ES2285860T3 - Sistema de aporte de farmacos proteinicos usando mimeticos de membrana. - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica liposómica mixta con vesículas multilamerales, que comprende un agente farmacéutico macromolecular que tiene un peso molecular mayor que 1.000, agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido, en la que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico, isoestearil-lactilatos de metales alcalinos, isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja, polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la misma, octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol X-lauril-éter, polidecanol X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y combinaciones de los mismos, y en la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfolípido GLA, fosfatidildioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en la que cada uno del anfífilo mimético de membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p de la formulación.

Description

Sistema de aporte de fármacos proteínicos usando miméticos de membrana.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de aporte mejorado para la administración de productos farmacéuticos con moléculas grandes, por ejemplo fármacos peptídicos, vacunas y hormonas. En particular, se refiere a productos farmacéuticos que pueden administrarse a través de las membranas orales y nasales o mediante acceso pulmonar.
Antecedentes de la invención
Continúan buscándose nuevos métodos para aportar macromoléculas grandes (proteínas y péptidos). Uno de los caminos investigados trata del uso de anfífilos miméticos de membrana. Un estudio de anfífilos miméticos de membrana data de la primera década del siglo 20. Experimentos que usan métodos físicos y químicos han mostrado que tales moléculas asumen disposiciones preferidas en presencia de agua. La formación de estas disposiciones, que incluyen micelas, monocapas y capas bimoleculares, es conducida por la necesidad de los grupos de cabeza polares, que pueden ser ionógenos o no, de asociarse con agua y la necesidad de las colas hidrófobas polares de excluirse del agua (Small, D; Handbook of Lipid Research, vol. 4, 1986; Tanford, J: The Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J. Membrane Chemistry, 1982). Qué tipo de estructura se asume exactamente depende de la naturaleza del anfífilo, su concentración, la presencia de otros anfífilos, la temperatura y la presencia de sales y otros solutos en la fase acuosa.
Anfífilos miméticos de membrana incluyen moléculas que son insolubles en agua pero pueden captar agua y moléculas que tienen una solubilidad apreciable en agua bajo condiciones limitativas. Los primeros anfífilos no forman soluciones molecularmente dispersas en agua pero pueden hincharse considerablemente con agua para formar fases lamelares. Los últimos anfífilos pueden, a algunas temperaturas, formar soluciones de monómeros dispersados en agua y a menudo sufren la siguiente secuencia a medida que se incrementa la concentración en agua: solución monómera a solución micelar. La fabricación de liposomas no fosfolipídicos depende de la manipulación de las variables ambientales (por ejemplo, temperatura, hidratación y composición) en una secuencia temporal apropiada a fin de hacer que los anfífilos no fosfolipídicos formen estructuras liposómicas.
Gebicki y otros, (Nature, 243, 232, 1973: Chem. Phys. Lipids, 16, 142, 1976; Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 704, 1978; Biochemistry, 17, 3759, 1978) demostraron la formación de vesículas que contienen agua encerradas por ácido oleico. Otros, según se describe, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. 4 772 471 y 4 830 857 y en J. Microencapsul. 4, 321, 1987, han elaborado vesículas lipídicas a partir de derivados de poliglicerol etéricos o estéricos de una sola cola. Estos liposomas se encontraron adecuados para productos cosméticos. Murakami y otros (J. Am. Chem. Soc, 101, 4030, 1979; J. Am Oil Chem Soc. 66, 599, 1989) formaron vesículas de un solo compartimento con una o más paredes de bicapa compuestas por anfífilos catiónicos que implican residuos de aminoácido. Kaler y otros, (Science, 245, 1371, 1989) demostraron que mezclas acuosas apropiadas de tensioactivos catiónicos y aniónicos de una sola cola forman espontáneamente vesículas de una sola pared, presumiblemente a través de la formación de sales. Otros han desarrollado métodos para la fabricación de liposomas no fosfolipídicos paucilamelares que pueden formarse a partir de una variedad de anfífilos así como a partir de ciertos fosfolípidos. Los liposomas tienen dos o más membranas que rodean a un núcleo amorfo, estando compuesta cada membrana por moléculas de anfífilo en disposición de bicapa. El núcleo supone la mayoría del volumen de la vesícula y las substancias encapsulantes.
Los liposomas no basados en fosfolípidos mencionados anteriormente se usan principalmente para el aporte de humectantes e ingredientes cosméticos usados tópicamente o externamente como cremas o humectantes. En algunos casos tales liposomas pueden usarse como una pomada para el aporte de algunos productos farmacéuticos. Se ha encontrado que muchos ingredientes utilizados en los productos anteriores son inadmisibles en el cuerpo humano y no están aprobados por las agencias reguladoras de todo el mundo con el propósito de la administración oral y como un vehículo para el aporte de macromoléculas (proteínas y péptidos) como agentes terapéuticos que conservan la vida. Por otra parte, se han desarrollado otros liposomas no basados en fosfolípidos para aplicaciones no farmacéuticas, por ejemplo pinturas oleosas transportadas por agua, limpiadores de superficie, limpiadores industriales de gran potencia y detergentes para limpiar la piel.
Ciertos aspectos de la presente invención se dirigen al desarrollo de composiciones orales que consisten en una mezcla de ciertos anfífilos miméticos de membrana no basados en fosfolípidos (adecuados y aprobados por las agencias reguladoras para la formulación oral de productos farmacéuticos para seres humanos) en combinación con fosfolípidos específicos para formar liposomas multilamelares que son muy estables y son más pequeños que los poros del tracto gastrointestinal (GI).
Se ha hecho relativamente muy poco progreso para alcanzar el objetivo de formulaciones orales seguras y eficaces para péptidos y proteínas. Las principales barreras para desarrollar formulaciones orales para proteínas y péptidos incluyen escasa permeabilidad intrínseca, degradación enzimática luminal y celular, depuración rápida y estabilidad química en el tracto GI. Los sistemas farmacéuticos para tratar estas barreras, que han sido satisfactorios con moléculas de fármaco orgánicas pequeñas tradicionales, no se han traducido fácilmente en formulaciones eficaces de péptidos y proteínas. Aunque los retos son significativos, los beneficios terapéuticos potenciales siguen siendo altos, especialmente en el campo del tratamiento de la diabetes usando insulina.
Los investigadores han explorado diversas rutas de administración distintas a la inyección para proteínas y péptidos. Estas rutas incluyen la administración a través de las cavidades oral, intranasal, rectal y vaginal para el aporte eficaz de moléculas grandes. De las cuatro rutas mencionadas anteriormente, las cavidades oral y nasal han sido las de mayor interés. Las membranas tanto oral como nasal ofrecen ventajas sobre otras rutas de administración. Por ejemplo, los fármacos administrados a través de estas membranas tienen un rápido comienzo de acción, proporcionan niveles plasmáticos terapéuticos, evitan el efecto de primer paso del metabolismo hepático y evitan la exposición del fármaco a un ambiente del GI hostil. Ventajas adicionales incluyen un fácil acceso a las zonas de la membrana de modo que el fármaco puede aplicarse, localizarse y retirarse fácilmente. Además, existe un buen potencial de un aporte prolongado de moléculas grandes a través de estas membranas.
Las rutas orales han recibido mucha más atención que las otras rutas. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el suelo de la boca mientras que la mucosa bucal constituye el revestimiento de la mejilla. La mucosa sublingual es relativamente permeable, dando así una absorción rápida y una biodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. Además, la mucosa sublingual es conveniente, aceptable y fácilmente accesible. Esta ruta se ha investigado clínicamente para el aporte de un número substancial de fármacos.
Se han propuesto diversos mecanismos de acción de penetración de moléculas grandes usando potenciadores. Estos mecanismos de acción, al menos para fármacos proteínicos y peptídicos, incluyen (1) redudir la viscosidad y/o la elasticidad de la capa mucosal, (2) facilitar el transporte transcelular incrementado la fluidez de la bicapa lipídica de las membranas, (3) facilitar el transporte paracelular alterando la estrecha unión a través de la capa celular epitelial, (4) vencer barreras enzimáticas y (5) incrementar la actividad hemodinámica de los fármacos (Critical Rev. 117-125, 1992).
Se han probado hasta ahora muchos potenciadores de la penetración y algunos se han encontrado eficaces para facilitar la administración mucosal de fármacos moleculares grandes. Sin embargo, difícilmente ningún producto potenciador de la penetración ha alcanzado el mercado. Las razones de esto incluye la falta de un perfil de seguridad satisfactorio que respete la irritación, la disminución de la función de barrera y el deterioro del mecanismo protector de depuración mucociliar. Se ha encontrado que algunos de los potenciadores de la penetración populares, especialmente los relacionados con sales biliares, y algunos agentes solubilizantes de proteínas imparten un sabor extremadamente amargo y desagradable. Esto hace su uso imposible para consumo humano diario. Se han utilizado varios sistemas para mejorar el sabor de los sistemas de aporte basados en sales biliares, pero ninguno de ellos es comercialmente aceptable para el consumo humano hasta la fecha. Los sistemas utilizados incluyen parches para la mucosa bucal, tabletas de bicapa, tabletas de liberación controlada, formulaciones de liposomas, uso de inhibidores de proteasas, dispositivos de parches peliculares bucalmente administrados y diversas matrices de polímero. Además, el problema se complica debido al efecto secundario localizado de un parche que a menudo da como resultado un daño tisular intenso en la boca.
Sumario de la invención
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica liposómica mixta con vesículas multilamerales, que comprende un agente farmacéutico, agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido,
en la que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico, isoestearil-lactilatos de metales alcalinos, isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja, polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la misma, octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol X-lauril-éter, polidecanol-X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y combinaciones de los mismos, y
en la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico), fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y
en la que cada uno del anfífilo mimético de membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p de la formulación.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica liposómica mixta tiene un pH de entre 6,0 y 7,0.
El número preferido de anfífilos miméticos de membrana es de 2 a 5.
El número preferido de fosfolípidos es de 1 a 4.
En una modalidad, el laurilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato sódico.
En una modalidad preferida, al menos un inhibidor de proteasa se añade a la formulación para inhibir la degradación del agente farmacéutico por la acción de enzimas proteolíticas. De los inhibidores de proteasas conocidos, la mayoría son eficaces a concentraciones de 1 a 3% p/p de la formulación.
Ejemplos no limitativos de inhibidores de proteasas eficaces son bacitracina, tripsina de soja, aprotinina y derivados de bacitracina, por ejemplo, metilendisalicilato de bacitracina. La bacitracina es el más eficaz de los nombrados cuando se usa en concentraciones de 1,5 a 2% p/p. La tripsina de soja y la aprotinina pueden usarse en concentraciones de aproximadamente 1 a 2% p/p de la formulación.
En una modalidad, el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico y mezclas de los mismos, siendo la concentración del anfífilo mimético de membrana de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p/p.
En otra modalidad, adecuada para el aporte a través de membranas mucosales orales, la formulación contiene laurilsulfato sódico y combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en:
i)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielinas y estearamida DEA;
ii)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
iii)
ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
iv)
cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
v)
octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
vi)
hialuronato sódico, polidecanol 9-lauril-éter, lecitina y aceite de onagra; y
vii)
monooleína, lecitina saturada, hialuronato sódico y aceite de onagra.
En otra modalidad más, adecuada para aporte tópico transdérmicamente, la formulación contiene laurilsulfato sódico y combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en:
i)
lecitina, hialuronato sódico, ácido glicólico y propilenglicol; y
ii)
hialuronato sódico, esfingomielina, ácido glicólico y propilenglicol.
Preferiblemente, la lecitina es lecitina saturada.
Será apreciado por los expertos en la técnica que para muchas composiciones farmacéuticas es habitual añadir al menos un antioxidante para prevenir la degradación y la oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. También se entenderá por los expertos en la técnica que pueden incluirse en la formulación colorantes, agentes saboreantes y cantidades no terapéuticas de otros compuestos.
En una modalidad, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, misilato de deteroxima, metilparabén, etilparabén y ácido ascórbico y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es el tocoferol.
La formulación adecuada para el aporte a través de membranas mucosales orales puede estar en forma masticable, en cuyo caso será necesario añadir ingredientes adecuados para tal forma. Tales ingredientes incluyen goma de guar, goma arábiga en polvo, carragenina, cera de abejas y goma de xantano.
El agente farmacéutico puede seleccionarse de una amplia variedad de agentes macromoleculares, dependiendo del trastorno que se trate, generalmente con pesos moleculares mayores que aproximadamente 1000 y especialmente entre aproximadamente 1000 y 2.000.000. Agentes farmacéuticos útiles en la presente invención incluyen insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirugén, hirulós, hirudina, interferones, interleuquina, citoquinas, anticuerpos mono- y poli-clonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas de crecimiento, hormona paratiroidea (PTH), calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1 y GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de molécula grande inyectables, compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, agentes terapéuticos génicos, RNA y oligonucleótidos antisentido.
Descripción detallada de modalidades preferidas
Cuando se desarrollan nuevas formulaciones farmacéuticas, es deseable proporcionar formas de dosificación adecuadas para administrar fármacos macromoleculares a seres humanos y animales a través de rutas mucosales orales, nasales, pulmonares y transdérmicas y permitir una fácil accesibilidad a las zonas de administración. La absorción total de fármacos macromoleculares es deseable a lo largo de un período prolongado para maximizar la absorción de fármacos. Por otra parte, es deseable minimizar el daño tisular y proporcionar compatibilidad tisular aceptable de la forma de dosificación. Es preferible proporcionar sistemas que estén libres de dolor y sean fáciles de administrarse con gran flexibilidad, para obtener alta aceptación y conformidad de cualquier terapia por parte de los pacientes.
Se ha encontrado que los fármacos macromoleculres pueden administrarse en formulaciones liposómicas mixtas en las que los tamaños de partícula (de 1 a 4 nm) son menores que cualesquiera poros de las superficies mucosales.
La presente invención proporciona un método mejorado para el aporte de agentes farmacéuticos macromoleculares (alto peso molecular), particularmente a través de la piel o membranas de la nariz, la boca, los pulmones, la vagina o el recto. El aporte preferido es a través de las cavidades oral y nasal. Los agentes farmacéuticos cumplen un amplio espectro de agentes, incluyendo proteínas, péptidos, hormonas, vacunas y fármacos. Los pesos moleculares de los agentes farmacéuticos macromoleculares están preferiblemente por encima de 1000, especialmente entre 1000 y 2.000.000.
Por ejemplo, hormonas que pueden administrarse con la presente invención incluyen hormonas de crecimiento, hormonas paratiroideas, hormonas estimulantes foliculares, hormonas luteinizantes, andrógenos, estrógenos, prostaglandinas, somatropinas, gonadotropinas, eritropoyetinas, inteferones, interleuquinas, esteroides y citoquinas, humanos.
Vacunas que pueden administrarse con la presente invención incluyen vacunas bacterianas y virales tales como vacunas para hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, influenza, tuberculosis, poxvirus del canario, poxvirus del pollo, sarampión, paperas, rubeola, neumonía, BCG, HIV, helicobacter pilori y SIDA.
Toxoides bacterianos que pueden administrarse usando la presente invención incluyen difteria, tétanos, pseudomonas y mycobacterium tuberculosis.
Ejemplos de agentes cardiovasculares o trombolíticos específicos incluyen heparina, heparina de bajo peso molecular, hirugén, hirulós e hirudina.
Como se entenderá, la concentración del agente farmacéutico es una cantidad suficiente para ser eficaz en el tratamiento o la prevención de un trastorno o para regular un estado fisiológico en un animal o ser humano. La concentración o la cantidad de agente farmacéutico administrado dependerá de los parámetros determinados para el agente y del método de administración, por ejemplo oral, nasal, transdérmico, pulmonar.
Métodos preferidos para formar anfífilos miméticos de membrana no fosfolipídicos y fosfolípidos mixtos se basan en el comportamiento fásico de los anfífilos lipídicos y los fosfolípidos. Tales métodos usan métodos de mezcladura de alta turbulencia o alto cizallamiento, por ejemplo turbinas o toberas de alta velocidad. Por ejemplo, los anfífilos miméticos de membrana pueden inyectarse a alta velocidad, por ejemplo a través de toberas, a una fase acuosa del fosfolípido. Alternativamente, los anfífilos miméticos de membrana y los fosfolípidos pueden mezclarse en una cámara de mezcladura en la que los fosfolípidos se inyectan a alta velocidad a través de una o más toberas y los anfífilos miméticos de membrana también se inyectan a alta velocidad a través de una o más toberas. Otros ingredientes, tales como laurilsulfato sódico, inhibidores de proteasas, pueden mezclarse bien con el anfífilo mimético de membrana o con el fosfolípido. La velocidad y la mezcladura de los dos lípidos dependen en parte de las viscosidades de los materiales y los diámetros de las toberas, por ejemplo de 10 a 15 m/s a través de aperturas de las toberas de 0,5 a 1,5 mm de diámetro. Típicamente, la relación de la solución acuosa de anfífilo mimético de membrana a la solución de fosfolípido es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1 y la temperatura de mezcladura es típicamente de aproximadamente 10ºC a 20ºC.
A veces puede ser necesario calentar los anfífilos miméticos de membrana y otros ingredientes para dar una solución acuosa homogénea antes de mezclar con los fosfolípidos. La naturaleza del producto farmacéutico proteínico también puede dictar el intervalo de temperatura al que puede tener lugar la mezcladura. La temperatura de mezcladura es típicamente temperatura ambiente o inferior, pero puede ser superior que la temperatura ambiente para ciertas formulaciones. La formulación resultante contiene vesículas liposómicas multilamelares. Si la formulación se ha calentado durante la mezcladura, a veces es deseable enfriar la mezcla mientras todavía se mezcla, para ayudar a la formación de las vesículas multilamelares.
Las vesículas multilamelares mixtas formadas mediante el presente procedimiento son de tamaño muy pequeño, por ejemplo menores que 10 nm, y son estables bajo la mayoría de las condiciones de almacenamiento.
Preferiblemente, la solución de anfífilo mimético de membrana se inyecta en la solución de fosfolípido a través de toberas situadas tangencialmente en un cámara de mezcladura cilíndrica pequeña. Preferiblemente, se usan una o dos toberas para la solución de anfífilo mimético de membrana y una o dos toberas alternativas para la solución de fosfolípido. Los dos líquidos se aportan preferiblemente a las toberas mediante bombas de desplazamiento positivo controladas por el flujo.
Aunque la presente invención tiene esta amplia aplicabilidad, la invención se describe posteriormente aquí con referencia particular a insulina y sus análogos, que se usan para el tratamiento de la diabetes.
En el caso de la insulina, que está destinada a la administración a través de las cavidades nasal u oral, una solución tamponadora puede elaborarse en primer lugar añadiendo laurilsulfato de metal alcalino acuoso a insulina en polvo, y a continuación agitando hasta que el polvo se disuelve y se obtiene una solución transparente. La solución tamponadora también puede contener salicilato sódico. Concentraciones típicas de salicilato sódico y laurilsulfato sódico en la solución acuosa son de aproximadamente 3 a 20% p/p de cada compuesto de la solución. Típicamente, la insulina está presente en la solución en una cantidad que dará una concentración de aproximadamente 2 a 4% p/p de la formulación final.
La solución tamponadora se añade a continuación a líquido que comprende un anfífilo mimético de membrana o un fosfolípido mientras se mezcla vigorosamente, para formar vesículas liposómicas multilamelares.
El anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico, isoestearil-lactilatos de metales alcalinos, isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja, polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la misma, octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol X-lauril-éter, polidecanol X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente X es 9, 10 ó 20.
El fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfolípido GLA, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina.
Cada uno de los anfífilos miméticos de membrana y los fosfolípidos están presentes en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total.
Sales preferidas de ácido hialurónico son hialuronatos de metal alcalino, hialuronatos alcalinotérreos y hialuronatos de aluminio. La sal preferida es hialuronato sódico. La concentración preferida de ácido hialurónico o sales farmacéuticamente aceptable de ácido hialurónico es de 1 a 5% p/p de la formulación total. Un intervalo aún más preferido es de 1,5 a 3,5% p/p de la formulación total.
Pueden añadirse otros ingredientes a la solución liposómica. Por ejemplo, pueden añadirse agentes saboreantes, antioxidantes, sales, inhibidores de proteasas u otros compuestos farmacéuticamente aceptables.
En general, el tamaño de las partículas vesiculares liposómicas multilamelares es aproximadamente de 1 a 10 nm y preferiblemente de 1 a 5 nm. Tal distribución de tamaños asegura la absorción eficaz de la formulación y por lo tanto del agente farmacéutico a través de las membranas, por ejemplo las membranas de las cavidades oral y nasal.
Las concentraciones específicas de los ingredientes esenciales pueden determinarse mediante experimentación relativamente directa. Para la absorción a través de las cavidades nasal y oral, a menudo es deseable incrementar, por ejemplo doblar o triplicar, la dosis que se requiere normalmente a través de inyección o administración a través del tracto gastrointestinal.
Como se entenderá, la cantidad de cada componente de la formulación variará dependiendo del agente farmacéutico y la zona de aplicación.
Para la aplicación oral, el laurilsulfato sódico y el edetato sódico son insuficientes por sí mismos y deben combinarse con al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido para promover la absorción oral de macromoléculas para alcanzar efectos terapéuticos.
Las formulaciones orales pueden mezclarse con un propelente adecuado y aportarse con un aplicador adecuado.
Formulaciones preferidas para aplicación oral o nasal tienen las siguientes combinaciones, además del laurilsulfato sódico:
i)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielina y estearamida DEA;
ii)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
iii)
fosfolípido GLA, polidecanol 9-lauril-éter y octilfenoxipolietoxietanol;
iv)
ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
v)
cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
vi)
octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
vii)
lecitina, aceite de onagra y trihidroxioxocolanilglicina;
viii)
hialuronato sódico, trihidroxioxocolanilglicina, lecitina y aceite de onagra; y
vii)
lecitina saturada, hialuronato sódico y aceite de onagra.
Algunas composiciones preferidas para la aplicación transdérmica tienen las siguientes combinaciones de compuestos potenciadores de la absorción, además de laurilsulfato sódico y edetato sódico: i) hialuronato sódico, lecitina saturada, ácido glicólico y propilenglicol; ii) hialuronato sódico, esfingomielina, ácido glicólico y propilenglicol.
Para aplicaciones tópicas, puede obtenerse penetración cutánea potenciada con una combinación de ácido glicólico y propilenglicol con los liposomas.
Las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden almacenarse a temperatura o a temperaturas frías. El almacenamiento de fármacos proteínicos es preferible a una temperatura fría, por ejemplo 4ºC, para prevenir la degradación de los fármacos y para prolongar su vida útil.
Según se indica anteriormente en la presente memoria, generalmente, las zonas orales, pulmonares, transdérmicas y nasales son las zonas de administración favorecidas, pero la composición puede aplicarse a la mucosa rectal y vaginal. De acuerdo con el péptido o la proteína fisiológicamente activos usados, la forma de dosificación y la zona de administración, puede seleccionarse un método de administración específico.
La composición de esta invención se prepara generalmente como partículas vesiculares liposómicas multilamelares microfinas (de 1 a 10 nm o menos) en virtud de sus métodos de preparación usados y las características adecuadas de las combinaciones de los anfífilos miméticos de membrana y los fosfolípidos.
La administración de la formulación es mediante métodos generalmente conocidos en la técnica. Para aplicación oral y nasal, son preferibles pulverizaciones. Otros métodos incluyen el uso de gotas, tabletas masticables, goma de mascar, supositorios, lociones y pomadas. La utilización de dispositivos atomizadores o de pulverización de aerosol (inhaladores o nebulizadores de dosis medidas) puede usarse para reducir adicionalmente el tamaño de partícula para la inhalación eficaz desde la cavidad nasal u oral, de modo que el fármaco puede alcanzar satisfactoriamente la zona específica, especialmente los pulmones, y ser absorbido.
También es posible utilizar un sistema de aporte de fármacos de modo que un revestimiento entérico se aplique a la cápsula de gelatina para hacer que las micelas se liberen solo en el duodeno o en la proximidad del intestino grueso y no en el estómago.
La invención se ilustra mediante referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
26.000 unidades (1000 mg) de cristales de insulina se suspendieron en 150 ml de ácido clorhídrico 0,3M y la solución se agitó para disolver los cristales completamente. El pH se ajustó hasta 7,0 neutralizando con hidróxido sódico 0,3M. El volumen final se ajustó hasta 260 ml para dar una concentración de insulina de 100 unidades/ml.
A 10 ml de solución de insulina se añadieron 50 m de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente. En 50 ml de agua, se añadieron 50 mg de trihidroxioxocolanilglicina y 50 mg de polidecanol 20-oleil-éter y se disolvieron y a continuación se mezclaron con la solución de insulina. Esta mezcla se pulverizó a continuación bajo presión a una solución al 1% en peso de fosfolípido GLA para formar micelas mixtas. Este procedimiento daba una solución mixta de anfífilo-insulina con 50 unidades/ml.
La estructura de anfífilo-insulina mixtos se examinó bajo un microscopio óptico y el tamaño de partícula se analizó mediante dispersión de luz lasérica. Se estimó que el tamaño de partícula medio era de aproximadamente 2 a 10 nm.
En un grupo de prueba, se estudiaron diez voluntarios humanos diabéticos que normalmente tomaban insulina mediante inyección tres veces al día. Los voluntarios se probaron con insulina, tomada oralmente. Los voluntarios ayunaron desde la media noche antes de la prueba, no tomando alimento durante el estudio de 4 horas.
Cada uno de los voluntarios recibía 10 unidades de insulina. En una prueba, la insulina oral se administró con una pulverización de dosis medida. En otra prueba, la insulina se administró mediante inyección. Los niveles de glucosa en sangre, en mmol/l, se verificaron cada 15-30 minutos mediante un glucómetro Elite de Bayer.
\newpage
Los resultados medios para los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA I
1
Los resultados muestran que la formulación de insulina oral, dentro del alcance de la presente invención, con una dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.
Ejemplo II
A 10 ml de la solución de insulina preparada en el Ejemplo I, se añadieron 50 mg de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente. En 50 ml de agua, 50 mg de lauramidopropilbetaína y 50 mg de polidecanol 9-lauril-éter se añadieron y se disolvieron y a continuación se mezclaron con la solución de insulina. Esta mezcla se pulverizó a continuación bajo presión a una solución al 1% en peso de lecitina saturada Phospholipon-H (marca comercial), para formar micelas mixtas. Este procedimiento daba una solución mixta multilamelar de anfífilo-insulina con 50 unidades/ml.
La estructura de anfífilo-insulina mixtos multilamelares se examinó bajo un microscopio óptico y el tamaño de partícula se analizó mediante dispersión de luz lasérica. Se estimó que el tamaño de partícula medio era de aproximadamente 2 a 10 nm.
En un grupo de prueba, se estudiaron diez voluntarios humanos sanos. Los voluntarios se probaron con insulina, tomada oralmente y tomada mediante inyección. Los voluntarios ayunaron desde la media noche antes de la prueba, sin tomar alimento durante el estudio de 4 horas.
Cada uno de los voluntarios recibía diez unidades de insulina. En una prueba, la insulina oral se administró con una pulverización de dosis medida. En otra prueba, la insulina se administró mediante inyección. Los niveles de glucosa en sangre, en mmol/l, se verificaron cada 30 minutos mediante un glucosímetro Elite de Bayer.
Los resultados medios para los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA II
2 
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de insulina oral, dentro del alcance de la presente invención, con una dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.
Ejemplo III
A 10 ml de la solución de insulina preparada en el Ejemplo I, se añadieron 50 mg de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente. Esta mezcla se pulverizó a continuación bajo presión en una solución al 1% en peso de lecitina saturada Phospholipon-H (marca comercial), para formar micelas mixtas. Este procedimiento daba una solución mixta multilamelar de anfífilo-insulina con 50 unidades/ml.
Esta composición, que está fuera del alcance de la presente invención, se probó en 10 voluntarios sanos y se comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo II.
Los resultados medios para los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA III
3
Los resultados muestran que la formulación de insulina oral, fuera del alcance de la presente invención, a una dosificación equivalente, tenía poco efecto. Esto es probablemente debido a que la insulina no se absorbía y se degradaba más rápidamente.
Ejemplo IV
A 10 ml de la solución de insulina preparada en el Ejemplo I, se añadieron 100 mg de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente.
Esta composición, que está fuera del alcance de la presente invención, se probó en 10 voluntarios sanos y se comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo II.
Los resultados medios para los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA IV
4 
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de insulina oral, fuera del alcance de la presente invención, a una dosificación equivalente, tenía poco efecto.
Ejemplo V
10 ml de la solución de insulina preparada en el Ejemplo I se añadieron a una solución al 1% en peso de lecitina saturada Phospholipon-H.
Esta composición, que está fuera del alcance de la presente invención, se probó en 10 voluntarios sanos y se comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo II.
Los resultados medios para los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA V
5
Los resultados muestran que la formulación de insulina oral, fuera del alcance de la presente invención, a una dosificación equivalente, tenía poco efecto.
Ejemplo VI
A 10 ml de la solución de insulina preparada en el Ejemplo I, se añadieron 50 mg de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente. En 50 ml de agua, 50 mg de trihidroxioxocolanilglicina y 50 mg de estearamida DEA se añadieron y se disolvieron y a continuación se mezclaron con la solución de insulina. La mezcla se pulverizó a continuación bajo presión en una solución al 1% en peso de esfingomielina, para formar micelas mixtas. Este procedimiento daba una solución mixta de anfífilo-insulina con 50 unidades/ml.
La estructura de anfífilo-insulina mixtos se examinó bajo un microscopio óptico y el tamaño de partícula se analizó mediante dispersión de luz lasérica.
Esta composición, que está dentro del alcance de la presente invención, se probó en 10 voluntarios diabéticos y se comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo I.
Los resultados medios de los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA VI
6 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de insulina oral, dentro del alcance de la presente invención, a una dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.
Ejemplo VII
A 10 ml de la solución de insulina preparada en el Ejemplo I, se añadieron 100 mg de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente. En 50 ml de agua, 100 mg de hialuronato sódico, 0,5 ml de ácido glicólico y 0,5 ml de propilenglicol se añadieron y se disolvieron y a continuación se mezclaron con la solución de insulina. Esta mezcla se pulverizó a continuación bajo presión en una solución al 1% en peso de lecitina saturada Phospholipon-H (marca comercial), para formar micelas mixtas.
En un grupo de prueba, se estudiaron 10 voluntarios humanos sanos. Los voluntarios se probaron con insulina, aplicada tópicamente y tomada mediante inyección. Los voluntarios ayunaron desde la media noche antes de la prueba, sin tomar alimento durante el estudio de 4 horas.
Cada uno de los voluntarios recibía 10 unidades de insulina.
En una prueba, la insulina oral se administró tópicamente a un área de 2 cm del reverso de la mano. En otra prueba, la insulina se administró mediante inyección. Los niveles de glucosa en sangre, en mmol/l, se verificaron cada 30 minutos mediante un glucosímetro Elite de Bayer.
Los resultados medios para los diez voluntarios del experimento eran como sigue:
TABLA VII
7
Los resultados muestran que la formulación de insulina tópica, dentro del alcance de la presente invención, con una dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.

Claims (15)

1. Una formulación farmacéutica liposómica mixta con vesículas multilamerales, que comprende un agente farmacéutico macromolecular que tiene un peso molecular mayor que 1.000, agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido,
en la que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico, isoestearil-lactilatos de metales alcalinos, isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja, polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la misma, octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol X-lauril-éter, polidecanol X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y combinaciones de los mismos, y
en la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfolípido GLA, fosfatidildioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y
en la que cada uno del anfífilo mimético de membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p de la formulación.
2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el laurilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato sódico.
3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que hay al menos dos anfífilos miméticos de membrana.
4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico y mezclas de los mismos, siendo la concentración del anfífilo mimético de membrana de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p/p.
5. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene laurilsulfato sódico y combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en:
i)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielina y estearamida DEA;
ii)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
iii)
fosfolípido GLA, polidecanol 9-lauril-éter y octilfenoxipolietoxietanol;
iv)
ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
v)
cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
vi)
octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
vii)
lecitina, aceite de onagra y trihidroxioxocolanilglicina;
viii)
hialuronato sódico, trihidroxioxocolanilglicina, lecitina y aceite de onagra;
ix)
hialuronato sódico, lecitina saturada y aceite de onagra;
x)
hialuronato sódico y lecitina saturada; y
xi)
hialuronato sódico y esfingomielina.
6. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirugén, hirulós, hirudina, interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y poli-clonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, hormonas, toxoides bacterianos, hormonas de crecimiento, calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1 o GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de molécula grande inyectables, compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, agentes terapéuticos génicos, RNA y oligonucleótidos antisentido.
7. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica, que comprende:
mezclar en un mezclador de alto cizallamiento un agente farmacéutico macromolecular que tiene un peso molecular mayor que 1.000, agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido,
en la que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico, isoestearil-lactilatos de metales alcalinos, isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja, polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la misma, y octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol X-lauril-éter, polidecanol X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina, y
en la que cada uno del anfífilo mimético de membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p de la formulación;
continuándose dicha mezcladura hasta que la composición está en forma vesicular multilamelar.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico y mezclas de los mismos, siendo la concentración del anfífilo mimético de membrana de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p/p.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que el laurilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato sódico.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que los fosfolípidos y los anfífilos comprenden una combinación seleccionada del grupo que consiste en:
i)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielina y estearamida DEA;
ii)
sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
iii)
fosfolípido GLA, polidecanol 9-lauril-éter y octilfenoxipolietoxietanol;
iv)
ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
v)
cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
vi)
octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
vii)
lecitina, aceite de onagra y trihidroxioxocolanilglicina;
viii)
hialuronato sódico, trihidroxioxocolanilglicina, lecitina y aceite de onagra;
ix)
lecitina saturada, hialuronato sódico y aceite de onagra.
x)
lecitina saturada y hialuronato sódico; y
xi)
hialuronato sódico y esfingomielina.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, heparina, la llamada heparina de bajo peso molecular, heparina de bajo peso molecular, hirugén, hirulós, hirudina, interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y poli-clonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, hormonas, toxoides bacterianos, hormonas de crecimiento, calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1 o GLP-2), antibióticos de molécula grande, compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos y oligonucleótidos antisentido.
\newpage
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el método de mezcladura es un método de mezcladura de alta turbulencia o alto cizallamiento.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, seleccionado del grupo que consiste en i) inyectar el fosfolípido, en forma líquida, a alta velocidad a través de al menos una tobera en una fase acuosa del anfífilo mimético de membrana, ii) inyectar el anfífilo mimético de membrana, en forma líquida, a alta velocidad a través de al menos una tobera en una fase acuosa del fosfolípido, e iii) inyectar el fosfolípido, en forma líquida, a alta velocidad a través de al menos una tobera y el anfífilo mimético de membrana, en forma líquida, a alta velocidad a través de al menos una tobera en una cámara de mezcladura; y
en el que el laurilsulfato de metal alcalino está presente bien con el fosfolípido o bien con el anfífilo mimético de membrana.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la velocidad de los líquidos de fosfolípido y anfífilo es de 0 a 15 m/s a través de aperturas de tobera de 0,5 a 1,0 mm de diámetro.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, 13 ó 14, en el que la relación de la solución acuosa de anfífilo mimético de membrana a la solución de fosfolípido es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1.
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