ES2285760T3 - Utilizacion de antagonista de los receptores de cannabinoides centrales para regular la apetencia. - Google Patents

Utilizacion de antagonista de los receptores de cannabinoides centrales para regular la apetencia. Download PDF

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Abstract

Utilización de la N-piperidino-5-(4-cloro-fenil)-1-(2, 4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus solvatos para la preparación de medicamentos útiles para tratar las alteraciones de los comportamientos consumistas frente a substancias apetitosas seleccionadas entre los azúcares, los carbohidratos y el alcohol.

Description

Utilización de antagonistas de los receptores de cannabinoides centrales para regular la apetencia.
Antecedentes de la invención
La presente invención se relaciona con una nueva utilización de la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus solvatos, que son antagonistas de los receptores de cannabinoides centrales, llamados receptores CB1.
Más en particular, la invención se relaciona con la utilización de estos antagonistas de los receptores CB1 para la preparación de medicamentos útiles para tratar las alteraciones de los comportamientos consumistas frente a substancias apetitosas seleccionadas entre los azúcares, los carbohidratos y el alcohol.
El delta-9-tetrahidrocannabinol o \Delta^{9}THC es el principal constituyente activo extraído de Cannabis sativa (Tuner, 1985: en Marijuana 84. Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Los efectos de los cannabinoides se deben a la interacción con receptores específicos de alta afinidad copulados a las proteínas G. Dos tipos de receptores están actualmente descritos: los receptores CB1, presentes mayoritariamente a nivel del sistema nervioso central (Devane y col., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613), y los receptores CB2, presentes en el sistema inmunitario (Nye y col., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminsky y col., 1992, Molecular Pharmacology, 42. 736-742; Munro y col., Nature, 1993, 365, 61-65). La caracterización de estos receptores ha sido posible gracias a la puesta a punto de ligandos sintéticos tales como el CP 55.940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051) y el WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) y, más recientemente, gracias al descubrimiento de un antagonista selectivo de los receptores CB1: el SR 141716 A (M. Rinaldi-Carmona y col., FEBS Lett., 1994, 350, 240-244).
Se han descrito familias de compuestos que tienen una afinidad por los receptores de cannabinoides en varias patentes o solicitudes de patentes, especialmente la solicitud Europea EP-576.357, que describe derivados del pirazol, y la solicitud WO 96/02248, que describe especialmente derivados del benzofurano.
Más en particular, se describen la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, también denominada SR 141716, de fórmula:
1
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos en la solicitud de patente Europea EP-656.354, como antagonistas de los receptores centrales CB_{1}.
El SR 141716 A es el clorhidrato del SR 141716.
Es sabido que el delta-9-tetrahidrocannabinol, cuya denominación común internacional es Dronabinol, es utilizado para el tratamiento de la anorexia, especialmente en pacientes que sufren del SIDA (J. Pain Symptom Manage, 1995, 10(2), 89-97), o del cáncer (J. Palliat. Care, 1994, 10(1), 14-18).
Además, está descrito que el SR 141716 y sus sales, que son antagonistas de los receptores centrales de cannabinoides, pueden ser utilizados para el tratamiento de los trastornos del apetito, especialmente como anorexígeno, y en el tratamiento de los trastornos ligados a la utilización de sustancias psicotropas.
Los anorexígenos clásicos provocan una disminución del apetito que es generalmente independiente de las substancias alimentarias que se van a consumir.
De manera sorprendente, se ha visto ahora que el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos tienen una propiedad específica actuando de forma electiva sobre los trastornos de los comportamientos consumistas frente a substancias apetitosas.
Así, la administración de estos antagonistas de los receptores CB1 permite regular el deseo de consumo para elementos no esenciales de la alimentación, tales como los azúcares en exceso, los carbohidratos en exceso o el alcohol.
En efecto, después de haber realizado ensayos en animales, se observó un comportamiento nuevo de éstos: el animal no manifiesta ya apetencia espontánea por el ingrediente que le procura habitualmente un placer, tal como el azúcar o el alcohol, por ejemplo. Esta falta de apetencia se manifiesta también cuando el animal ha sido pretratado por un neuropéptido conocido por aumentar el apetito, tal como el neuropéptido Y (NPY), por ejemplo.
Para su utilización como medicamento, el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos deben ser formulados en composición farmacéutica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo puede ser administrado en forma unitaria de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas incluyen las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y la forma de administración rectal.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo está generalmente formulado en unidades de dosificación. La unidad de dosificación contiene de 0,5 a 1.000 mg, ventajosamente de 1 a 500 mg, preferiblemente de 2 a 200 mg, de antagonista de los receptores CB1 por unidad de dosificación para las administraciones cotidianas.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se puede añadir al principio activo, micronizado o no, un agente humectante, tal como el laurilsulfato de sodio, y se mezcla la totalidad con un vehículo farmacéutico, tal como la sílice, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa, de diversos polímeros o de otras materias apropiadas, o también tratarlos de tal forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente tal como un glicol o un éster de glicerol e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante preferiblemente acalórico y metilparabén y propilparabén como antisépticos, así como un agente saborizante y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en mezcla con agentes dispersantes o agentes humectantes, o agentes suspensores, como la polivinilpirrolidona o polividona, al igual que con edulcorantes o correctores del sabor.
Para una administración rectal, se recurre a supositorios, que son preparados con ligantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes dispersantes y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenglicol o el butilenglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa, se pueden utilizar un cosolvente, por ejemplo un alcohol, tal como el etanol, o un glicol, tal el polietilenglicol o el propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo, tal como el Tween® 80. Para preparar una solución oleosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo mediante un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración transdérmica, se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con reservorio en el que el principio activo está en solución alcohólica.
El principio activo puede estar formulado también en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
El principio activo puede también ser presentado en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ci-clodextrina o metil-\beta-ciclodextrina.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar implantes. Éstos pueden ser preparados en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
Ensayo nº 1
Efecto del SR 141716 A sobre la ingestión de una solución de sacarosa en rata
Se realiza el experimento según W.C. Lynch y col., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880.
Ratas machos Sprague-Dawley de 190 a 210 g de peso están en un ciclo luminoso normal (desde las 7 horas de la mañana hasta las 19 horas) y reciben agua y alimento ad libitum.
Durante 6 días, entre las 11 y las 15 horas, se retiran el alimento y los biberones de agua y se les habitúa a beber una solución de sacarosa al 5%.
Las ratas que beben menos de 3 g de solución de sacarosa son eliminadas.
El séptimo día, se realiza el ensayo procediendo de la manera siguiente:
9 horas: retirada del alimento,
10 horas: administración del SR 141716 A por vía oral,
11 horas = T0: colocación de biberones que contienen una solución pesada de sacarosa,
T0 + 1 hora, T0 + 2 horas, T0 + 3 horas, T0 + 4 horas: medición del consumo de sacarosa por pesada de los biberones.
TABLA 1
2
Por los resultados dados en la TABLA 1, se constata que la administración del SR 141716 A reduce muy netamente el consumo de agua azucarada, desde la dosis de 0,3 mg/kg.
Ensayo nº 2
Efecto del SR 141716 A sobre el consumo de una solución alcohólica en ratón
Se aíslan ratones machos C 57 BL 6 (Iffa-Credo) el día de su llegada en un animalario en ciclo inverso (noche de 10 horas a 22 horas) con 2 biberones llenos de agua. Después de 1 semana, se substituye uno de los biberones de agua por un biberón lleno de una solución de alcohol al 10% durante 6 horas de prueba. Cada día, 30 minutos antes de ponerlos en contacto con el biberón de alcohol, los ratones son tratados por vía subcutánea con SR 141716 A. Se miden las cantidades de alcohol y de agua bebidas al cabo de 6 horas. Se repite la prueba durante 4 días.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
3
Los resultados muestran que, para los animales tratados, el consumo de alcohol disminuye muy sensiblemente: de 1,9 \pm 0,1 g para un animal no tratado a 1,0 \pm 0,2 para un animal que ha recibido 3 mg/kg de SR 141716 A; paralelamente, el consumo de agua aumentó: de 1,1 \pm 0,1 a 1,6 \pm 0,3 g.
Ejemplo 1 Cápsula dosificada a 1 mg de antagonista de los receptores CB1
SR 141716 micronizado 1,00 mg
Almidón de maíz 51,00 mg
Lactosa monohidrato 103,33 mg
Polividona 4,30 mg
Laurilsulfato de sodio 0,17 mg
Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada 8,50 mg
Agua purificada: C.S. para granulación húmeda
Estearato de magnesio 1,70 mg
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada con 170 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Cápsula dosificada a 10 mg de antagonista de los receptores CB1
SR 141716 A micronizado 10,00 mg
Almidón de maíz 51,00 mg
Lactosa monohidrato 94,33 mg
Polividona 4,30 mg
Laurilsulfato de sodio 0,17 mg
Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada 8,50 mg
Agua purificada: C.S. para granulación húmeda
Estearato de magnesio 1,70 mg
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada con 170 mg.
Ejemplo 3 Cápsula dosificada a 30 mg de antagonista de los receptores CB1
SR 141716 micronizado 30,00 mg
Almidón de maíz 51,00 mg
Lactosa monohidrato 74,33 mg
Polividona 4,30 mg
Laurilsulfato de sodio 0,17 mg
Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada 8,50 mg
Agua purificada: C.S. para granulación húmeda
Estearato de magnesio 1,70 mg
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada con 170 mg.
Ejemplo 4 Comprimido dosificado a 30 mg de antagonista de los receptores CB1
SR 141716 micronizado 30,00 mg
Lactosa monohidrato C.S.
Almidón de maíz 40,00 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP 5,00 mg
Agua purificada: C.S. para granulación húmeda
Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada 10,00 mg
Estearato de magnesio 2,00 mg
Para un comprimido terminado de 200 mg.

Claims (4)

1. Utilización de la N-piperidino-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus solvatos para la preparación de medicamentos útiles para tratar las alteraciones de los comportamientos consumistas frente a substancias apetitosas seleccionadas entre los azúcares, los carbohidratos y el alcohol.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde las substancias apetitosas son los azúcares o los carbohidratos.
3. Utilización según la reivindicación 1, donde las substancias apetitosas son los azúcares.
4. Utilización según la reivindicación 1, donde las substancias apetitosas son el alcohol.
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