ES2319093T3 - Composiciones de limpieza del colon - Google Patents
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Abstract
Una composición seca para mezclar con agua en la qUna composición seca para mezclar con agua en la que la composición seca comprende, por litro de solue la composición seca comprende, por litro de solución acuosa a preparar, los siguientes componenteución acuosa a preparar, los siguientes componentes: y a) de 30 g a 350 g de polietilenglicol; b) des: y a) de 30 g a 350 g de polietilenglicol; b) de 3 g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una 3 g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico ("el componente as o más sales de ácido ascórbico ("el componente ascorbato"); c) de manera opcional uno o más electrocorbato"); c) de manera opcional uno o más electrolitos seleccionados entre cloruro sódico, cloruro litos seleccionados entre cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato ácido de sodio y uno o más sulpotásico, carbonato ácido de sodio y uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo. fatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo.
Description
Composiciones de limpieza del colon
Campo de la invención
La presente invención se refiere a soluciones de lavado ortostático, evacuantes de colon o composiciones delimpieza de colon, también conocidas como composiciones de lavado para limpiar el tracto gastrointestinal, y aprocedimientos de uso de tales composiciones.
Antecedentes generales
La limpieza de colon es importante antes de realizar numerosos procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, porejemplo, antes de la realización de colonoscopia, exploración con enema de bario o cirugía de colon. También es útilpara prevenir las infecciones en el intestino delgado posteriores a la cirugía. La limpieza de colon también se conocecomo despeje de colon.
Se conocen diversos procedimientos para la limpieza de colon. Tradicionalmente se han usado manipulacióndietética, laxantes, catárticos y enemas (Thomas, G. y col., Gastroenterology, 1982, 82, 435-437). También se han usado soluciones de fosfato de sodio (Clarkston, W.K. y col., Gastrointestinal Endoscopy, 1996, 43, 43-48) y soluciones de citrato de magnesio/picosulfato de sodio (Regev, A. y col., Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 14781482).
Dichos procedimientos presentan varias desventajas. La manipulación dietética y los laxantes consumen muchotiempo; los enemas son incómodos para el paciente; y con catárticos, enemas y soluciones de fosfato de sodio sepueden producir pérdidas peligrosas de sales y agua.
Las soluciones de fosfato de sodio, tales como las disponibles en C.B. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, POBox 11349, Lynchburg, Virginia 24506, EE.UU.) bajo la marca comercial Phosphosoda® son soluciones hiperosmóticas que incrementan la retención de agua en el intestino y, de este modo, mejoran el movimiento de los intestinos. Phospho-soda comprende, por porción de 5 ml, 2,4 g de monohidrato de fosfato de sodio monobásico con0,9 g de heptahidrato de fosfato de sodio dibásico en una solución acuosa tamponada. Normalmente un pacienteadulto toma de 20 a 45 ml, seguidos por una gran cantidad de agua. Si no se toma el agua, se puede tener comoconsecuencia niveles elevados de sodio y fosfato en suero, que producen problemas renales serios. El riesgo depadecer estos efectos secundarios hace necesario que haya supervisión médica directa durante la administración dePhospho-soda.
Otro enfoque de la limpieza de colon es el lavado intestinal ortostático, en el que se ingiere un gran volumen desolución electrolítica, bien mediante bebida o bien mediante infusión a través de una sonda nasogástrica. Tales soluciones de lavado son conocidas también como soluciones de lavado intestinal. El consumo de la solución da como resultado diarrea inducida por volumen y, por tanto, la limpieza del colon. Generalmente, el procedimiento esmás rápido que los planteamientos tradicionales. El componente principal de las primeras soluciones de lavado eracloruro de sodio. Sin embargo, un porcentaje significativo de tales soluciones de lavado a base de solución salina seabsorbe en el torrente sanguíneo en los intestinos del paciente, con lo que se produce un rápido incremento delvolumen intravascular, lo que ha causado serias complicaciones en algunos pacientes.
En 1980, Davis y colaboradores comunicaron el desarrollo de una solución de lavado, que describieron comoasociada a una mínima absorción o secreción de electrolitos y de agua (Davis G.R. y col., Gastroenterology, 1980,78, 991-995). La solución incluía sulfato de sodio y polietilenglicol. Los iones sulfato se absorben mal en losintestinos. Como resultado, la absorción de sodio se reduce notablemente cuando el contraanion predominantepresente en una solución de lavado en el intestino es sulfato, en lugar de cloruro o bicarbonato. Además del sulfatode sodio (40,0 mM, 5,68 g/l), la solución descrita por Davis y col. comprende cloruro de sodio (25 mM, 1,463 g/l), cloruro de potasio (10 mM, 0,745g/l), bicarbonato de sodio (20 mM, 1,680 g/l), polietilenglicol (PEG 4000 “carbowax”,64 g/l) y agua. La solución se administró en una cantidad de 4 litros. La solución demostró ser eficaz en la limpiezadel tracto gastrointestinal y se ha comercializado bajo la marca comercial GoLYTELY® (Braintree Laboratorios Inc,Braintree, Massachussets, EE.UU.). La composición GoLYTELY comercialmente disponible, también conocida comoKlean Prep®, disponible después de agosto de 1996 y en el momento de la presentación véase, por ejemplo, laentrada de Zokliste 35-075 de 1997, se suministra en forma de polvo seco que comprende sulfato de sodio (40,0 mM, 5,685g/l), cloruro de sodio (25 mM, 1,464 g/l), cloruro de potasio (10 mM, 0,743 g/l), bicarbonato de sodio (20 mM, 1,685g/l) y PEG 3350 polietilenglicol (59 g/l) para componer hasta 4 litros. GoLYTELY se suministra también ensolución acuosa.
La solución GoLYTELY, aunque es eficaz, tiene un sabor muy salado, lo cual afecta adversamente al cumplimientodel paciente. Típicamente, la composición se presenta en forma de cuatro o más litros de solución acuosa, y esimportante que se consuma todo el volumen prescrito. El consumo de volúmenes tan grandes de líquido tambiénpuede afectar adversamente al cumplimiento.
Fordtran y col. (documento WO87/00754) desarrolló subsecuentemente una solución de sulfato de sodio reducido(RSS) que no comprende sulfato de sodio sino que, en cambio, tiene una concentración relativamente alta depolietilenglicol (75 a 300 g/l). La solución preferida descrita en el documento WO87/00754 comprende PEG 3350(120 g/l), bicarbonato de sodio (1,68 g/l), cloruro de potasio (0,74 g/l) y cloruro de sodio (1,46 g/l) y también seadministra en una cantidad de 4 litros. Una solución muy similar a la solución preferida del documento WO87/00754se comercializa en Braintree Laboratorios Inc (Braintree, Massachussets, Estados Unidos) bajo el nombre NuLYTELY® (inicialmente también bajo el nombre GoLYTELY-RSS). La composición NuLYTELY comprende PEG3350 (105 g/l), bicarbonato de sodio (1,43 g/l), cloruro de potasio (0,37 g/l) y cloruro de sodio (2,80 g/l) y sesuministra en forma de polvo seco para componer hasta 4 litros.
Aunque siguen siendo eficaces en la limpieza de colon en la clínica, ambas soluciones, tanto GoLYTELY como NuLYTELY, deben ingerirse en grandes cantidades, normalmente cuatro litros. La ingesta de tales volúmenes desolución de lavado intestinal generalmente es incómoda físicamente o incluso imposible para muchos pacientes,puede dar como resultado náuseas, y consume mucho tiempo. A pesar de la ausencia de sulfato de sodio en
5 NuLYTELY, tanto NuLYTELY como GoLYTELY tienen un sabor salado desagradable. El sabor desagradable exacerba el problema del cumplimiento del paciente, particularmente cuando el paciente no se encuentra bajosupervisión médica.
En el documento WO 89/05659 (Borody) se describe una solución de lavado ortostático que comprendepolietilenglicol, electrolitos y de 0,25 a 50 g/l de ácido ascórbico (vitamina C) o una sal del mismo. Se dice que lapresencia de ácido ascórbico o una sal del mismo reducen el volumen requerido de solución a 3 litros o menos.Aunque pueden absorberse aproximadamente 3 g de ácido ascórbico en el intestino (Hornig, D. y col., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309) en el documento WO 89/05659 se ha informado que cualquier cantidad adicional de ácidoascórbico adicional contribuye a la diarrea y e inhibe la generación de gas por parte de las bacterias y la
15 reproducción bacteriana. También se dice que el ácido ascórbico facilita la ingesta de la solución de lavado debido a que su sabor ácido agradable enmascara el sabor nauseabundo usual de la solución salada de polietilenglicol.
Las soluciones descritas por Borody comprenden polietilenglicol (preferentemente PEG 3350 o PEG 4000) a unaconcentración de 30-60 g/litro junto con electrolitos inorgánicos (cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato dehidrógeno de sodio y sulfato de sodio). En cualquier solución dada, se describe una cantidad de PEG ajustada demanera tal que osmolaridad de la solución sea de aproximadamente 289 mOsmol/l (289 mol m-3) (es decir,isotónica). La osmolaridad de una solución puede medirse utilizando técnicas convencionales de laboratorio.También es posible calcular la osmolaridad a partir del conocimiento de los componentes de una solución. Losdetalles de los cálculos de osmolaridad se determinan en la presente a continuación.
25 Una formulación como la descrita por Borody ha estado disponible en el mercado en Australia durante más de 10años bajo la marca comercial GLYCOPREP C (Pharmatel). La composición seca GLYCOPREP C comprende PEG3350 (53 g/l), cloruro de sodio (2,63 g/l), cloruro de potasio (0,743 g/l), sulfato de sodio (5,6 g/l), ácido ascórbico (6g/l), ácido aspártico (0,360 g/l), ácido cítrico (0,900 g/l) y aromatizante de limón (0,090 g/l). Generalmente seadministran 3 litros de la solución.
Aunque la adición de ácido ascórbico está dirigida de algún modo a proporcionar una preparación intestinal mejorada, esa preparación debe ingerirse en cantidades de aproximadamente 3 litros. La ingesta de talesvolúmenes de solución de lavado intestinal sigue generalmente siendo físicamente desagradable o, para algunos
35 pacientes, incluso imposible, puede tener como resultado náuseas y consume mucho tiempo. De acuerdo con lo anterior, existe un requisito de soluciones de lavado con un sabor más agradable que sean eficaces en un volumenmás pequeño.
El despeje de colon es importante antes de la realización de numerosos procedimientos quirúrgicos o diagnósticos,incluidos colonoscopia, exploración con enema de bario, sigmoidoscopia y cirugía de colon. Es deseable que eldespeje de colon lo realice el mismo paciente sin supervisión médica en el hogar antes de acudir al hospital o alquirófano donde va a tener lugar el procedimiento quirúrgico o diagnóstico. Es importante que el cumplimiento del paciente sea bueno sin supervisión médica si se quiere conseguir un despeje satisfactorio del colon.
45 Las composiciones de la técnica anterior se resumen en la Tabla 1. En dicha tabla, las cantidades indicadas son las cantidades presentes por litro de solución acuosa. La osmolaridad calculada de las soluciones (en mOsmol/l o mol m-3) también se expone en la tabla junto con la dosis recomendada (en litros).
- Formulación
- PEG g Na2 SO4 g NaHCO3 g NaCl g KCl g Vit C g Osm Vol l
- GoLYTELY
- 60 5,7 1,93 1,46 0,75 - 255 4
- NuLYTELY
- 105 - 1,43 2,8 0,37 - 176 4
- Glycoprep C
- 53 5,6 - 2,63 0,74 6,0 291 3
Ahora, se ha encontrado, sorprendentemente, que una solución limpiadora que comprende un sulfato de metal
55 alcalino o metal alcalinotérreo, ácido ascórbico y/o una o más sales de los mismos, una concentración relativamente alta de PEG y, opcionalmente, electrolitos adicionales, tiene una acción limpiadora que es eficaz cuando se administra en volúmenes pequeños, y tienen buen sabor. La solución limpiadora que comprende una composiciónde la invención alcanza una limpieza satisfactoria de colon cuando se utiliza en una cantidad de aproximadamente 2litros. Las soluciones limpiadoras convencionales deben utilizarse en una cantidad de al menos 3 o 4 litros.
Se sabe que el PEG contribuye al efecto de producción de diarrea de soluciones que contienen PEG al mejorar lamala absorción de los electrolitos. Sin embargo, ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que una soluciónlimpiadora que comprende un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo, ácido ascórbico y/o una o más salesdel mismo, una concentración relativamente alta de PEG y, opcionalmente, electrolitos adicionales, tiene una
65 potente acción limpiadora o purgadora. Por tanto, se ha encontrado que son necesarios volúmenes más pequeños de solución y que la solución siga siendo sabrosa. La solución limpiadora consigue una limpieza satisfactoria decolon, para, por ejemplo, una colonoscopia, cuando se usa en una cantidad de aproximadamente 2 litros.
En la presente invención se divulga una composición seca para la mezcla con agua, en la que la composición secacomprende, por litro de solución acuosa a preparar, los componentes siguientes:
a) de 80 a 350 g de un polietilenglicol;
b) de 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una
o más sales de ácido ascórbico; c) de 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o una mezcla de sulfatos de metalesalcalinos o metales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio;
en la que los componentes de la composición se seleccionan de manera tal que la solución acuosa tenga una osmolaridad en el intervalo entre 300 y 700 mOsmol/l (300 a 700 mol m-3)..
También se divulga una solución limpiadora que comprende una solución acuosa de la composición seca de lainvención, teniendo los componentes las concentraciones establecidas anteriormente, teniendo la composición unaosmolaridad dentro del intervalo definido con anterioridad, y el volumen de la composición se encuentra desde 0,5lhasta 5l.
Las soluciones de la invención no son isotónicas, es decir, no tienen la misma presión osmótica que la sangre en lavasculatura intestinal. Sin embargo, las soluciones son aproximadamente iso-osmolares, es decir, la solución excretada por el paciente tiene substancialmente el mismo contenido iónico que la solución ingerida.Consecuentemente, no existe cambio neto substancial en los niveles iónicos en la sangre del paciente.
La osmolaridad de una solución es el número de partículas no permeables disueltas en una solución. Para unasubstancia que permanece completamente asociada como una unidad en solución (por ejemplo, una moléculaorgánica neutral) la osmolaridad y la molaridad de una solución son esencialmente iguales. Para una substancia quese disocia cuando se disuelve (por ejemplo, una sal iónica), la osmolaridad es el número de moles de especiesdisueltas individuales en solución después de la disolución.
La osmolaridad de una solución puede medirse utilizando técnicas convencionales de laboratorio. Puede calcularsetambién a partir del conocimiento de los componentes de una solución. Como ejemplo, la osmolaridad de la soluciónGoLytely puede calcularse como se explica a continuación:
PEG: 60 g, PM=3350, una especie por mol en solución:
Contribución = 60/3350*1 = 18,0 mOsmol/l (18,0 mol m-3)
Na2SO4: 5,7 g, PM=142, tres especies por mol en solución:
Contribución = 5,7/142*3 = 120,4 mOsmol/l (120,4 mol m-3)
NaHCO3: 1,93 g, PM=84, dos especies por mol en solución:
Contribución = 1,93/84*2 = 46,0 mOsmol/l (46,0 mol m-3)
NaCl: 1,46 g, PM=58,5, dos especies por mol en solución:
Contribución = 1,46/58,5*2 = 50,0 mOsmol/l (50,0 mol m-3))
KCl: 0,75 g, PM=74,5, dos especies por mol en solución:
Contribución = 0,75/74,5*2 = 20,1 mOsmol/l (20,1 mol m-3)
Osmolaridad total = 255 mOsmol/l (255 mol m-3)
En algunos casos, una osmolaridad calculada no concuerda con una osmolaridad medida. Existen diversas razonesposibles para ello, en su mayoría conectadas con el hecho de que el número de especies disueltas libres en soluciónpuede no ser exactamente el supuesto a partir del comportamiento ideal. Por ejemplo, si se encuentran presentesvarios componentes, se pueden agregar y conducir al número de especies disueltas independientes que sonmenores a lo calculado. Como ejemplo adicional, en dependencia del pH de la solución, los ácidos y las basesorgánicos pueden disociarse o asociarse de forma incompleta.
Una solución limpiadora que comprende PEG a una concentración de más de 100 g/l se ha descrito con anterioridad(NuLYTELY). Generalmente se ha supuesto que las soluciones limpiadoras deben ser isotónicas, es decir, tienen lamisma osmolaridad que el fluido vascular en los intestinos. Por tanto, la concentración alta de PEG se acompañó deuna concentración baja de sales electrolíticas de manera que la solución limpiadora fuera isotónica. Por ejemplo, elsulfato de sodio se omite de la solución NuLYTELY. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que no esnecesario que la solución limpiadora sea isotónica y, además, que una solución hipertónica que comprende PEG, unsulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o una mezcla de sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, electrolitos y ácido ascórbico y/o una o más sales del mismo es una solución limpiadora que es máseficaz que las soluciones isotónicas de la técnica anterior.
En voluntarios sanos, a un volumen administrado de 2 litros, se ha encontrado que una solución limpiadorahipertónica de la presente invención ocasiona un incremento del 50% en peso de materia fecal y volumen de materia fecal expulsada en comparación con una solución isotónica que carece de sulfato de sodio y ácido ascórbico pero que, por lo demás, tienen la misma composición, es decir, las mismas concentraciones de PEG, bicarbonato desodio, cloruro de sodio y cloruro de potasio. No se observaron efectos secundarios adversos. También se descubrió que la solución limpiadora hipertónica de la invención es más eficaz al volumen administrado que las composicionesde la técnica anterior que son isotónicas y comprenden una concentración menor de sulfato de sodio.
Preferentemente, la osmolaridad de una solución limpiadora de la presente invención es 330 mOsmol/l (330 mol m-3)
o superior, más preferentemente 350 mOsmol/l (350 mol m-3) o superior, aún más preferentemente 400 mOsmol/l (400 mol m-3) o superior, por ejemplo 460 mOsmol/l (460 mol m-3) o mayor. Preferentemente, la osmolaridad de la solución limpiadora de la presente invención es de 600 mOsmol/l (600 mol m-3) o inferior, más preferentemente 550 mOsmol/l (500 mol m-3) o inferior, aún más preferentemente 500 mOsmol/l (500 mol m-3) o inferior, por ejemplo, 470 mOsmol/l (470 mol m-3) o inferior. Por ejemplo, la osmolaridad puede encontrarse en un intervalo en el que el límiteinferior se selecciona a partir de 330, 350, 400 y 460 mOsmol/l (mol m-3), y se selecciona el límite superior, de forma independiente, a partir de cualquiera de entre 600, 550, 500 y 470 mOsmol/l (mol m-3).
Aunque anteriormente se pensaba que era necesario que una solución limpiadora fuese isomolar, y se realizabantodos los esfuerzos posibles para ajustarlas para que lo fueran, ahora, sorprendentemente se ha encontrado, que laosmolaridad alta no es solamente segura, sino más eficaz que las soluciones de la técnica anterior y que lospacientes son menos propensos a vomitar con el volumen menor de fluido ingerido. Cuando el PEG contribuye alaosmolaridad, el efecto doble de la concentración alta de PEG y la osmolaridad incrementada acciona la soluciónlimpiadora a un ritmo mayor con menores efectos secundarios y, sin embargo, con mayor seguridad. A partir de lasmediciones del volumen de efluente resultante los inventores han encontrado que la combinación de los dos efectoses sinérgica.
El polietilenglicol (PEG) usado en una composición de la presente invención tiene, preferentemente, un pesomolecular promedio de 2000 o superior. Preferentemente, el PEG tiene un peso molecular promedio de 2500 osuperior. Preferentemente, el PEG tiene un peso molecular promedio de 4500 o inferior. Por ejemplo, el PEG puedeser PEG 3350 o PEG 4000. Opcionalmente, el PEG utilizado en una composición de la invención puede comprenderdos o más especies diferentes de PEG. Una composición de la invención comprende preferentemente 90 g o másde PEG por litro, más preferentemente 100 g o más de PEG por litro. Preferentemente, una composición de lainvención comprende 250 g o menos de PEG por litro, más preferentemente 150 g o menos de PEG por litro, aún más preferentemente 140 g o menos de PEG por litro, aún más preferentemente 125 g o menos de PEG por litro.Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender PEG en una concentración dentro de unintervalo donde el límite inferior es 90 o 100 g por litro y el límite superior es, independientemente, 350, 250, 150 o125 g por litro. Por ejemplo, una composición de la invención puede comprender 100 o 125 g por litro. Del modo más preferente, una composición de la invención comprende 100 g de PEG por litro.
Preferentemente, el sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o la mezcla de sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos se encuentra presente en una composición limpiadora de la invención en una cantidad de 2g o más por litro, más preferentemente en una cantidad de 3 g o más por litro, aún más preferentemente en unacantidad de 5 g o más por litro. Preferentemente, el sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o la mezcla desulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos se encuentra presente en las composiciones de limpieza dela invención en una cantidad de 10 g o menos por litro, más preferentemente en una cantidad de 9 g o menos porlitro, aún más preferentemente en una cantidad de 7,5 g o menos por litro. Por ejemplo, el sulfato de metal alcalino ometal alcalinotérreo o la mezcla de sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos puede estar presente enuna cantidad dentro de un intervalo en el cual el límite inferior se selecciona a partir de cualquiera de entre 2, 3 y 5 gpor litro y el límite superior se selecciona, independientemente, de cualquiera de entre 10, 9 y 7,5 g por litro. Porejemplo, el sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o la mezcla de sulfatos de metales alcalinos o metalesalcalinotérreos se encuentra presente en una cantidad de 5 g o 7,5 g por litro, muy preferentemente 7,5 g por litro.
El metal alcalino o el metal alcalino térreo puede ser, por ejemplo, sodio, magnesio o calcio. Generalmente espreferente el sodio, pero pueden utilizarse magnesio o calcio.
Una composición de la invención comprende, preferentemente, cloruro de sodio. El cloruro de sodio se encuentrapreferentemente presente en una cantidad de 0,5 g o más por litro, más preferentemente 1 g o más por litro, aún más preferentemente una cantidad de 2 g o más por litro. El cloruro de sodio se encuentra preferentemente presenteen una cantidad de 7 g o menos por litro, más preferentemente 5 g o menos por litro, aún más preferentemente una cantidad de 4 g o menos por litro. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración dentro de un intervalo en el cual el límite inferior se selecciona a partir de cualquiera entre 0,5, 1 y 2 g por litro y el límitesuperior se selecciona, independientemente, de cualquiera de 7, 5 y 4 g por litro.
Una composición de la invención comprende preferentemente cloruro de potasio. Preferentemente, el cloruro depotasio se encuentra presente en una cantidad de 0,2 g o más por litro, más preferentemente en una cantidad de 0,5 g o más por litro, muy preferentemente en una cantidad de 0,7 g o más por litro. Preferentemente, el cloruro depotasio se encuentra presente en una cantidad de 4 g o menos por litro, más preferentemente en una cantidad de 2g o menos por litro, muy preferentemente en una cantidad de 1,3 g o menos por litro. Por ejemplo, el cloruro depotasio puede estar presente en una concentración dentro de un intervalo en el cual el límite inferior se selecciona apartir de cualquiera de 0,2, 0,5 y 0,7 g por litro y el límite superior se selecciona, independientemente, de cualquierade 4, 2, y 1,3 g por litro.
Una composición de la invención puede comprender bicarbonato de sodio. Debido a la reacción entre el bicarbonatode sodio y los ácidos, generalmente se destruyen los iones de bicarbonato, se produce con efervescencia acompañante como CO2, además de agua, a una composición que comprende ácido ascórbico y un bicarbonato. Lamisma reacción puede ocurrir en una composición de polvo seco si se encuentran presentes cantidades pequeñasde humedad, por ejemplo, humedad atmosférica. La reacción entre bicarbonato y ácido ascórbico en la composiciónde polvo seco puede evitarse si se utiliza ácido ascórbico recubierto. La reacción puede evitarse también envasando la composición seca en dos unidades individuales separadas de manera tal que el bicarbonato y el ácido ascórbicono estén en contacto.
El término “componente de ascorbato” se utiliza en el presente documento para denotar el ácido ascórbico, una o más sales del mismo o una mezcla de ácido ascórbico que se utiliza en una composición de la presente invención. El componente de ascorbato se encuentra presente en una composición de la invención en una cantidad de desde 3hasta20 g por litro de solución. Preferentemente, el componente de ascorbato se encuentra presente en unacantidad de 4 g o más por litro, más preferentemente en una cantidad de 5 g o más por litro. Preferentemente, elcomponente de ascorbato se encuentra presente en una cantidad de 15 g o menos por litro, más preferentementeen una cantidad de 10 g o menos por litro. Por ejemplo, el componente de ascorbato puede estar presente en unacantidad dentro de un intervalo en el cual el límite inferior es de 4 o 5 g por litro y el límite superior es,independientemente, 15 o 10 g por litro. Por ejemplo, el componente de ascorbato se encuentra presente en unacantidad de 5 a 10 g por litro, por ejemplo, 5 o 10 g por litro.
Las sales de ácido ascórbico preferidas son sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, ascorbatode sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio. Una sal de ácido ascórbico particularmente preferida es ascorbato de sodio. El componente de ascorbato comprende tanto ácido ascórbicocomo una o más sales del mismo. Si se utiliza un hidrato, el peso y/o relación de peso mencionados en el presentedocumento son el peso y/o relación de peso del ácido ascórbico o sal(es) del mismo sin agua de hidratación.Preferentemente, el ácido ascórbico y la(s) sal(es) del mismo se encuentran presentes en un relación de peso dentrodel intervalo desde 2:8 hasta 8:2, más preferentemente 3:7 a 7:3, aún más preferentemente 4:6 a 6:4, por ejemplo4,7 a 5,9.
Se ha encontrado con anterioridad por otros, que el nivel de iones de bicarbonato de plasma puede caer después deutilizar soluciones limpiadoras basadas en una solución salina al 0,9 % o manitol al 7,2 % que no contienen unacantidad balanceada de bicarbonato. Un nivel disminuido de bicarbonato de plasma puede tener serias consecuencias clínicas adversas asociadas con un pH de sangre reducido (acidosis) y una capacidad reducidaconsecuente para transportar CO2 en el torrente sanguíneo. La acidosis puede conducir a debilidad, desorientación,coma y eventualmente la muerte. Sin embargo, se ha encontrado recientemente que de acuerdo con la presenteinvención esa disminución de bicarbonato de plasma se reduce bastante por el uso de una composición quecomprende tanto ácido ascórbico como una o más sales del mismo. La presencia de una sal de ascorbato contribuye a la carga osmótica de la solución y ayuda también al mantenimiento del nivel de bicarbonato. Esto esuna ventaja adicional de las composiciones de la presente invención.
Las composiciones de la invención están preferentemente aromatizadas. La aromatización para su uso en composiciones de la invención debe enmascarar preferentemente la salinidad, debe ser relativamente dulce pero noexcesivamente, y ser estable en la composición. La aromatización hace más sabrosas las soluciones yconsecuentemente contribuye al cumplimiento del paciente. Las aromatizaciones preferidas incluyen limón, por ejemplo, Limón Ungerer (disponible por Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, Inglaterra CH1 4LP), fresa, porejemplo, Fresa Ungerer, pomelo, por ejemplo, polvo de sabor Pomelo Ungerer, grosella, por ejemplo, GrosellaUngerer, piña, por ejemplo, polvo de sabor Piña IFF (International Flavours and Fragances) y vainilla/limón y lima, por ejemplo, Vainilla IFF y Limón Givaudin Roure y Lima Flav-o-lok. Esos y otros aromatizantes adecuados seencuentran disponibles en International Flavours and Fragantes Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, Inglaterra), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, Inglaterra CH1 4LP) o Firmenich (Firmenich UK Ltd.,Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Los aromatizantes más preferidos son limón, kiwi, fresa y pomelo. Elaromatizante más preferido es limón.
Preferentemente, las composiciones de la invención comprenden un edulcorante. Los edulcorantes basados enazúcar no son adecuados debido a que el suministro de azúcares no absorbidos al colon proporciona un substratopara las bacterias. Tales azúcares pueden metabolizarse por las bacterias para formar gases explosivos tales comohidrógeno y metano. La presencia de gases explosivos en el colon puede ser altamente peligrosa cuando se va a utilizar el aparato eléctrico durante la colonoscopia u otros procedimientos. Los edulcorantes preferidos incluyenaspartamo, acesulfamo K y sacarina o combinaciones de los mismos. El ácido cítrico también puede estar presentecomo un mejorador de sabor.
El ácido ascórbico y/o sal(es) del ácido ascórbico en una composición seca de la presente invención pueden serrecubiertos. Un recubrimiento ayuda a mantener la estabilidad del ácido ascórbico y/o la(s) sal(es) del mismo. Comose estableció con anterioridad, el ácido ascórbico y sales del mismo son de otra manera pobremente estables enpresencia de humedad.
Una composición seca de acuerdo con la invención puede estar en forma de polvo, granular o cualquier otra formafísica adecuada.
Una composición seca de la invención puede proporcionarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en un sobre.Preferentemente, se proporciona una composición seca en forma de dos o más componentes, en la cual el ácidoascórbico y/o la(s) sal(es) del mismo se envasan separadamente de otros componentes. Por ejemplo, un primercomponente, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un sobre puede contener polietilenglicol, sulfatode sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, agentes edulcorantes y aromatizantes, y un segundo componente, porejemplo, una forma de dosis unitaria, por ejemplo, un sobre que contiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio.
Una composición de la invención puede proporcionarse como una solución en agua, por ejemplo, en uno o másrecipientes, que contienen cada uno de ellos, por ejemplo, 0,5 o 1 litro de solución.
La presente invención proporciona también un procedimiento para limpiar el colon de un mamífero, que comprendeadministrar oralmente al mamífero un fluido limpiador que comprende, por litro, los siguientes componentes:
a) 80 a 350 g de polietilenglicol;
b) 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una o
más sales de ácido ascórbico;
c) 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o una mezcla de sulfatos de metales alcalinos
o metales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y carbonato dehidrógeno de sodio;
seleccionándose los componentes de la composición de manera tal que el fluido limpiador tiene una osmolaridad enel intervalo de 300 hasta 700 mOsmol/l (300 a 700 mol m-3), siendo el volumen de fluido administrado de 1,5 a 3litros para un ser humano adulto y pro rata para un mamífero diferente a un ser humano adulto.
La cantidad exacta de la solución de la invención a administrar dependerá del paciente a tratarse. Por ejemplo, unvolumen menor de solución limpiadora es apropiado en el tratamiento de niños pequeños y un volumen mayor desolución limpiadora es apropiado en pacientes con tiempos de tránsito colónicos prolongados.
El procedimiento puede utilizarse para limpiar el colon antes de realizar un procedimiento diagnóstico, terapéutico oquirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier parte en el abdomen.
El procedimiento diagnóstico o quirúrgico, por ejemplo, puede ser colonoscopia, exploración con enema de bario,sigmoidoscopIa o cirugía de colon.
El procedimiento puede usarse también en el tratamiento de infecciones gastrointestinales agudas, por ejemplo,gastroenteritis bacteriana o vírica. El objetivo en tal tratamiento es eliminar la materia fecal del colon infectado demanera que el paciente absorba menos toxinas y tenga un periodo más corto de diarrea, toxicidad, anorexia, náusea
o vómito. Después de desarrollar diarrea, cólicos y lamentar, el uso del producto purgante elimina del intestino lacolumna infectada que produce los malestares de flora intestinal, de modo que mejora la infección en un breveperiodo de tiempo.
Preferentemente, el volumen total de solución se administra durante 1 a 4 horas. Las 1 a 4 horas pueden ser en unperiodo continuo o un periodo discontinuo. En la administración discontinua, una porción de la solución, típicamenteaproximadamente la mitad, puede administrarse la noche anterior a la realización del procedimiento diagnóstico,terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.
Una composición para su uso en procedimiento divulgado en el presente documento tiene las característicaspreferentes descritas anteriormente con respecto a la composición de la invención.
La invención proporciona una composición seca para la mezcla con agua en la que la composición seca comprende,por litro de solución acuosa a preparar, los siguientes componentes:
a) 30 a 150 g de un polietilenglicolb) 3 a 20 g de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico con una proporción en peso dentro delintervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”);c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio ybicarbonato de sodio.
La invención proporciona también una solución de la composición seca anterior.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que una solución limpiadora de colon que comprende ácido ascórbico y una
o más sales de ácido ascórbico tiene menos efectos secundarios que una solución limpiadora que comprende ácido ascórbico y ninguna sal del mismo. Además, se ha encontrado que una solución limpiadora de colon que comprendeácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico son aún más eficaces en su acción limpiadora de colon queuna solución que comprende ácido ascórbico y ninguna sal del mismo. Se ha encontrado también que las solucioneslimpiadoras que comprenden una sal de ácido ascórbico pero ningún ácido ascórbico son menos eficaces que lassoluciones que comprenden tanto ácido ascórbico como una o más sales del mismo.
Los niveles de bicarbonato de plasma y otro anión pueden caer durante el uso de soluciones limpiadoras quecomprenden solamente ácido ascórbico. La presencia de una o más sales de ácido ascórbico contribuye a la cargaosmótica de la solución y también ayuda al mantenimiento del nivel de bicarbonato de plasma. La caída en el nivelde bicarbonato de plasma se reduce bastante por el uso de una composición que comprende tanto ácido ascórbicocomo una o más sales del mismo.
Puede utilizarse cualquier sal adecuada de ácido ascórbico. Las sales preferidas de ácido ascórbico son sales demetal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato demagnesio y ascorbato de calcio. Una sal particularmente preferida de ácido ascórbico es ascorbato de sodio.Preferentemente, la sal es ascorbato de sodio.
El ácido ascórbico o sales del mismo pueden, en la práctica, proporcionarse como hidratos. Si se usa un hidrato, elpeso y/o relación de peso mencionada en la presente es el peso y/o la relación de peso del ácido ascórbico y la saldel mismo sin agua de hidratación. Preferentemente, el ácido ascórbico y la sal del mismo se encuentran presentesen una relación de peso en el intervalo de 2:8 a 8:2, más preferentemente 3:7 a 7:3, aún más preferentemente 4:6 a6:4, por ejemplo, 4,7:5,9.
Preferentemente, una composición de la invención que comprende ácido ascórbico y una o más sales del mismocomprende además uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio y sulfato de sodio. Preferentemente, una composición de la invención comprende sulfato desodio.
Puede proporcionarse una composición de la invención como se describe con anterioridad como una solución enagua o como una composición seca para conformarse en una solución. En tal formulación seca, el ácido ascórbicoy/o la(s) sal(es) de ácido ascórbico puede(n) ser recubierta(s). Tal recubrimiento ayuda a mantener la estabilidad delácido ascórbico o la(s) sal(es) del mismo. El ácido ascórbico y las sales del mismo son de otra manera pobrementeestables en presencia de humedad.
Puede proporcionarse una composición seca en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en un sobre. Puede proporcionarse una composición seca en forma de dos o más componentes, en la cual el ácido ascórbico y/o lassales del mismo se envasan separadamente de los demás componentes. Por ejemplo, una primera forma de dosisunitaria, por ejemplo, un primer sobre puede contener polietilenglicol, sulfato de sodio, cloruro de sodio, cloruro depotasio, edulcorante y aromatizante y una segunda forma de dosis unitaria, por ejemplo, un segundo sobre puedecontener ácido ascórbico y ascorbato de sodio.
La presente invención se usa en un procedimiento de limpieza de colon de un mamífero que comprendeadministrarle oralmente al mamífero una preparación que comprende, por litro los siguientes componentes:
a) 30 a 150 g de un polietilenglicolb) 3 a 20 g de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico con una proporción en peso dentro delintervalo de 2:8 a 8:2(“el componente ascorbato”);c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio ybicarbonato de sodio.
siendo el volumen de la composición administrada desde 1,5 hasta 4 litros para un ser humano adulto y pro ratapara un mamífero diferente a un ser humano adulto. La cantidad exacta de la solución a administrar dependerá delpaciente a tratarse. Por ejemplo, una dosis menor de solución limpiadora es apropiada en el tratamiento de niñospequeños y una dosis mayor de solución limpiadora es apropiada en pacientes con tiempos de tránsito colónicosprolongados.
Un procedimiento de la presente invención puede utilizarse para limpiar el colon antes de realizar un procedimientodiagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier parte en el abdomen. Un procedimientodiagnóstico o quirúrgico, por ejemplo, puede ser, por ejemplo, colonoscopia, exploración con enema de bario,sigmoidoscopia o cirugía de colon. El procedimiento de la presente invención también puede utilizarse en el tratamiento de infecciones gastrointestinales agudas, por ejemplo, gastroenteritis bacterianas o víricas.
Preferentemente, el volumen total de fluido se administra durante 1 a 4 horas. Las 1 a 4 horas pueden ser en unperiodo continuo o pueden ser en un periodo discontinuo. En un modo de administración, una porción de la solución,típicamente aproximadamente la mitad, puede administrarse la noche anterior a la realización del procedimientodiagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.
Un ácido ascórbico y una preparación que contiene sal de ácido ascórbico para su uso en un procedimiento de lainvención tiene las características preferidas descritas con anterioridad respecto al ácido ascórbico correspondientey a la preparación que contiene sal de ácido ascórbico de la invención.
Además se describe el uso de un PEG para la fabricación de un medicamento para limpiar el colon de un mamífero de acuerdo con un régimen de administración que comprende los pasos consecutivos para
a) administrar 0,5 a 3,0 litros de una solución limpiadora de colon que comprende un PEG (volumen VPEG)
durante un periodo de tiempo t1 y
b) administrar 0,3 a 2,0 litros de fluido claro (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2.
Además se describe un procedimiento para limpiar el colon de un mamífero, que comprende administrar oralmenteal mamífero en pasos consecutivos:
a) 0,5 a 3,0 litros de una solución limpiadora que comprende PEG (volumen VPEG) durante un periodo de tiempo t1 yb) 0,3 a 2,0 litros de fluido claro (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2.
t1 es preferentemente hasta 2 horas, más preferentemente hasta 1 hora 30 minutos, típicamente aproximadamenteuna hora. t1 es preferentemente superior a 15 minutos, más preferentemente superior a 30 minutos. De manera similar, t2 es preferentemente hasta 2 horas, más preferentemente hasta 1 hora 30 minutos, típicamente aproximadamente una hora. t2 es preferentemente superior a 15 minutos, más preferentemente superior a 30 minutos.
Preferentemente, VPEG es 500 ml o superior, más preferentemente, VPEG es 800 ml o superior. Preferentemente, VPEG es 2000 ml o inferior, más preferentemente, VPEG es 1500 ml o inferior. Por ejemplo, VPEG es aproximadamente1000 ml. Preferentemente, Vcf es 300 ml o superior, más preferentemente, 400 ml o superior. Preferentemente, Vcf es 1500 ml o inferior, preferentemente 1000 ml o inferior. Por ejemplo, Vcf es aproximadamente 500ml. En la práctica, bajo la supervisión en la clínica, el fluido claro puede determinarse hasta que la materia fecal expulsadasea clara y ya no contenga cualquier material sólido.
Utilizando el régimen de la invención, se descubre, sorprendentemente, que el peso de la materia fecal recuperadase incrementa en comparación con un régimen limpiador normal, en el cual solamente se administra una solución limpiadora de colon. La invención saluda el inicio de una nueva era en la cual el uso de soluciones hipertónicas quecomprende PEG, conjuntamente con electrolitos agregados significa que los pacientes tendrán que beber aguaadicional para proporcionar la potencia de lavado ortostático. El volumen reducido notablemente de la soluciónactiva requerida que debe beberse puede estar seguido por cualquier fluido que elija el paciente, incluyendo agua,limonada y otros.
Los presentes inventores postulan que la carga osmótica ingerida total es de importancia para determinar el éxito dela acción limpiadora de colon. Utilizando el régimen de la invención, la ingestión de la carga osmótica requerida esposible en un periodo de tiempo más corto lo cual hace el inicio del efecto de la limpieza más rápido.
El uso de un fluido transparente permite evaluar el progreso de la limpieza de colon, incluido el criterio de valoración,mediante inspección visual de la materia fecal expulsada. Cuando la materia fecal expulsada es clara, el paciente nonecesita ingerir ningún líquido adicional. El fluido transparente puede ser cualquier líquido que permita la inspecciónde la salida colónica. Típicamente, el fluido transparente es una bebida a base de agua,, incluidas, por ejemplo,agua, limonada, bebidas de cola, refrescos obtenidos de concentrados de zumos, zumos transparentes de frutas eincluso bebidas transparentes que contengan alcohol, por ejemplo, cerveza.
Es deseable que el líquido transparente no contenga cantidades sustanciales, o esencialmente ninguna, de fibradietética, dado que tal fibra interfiere con la limpieza del colon de acuerdo con la presente invención. De acuerdo conlo anterior, los zumos de frutas, por ejemplo, zumo de naranja y zumo de kiwi, y los “batidos” de frutas deben filtrarse antes de su uso. Normalmente son adecuados los refrescos transparentes realizados a partir ce concentrados defrutas, por ejemplo, refresco de lima. En vista de la deseabilidad de evitar bebidas que contienen glucosa, a fin dereducir el riesgo de concentraciones explosivas de hidrógeno o metano que se conforman en los intestinos, lasbebidas de “dieta” que no contienen o contienen poca azúcar son especialmente adecuadas, por ejemplo, bebidaslíquidas para diabéticos, Coca-cola dietética (RTM), limonada dietética, bebidas carbonatadas dietéticas o cordialesdietéticos.
En general, cuanto más grande sea el volumen de la solución limpiadora que se administra, mayor es la cantidad demateria fecal que se recoge. Como se menciona en la introducción con relación a la técnica anterior, generalmentese administran 4 litros de solución limpiadora de colon durante 3 a 4 horas. Las soluciones limpiadoras de colongeneralmente tienen un sabor desagradable y muchos pacientes tienen dificultad para ingerir la gran cantidad desolución que normalmente es necesario. Se ha encontrado ahora que, de acuerdo con un aspecto adicional de lapresente invención, puede conseguirse una limpieza de colon altamente eficaz mediante la administración de unaprimera solución limpiadora, en la que el volumen es menor que el volumen descrito en la técnica anterior, seguidopor la administración de un fluido transparente.
Las soluciones limpiadoras de colon adecuadas para su uso en el procedimiento incluyen, en particular, lassoluciones limpiadoras de colon de la presente invención descritas en lo que antecede.
El cumplimiento del paciente mejora porque el volumen de solución limpiadora que debe ingerirse es más pequeñoque en los procedimientos de la técnica anterior. En comparación con la ingesta de una solución limpiadora devolumen (VPEG + Vcf) pero con la misma cantidad total de componentes de la composición, la eficacia sorprendentemente, no se reduce. El agua sola no es activa como solución limpiadora. Normalmente se absorbesimplemente en los intestinos.
Preferentemente, el colon se despeja antes de realizar un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en elcolon, recto o ano, o en cualquier otra parte en el abdomen. El procedimiento diagnóstico o quirúrgico puede, porejemplo, ser colonoscopia, exploración con enema de bario, sigmoidoscopia o cirugía de colon.
Como variante del uso en dos etapas de la invención, se proporciona el uso de un PEG para la elaboración de unmedicamento para limpiar el colon de un paciente de acuerdo con un régimen de administración que comprende lasetapas consecutivas de:
a) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una primera solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumen VPEG)durante un periodo de tiempo t1 b) administrar de 0,3 a 2,0 litros de fluido transparente (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2, yc) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una segunda solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumenV2PEG) durante un periodo de tiempo t3.
También se describe un procedimiento para limpiar el colon de un paciente de acuerdo con un régimen de administración que comprende las etapas consecutivas de:
a) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una primera solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumen VPEG)durante un periodo de tiempo t1 b) administrar de 0,3 a 2,0 litros de fluido transparente (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2, yc) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una segunda solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumenV2PEG) durante un periodo de tiempo t3.
Se ha encontrado que la eficacia y el cumplimiento del paciente se incrementa adicionalmente cuando la soluciónlimpiadora de colon se administra en dos dosis separadas por la ingesta de un volumen de agua, en comparacióncon la administración de una dosis individual de un volumen igual total (es decir, VPEG + V2PEG).
Preferentemente, VPEG es 500 ml o mayor, más preferentemente, VPEG es 800 ml o mayor. Preferentemente, VPEG es 2000 ml o menor, más preferentemente, VPEG es 1500 ml o menor. Por ejemplo, VPEG es aproximadamente 1000ml. Preferentemente, V2PEG es 500 ml o mayor, más preferentemente, V2PEG es 800 ml o mayor. Preferentemente, V2PEG es 2000 ml o menor, más preferentemente, V2PEG es 1500ml o menor. Por ejemplo, V2PEG es aproximadamente 1000 ml. Preferentemente, Vcf es 300 ml o mayor, más preferentemente, 400 ml o mayor. Preferentemente, Vcf es 1500 ml o menor, preferentemente 1000 ml o menor. Por ejemplo, Vcf es aproximadamente 500 ml.
t1 es preferentemente 15 minutos o mayor, más preferentemente desde 30 minutos o mayor. t1 es preferentemente 2 horas o menos, más preferentemente 1 hora 30 minutos o menos. Típicamente, t1 es aproximadamente una hora. De manera similar, t2 es preferentemente 15 minutos o mayor, más preferentemente desde 30 minutos o mayor. t2 es preferentemente 2 horas o menos, más preferentemente 1 hora 30 minutos o menos. Típicamente, t2 es aproximadamente una hora. t3 es preferentemente 15 minutos o mayor, más preferentemente 30 minutos o mayor. t3 es preferentemente 2 horas o menos, más preferentemente 1 hora 30 minutos o menos. Típicamente, t3 es aproximadamente una hora.
Preferentemente, a la administración de la segunda dosis de la solución limpiadora de colon se sigue una segunda dosis de líquido transparente (V2cf) durante un periodo de tiempo t4. Preferentemente, V2cf es 500 ml o mayor, más preferentemente, 800 ml o mayor. Preferentemente, V2cf es 2000 ml o menos, preferentemente 1500 ml o menos. Por ejemplo, V2cf es aproximadamente 1000 ml. En la práctica, bajo la supervisión en la clínica, el líquidotransparente puede administrarse hasta que la materia fecal expulsada sea clara y ya no contenga ningún materialsólido. Preferentemente, t4 es de 30 minutos o mayor, más preferentemente 1 hora o mayor. t4 es preferentemente 3 horas o menos, más preferentemente 2 horas 30 minutos o menos. Típicamente, t4 es aproximadamente dos horas.
El volumen de materia fecal producido se incrementa significativamente por la adición de etapas en las que el líquido transparente se administra de acuerdo con la invención. La aceptabilidad del tratamiento por el paciente seincrementa mucho. De nueve pacientes voluntarios, ocho prefirieron la administración de la solución limpiadora endos dosis separadas por una dosis de agua durante la administración de la solución limpiadora en una sola dosisgrande.
Las composiciones de limpieza de colon adecuadas para su uso en el procedimiento de la invención incluyen, enparticular, las composiciones de la invención descritas anteriormente.
Una composición puede proporcionarse en forma de dos o más componentes. Por ejemplo, un primer componentepuede ser una composición para conformar una primera solución limpiadora de colon que contiene PEG, siendo unsegundo componente una composición para conformar una segunda solución limpiadora de colon que contienePEG. Preferentemente, uno o ambos componentes comprende(n) ácido ascórbico y/o una sal del mismo. Los dos componentes se encuentran preferentemente en forma de dosis unitaria, por ejemplo, que comprende la composición en un sobre u otro recipiente apropiado. En tal configuración, el ácido ascórbico y/o las sales del mismose envasan preferentemente separadamente de los demás componentes. Por ejemplo, un primer sobre puedecontener polietilenglicol, sulfato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, edulcorante y aromatizante y unsegundo sobre puede contener ácido ascórbico y ascorbato de sodio, estando juntos esos sobres para conformar laprimera solución limpiadora de colon. Puede proporcionarse un tercer sobre, que contiene polietilenglicol, sulfato desodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, edulcorante y aromatizante y un cuarto sobre que contiene ácidoascórbico y ascorbato de sodio, estando juntas esos sobres para conformar la segunda solución limpiadora de colon.
Los diversos dos o más sistemas de componentes para proporcionar composiciones de la invención generalmentecomprenden la composición relevante en forma de dosis unitaria. Generalmente, una dosis unitaria es una cantidadde composición seca adecuada para conformar un volumen definido con agua. El volumen puede ser cualquiervolumen adecuado, por ejemplo, para su uso en un régimen de dos etapas o de múltiples etapas, como se hadescrito en lo que antecede, cada dosis unitaria puede ser adecuada para elaborar el volumen total de solución parasu uso en una de las etapas de limpieza definidas. Como alternativa puede ser adecuada una dosis unitaria paracomponer un volumen definido, por ejemplo, un litro de solución limpiadora.
Es conveniente para el paciente proporcionar la composición seca en forma de kit, por ejemplo, una caja, quecomprende la composición e instrucciones para su uso. La composición se encuentra preferentemente en forma decomponente(s) de dosis unitaria como se ha descrito en lo que antecede.
La presente invención proporciona también el uso de una solución que comprende ácido ascórbico y/o una o mássales del mismo, un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo, una concentración relativamente alta de PEG y,opcionalmente, electrolitos adicionales para el tratamiento de pacientes con estreñimiento, gas intestinal, síntomasde cólicos recurrentes o irritación anorrectal. El PEG se consume a una dosis de 200 g o más por día,preferentemente más de 200 g por día, preferentemente más de 300 g por día, en dosis divididas. Puedeproporcionarse en forma sólida la cual puede dispersarse en un medio acuoso y se administra de 1 a 4 veces al día,preferentemente de 1 a 2 veces por día. El número de administraciones por día depende de la gravedad del estreñimiento.
Los ensayos clínicos de fase III en los que se compara la eficacia, la seguridad y la aceptación por el paciente de una composición de la presente invención (NRL994) con una composición de polietilenglicol + electrolito (PEG+E)Klean+Prep® (también conocida como GoLYTELY) y con una solución de fosfato de sodio (NaP, conocida tambiéncomo FLEETS) demuestran una eficacia igual a la de PEG+E y las composiciones de NaP, véase el Ejemplo 6.
Además, la composición de la invención se aceptó mejor que la de PGE+E, cuya aceptación está relacionada con elsabor mejorado y el menor volumen que el paciente ha de tomar. Además, se demostró que NRL994 era tan seguracomo PGE+E en un grupo de pacientes con mayores factores de riesgo (pacientes hospitalizados). Además, lacomparación con NaP indicó un perfil de seguridad mejorado para la composición de la invención sin alteraciones otrastornos electrolíticos clínicamente significativos. En conjunto, la composición de la invención proporciona unprocedimiento de limpieza intestinal eficaz y segura con un cumplimiento por el paciente equivalente al de NaP.Además, la composición de la invención evita la necesidad de limitar su uso a los pacientes más jóvenes y sanossometidos a una colonoscopia rutinaria, tal y como se requiere con NaP.
En consecuencia, una composición de la presente invención puede usarse para tratar poblaciones de pacientes paralas cuales PGE+E o especialmente, NaP, se considerarían inadecuados o inseguros; por ejemplo, los pacientes nohospitalizados, los pacientes jóvenes y ancianos, y los pacientes con trastornos clínicos que los haría inadecuados
5 para el tratamiento, especialmente con NaP.
EJEMPLOS
A 6 voluntarios sanos se les administró una dosis de 2 litros de cada uno de A) Movicol, B) Movicol + ácido ascórbicoy C) Movicol + ácido ascórbico + sulfato de sodio y se midió el volumen de materiales fecales producido. Movicol esuna marca comercial registrada de Norgine Limited y se utiliza en conexión con un producto de la formulación15 expuesta en la Tabla 2 a continuación. El ensayo se realizó en forma de un estudio con doble enmascaramiento, con grupos cruzados y con 2 periodos de ejecución para las formulaciones A y B. A cada voluntario se le administró laformulación A y la formulación B una vez a cada uno en orden aleatorio. A los voluntarios y a los profesionalesmédicos encargados de la administración se les ocultó la formulación que se administró en primer lugar. Se añadióun tercer estudio, abierto, para la investigación de la formulación C. La composición de Movicol se muestra en la
20 Tabla 2. Las composiciones de las tres formulaciones se muestran en la Tabla 3.
Tabla 2: Composición por litro de Movicol
- Componente
- Cantidad
- Macrogol 3350 (PEG)
- 105g
- Bicarbonato de sodio
- 1,428g
- Cloruro de sodio
- 2,805g
- Cloruro de potasio
- 0,373g
- Sabor a lima y limón*
- 0,800g
- *sabor SN292403 Lima/Limón Nat. Trusil J2076 disponible en Internacional Flavours and Fragantes (IFF).
Tabla 3: Composiciones por litro de las formulaciones A, B y C
- Compuesto
- Form. A Form. B Form. C
- Movicol
- 1x 1x 1x
- Sacarosa (placebo de Vit. C)
- 10g 0 0
- Ácido ascórbico
- 0 10g 10g
- Sulfato de sodio
- 0 0 5,6g
- Osmolaridad: mOsmol/L
- 200 228 346
Los valores de osmolaridad determinados en la Tabla 3 son valores calculados basados en la información de la composición de la formulación. Movicol tiene una osmolaridad calculada de 171 mOsmol/l (171 mol m-3). En los30 cálculos, se supone que el polietilenglicol no tiene impurezas iónicas y se supone que el pH es tal que el ácido ascórbico se asocia esencialmente por completo.
La sacarosa se incluyó en la Formulación A para minimizar las diferencias de sabor entre las formulaciones. El ácidoascórbico tiene un efecto que mejora el sabor en las formulaciones de preparación intestinal.
35 A cada voluntario se le administraron 2 litros de cada formulación durante dos horas a una velocidad de 250 ml por15 minutos. Se recogió la materia fecal ocho horas después del inicio del tratamiento. La cantidad de materia fecalproducida se muestra en la Tabla 4.
- Parámetro
- Form. A Form. B Form. C
- Peso de materia fecal/g
- 1465,2±56,7 1862±140,8 2735±199
- Volumen de materia fecal/l
- 1,4±0,0 1,8±0,1 2,7±0,2
- Peso de PEG en la materia fecal/g
- 192,6±16,6 197,0±10,9 177,0±6,8
Tabla 5: Significado estadístico (p) de los experimentos de comparación de formulación
- Parámetro
- C vs A C vs B B vs A
- Peso de materia fecal/g
- <0,001 0,002 0,005
- Volumen de materia fecal/l
- <0,001 0,003 <0,001
- Peso de PEG en la materia fecal/g
- 0,63 0,45 0,92
45 Como se observa en las Tabla 4 y 5, la adición de 10 g/l de ácido ascórbico a una formulación de Movicol produce un incremento estadísticamente significativo en el peso de la materia fecal y volumen de la materia fecal.
Además, la adición de 10 g/l de ácido ascórbico y 5,6 g/l de sulfato de sodio a una formulación de Movicol produceun incremento estadísticamente significativo aún mayor del peso y volumen de la materia fecal. La preparación C ocasionó que se excretase casi el doble del peso y volumen de materia fecal de la preparación A. Al comparar losresultados para la preparación B y la preparación C, el peso y volumen de la materia fecal se incrementan enaproximadamente un 50% (significación estadística p= 0,002 para peso de materia fecal, p=0,003 para volumen de materia fecal).
5 Las soluciones que contienen ácido ascórbico se toleraron razonablemente bien. Tres voluntarios experimentaronnáuseas mientras bebían la preparación A (sin ácido ascórbico), mientras que solamente dos voluntarios experimentaron náuseas mientras bebían la preparación B y solamente dos voluntarios experimentaron náuseasmientras bebían la preparación C. Las soluciones B y C se consideraron ambas más agradables que la solución A.
10 La solución C, sorprendentemente, no se consideró menos agradable que la solución B. Además, a pesar del hecho de que la solución C era hipertónica, no se observaron efectos secundarios adversos.
No se observó ningún otro efecto colateral ni adverso. Se registró un ligero incremento (estadísticamente no significativo) en los niveles de potasio de sangre y se observó un incremento neto en la ascorbemia en los 15 voluntarios después de tomar las soluciones incluyendo el ácido ascórbico.
En conclusión, la adición de 10 g/l de ácido ascórbico a una composición de Movicol conduce a un incrementosustancial y estadísticamente significativo en el peso de la materia fecal y el volumen de la materia fecal. El peso y volumen de la materia fecal se incrementa espectacularmente de manera estadísticamente significativa mediante la
20 adición de 5,6 g/l de sulfato de sodio a la composición de Movicol/ácido ascórbico. La solución que comprende Movicol, ácido ascórbico y sulfato de sodio fue, de acuerdo con lo anterior, la solución limpiadora más eficaz, y,sorprendentemente, la mejor eficacia no estuvo acompañada de ningún efecto colateral adverso ni se vio comprometido el sabor.
25 Ensayos adicionales en los que las propiedades de las composiciones de la presente invención se comparan con composiciones que actualmente se encuentran disponibles muestran también que las composiciones yprocedimientos de la presente invención son aquéllas con propiedades sorprendentemente superiores.
30 Se realizó un ensayo para investigar el efecto sobre la eficacia de las soluciones limpiadoras de la invención paraalterar, de forma independiente, las cantidades de los componentes PEG, sulfato de sodio y ácido ascórbico. Seinvestigaron seis composiciones. Las formulaciones se prepararon en forma de soluciones acuosas que comprenden las composiciones A a F. La cantidad de cada componente en las composiciones A a F por litro de formulación se
35 muestra en la Tabla 6.
Tabla 6: Composiciones A a F Ingrediente (g) Comp. PEG Sulfato de Ácido Ascorbato de NaCl KCl Osmola3350 sodio ascórbico sodio ridad mOsmol/l
(mol m-3) A 100 7,5 0,0 0,0 2,691 1,058 308 B 100 7,5 5,0 0,0 2,691 1,058 337 C 100 7,5 5,0 5,0 2,691 1,058 379 D 100 7,5 10,0 0,0 2,691 1,058 365 E 100 5,0 5,0 5,0 2,691 0,819 329 F 125 7,5 5,0 5,0 3,217 1,155 416
NB Todas las composiciones tenían sabor a limón. El aromatizante a limón fue Ungerer Lemon SDF obtenido deRSSL Pharma.
La composición E (que contiene 100 g de PEG, 5 g de fosfato de sodio, 5 g de ácido ascórbico, 5 g de ascorbato de40 sodio, electrolitos y aromatizante) fue la composición de referencia para el estudio.
A los voluntarios se les informó de los objetivos y procedimientos del estudio y se obtuvo el consentimientoinformado. Se obtuvo la historia clínica de cada voluntario y se realizó una exploración física. Se reclutaron 30voluntarios. A cada voluntario se le asignó aleatoriamente dos composiciones de tratamiento diferentes, de manera
45 que, en total, cada composición se probó 10 veces. La prueba de cada composición tardó en realizarse un día y las dos pruebas para cada voluntario se separaron por un periodo de “lavado” de 7 a 15 días.
Se recogieron muestras de orina procedentes de cada voluntario durante el día anterior al ensayo clínico. A losvoluntarios se les instruyó para que ayunaran toda la noche anterior al ensayo y, el día del ensayo, llegaron a la
50 clínica a las 8am. Cada voluntario bebió 2 litros de la composición asignada durante un periodo de 2 horas (dos vasos de 125ml aproximadamente cada 15 minutos). El volumen y peso de la materia fecal se evaluaron desde elinicio de la bebida y durante las 8 horas posteriores. A los voluntarios generalmente no se les permitió comerdurante el periodo de prueba pero los voluntarios que se quejaron de sed y/o parecieron deshidratados se les permitió beber agua 4 horas después del inicio del estudio.
55 El peso, la presión arterial y la frecuencia del pulso se midieron antes del tratamiento y 8 horas después del inicio deltratamiento, o tan pronto como fue necesario a juicio del investigador. Se tomó una muestra de sangre 4 horasdespués del inicio del tratamiento para análisis de electrolitos, urea, creatina, hematocrito, y proteína total en suero.Se congeló una segunda muestra de sangre para la evaluación posterior del ácido ascórbico. Se recogió orina entre
60 el inicio del tratamiento y el final del periodo de prueba. También se evaluaron los electrolitos en la orina en un volumen recogido durante el día de la prueba. Otra muestra de orina se congeló para su evaluación posterior deácido ascórbico.
Los voluntarios dieron una evaluación del sabor de la preparación inmediatamente después de terminar de beber la5 cantidad total de la solución.
En caso de abandono, de incumplimiento, o de un acontecimiento adverso serio no relacionado con el estudio, losvoluntarios fueron reemplazados de manera tal que se obtuvieron 30 conjuntos de datos útiles. De manera similar,también se reemplazaron todos los voluntarios que necesitaron algún medicamento durante pruébale ensayo que
10 pudiese influir sobre el tránsito intestinal o interferir con el medicamento de estudio. En total se tuvieron que reemplazar a 6 voluntarios durante el estudio.
A cada voluntario se le administró aleatoriamente una de las 6 composiciones para la primera prueba y una diferentede las 6 composiciones para la segunda prueba. Cada voluntario es, por tanto, su propio control y se incrementa la
15 potencia del estudio. Cada composición de PEG tuvo un aspecto visual similar y después de la disolución en agua, el volumen y aspecto de las composiciones fueron similares. Las composiciones tenían diferentes sabores.
La mayoría de las materiales fecales se suministraron 4 horas después del inicio del estudio.
20 Resultados de la efectividad de las composiciones de la invención
El volumen y los pesos de las materiales fecales recogidas durante el estudio se muestran en la Tabla 7.
25 El volumen medio de materia fecal osciló entre 1,9 y 2,6 litros.
- A
- B C D E F
- Volumen (l) Media D.T. Intervalo
- 1,926 0,598 0,65-2,62 2,249 0,437 1,58-2,84 2,613 0,538 1,80-3,40 2,510 0,442 1,44-3,08 2,195 0,369 1,49-2,60 2,555 0,755 1,17-3,50
- Peso (g) Media
- 1992 2306 2684 2533 2283 2638
- D.T.
- 625 437 567 442 381 745
- Intervalo
- 650-2744 1630-2920 1830-3557 1526-3150 1581-2765 1280-3513
Como se observa en la Tabla 7, el volumen medio de materia fecal para las seis composiciones oscila entre 1,9 y 2,6
30 litros. Considerando los valores medios, las composiciones D, F y C dieron como resultado un mayor volumen de materia fecal que las composiciones B y E las cuales a su vez dieron como resultado un mayor volumen de materiafecal que la composición A. La variabilidad en cada muestra fue mayor que lo esperado (desviación estándarpromedio 443 ml) y consecuentemente una comparación general entre las composiciones no fue estadísticamentesignificativa (p<0,217). Se observaron resultados similares para el peso de la materia fecal (p<0,318). Cuatro
35 voluntarios individuales (uno en cada tratamiento A, B, C y F) no se adhirieron estrictamente al protocolo. En el caso de la composición B y la composición F, tuvo lugar una pequeña cantidad de vómito durante la toma de tratamientopara uno de los pacientes, y en el caso de las composiciones A y C, se ingirió una cantidad reducida de solución decomposición (1000 cc y 1500 cc respectivamente) por uno de los pacientes. Cuando los resultados se analizaronexcluyendo aquellos tratamientos, la interpretación estadística permaneció sin cambios.
40 Se registró el tiempo necesario para que los voluntarios ingiriesen las soluciones de tratamiento y los resultados semuestran en la Tabla 8.
45 No hubo ninguna correlación entre el tiempo de ingesta de la formulación y el volumen de la materia fecal (r = -0,125p<0,340).
- A
- B C D E F
- Tiempo (min.) Media±D.T.. Intervalo
- 112,8±7,5 100-120 115,7±15,6 90-140 117,8±16,7 95-145 116,7±9,3 100-135 114,9±11,2 100-130 116,5±13,3 90-140
50 Se pidió a los voluntarios que clasificaran el sabor de las soluciones en cuanto a sal, ácido y dulzura en una escala de 0 a 3 en la cual 0 = muy agradable, 1 = no es malo, 2 = tolerable y 3 = intolerable. Los resultados de la respuestadel sabor se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9: Puntuaciones de sabor
- A
- B C D E F
- Sal
- Media±D.T.
- 2,6±0,5 2,6±0,5 2,4±0,5 2,1±0,6 2,1±0,4 2,1±0,4
- Intervalo
- 2-3 2-3 2-3 1-3 1-3 2-3
- Ácido
- Media±D.T.
- 1,4±0,7 2,0±0,5 1,6±0,5 1,9±0,7 1,8±0,4 1,8±0,4
- Intervalo
- 0-2 1-3 1-2 1-3 1-2 1-2
- Espeso
- Media±D.T.
- 2,1±0,6 2,1±0,4 2,1±0,6 2,3±0,7 2,1±0 2,1±0,6
- Intervalo
- 1-3 2-3 1-3 1-3 2-2 1-3
5 No hubo diferencias significativas entre las soluciones cuando se evaluó la salinidad (p<0,459) o la dulzura (p<0,238). Sin embargo, la evaluación del sabor ácido de las diferentes soluciones fue significativamente diferente (p<0,039), siendo la composición A la menos ácida y la composición B la más ácida. Cabría esperar que lacomposición A fuese menos ácida dado que no contiene nada de ácido ascórbico.
10 En términos de eficacia no hubo diferencias generales estadísticamente significativas entre las composiciones. Esto se debió básicamente al gran grado de variabilidad. Sin embargo, la adición de 10 g de ácido ascórbico (ácido ascórbico o mezcla de ácidos ascórbicos y ascorbato de sodio) dio los mejores resultados. Por tanto, se concluyóque los tratamientos C y D eran las soluciones más eficaces.
Se analizó el contenido iónico de la materia fecal. Los resultados para la composición D se muestran en la Tabla 10.
20 Tabla 10: Resultados del ionograma de materia fecal para la composición D
- Ionograma (mmol/litro)
- Ionograma (mmol)
- Na+ N Media±D.T. Intervalo
- 10 109,6 97-122 10 276,6±59,4 148,3-375,8
- K+ N Media±D.T. Intervalo -
- 10 14,9±4,7 8-25 10 36,8±12,2 24,6-64,3
- ClN Media±D.T. Intervalo
- 10 26,8±6,8 19-42 10 68,2±25,8 36,0-129,4
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los ionogramas de los seis tratamientos diferentes.
25 El hematocrito en % se midió antes y después del tratamiento y los resultados para la composición D se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11: Hematocritos en % antes y después del tratamiento para la composición D
- Hematocrito en %
- An tes
- N
- 10
- Media ± D.T.
- 42,1±4,4
- Intervalo
- 31,7-46,0
- Después
- N
- 8
- Media ± D.T.
- 43,3±5,6
- Intervalo
- 29,8-48,3
- Diferencia
- N
- 9
- Media ± D.T.
- 1,47±0,52
30 Múltiples comparaciones entre el hematocrito en % para las diferentes composiciones no revelaron diferenciasestadísticamente significativas. Se obtuvieron resultados similares para las composiciones A, B, C, E y F.
Se midieron las concentraciones de sodio, potasio, cloro y bicarbonato en la sangre antes y después de la ingesta35 de las composiciones. Los resultados se muestran en las Tablas 12, 13, 14 y 15.
Tabla 12: Cambio en la concentración de sodio en sangre (mmol/l)
- A
- B C D E F
- Antes N Media ± D.T. Intervalo
- 10 141,0±1,4 139-143 10 140,4±1,2 139-142 9 140,8±1,6 139-143 10 141,7±2,0 139-145 9 140,7±2,4 137-144 10 140,9±2,5 137-145
- DespuésN Media ± D.T. Intervalo
- 10 143,5±2,3 139-148 10 142,5±2,5 137-146 10 143,8±1,2 142-146 10 143,6±2,3 140-146 10 143,7±2,1 140-147 10 145,4±2,2 141-148
- Diferencia
- N
- 10 10 9 10 9 10
- Media ± D.T.
- 2,5±0,79 2,1±0,89 3,22±0,66 1,9±0,59 2,86±1,09 4,5±0,78
5 Como se ve en la Tabla 12, se observó una diferencia significativa límite entre las composiciones B y C (p = 0,053). Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre las composiciones B y F (p = 0,016) y entre las composiciones E y F (p = 0,039). La composición F ocasionó el incremento más grande en los niveles de sodio en sangre.
Tabla 13: Cambio en la concentración de potasio en sangre (mmol/l)
- A
- B C D E F
- Antes N Media ± D.T. Intervalo
- 10 4,1±0,4 3,5-4,5 10 4,0±0,2 3,7-4,3 9 4,0±0,2 3,7-4,5 10 4,0±0,3 3,4-4,5 9 4,1±0,2 3,7-4,4 10 3,9±0,2 3,5-4,2
- DespuésN Media ± D.T. Intervalo
- 10 4,1±0,4 3,3-4,6 10 4,4±0,3 4,0-4,9 10 4,5±0,3 4,0-5,0 10 4,6±0,2 4,2-4,9 10 4,2±0,4 3,5-5,0 10 4,3±0,3 3,9-4,8
- Diferencia
- N
- 10 10 9 10 9 10
- Media ± D.T.
- 0,08±0,09 0,41±0,11 0,51±0,10 0,61±0,13 0,19±0,14 0,43±0,07
Las múltiples comparaciones no mostraron diferencias significativas entre las composiciones. 20 Tabla 14: Cambio en la concentración de cloro de la sangre (mmol/l)
- A
- B C D E F
- Antes N Media ± D.T. Intervalo
- 10 102,3±1,6 100-105 10 101,4±2,5 98-105 9 102,1±1,4 100-104 10 102,5±2,3 100-107 9 102,3±1,7 100-105 10 103,3±2,6 100-107
- DespuésN Media ± D.T. Intervalo
- 10 105,6±1.8 103-108 10 106,2±3,2 102-112 10 106,4±2,4 104-112 10 107,4±2,4 104-111 10 105,7±1,5 104-108 10 108,9±3,3 105-114
- Diferencia
- N
- 10 10 9 10 9 10
- Media ± D.T.
- 3,3±0,80 4,8±0,87 4,44±0,80 4,9±0,41 3,22±0,62 5,6±0,69
Como se aprecia en la Tabla 14, se observó una diferencia significativa de límite entre las composiciones A y D (p =
25 0,056). Se observó una diferencia significativa entre las composiciones A y F (p = 0,010), las composiciones B y F (p= 1,036), las composiciones D y E (p = 0,031) y las composiciones E y F (p = 0,005). La composición F ocasionó el incremento más grande en la concentración de cloro en sangre.
Tabla 15: Cambio en la concentración de bicarbonato en sangre (mmol/l)
- A
- B C D E F
- Antes
- N
- 10 10 9 10 9 10
- Media ± D.T.
- 26,9±3,3 28,2±2,0 28,6±2,1 28,9±2,0 28,4±2,1 26,3±3,2
- Intervalo
- 19-30
- 25-31 26-32 26-32 25-32 20-31
- Después
- N
- 10 10 10 10 10 10
- Media ± D.T.
- 26,7±3,3 26,1±2,1 26,6±1,9 25,5±1,8 26,1±2,2 25,6±2,5
- Intervalo
- 25-29
- 24-31 24-30 22-27 22-30 23-31
- Diferencia
- N
- 10 10 9 10 9 10
- Media ± D.T.
- -0,2±0,80
- -2,1±0,82 -1,78±0,60 -3,4±0,60 -1,89±0,72 -0,7±0,75
Múltiples comparaciones mostraron una diferencia significativa entre las composiciones A y D (p = 0,010) y entre las composiciones E y F (p = 0,035).
10 Se midieron la urea de la sangre, creatinemia y protidemia. Los resultados para la composición D se muestran en la Tabla 16.
Tabla 16: Cambio en los niveles de urea en sangre, creatinemia y protidemia para la composición D
- Urea
- Creatinemia Protidemia
- (mmol/l)
- (mmol/litro) (g/l)
- Antes
- N
- 10 10 10
- Media ± D.T.
- 4,9±0,9 81,4±11,9 75,3±4,8
- Intervalo
- 3,6-6,3 64-98 69-83
- Después
- N
- 10 10 10
- Media ± D.T.
- 4,5±1,0 80,9±13,6 78,9±5,8
- Intervalo
- 2,6-5,8 59-98 70-87
- Diferencia
- N
- 10 10 10
- Media ± D.T.
- -0,39±0,21 -0,50±1,66 3,60±1,77
15 Múltiples comparaciones entre las composiciones no mostraron diferencias significativas. Se obtuvieron resultadossimilares para las composiciones A, B, C, E y F.
20 Un análisis multivariado de diferencias para todos los parámetros biológicos no mostró resultados significativos. También se analizó el contenido de sodio, potasio y cloro de la orina. Los resultados para el grupo de voluntarios alos que se les dio la composición D se muestran en la Tabla 17.
Tabla 17: Cambios en el contenido de sodio, potasio y cloro de la orina para la composición D
- Contenido de sodio
- Contenido de potasio Contenido de cl oro
- (mmol/l)
- (mmol/litro) (g/l)
- Antes
- N
- 10 10 9
- Media ±
- 63,6±33,8 38,9±21,3 69,8±34,6
- D.T.
- 23,5-105,0 7,8-69,0 19,7-112,0
- Intervalo
- Después
- N
- 10 10 10
- Media ±
- 46,6±47,1 24,8±20,8 53,7±48,4
- D.T.
- 3,1-161,6 4,9-64,8 6,8-164,8
- Intervalo
30 Se observó una ligera disminución estadísticamente no significativa en el nivel de sodio, potasio y cloro de la orina. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento de la composición. Los resultados similares se obtuvieron para las composiciones A, B, C, E y F.
Se midió también la ascorburia y los resultados se muestran en las Tablas 18 y 19. 35
Tabla 18: Ascorburia (pmol/litro)
- A
- B C D E F
- N Media D.T. Intervalo
- 8 445,3 668,3 17-1756 8 5266,9 4402,9 158-15141 7 7292,1 1781,4 4913-9463 7 8408,6 9641,3 129-28390 4 8046,3 2437,7 4482-9835 4 2556,5 3690,4 338-8403
Tabla 19: Ascorburia (pmol)
- A
- B C D E F
- N Media D.T. Intervalo
- 8 154,3 223,0 2,5-527 8 1690,1 1473,1 47-4845 7 2631,3 1134,9 1103-4216 7 2152,1 1856,4 77-5678 4 2423,6 1406,1 448-3740 4 1141,2 1818,1 108-3861
10 No hubo diferencias significativas entre las composiciones en términos de Jmol/litro o Jmol de ascorburia (pc 0,303 y pc 0,641, respectivamente). Como se espera, la composición A mostró el nivel más bajo de ascorburia debido a quela solución no contenía nada de ácido ascórbico ni de sales de sodio
15 En conclusión, todas las alteraciones bioquímicas no tuvieron significación clínica y todas las composiciones se toleraron clínica y biológicamente bien.
Conclusiones de experimentos dirigidos a las composiciones de la invención: 20 Tabla 20: Resumen de resultados para las composiciones A a F Comp. Ingrediente (g) Osmol. Vol. 1 Medio
Disminución
materia -
PEG Sulfato Ácido Ascorbato mOsmol/l media en HCO3
fecal
A 100 7,5 0,0 0,0 308 1,9 0,2B 100 7,5 5,0 0,0 337 2,2 2,1C 100 7,5 5,0 5,0 379 2,6 1,8D 100 7,5 10,0 0,0 365 2,5 3,4E 100 5,0 5,0 5,0 329 2,2 1,9F 125 7,5 5,0 5,0 416 2,6 0,7
Como se observa de los datos en la Tabla 20, las composiciones que comprenden 7,5 g de sulfato de sodio (A, B, C,
25 D y F) dieron origen a un mayor volumen de materia fecal que la composición que comprende solamente 5 g de sulfato de sodio (E). No se observaron diferencias significativas entre las soluciones equivalentes con contenido 100g de polietilenglicol (C) y 125 g de polietilenglicol (F). Las composiciones que contienen ácido ascórbico y/oascorbato de sodio (B, C, D, E y F) dio origen a volúmenes mayores de materia fecal que la composición sin ácidoascórbico o ascorbato de sodio (A). Las composiciones que contienen 10 g de ácido ascórbico (D) o 5 g de ácido
30 ascórbico más ascorbato de sodio (C, E y F) dieron origen a un mayor volumen de materia fecal que las composiciones que contienen 5 g de ácido ascórbico solamente (B). La preparación que contiene 100 g depolietilenglicol, 7,5 g de sulfato de sodio y 10 g de ácido ascórbico indujo una caída clínicamente significativa en losniveles de bicarbonato de plasma (D). Esa caída no se observó en el caso de la composición que contiene 100 g depolietilenglicol, 7,5 g de sulfato de sodio, 5g de ácido ascórbico y 5 g de ascorbato de sodio (C).
35 La pérdida de peso fue de aproximadamente 1 kg para todos los voluntarios a pesar de una disminución en elvolumen de orina (200-300 ml durante 8 horas). La protidemia y el hematocrito se incrementaron, lo que explica unaligera deshidratación. La natremia y la potasemia también se incrementaron ligeramente. La concentración depolietilenglicol en la materia fecal se evaluó en los grupos de tratamiento D y F solamente. Los volúmenes de
40 materia fecal apenas se correlacionaron con la cantidad de PEG medida en la materia fecal recogidas.
Ejemplo 3: Estudio de la ingestión de la composición limpiadora de colon intercalada con la ingestión de agua
45 Se reclutaron diez sujetos para el estudio y se entregó un consentimiento informado escrito antes de su inicio. A cada voluntario se le administraron 2 litros de la composición D como se define en el Ejemplo 2. La composición seadministró de acuerdo con dos modos diferentes de administración en dos ocasiones diferentes separadas por un periodo de lavado. En el modo de administración 1, el voluntario bebió 2 litros de la composición D en 2 horas comoen el caso del Ejemplo 2. De acuerdo con el modo de administración 2, el voluntario bebió 1 litro de composición en
50 1 hora, seguido por 500 ml de agua durante la siguiente hora, seguido por un segundo litro de la composición durante la siguiente hora, seguido por 1000 ml de agua durante las 2 horas siguientes.
La materia fecal se recogió durante las 8 horas siguientes al inicio de la administración. Una comparación de los pesos de la materia fecal obtenida por los dos modos de administración se muestra en la Tabla 21.
Tabla 21: Comparación del peso de materia fecal de acuerdo con el modo de administración
- Modo 1
- Modo 2
- Peso (g)
- N*
- 9 9
- Media
- 2464 2726
- D.T.
- 409 198
- Intervalo
- 1526-2865 2350-2920
* Número de sujetos
El volumen de materia fecal generado después de la administración de la composición D se incrementa en aproximadamente 300 ml utilizando el modo 2 en comparación con el modo 1. Cuando se solicitó clasificar suimpresión de la tolerancia del tratamiento en una escala visual analógica (VAS) en la cual 0 mm= apreciación excelente y 100mm= muy mala apreciación, la tolerancia se clasificó como se muestra en la Tabla 22.
Tabla 22: Comparación de la tolerabilidad en la escala VAS de acuerdo con el modo de administración
- Modo 1
- Modo 2
- VAS (mm) N Media ± D.T. Intervalo
- 9 68,4 ± 20,0 35-98 9 59,4 ± 21,0 17-85
Se observó una disminución estadísticamente significativa (p<0,0276) de 10 mm en la escala VAS a favor de una
15 mejor tolerabilidad para el modo de administración 2. Entre nueve pacientes, ocho prefirieron el segundo modo de administración.
Ejemplo 4: Evaluación de la eficacia y la seguridad de la solución limpiadora de colon en pacientes sometidos a endoscopia
A 30 pacientes (12 varones, 18 hembras, media de edad 51 +/- 11) se les administraron 2 litros de una composiciónlimpiadora de colon que comprende para un litro de solución los materiales mostrados en la Tabla 23.
- Material
- Peso (g) por l de preparación
- PEG 3350
- 100,0
- Sulfato de sodio
- 7,5
- Ácido ascórbico
- 4,7
- Ascorbato de sodio
- 5,9
- Cloruro de sodio
- 2,69
- Cloruro de potasio
- 0,93
- Sabor Limón
- 2,015
- Ácido cítrico anhidro
- 1,565
- Acesulfamo K
- 0,35
- Osmolaridad calculada
- 392 mOsmol/l (392 mol m-3)
La solución limpiadora de colon se brindó en un régimen como se explica a continuación:
Primera hora: 1 litro de solución ingerida oralmente.
Segunda hora: 0,5 litros de agua ingerida oralmente.
Tercera hora: 1litro de solución ingerida oralmente
Cuarta hora: al menos 0,5 litros de agua ingerida oralmente en 1,5 horas
35 La limpieza del colon se evaluó por el colonoscopista en una escala de 4 puntos (muy buena para todos los segmentos de colon = grado 4, buena para todos los segmentos de colon = grado 3, al menos un segmento de coloncon heces fecales residuales totalmente o parcialmente eliminables = grado 2 o 1, al menos un segmento de coloncon materia fecal dura pesada = grado 0). Después se clasificaron las puntuaciones como A para el grado 3 o 4, Bpara el grado 1 o 2 y C para el grado 0. El investigador juzgó la calidad de la preparación de colon como muy buena
o buena en 20 pacientes, en al menos una sección moderada en 6, mala en 3 y muy mala en 1, lo que lleva a unapuntuación final de 20A, 9B y 1C.
El peso medio de materia fecal de 2866 +/- 667 g y el volumen medio de fluido eliminado del colon durante lacolonoscopia fue 130 +/- 124 ml. La tolerancia digestiva de la preparación fue buena en 26 pacientes, moderada en45 2 y mala en 2. Solamente un paciente experimentó un vómito profuso. No se observaron cambios estadísticamente significativos en las concentraciones iónicas de cloruro o bicarbonato de la sangre durante el periodo del tratamiento.
Ejemplo 5: Ejemplos de Formulación
Formulación 1 de producto aromatizado
Tabla 23: Composición LIMÓN UNGERER
- Material
- % p/p Peso (g) por 125 ml depreparación
- Base de Movicol
- 96,275 13,7008
- Acesulfamo K
- 0,321 0,0455
- Talina
- 0,058 0,0082
- NHDC
- 0,058 0,0082
- Ácido cítrico
- 0,078 0,0110
- Natrosol 250 M
- 1,840 0,2606
- Limón
- 0,920 0,1303
5 La talina es un potenciador de sabor que comprende Taumatina (disponible en The Talin Food Company, Merseyide,Inglaterra). NHDC (dihidrocloruro de neohesperidina) es un edulcorante, (disponible en Evesa, P.O. Box 103, 11300 La línea de la Concepción, Cádiz, España). Natrosol 250M es una hidroxietilcelulosa disponible en Hercules
10 Incorporated via Aqualon.
Formulación 2 de producto aromatizado
Tabla 24: Producto de composición FRESA UNGERER
- Material
- % p/p Peso (g) por 125 ml depreparación
- Base de Movicol
- 97,603 13,7008
- Acesulfamo K
- 0,325 0,0456
- NHDC
- 0,014 0,0020
- Natrosol 250 M
- 1,858 0,2608
- Fresa
- 1,800 0,2527
Formulación 3 de producto aromatizado Tabla 25: Composición de aromatizante de pomelo IFF
- Material
- % p/p Peso (g) por 2l depreparación
- PEG 350
- 79,24 200,0
- Sulfato de sodio
- 5,94 15,0
- Ácido ascórbico
- 3,96 10,0
- Ascorbato de sodio
- 3,96 10,0
- Cloruro de sodio
- 2,13 5,38
- Cloruro de potasio
- 0,84 2,12
- Polvo de aromatizante de pomelo IFF
- 2,41 6,08
- Ácido cítrico anhidro
- 1,23 3,10
- Acesulfamo K
- 0,28 0,70
- Osmolaridad calculada
- 392 mOsmol/L (392 mol m-3) 392 mOsmol/L (392mol m3)-
Formulación de Producto 4 con aromatizante Tabla 26: Composición de GROSELLA UNGERER Formulación 5 de producto aromatizado Tabla 27: Aromatizante de piña IFF
- Material
- % p/p Peso (g) por 2l depreparación
- PEG 350
- 79,81 200,0
- Sulfato de sodio
- 5,99 15,0
- Ácido ascórbico
- 3,99 10,0
- Ascorbato de sodio
- 3,99 10,0
- Cloruro de sodio
- 2,15 5,38
- Cloruro de potasio
- 0,85 2,12
- Grosella Ungerer
- 1,62 4,06
- Ácido cítrico anhidro
- 1,24 3,10
- Acesulfamo K
- 0,28 0,70
- Talina
- 0,08 0,20
- Osmolaridad calculada
- 392 mOsmol/L (392 mol m-3) 392 mOsmol/L (392 mol m3)-
- Material
- % p/p Peso (g) por 2l depreparación
- PEG 350
- 79,81 200,0
- Sulfato de sodio
- 5,99 15,0
- Ácido ascórbico
- 3,99 10,0
- Ascorbato de sodio
- 3,99 10,0
- Cloruro de sodio
- 2,15 5,38
- Cloruro de potasio
- 0,85 2,12
- Polvo de aromatizante de piña IFF
- 1,70 4,06
- Ácido cítrico anhidro
- 1,26 3,10
- Acesulfamo K
- 0,29 0,70
- Osmolaridad calculada
- 392 mOsmol/L (392 mol m-3) 392 mOsmol/L (392 mol m3)-
Formulación 6 de producto aromatizado Tabla 28: Composición de Vainilla IFF + Flav-o-lok de lima y limón Givaudan-Roure
- Material
- % p/p Peso (g) por 2l depreparación
- PEG 350
- 78,95 200,0
- Sulfato de sodio
- 5,92 15,0
- Ácido ascórbico
- 3,95 10,0
- Ascorbato de sodio
- 3,95 10,0
- Cloruro de sodio
- 2,12 5,38
- Cloruro de potasio
- 0,84 2,12
- Polvo de aromatizante de vainilla IFF
- 1,61 4,07
- Flav-o-lok de Lima y Limón Givaudan-Roure
- 1,15 2,91
- Ácido cítrico anhidro
- 1,22 3,09
- Acesulfamo K
- 0,29 0,70
- Osmolaridad calculada
- 392 mOsmol/L (392 mol m3)- 392 mOsmol/L (392 mol m3)-
En el siguiente ejemplo, el ácido ascórbico y los componentes de ascorbato de sodio se envasan por separado deotros componentes para mejorar su estabilidad.
15 a) Composición que contiene ácido cítrico
La composición se proporciona en dos sobres. El contenido de los dos sobres juntos sirven para proporcionar un litrode solución limpiadora de colon mediante la adición de agua.
PEG 3350: 100,000 g Sulfato de sodio: 7,500 g Cloruro de sodio: 2,691 g Cloruro de potasio: 0,930 g Ácido Cítrico Anhidro: 1,565 g Acesulfamo K: 0,350 g Aromatizante Limón: 2,015 g PESO TOTAL DE INGREDIENTES DEL SOBRE 1 115,051 g
Ácido Ascórbico: 4,700 g Ascorbato de Sodio: 5,900 g PESO TOTAL DE INGREDIENTES DEL SOBRE 2 10,600 g
La composición se proporciona en dos sobres. El contenido de los dos sobres juntos sirven para proporcionar un litrode solución limpiadora de colon mediante la adición de agua. 5
SOBRE 1 (en gramos por litro)
PEG 3350: 100,000 g
Sulfato de sodio: 7,500 g
Cloruro de sodio: 2,691 g
Cloruro de potasio: 1,015 g
Aspartamo 0,233 g
Acesulfamo K: 0,117 g
Aromatizante Limón (Ungerer V3938-1N1) 0,340 g
PESO TOTAL DE LOS INGREDIENTES DEL SOBRE 1 111,896 g
SOBRE 2 (en gramos por litro)
Ácido Ascórbico: 4,700 g
Ascorbato de Sodio: 5,900 g
PESO TOTAL DE INGREDIENTES DEL SOBRE 2 10,600 g
10 Se realizaron diversas investigaciones sobre la reducción del volumen de soluciones de la técnica anterior requerida para alcanzar un despeje satisfactorio de colon. Se añadieron laxantes estimulantes, por ejemplo, bisacodilo,picosulfato o senna, a una solución de GoLYTELY. Fueron eficaces para alcanzar el despeje intestinal, pero seincrementó el riesgo de trastornos de electrolíticos en plasma. En un experimento adicional, se descubrió que una solución de GoLYTELY hiper concentrada (polvo para dos dosis de un litro conformaron solamente hasta un litro) fue
15 eficaz en el despeje intestinal, pero la solución no fue agradable, es decir, los participantes en la prueba encontraron el sabor de la solución tan desagradable que la ingestión de la solución fue muy difícil. En ausencia de supervisióndirecta por un profesional médico, es probable que ese grado de desagrabilidad conduzca al incumplimiento delpaciente.
20 Ejemplo 6: Ensayos clínicos
Se realizaron dos ensayos clínicos de fase III con el objetivo de demostrar una seguridad igual a la de una composición de polietilenglicol + electrolitos (PGE+E) y una aceptación de paciente igual a la de soluciones defosfato de sodio, ambas preparaciones en uso actual para la limpieza del intestino antes de una colonoscopia.
Centro(s) de estudio:
30 Ensayo clínico multicéntrico que involucra un total de 12 unidades especializadas de gastroenterología de Alemania.
Objetivos:
Demostrar que la solución oral de limpieza intestinal NRL994 (véase más adelante) no es menos eficaz que el
35 tratamiento estándar actual (PGE+E, Klean-Prep®, véase más adelante) con respecto a la calidad general de la preparación intestinal en pacientes en los que se ha programado una colonoscopia.
Metodología:
40 El estudio se realizó como un estudio aleatorizado, de fase III, individuaron enmascaramiento sencillol, controlado con compuesto activo, multicéntrico, de no inferioridad con dos grupos de tratamiento paralelos. Los pacientesfueron pacientes internados en hospitales y reclutados uno o dos días anteriores al procedimiento endoscópicoelectivo. Se tomaron ambos productos de investigación en dos dosis divididas iguales; la limpieza inicial comenzó latarde antes de la intervención, cuando se debía tomar la primera mitad de la solución de limpieza; la preparación
45 intestinal continuó la mañana de la colonoscopia con la segunda mitad de la dosis. La participación de un paciente en el estudio acabó una vez finalizado el procedimiento endoscópico.
Número de sujetos:
50 Se reclutaron 362 pacientes hospitalizados para la realización de una colonoscopia completa programada.
Diagnóstico y criterios de inclusión:
Los pacientes hospitalizados, hombres o mujeres, que han otrogado su consentimiento informado escrito, de 18 a 8555 años de edad, para los que se ha programado la realización de una colonoscopia, sin historial de cirugías colónicas, sin contraindicaciones para colonoscopia o para el tratamiento con NRL994.
Producto de prueba NRL 994, dosis, modo de administración
Producto de prueba: una dosis de NRL994 consiste en 100 g de PEG 3350, 7,5 g de sulfato de sodio, 4,7 g de ácidoascórbico, 5,9 g de ascorbato de sodio, 46 mmol de cloruro de sodio, y 12,46 mmol de cloruro de potasio. Elproducto se aromatiza con aromatizante de limón (2,015 g), ácido cítrico anhidro (1,565 g), y acesulfamo de potasio (0,35 g). (El producto es el mismo que el usado en el Ejemplo 4, véase la Tabla 23). El polvo de una dosis ha dediluirse en 1.000 ml de agua.
Dosis total: dos dosis cada una de 1 litro (total, 2 litros).
Metodología: Cada dosis de un litro de NRL994 debe ingerirse en una hora, seguida por 500 ml de líquido transparente adicional.
La ingesta de NRL994 fue en dos dosis divididas de un litro cada una, separada por una pausa nocturna: la primeradosis se tomó por la tarde o la noche anterior a la intervención (hasta las 22:00) y la segunda dosis en la mañana dela colonoscopia (desde las 06:00 en adelante). Se requirió un intervalo de tiempo al menos de una hora entre el finalde la toma y el inicio de la colonoscopia.
Terapia de referencia, dosis, modo de administración:
Producto de referencia: PEG+E (Klean-Prep®) consistía en 59 g de PEG 3350, 5,7 g de sulfato de sodio, 1,5 g decloruro de sodio, 0,7 g de cloruro de potasio, y 1,7 g de bicarbonato de sodio. El producto se aromatizó conaromatizante de vainilla y edulcorante. El polvo de una dosis se diluyó en 1.000 ml de agua.
Dosis total: cuatro dosis cada una de 1 litro (total, 4 litros)
Metodología: un litro era para ingerirse en una hora (250 ml cada 15 minutos).
La toma de las cuatro dosis de PEG+E (Klean-Prep®) fue también en cantidades divididas, separadas por una pausanocturna: se tomaron dos dosis (2 litros) por la tarde o noche anterior a la intervención (hasta 22:00) y dos dosisadicionales (2 litros) en la mañana de colonoscopia desde las 05:00 en adelante. Se requirió un intervalo de tiempode al menos una hora entre el final de la toma y el inicio de la colonoscopia.
No se permitió la administración concomitante de otros productos conocidos por tener una acción limpiadora intestinal (soluciones de lavado intestinal, laxantes potentes, enemas).
Valoración del cumplimiento:
A los pacientes se les proporcionaron instrucciones detalladas sobre cómo preparar y utilizar la solución NRL994 oPEG+E (Klean-Prep®); en la mayoría de los casos el medicamento se tomó bajo supervisión de un profesional de enfermería. Adicionalmente, el cumplimiento del paciente se valoró comparando el número de sobres distribuidoscon la de los sobres usados. Todos los pacientes debían registrar los volúmenes reales de NRL994 o solución dePEG+E (Klean-Prep®) ingeridos y cualquier cantidad restante.
Criterios de evaluación:
- Programa:
- Día -2 o Día –1:
- evaluación de la elegibilidad, los antecedentes médicos y el análisis de laboratorio;
- Día -1:
- por a noche, inicio de preparación intestinal (primera dosis de NRL994 o primeras dosdosis de PEG+E [Klean-Prep®];
- Día 0:
- por la mañana, finalización de la preparación intestinal (segunda dosis de PEG+E [Klean-Prep®], seguido por colonoscopia al menos una hora después de haber completado latoma de la última dosis.
El criterio principal de eficacia fue la calidad general de limpieza intestinal juzgada por un panel de expertos engastroenterología independientes y con enmascaramiento sobre la base de las cintas de vídeo registradas durante el procedimiento de colonoscopia. Otros criterios de valoración fueron el grado de limpieza intestinal por segmento intestinal definido, la calidad general de la limpieza intestinal evaluada por el endoscopista local, el uso general de lasolución de lavado intestinal y la facilidad general para realizar la colonoscopia. La aceptación del paciente se documentó mediante una tarjeta diario para los siguientes parámetros: evaluación del sabor, evaluación global delsabor, grado de satisfacción del paciente, aceptabilidad global del paciente y cumplimiento del paciente con la tomade volumen y las restricciones dietéticas. Además, se evaluó la seguridad y la tolerabilidad
El objetivo principal del estudio fue demostrar que el efecto limpiador de intestino de una NRL994 de bajo volumen no es peor que el de un régimen limpiador intestinal convencional de alto volumen (PEG+E). Se concluiría la noinferioridad de la NRL994 si el límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 97,5% de la diferencia en los índices de éxito entre los dos grupos de tratamiento no superaba el -15%.
Se realizaron un análisis por protocolo (APP) y un análisis por intención de tratar (ITT). Aunque el primero se basóexclusivamente en las clasificaciones del panel de expertos independientes, en el último se reemplazaron losresultados no disponibles del panel de expertos por las clasificaciones del colonoscopista; los pacientes en quienes no se dispuso de ninguna clasificación se trataron como fallos de tratamiento. Además, el análisis de inyección detratar modificado (ITTm) se realizó usando una definición diferente de cumplimiento del tratamiento para los pacientes asignados a este conjunto de datos.
El análisis de eficacia principal se realizó sobre la base de la población por protocolo y usando los índices de éxitocalculados a partir de las clasificaciones realizadas por el panel de expertos independientes.
Los datos paramétricos se analizaron por medio de estadísticas resumen convencional habituales (media, SD,mediana, mín., máx.); para los datos categóricos se calcularon las tablas de frecuencia.
Este estudio fue un estudio de no inferioridad para un parámetro de eficacia (limpieza intestinal). Se reclutó un totalde 362 pacientes. Dos pacientes abandonaron el estudio antes de la aleatorización y de la ingesta del medicamentode estudio. Un paciente adicional se retiró después de la aleatorización debido a alergia al sabor a vainilla en lasolución PEG+E. Un total de 359 pacientes (NRL994: n= 180 y PEG+E: n= 179) recibieron al menos algunascantidades del medicamento de estudio (población de ITT). La edad promedio de los pacientes incluidos fue deaproximadamente 60 años (NRL994: 58,0 ± 16,0 años). Los análisis ITT y PP mostraron para la limpieza de colonuna no inferioridad de NRL994 frente a PEG+E con un índice de éxito de limpieza de colon de 88,9 % para NRL994frente a 94,8 % para PGE+E. En general, los resultados de eficacia muestran que la ingesta de un volumen bajo (2litros) de NRL994 es clínicamente no inferior (±15 %) a la preparación del intestino usando un volumen grandeconvencional (4 litros) de preparación de PEG+E, la cual se considera como la preparación de referencia. Lospacientes prefirieron de un modo consistente y estadísticamente significativo NRL994 sobre PGE+E sobre la basede varios parámetros que evalúan la aceptación de los pacientes, entre los que se incluyen el sabor y el volumen aingerir. NRL994 fue tan segura como PEG+E y, en general, se toleró bien. No se observó ningún acontecimientoadverso serio. Los acontecimientos adversos observados con mayor frecuencia fueron indisposición malestar,náuseas, dolor abdominal y vómitos relacionados con el tratamiento. No se observó ninguna diferencia entreNRL994 y PEG+E.
En resumen, la preparación NRL994 es tan eficaz y segura como PEG+E y es importante el hecho de queproporciona una aceptación mejorada del paciente relacionada con la ingesta de un menor volumen.
Ensayo clínico 2:
Investigadores: 17 médicos endoscopistas de hospitales especializados; 4 críticos expertos seleccionados entre los17 investigadores.
Centro(s) de estudios: 17 centros endoscópicos de hospitales especializados localizados en Francia.
Objetivos: Evaluar la equivalencia de la eficacia y comparar la seguridad de NRL994 contra una solución de NaPpara la limpieza intestinal antes de la colonoscopia.
Metodología: Estudio aleatorizado, con enmascaramiento sencillo (investigador), multicéntrico, controlado con compuesto activo, con dos grupos paralelos y con evaluador enmascarado para la variable primaria de la eficacia.
Número de Pacientes: 181 hombres, 171 mujeres, total 352.
Diagnóstico y criterios de inclusión:
Hombres o mujeres que ha dado su consentimiento informado por escrito, pacientes ambulatorios y hospitalizadosde 18 a 75 años de edad , fueron enviados a la planta de endoscopia para la realización de colonoscopia diagnóstica
o terapéutica.
- •
- Edad <18 o >75 años de edad,
- •
- Íleo,
- •
- Sospecha de una oclusión o perforación intestinal ,
- •
- Megacolon tóxico o congénito
- •
- Antecedentesde resección colónica,
- •
- Pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa,
- •
- Insuficiencia congestiva cardíaca de grado III o IV según la clasificación NYHA,
- •
- Historial de insuficiencia renal documentado con creatinina >170 microM/l,
- •
- Hipersensibilidad conocida a los polietilenglicoles o fosfato Na y/o Vitamina C,
- •
- Deficiencia conocida de G6PD, fenilcetonuria,
- •
- Participación simultánea en un estudio con fármaco en investigación o participación en los 90 días
anteriores a la entrada en el estudio,
- •
- Mujeres que están embarazadas, o que planean un embarazo, mujeres con capacidad para laconcepción que no están usando métodos fiables de anticoncepción,
- •
- El sujeto tiene una enfermedad o se encuentra en una situación que, en opinión de losinvestigadores, pueda poner al sujeto en riesgo significativo, confundir los resultados del estudio, o puedainterferir significativamente en el mismo.
Producto de prueba, dosis, modo de administración:
Producto de prueba: NRL994 (véase en lo que antecede).
Dosis total: dos dosis de NRL994, cada una de 1 litro (total 2 litros).
Metodología: cada litro se beberá en 1 hora. Además, se tomarán al menos 1000 ml (o más) de cualquier líquidotransparente adicional, excepto leche, después de la ingesta de los 2 litros de NRL994.
Terapia de referencia, dosis, modo de administración:
Producto de referencia: Solución de NaP (Fleet Phospho Soda®)
Dosis & Metodología: el tratamiento (1 paquete) consiste en 2 matraces, cada uno de 45 ml. Cada matraz contiene 21,6 g de monohidrato de fosfato de sodio monobásico con 8,1g de heptahidrato de fosfato de sodio dibásico en unasolución acuosa tamponada. Cada matraz debe disolverse en 125 ml de agua. Cada ingesta de solución de NaPdebe precederse y seguirse por 250 ml (o más si es necesario) de bebidas transparentes (no leche). Debe haber unretraso de al menos 12 horas entre la toma de las dos dosis de 45 ml de solución de NaP. Además, deben beberse 750 ml de líquidos transparentes (que no sean leche) o más si es necesario entre las dos tomas.
Ambos tratamientos deberán tomarse el día anterior al procedimiento de colonoscopia.
El criterio principal de valoración fue la calidad general de la limpieza intestinal, juzgada por un endoscopista procedente de un panel de revisores endoscopistas, enmascarado para la preparación asignada al sujeto y sobre labase de las cintas de vídeo grabadas durante el procedimiento de colonoscopia. Otros criterios de valoración de laeficacia fueron la calidad general de la limpieza intestinal y la evaluación global realizada por el endoscopista local.La aceptación del paciente se documentó mediante una tarjeta diario para los siguientes parámetros: satisfacciónglobal del paciente con la preparación intestinal, volumen bebido, facilidad de beber la solución de lavado intestinal,cumplimiento de las restricciones dietéticas, voluntad de beber nuevamente la misma preparación intestinal y elsabor. Además, se evaluó la seguridad y tolerabilidad.
Estadística: Como en el ensayo clínico 1.
Este estudio es un estudio de equivalencia para un parámetro de eficacia (limpieza intestinal). Se reclutó a un totalde 352 pacientes. Se excluyeron seis pacientes de cada grupo de todos los análisis. Un total de 340 pacientes(NRL994: n= 169 y NaP: n= 171) recibió al menos algunas cantidades del medicamento de estudio (población de ITT para la seguridad). La edad promedio de los pacientes incluidos fue de aproximadamente 53 años para ambosgrupos. El análisis de ITT y PP demostró para la limpieza de colon una equivalencia de NRL994 a NaP con un índicede éxitos en la limpieza de colon de 72,5% para NRL994 frente a 63,9% para NaP (la ventaja observada paraNRL994 sobre NaP fue +8,6%, n.s.). En general, los resultados de la eficacia demuestran que la ingesta de 2 litrosde NRL994 es equivalente en términos clínicos a la preparación intestinal usando una solución de NaP.
Los parámetros de aceptabilidad para la preparación intestinal de NRL994 demostraron ventajas significativas encomparación con NaP con un sabor mejorado, efecto sobre las actividades personales, recomendación dietética y voluntad de tomar la misma preparación intestinal de nuevo. Se prefirió el NaP por su cumplimiento y la facilidad para beber la solución de preparación intestinal.
No se observó ningún acontecimiento adverso serio en el grupo que recibió NRL994, aunque sí se observaron doscasos de hipopotasemia clínica significativa en el grupo que recibió NaP. El número de pacientes que presentaron almenos un acontecimiento adverso relacionado con el medicamento de estudio es significativamente mayor en elgrupo que recibió NaP (11,1% de pacientes) frente al grupo que recibió NRL994 (3,0%). En particular, el grupotratado con NaP mostró un número significativo de casos con hiperfosfatemia e hipopotasemia, lo que indica unriesgo para pacientes vulnerables a los que se excluyó de la participación en el estudio realizado debido a losriesgos conocidos asociados con el NaP.
En resumen, la NRL994 es igualmente eficaz como NaP, pero proporciona una ventaja significativa de comodidad y seguridad para el paciente en comparación con NaP.
En ambos ensayos de fase III se demuestra una eficacia de la NRL994 igual a la de las soluciones a base depolietilenglicol + electrolitos (PEG+E) o de fosfato de sodio (NaP) que con frecuencia se usan en la práctica clínicaactual. Además, NRL994 se aceptó mejor que la solución de PGE+E, cuya mejor aceptación está relacionada con el mejor sabor y el menor volumen que se ha de ingerir. Además, se demostró que la solución NRL994 era tan seguracomo la solución de PEG+E en un grupo de pacientes con mayores factores de riesgo (pacientes hospitalizados).Además, la comparación con NaP indicó un perfil de seguridad mejorado para NRL994 sin que se produjeranalteraciones ni trastornos electrolíticos clínicos significativos. En general, NRL994 proporciona un procedimiento delimpieza intestinal eficaz y seguro con un cumplimiento por parte del paciente equivalente al observado con NaP.Además, la solución NRL994 evita la necesidad de limitar su uso a pacientes más jóvenes y más sanos que van aser sometidos a una colonoscopia de rutina, tal y como se requiere con NaP.
Se divulgan también las secciones siguientes.
§1. Una composición seca para mezclar con agua en la que la composición seca comprende, por litro de soluciónacuosa a preparar, los componentes siguientes:
a) 80 a 350 g de polietilenglicolb) 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una omás sales de ácido ascórbico c) 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o una mezcla de sulfatos de metales alcalinos ometales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio ybicarbonato de sodio
seleccionándose los componentes de la composición de tal modo que la solución acuosa completada hasta 1 litrotiene una osmolaridad en el intervalo de 300 hasta 700 mOsmol/l (mol m-3).
§2. Una composición seca según § 1 en la que la solución acuosa preparada en 1 litro de agua tiene una osmolaridad de 330 mOsmol/l (mol m-3) o superior.
§3. Una composición seca según § 1 o 2 en la que la solución acuosa preparada en 1 litro de agua tiene unaosmolaridad en el intervalo de 550 mOsmol/l (mol m-3) o inferior.
§4. Una composición según una cualquiera de § 1 a 3 en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promediode 2000 dalton o superior.
§5. Una composición según una cualquiera de § 1 a 4 en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promediode 4500 dalton o inferior.
§6. Una composición según una cualquiera de § 1 a 5 en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promediode 3350 o 4000.
§7. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 6 que comprende 90 g o más de polietilenglicol por litro.
§8. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 7 que comprende 150 g o menos de polietilenglicol porlitro.
§9. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 8 que comprende 100 g de polietilenglicol por litro.
§10. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 9 que comprende el sulfato de metal alcalino o metalalcalinotérreo o la mezcla de sulfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos en una cantidad de 3 g o más por litro.
§11. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 10 que comprende el sulfato de metal alcalino o metalalcalinotérreo o la mezcla de sulfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos en una cantidad de 9 g o menos por litro.
§12. Una composición seca según una cualquiera de § 10 u 11 que comprende el sulfato de metal alcalino o metalalcalinotérreo o la mezcla de sulfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos en una cantidad de 7,5 g por litro.
§13. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 12 en la que el metal alcalino o alcalinotérreo esmagnesio.
§14. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 12 en la que el metal alcalino o alcalinotérreo es sodio.
§15. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 14 que comprende cloruro de sodio.
§16. Una composición seca según § 15 que comprende cloruro de sodio en una cantidad de 2 g o más por litro.
§17. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 16 que comprende cloruro de potasio.
§18. Una composición seca según § 17 que comprende cloruro de potasio en una cantidad de 0,5 g o más por litro.
§19. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 18 que comprende ácido ascórbico o una sal del mismoen una cantidad de 5 g o más por litro.
§20. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 19 que comprende ácido ascórbico o una sal del mismoen una cantidad de 10 g o menos por litro.
§21. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 20 que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo.
§22. Una composición seca según § 21 que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo en una proporción enpeso dentro del intervalo de 1:9 a 9:1.
§23. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 22 que comprende ascorbato de sodio.
§24. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 23 que comprende un aromatizante.
§25. Una composición seca según § 24 en la que el edulcorante es limón.
§26. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 24 que además comprende un edulcorante que no es unsustrato para las bacterias del intestino.
§27. Una composición seca según § 26 en la que el edulcorante se selecciona de entre aspartamo, acesulfamo K,sacarina y ácido cítrico.
§28. Una composición seca según una cualquiera de § 1 a 27 en la que el ácido ascórbico y/o la sal de ácido ascórbico están recubiertos.
§29. Una preparación de limpieza de colon que comprende una solución acuosa de una composición según unacualquiera de § 1 a 28.
§30. Una bolsita de preparación de limpieza de colon que comprende los componentes de una composición segúnuna cualquiera de § 1 a 28.
§31. Un kit de composición de limpieza de colon que comprende los componentes de una composición según unacualquiera de § 1 a 28, que comprende al menos dos porciones en el que el ácido ascórbico y/o las sales del mismoestán envasadas en una primera porción y los otros componentes están envasados en una segunda porción.
§32. Un procedimiento de limpieza de colon de un mamífero que comprende administrar por vía oral al mamífero unfluido de limpieza que comprende, por litro, los componentes siguientes:
a) 80 a 150g de polietilenglicolb) 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una omás sales de ácido ascórbico, c) 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o una mezcla de sulfatos de metales alcalinos ometales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio ybicarbonato de sodio
selecionándose los componentes de modo que el fluido de limpieza tenga una osmolaridad dentro del intervalo de300 a 700 mOsmol/kg, siendo el volumen de fluido administrado de 1,5 a 3 litros para un ser humano adulto y prorata para un mamífero diferente a un ser humano adulto.
§33. Un procedimiento según § 32 en el que la composición se administra durante 1 a 4 horas.
§34. Un procedimiento según § 32 o 33 en el que el colon se limpia antes de realizar un procedimiento diagnóstico,terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier parte del abdomen.
§35. Un procedimiento según una cualquiera de § 32 a 34 en el que el fluido usado en el procediiento tiene lascaracterísticas de las composiciones descritas en una cualquiera de § 1 a 29.
§36. Una composición seca para mezclar con agua en la que la composición seca comprende, por litro de soluciónacuosa a preparar, los componentes siguientes:
a) 30 a 350 g de polietilenglicolb) 3 a 20 g de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico, y c) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonatode potasio y los sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos.
§37. Una composición seca según § 36 en la que la sal de ácido ascórbico es un ascorbato de metal alcalino o metal alcalinotérreo.
§38. Una composición seca según § 36 en la que la sal de ácido ascórbico es ascorbato de sodio.
§39. Una composición seca según una cualquiera de § 36 a 38 en la que el ácido ascórbico y la sal del mismo estánpresentes en una proporción en peso dentro del intervalo de 1:9 a 9:1.
§40. Una composición seca según una cualquiera de § 36 a 39 en la que el ácido ascórbico y la sal del mismo estánpresentes en una proporción en peso dentro del intervalo de 4:6 a 6:4.
§41. Una composición seca según una cualquiera de § 36 a 40 en la que la composición comprende las características adicionales descritas en § 4 a 28.
§42. Una composición seca según una cualquiera de § 36 a 41 en la que la composición comprende sulfato desodio.
§43. Una preparación de limpieza de colon que comprende una solución acuosa de una composición según una
cualquiera de § 36 a 42.
§44. Una bolsita de preparación de limpieza de colon que comprende los componentes de una composición según
una cualquiera de § 36 a 42.
§45. Un kit de composición de limpieza de colon que comprende los componentes de una composición según una
cualquiera de § 36 a 42, que comprende al menos dos porciones en el que el ácido ascórbico y/o las sales del
mismo están envasadas en una primera porción y los otros componentes están envasados en una segunda porción.
§46. Un procedimiento de limpieza de colon de un mamífero que comprende administrar por vía oral al mamífero una
preparación que comprende, por litro, los componentes siguientes: a) 30 a 350 g de polietilenglicolb) 3 a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una sal de ácido ascórbico, y c) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonatode potasio y los sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos.
siendo el volumen de composición administrado de 1,5 a 4 litros para un ser humano adulto y pro rata para unmamífero diferente a un ser humano.
§47. Un procedimiento según § 46 en el que la composición se administra durante 1 a 4 horas. §48. Un procedimiento según § 46 o 47 en el que el colon se limpia antes de realizar un procedimiento diagnóstico,terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier parte del abdomen.
§49. Un procedimiento según una cualquiera de § 46 a 48 en el que la composición usada en el procedimiento es tal
como se describe en una cualquiera de § 36 a 42. §50. El uso de un PEG para la fabricación de un medicamento para limpiar el colon de un mamífero según unrégimen de administración que comprende las etapas consecutivas de
a) administrar de 0,5 hasta 3,0 litros de una solución de limpieza de colon que comprende PEG (volumen VPEG)
durante un periodo de tiempo t1 y
b) administrar de 0,3 hasta 2,0 litros de fluido claro (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2.
§51. El uso según § 50 en el que t1 es 15 minutos o superior.
§52. El uso según § 50 o 51 en el que t1 es 2 horas o inferior.
§53. El uso según una cualquiera de § 50 a 52 en el que t2 es 15 minutos o superior.
§54. El uso según una cualquiera de § 50 a 53 en el que t2 es 2 horas o menos.
§55. El uso según una cualquiera de § 50 a 54 en el que VPEG es 500 ml o superior.
§56. El uso según una cualquiera de § 50 a 55 en el que VPEG es 2.000 ml o inferior.
§57. El uso según una cualquiera de § 50 a 56 en el que Vcf es 300 ml o superior.
§58. El uso según una cualquiera de § 50 a 57 en el que Vcf es 1.500 ml o inferior.
§59. El uso según una cualquiera de § 50 a 58 en el que la solución de PEG comprende una composición tal como
se ha descrito en una cualquiera de § 1 a 28 o 36 a 42. §60. Un procedimiento de limpieza de colon de un mamífero que comprende administrar por vía oral al mamífero enetapas consecutivas: a) de 0,5 hasta 3,0 litros de una solución de limpieza de colon que comprende PEG (volumen VPEG) durante un periodo de tiempo t1 y
b) de 0,3 hasta 2,0 litros de fluido claro (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2. §61. Un procedimiento según § 60 en el que t1 es 15 minutos o superior. §62. Un procedimiento según § 60 o 61 en el que t1 es 2 horas o menos. §63. Un procedimiento según una cualquiera de § 60 a 62 en el que t2 es 15 minutos o superior. §64. Un procedimiento según una cualquiera de § 60 a 63 en el que t2 es 2 horas o menos. §65. Un procedimiento según una cualquiera de § 60 a 64 en el que VPEG es 800 ml o superior. §66. Un procedimiento según una cualquiera de § 60 a 65 en el que VPEG es 2.000ml o inferior. §67. Un procedimiento según una cualquiera de § 60 a 66 en el que Vct es 400 ml o superior.
§68. Un procedimiento según una cualquiera de § 60 a 66 en el que Vct es 1.500 ml o superior. §69. El uso de un PEG para la fabricación de un medicamento para limpiar el colon de un paciente según unrégimen de administración que comprende las etapas consecutivas de: a) administrar de 0,5 hasta 3,0 litros de una primera solución de limpieza de colon que contiene PEG (volumenVPEG) durante un periodo de tiempo t1 yb) administrar de 0,3 hasta 2,0 litros de fluido claro (volumen Vcf) durante un periodo de tiempo t2.yc) administrar de 0,5 hasta 3,0 litros de una segunda solución de limpieza de colon que contiene PEG (volumen
V2PEG) durante un periodo de tiempo t3. §70. El uso según § 69 en el que VPEG, t1, Vagua y t2 son según se han descrito en una cualquiera de § 51 a 58. §71. El uso según § 68 o 69 en el que t3 es aproximadamente una hora. §72. El uso según una cualquiera de § 69 a 71 en el que V2PEG es 800 ml o superior. §73. El uso según una cualquiera de § 69 a 72 en el que V2PEG es 2.000 ml o inferior. §74. El uso según una cualquiera de § 68 a 73 en el que el régimen de administración comprende la etapa adicional
de
d) administrar de 0,5 hasta 2,0 litros de agua (volumen V2agua) durante un periodo de tiempo t4. §75. El uso según § 74 en el que V2agua es 800 ml o superior. §76. El uso según § 74 o 75 en el que V2agua es 1500 ml o menos. §77. El uso según una cualquiera de § 74 a 76 en el que t4 es 30 minutos o superior. §78. El uso según una cualquiera de § 74 a 77 en el que t4 es 3 horas o menos. §79. El uso según una cualquiera de § 69 a 78 en el que la solución de PEG comprende una composición tal como
se ha descrito en una cualquiera de § 1 a 28 o 36 a 42. §80. Una composición de limpieza de colon de dosificación unitaria que comprende dos componentes, siendo elprimer componente una composición para preparar una primera solución de limpieza de colon que contiene PEG y
siendo el segundo componente una composición para preparar una segunda solución de limpieza de colon quecontiene PEG. §81. Una composición de limpieza de colon de dosificación unida según § 80 en la que el kit comprende al menos un
componente adicional que comprende ácido ascórbico y/o una o más sales del mismo envasado por separado conrespecto a otros componentes, siendo dichos componente adicional para su mezcla con la primera o segundacomposición y preparar una solución de limpieza de colon que contiene PEG.
§82. Un kit que comprende una caja, una composición de limpieza de colon de dosificación unitaria según § 80 u 81
e instrucciones de uso.
§83. Un procedimiento según una cualquiera de § 32, 33 y 46 a 48 en el que el colon es limpiado en el tratamiento
de una infección gastrointestínal aguda.
Claims (39)
- REIVINDICACIONES1. Una composición seca para ser mezclada con agua, en la que la composición seca comprende, por litro desolución acuosa a preparar, los siguientes componentes:
- (a)
- 30g a 150 g de polietilenglicol;
- (b)
- 3g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en pesodentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)
- (c)
- uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y
- (d)
- opcionalmente, uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio;
-
- 2.
- Una composición seca según la reivindicación 1, que comprende uno o más sulfatos de metales alcalinos ometales alcalinotérreos en una cantidad de 3 g a 10 g por litro.
-
- 3.
- Una composición seca según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la sal de ácido ascórbico esseleccionada de ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio.
-
- 4.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polietilenglicol tiene unpeso molecular promedio de 2000 a 4500 dalton.
-
- 5.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 90 g a 150 g depolietilenglicol por litro.
-
- 6.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende cloruro de sodio en unacantidad de 2 g a 4 g por litro.
-
- 7.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende cloruro de potasio enuna cantidad de 0,5g a 1,3 g por litro.
-
- 8.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende de 90 g a 125 g por litrode polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3350 o 4000.
-
- 9.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende de 5 g a 15 g por litrode una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en peso ácido ascórbico:sal de 2:8 a 8:2.
-
- 10.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende de 5 g a 10 g por litrode uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos.
-
- 11.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende, por litro:
- (a)
- de 90 g a 125 g de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
- (b)
- de 5 g a 15 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso ácido ascórbico:sal en el intervalo de 4:6 a 6:4;
- (c)
- de 5 g a 9 g de sulfato de sodio;
- (d)
- de 2 g a 4 g de cloruro de sodio; y
- (e)
- de 0,7 g a 1,3 g de cloruro de potasio.
-
- 12.
- Una composición seca según la reivindicación 11 que comprende de 100 a 125 g de PEG 3350 por litro.
-
- 13.
- Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12 que comprende 7,5 g de sulfato de sodio por litro.
-
- 14.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende:
- (a)
- de 90 g a 125 g de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
- (b)
- de 5 g a 15 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso ácido ascórbico:sal en el intervalo de 4:6 a 6:4;
- (c)
- de 5 g a 9 g de sulfato de sodio;
- (d)
- de 2 g a 4 g de cloruro de sodio; y
- (e)
- de 0,7 g a 1,3 g de cloruro de potasio.
-
- 15.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en una forma de dosificación unitaria.
-
- 16.
- Una composición seca según la reivindicación 15 que se proporciona en una bolsita.
-
- 17.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que está en forma de dos o máscomponentes en los que el componente ascorbato está envasado por separado con respecto a los otros componentes.
-
- 18.
- Una dosis unitaria para preparar en una solución para su uso en una etapa de un régimen de limpieza de colonde dos o de múltiples etapas, comprendiendo el régimen la administración de 1,5 a 4 litros de solución a un sujeto,en la que la dosis unitaria es una composición seca que comprende
- (a)
- 30 a 150 g de polietilenglicol;
- (b)
- 3 a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en pesodentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)
- (c)
- uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y
- (d)
- opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio.
-
- 19.
- Una dosis unitaria según la reivindicación 18 que comprende uno o más sulfatos de metales alcalinos o metalesalcalinotérreos en una cantidad de 3 g a 10 g por litro.
-
- 20.
- Una dosis unitaria según la reivindicación 18 o 19 que comprende de 90 g a 150 g de polietilenglicol por litro.
-
- 21.
- Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 que comprende cloruro de sodio en unacantidad de 2 g a 4 g por litro.
-
- 22.
- Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 que comprende cloruro de potasio enuna cantidad de 0,5 a 1,3 g por litro.
-
- 23.
- Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que el régimen es un régimen dedos etapas.
-
- 24.
- Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, en la que el régimen comprende laadministración de 2 litros de solución.
-
- 25.
- Un procedimiento para preparar una solución de limpieza de colon que comprende la adición de agua y una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una dosis unitaria según una cualquiera de lasreivindicaciones 18 a 22.
-
- 26.
- Un procedimiento según la reivindicación 25 en el que la solución tiene un volumen de 1 litro.
-
- 27.
- Una solución que comprende agua y
- (a)
- 30 g/l a 150 g/l de polietilenglicol;
- (b)
- 3 g/l a 20 g/l de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso dentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)
- (c)
- uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y
- (d)
- opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio.
-
- 28.
- Una solución según la reivindicación 27 que comprende
- (a)
- 30 g/l a 150 g/l de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3350 o 4000;
- (b)
- 5 g/l a 15 g/l de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso dentro del intervalo de 2:8 a 8:2
- (c)
- 3 g/l a 10 g/l uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y
- (d)
- 1 g/l a 4 g/l de cloruro de sodio, y
- (e)
- 0,5 g/l a 1,3 g/l de cloruro de potasio.
-
- 29.
- Una solución según la reivindicación 27 o reivindicación 28, para la limpieza de colon de un ser humano.
-
- 30.
- Un kit que comprende, por litro de solución a preparar,
- (a)
- 30g a 150 g de polietilenglicol;
- (b)
- 3g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en pesodentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)
- (c)
- uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y
- (d)
- opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio.
e instrucciones de uso. - 31. Un kit según la reivindicación 30, comprendiendo dicho kit, por litro de solución a preparar:(a) un primer recipiente que contiene una primera composición seca, comprendiendo dicha primera composición seca:
- (i)
- 90 g a 125 g de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3350 o 4000;
- (ii)
- 5 g a 9 g de sulfato de sodio
(iii) 2 g a 4 g de cloruro de sodio; y- (iv)
- 0,7 g a 1,3 g de cloruro de potasio;
- (b)
- un segundo recipiente que contiene una segunda composición seca que comprende de 5 g a 15 g de unamezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en peso ácido ascórbico;sal en el intervalo de 4:6 a 6:4.
y -
- 32.
- Un kit según la reivindicación 30 o 31, en el que las instrucciones de uso instruyen sobre un modo de administración en el que una porción de la solución se administra por la noche anterior a realizar un procedimientodiagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.
-
- 33.
- Un kit que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en forma de unadosis unitaria adecuada para obtener un volumen definido de 1 litro e instrucciones de uso.
-
- 34.
- Un kit que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 e instrucciones parasu uso en un procedimiento de limpieza de colon de un ser humano adulto que comprende administrar por vía oral alser humano adulto una preparación que comprende por litro a) 30g a 150 g de polietilenglicol; b) 3g a 20 g de unamezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en peso dentro del intervalo de
2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”); c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y d)opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio,siendo el volumen de la composición administrada de 1,5 a 4 litros. -
- 35.
- Un kit según la reivindicación 34 en el que las instrucciones instruyen que la solución se administra durante 1 a 4horas, pudiendo ser 1 a 4 horas en un periodo continuo o en un periodo discontinuo.
-
- 36.
- Un kit según la reivindicación 34 o 35, en el que las instrucciones de uso instruyen sobre la administración deuna porción de la solución, típicamente aproximadamente la mitad, la tarde antes de realizar un procedimientodiagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.
-
- 37.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una dosis unitaria según unacualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, una solución preparada según un procedimiento de las reivindicaciones25 o 26 o según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29 o un kit según una cualquiera de las reivindicaciones30 a 36, que además comprende uno o más aromatizantes.
-
- 38.
- Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una dosis unitaria según unacualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, una solución preparada según un procedimiento de las reivindicaciones25 a 26 o según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, un kit según una cualquiera de las reivindicaciones30 a 36, o una composición seca, dosis unitaria, solución o kit según la reivindicación 37, que además comprendeuno o más edulcorantes.
-
- 39.
- Una composición seca, dosis unitaria, solución o kit según la reivindicación 38, en la que el edulcorante esseleccionado de aspartamo, acesulfamo K y sacarina o combinaciones de los mismos.
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|---|---|---|---|---|
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| WO2005049049A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Braintree Laboratories, Inc. | Therapeutic peg solution concentrate |
| JP2005187448A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-07-14 | Ajinomoto Co Inc | 腸管洗浄用組成物 |
| JP2007533755A (ja) * | 2004-04-20 | 2007-11-22 | ザ ユニヴァーシティ オヴ シカゴ | 高分子量ｐｅｇ様化合物を含む治療薬送達システム |
| US20060051428A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Nelson Ayala | Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative |
| US20070082061A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Nelson Ayala | Reduction of saltiness with sweeteners |
| GB2471037A (en) * | 2005-10-07 | 2010-12-15 | Cb Fleet Co Inc | Bowel cleansing composition comprising sweeteners |
| ES2278537B1 (es) * | 2006-01-30 | 2008-09-16 | Laboratorios Casen-Fleet, S.L. | Procedimiento de fabricacion de una solucion a base de polietilenglicol con electrolitos, producto obtenido y uso. |
| US7985429B2 (en) | 2006-03-03 | 2011-07-26 | C. B. Fleet Company, Inc. | Flavored colonic cleansing system |
| CN101804068B (zh) * | 2006-03-06 | 2012-05-02 | 桑苏君 | 聚乙二醇-电解质口服溶液 |
| CN1850112B (zh) * | 2006-03-06 | 2011-06-29 | 北京圣永制药有限公司 | 聚乙二醇-电解质口服溶液 |
| GB0608433D0 (en) * | 2006-04-28 | 2006-06-07 | Obrist Closures Switzerland | Closure with RFID device |
| CN100389779C (zh) * | 2006-07-07 | 2008-05-28 | 北京昭衍博纳新药研究有限公司 | 一种用于肠道清洁的药物组合物 |
| US7998510B2 (en) * | 2006-08-17 | 2011-08-16 | C. B. Fleet Company, Inc. | Low dose colonic cleansing system |
| USD683210S1 (en) | 2007-03-01 | 2013-05-28 | C.B. Fleet Company, Inc. | Container for colonic cleansing kit |
| US20090053304A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Jinling Chen | Composition and method of producing a taste masking formulation of laxatives for bowel cleaning preparation prior to colonoscopy |
| CA2703002A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Thomas Jefferson University | Bowel purgative and uses thereof |
| HRP20140939T1 (hr) * | 2008-05-07 | 2014-11-21 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Davanje preparata za äśišä†enje crijeva i antibiotika za lijeäśenje bolesti crijeva |
| RU2395312C2 (ru) * | 2008-10-23 | 2010-07-27 | Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ лечения хронических запоров у детей |
| US20100178360A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-15 | Universite Libre De Bruxelles | Nutritive composition |
| WO2010123901A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Bachwich Dale R | Colon lavage system |
| AU2011101324B4 (en) * | 2009-07-17 | 2012-01-19 | Norgine Bv | Improvements in and relating to colon cleansing compositions |
| GB0912487D0 (en) * | 2009-07-17 | 2009-08-26 | Norgine Bv | Improvements in and relating to colon cleansing compositions |
| DE202010010312U1 (de) * | 2009-07-17 | 2010-11-04 | Norgine B.V. | Verbesserungen bei und bezüglich Kolonreinigungs-Zusammensetzungen |
| GB0913295D0 (en) * | 2009-07-30 | 2009-09-02 | Norgine Bv | Improvements in and relating to pharmaceutical compositions |
| PL2322190T3 (pl) | 2009-11-02 | 2013-09-30 | Alfasigma Spa | Kompozycje do oczyszczania jelit i ich zastosowanie |
| US20130121916A1 (en) * | 2010-03-10 | 2013-05-16 | Sergio Baroni | Compositions for Colon Lavage and Methods of Making and Using Same |
| WO2011136336A1 (ja) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | 味の素株式会社 | Ｃｔコロノグラフィに用いられる経口投与用液剤及び消化管造影用組成物 |
| CN102232969B (zh) * | 2010-05-07 | 2012-12-19 | 重庆健能医药开发有限公司 | 一种磷酸钠盐组合物 |
| EP2624823A4 (en) | 2010-09-23 | 2016-08-03 | Inflammagen | ADMINISTRATION OF SERIN PROTEASE INHIBITORS IN THE STOMACH |
| WO2012046847A1 (ja) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | 味の素株式会社 | Ｃｔコロノグラフィに用いられる経口投与用液剤及び消化管造影用組成物 |
| CN103391790B (zh) | 2011-01-28 | 2016-06-15 | 布伦特里实验室有限公司 | 用于肠道清洁的方法、组合物以及包装 |
| EA201300864A1 (ru) | 2011-01-31 | 2013-12-30 | Адзиномото Ко., Инк. | Многокамерный контейнер |
| GB201103942D0 (en) * | 2011-03-08 | 2011-04-20 | Norgine Bv | Compositions |
| TWI535461B (zh) | 2011-03-11 | 2016-06-01 | 諾金私人有限公司 | 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法 |
| JP5708141B2 (ja) * | 2011-03-30 | 2015-04-30 | 味の素株式会社 | 経口投与用液剤を調製するための経口投与用製剤 |
| US20190314450A1 (en) * | 2011-12-07 | 2019-10-17 | Msm Innovations, Inc. | Method and kit for bowel preparation |
| CN108904439A (zh) * | 2011-12-07 | 2018-11-30 | Msm创新有限公司 | 味道修饰物质用于修饰胃肠道准备组合物味道的用途 |
| KR101210831B1 (ko) | 2012-02-10 | 2012-12-11 | 주식회사태준제약 | 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 장관 하제 조성물 |
| CN103520202B (zh) * | 2012-07-02 | 2015-09-02 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 用于通便和清肠的药物组合物 |
| EP2879715B1 (en) * | 2012-08-03 | 2023-03-29 | MSM Innovations, Inc. | Method and kit for bowel preparation |
| CN102772427B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-02-05 | 深圳万和制药有限公司 | 一种复方聚乙二醇电解质组合物 |
| CN102805752B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-04-02 | 深圳万和制药有限公司 | 复方聚乙二醇电解质散及其制备方法 |
| CN102805753B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-09-24 | 深圳万和制药有限公司 | 包含聚乙二醇和电解质的药物组合物 |
| BR112015005270B1 (pt) | 2012-09-11 | 2022-11-01 | Norgine Bv | Composição para mistura com água, solução de limpeza de cólon, seus usos e seu kit |
| US20140087007A1 (en) * | 2012-09-27 | 2014-03-27 | Braintree Laboratories, Inc. | Bowel cleansing preparations |
| KR20140044628A (ko) * | 2012-10-05 | 2014-04-15 | 주식회사태준제약 | 신규한 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 안정성이 개선된 장관 하제 조성물 |
| EP2722058A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Cosmo Technologies Ltd | Solid oral composition containing dyes for use in endoscopic diagnosis |
| DE102012024434A1 (de) * | 2012-12-14 | 2014-06-18 | Regalismons S.A. | Verstärkung der entschäumenden Wirkung von Polysiloxanen, zugehöriger Zusammensetzungen und Lösungen |
| EA034234B1 (ru) | 2013-03-15 | 2020-01-20 | Брейнтри Лабораторис, Инк. | Пероральные фармацевтические таблетированные композиции двойного применения, содержащие сульфат натрия или его комбинацию с другими сульфатными солями, и способы их получения и применения |
| KR101423005B1 (ko) * | 2013-10-17 | 2014-07-28 | 강윤식 | 장 세정용 조성물 |
| KR101420315B1 (ko) * | 2014-03-19 | 2014-07-17 | 남봉길 | 약학적 액제 조성물 |
| CA2942358C (en) | 2014-03-25 | 2023-03-28 | Leading BioSciences, Inc. | Compositions for the treatment of autodigestion |
| EP3137167A4 (en) | 2014-04-29 | 2017-12-20 | Colonaryconcepts LLC | Foods, systems, methods, and kits for providing electrolyte replacement |
| US9907912B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-03-06 | John B. RANSOME | Gelatin bowel prep with syringe for colonoscopy |
| CN104337834B (zh) * | 2014-11-10 | 2017-06-30 | 河北爱能生物科技股份有限公司 | 一种羧甲基壳聚糖灌肠液 |
| HK1247283A1 (zh) | 2015-03-02 | 2018-09-21 | 科罗纳里康赛普茨有限责任公司 | 用於peg代谢物及peg分解产物检测的化合物及方法 |
| CA2995798A1 (en) | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Nipul Ghanshyambhai PATEL | Liquid formulations containing picosulfate and magnesium citrate |
| AR108992A1 (es) | 2016-07-08 | 2018-10-17 | Ferring Bv | Formulaciones líquidas estabilizadas que contienen picosulfato |
| FR3056109B1 (fr) | 2016-09-21 | 2019-10-11 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation de formulations solides de polyethylene glycol dans le traitement de la constipation |
| US10143656B1 (en) | 2017-08-04 | 2018-12-04 | Braintree Laboratories, Inc. | Solid oral sulfate salt formulations for cleaning a colon and methods of using same |
| CA3086022A1 (en) * | 2018-01-11 | 2019-07-18 | Meritage Pharma, Inc. | Stable corticosteroid compositions |
| KR20190093490A (ko) | 2018-02-01 | 2019-08-09 | 주식회사태준제약 | 장세척 조성물 |
| WO2019151829A1 (ko) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 주식회사태준제약 | 장세척 조성물 |
| CN109223849A (zh) * | 2018-08-10 | 2019-01-18 | 江汉大学 | 一种白菜冻干粉灌肠剂及其制备方法和应用 |
| WO2020121994A1 (ja) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | 日本製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| KR102217932B1 (ko) * | 2019-03-21 | 2021-02-18 | 충남대학교산학협력단 | 비위관 삽입 보조기구 |
| JP7011629B2 (ja) * | 2019-07-11 | 2022-01-26 | ノージン ビーブイ | 結腸を洗浄する方法 |
| RU2709495C1 (ru) * | 2019-08-01 | 2019-12-18 | Общество с ограниченной ответственностью "Гелеспон" | Способ очищения кишечника и набор для его осуществления |
| US11793876B2 (en) * | 2019-10-18 | 2023-10-24 | L. Perrigo Company | Bulk polyethylene glycol compositions |
| PL243659B1 (pl) | 2020-10-30 | 2023-09-25 | Biogliko Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sucha kompozycja do rozpuszczania w wodzie |
| WO2022114970A1 (en) * | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Industrial Innovation Center | Antiviral food grade |
| US20240325436A1 (en) * | 2021-06-17 | 2024-10-03 | Braintree Laboratories, Inc. | Safe Flavoring Composition to Improve Compliance in Colon Cleansing Compositions |
| US12239659B2 (en) | 2023-06-15 | 2025-03-04 | Braintree Laboratories, Inc. | Methods of administering safe colon cleansing compositions |
| WO2026054516A1 (ko) * | 2024-09-04 | 2026-03-12 | 주식회사태준제약 | 장세척용 조성물 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3211614A (en) * | 1963-07-10 | 1965-10-12 | Pharmacia Ab | Enema-type laxative composition |
| AU6196786A (en) | 1985-08-01 | 1987-03-05 | Braintree Laboratories Inc. | Low-sodium laxative and lavage formulation |
| US5274001A (en) * | 1987-12-24 | 1993-12-28 | Borody Thomas J | Orthostatic lavage solutions |
| JPH0816061B2 (ja) * | 1988-07-13 | 1996-02-21 | 森下ルセル株式会社 | 腸管洗浄液用組成物と腸管洗浄液 |
| JP2641620B2 (ja) * | 1989-11-09 | 1997-08-20 | アドバンスト ポリマー システムズ，インコーポレイティド | 経口導入製品に味付けする方法及び組成物 |
| US5496535A (en) | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
| RU2111741C1 (ru) | 1994-10-27 | 1998-05-27 | Государственный научный центр колопроктологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации | Вещество для общего промывания желудочно-кишечного тракта |
| FR2738741B1 (fr) * | 1995-09-19 | 1997-12-05 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques, contenant un antagoniste de substance p |
| JP3119801B2 (ja) | 1995-09-28 | 2000-12-25 | 武田薬品工業株式会社 | ビタミン含有組成物の安定化方法 |
| US6162464A (en) | 1997-03-31 | 2000-12-19 | Inkine Pharmaceutical, Inc. | Non-aqueous colonic purgative formulations |
| JPH11228423A (ja) | 1998-02-17 | 1999-08-24 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 腸管洗浄液用組成物 |
| US6048901A (en) * | 1999-04-20 | 2000-04-11 | Braintree Laboratories, Inc. | Method of reducing intestinal gas, cramping and anorectal irritation |
| AU2002335900A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bowel cleansing agent |
| US6946149B2 (en) * | 2002-04-30 | 2005-09-20 | Braintree Laboratories, Inc. | Salt solution for colon cleansing |
| GB0224909D0 (en) * | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Norgine Europe Bv | Colon cleansing compositions |
| WO2005049049A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Braintree Laboratories, Inc. | Therapeutic peg solution concentrate |
| US7687075B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-03-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Colonic purgative composition with soluble binding agent |
| SI1750702T1 (sl) | 2004-06-04 | 2011-03-31 | Braintree Lab | Postopek za äśiĺ äśenje äśrevesja |
-
2002
- 2002-10-25 GB GBGB0224909.2A patent/GB0224909D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-10-24 US US10/693,328 patent/US7169381B2/en not_active Expired - Lifetime
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