ES2286021T3 - Inhibidores de renina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es a)-(CH2)k-N(R3, R4) y en donde k es 2, 3 ó 4; b)-(CH2)k-O-R3, en donde k es 2, 3 ó 4; c)-(CH2)m-R5, en donde m es 1 ó 2; ó d)-(CH2)l-R6, en donde l es 1, 2 ó 3; R2 es cicloalquilalquilo inferior, 1, 1, 1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde el grupo fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógenos, ciano, alcoxilo C1-C3 o nitro; y cicloalquilo inferior se refiere a un radical de carbono alifático saturado de cadena ramificada o lineal con 1 a 5 átomos de carbono que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquil-C1-C3-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C1-C3-aminosulfonilo, alquil-C1-C3-aminocarbonilo, alquil-C1-C3-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo; R5 es alcoxi-C1-C3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil- C1-C3-aminocarbonilo, dialquil-C1-C3-aminocarbonilo o ciano; R6 es imidazolilo o triazolilo; con la condición de que si el imidazolilo o triazolilo está unido vía un enlace C-N, l es 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Inhibidores de renina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperidina, su fabricación y su uso como medicamentos.
En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de
piperidina de fórmula general I
en
donde
- R^{1}
- es a)-(CH_{2})_{k}-N(R^{3},R^{4}) y en donde k es 2, 3 ó 4;
- \quad
- b)-(CH_{2})_{k}-O-R^{3}, en donde k es 2, 3 ó 4;
- \quad
- c)-(CH_{2})_{m}-R^{5}, en donde m es 1 ó 2; ó
- \quad
- d)-(CH_{2})_{l}-R^{6}, en donde l es 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es cicloalquilalquilo inferior, 1,1,1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde el grupo fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3} o nitro; y cicloalquilo inferior se refiere a un radical de carbono alifático saturado de cadena ramificada o lineal con 1 a 5 átomos de carbono que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquil-C_{1}-C_{3}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo;
- R^{5}
- es alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo o ciano;
- R^{6}
- es imidazolilo o triazolilo; con la condición de que si el imidazolilo o triazolilo está unido vía un enlace C-N, l es 2 ó 3;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
Los derivados de piperidina de la presente
invención poseen una actividad inhibidora sobre el enzima natural
renina. Pueden por tanto ser utilizados en el tratamiento de
trastornos que estén asociados con la restenosis, glaucoma, infarto
cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final,
p.e. insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. De acuerdo con
ello, la presente invención se refiere a un método para el
tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades que están
asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión
sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, p.e. insuficiencia
cardíaca e insuficiencia renal, el cual método comprende
administrar un compuesto de fórmula (I) a un ser humano o un animal.
Además, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
trastornos que están asociados con la restenosis, glaucoma, infarto
cardíaco, presión sanguínea elevada y
\hbox{lesiones en el
órgano final, p.e. insuficiencia cardíaca e insuficiencia
renal.}
La presente invención se refiere también a
procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
WO 97/09311 describe derivados de piperidina de
estructura similar. Sin embargo, estos compuestos de tipo
tetrahidroquinolina muestran potencias bajas in vitro.
A menos que se indique lo contrario se exponen
las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado
y ámbito de los diversos términos utilizados en la presente
invención.
En esta especificación el término
"inferior" se utiliza para designar un grupo que consta de uno
a siete, preferentemente de uno a cuatro átomo(s) de
carbono.
El término "alquilo" se refiere a un
radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena
ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono,
preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno
a siete átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de
carbono. Este término se ejemplifica además por radicales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomo(s) de
carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere
a un radical carbonado alifático saturado monovalente de cadena
ramificada o lineal de 1 a 5, preferentemente 1 a 4 átomo(s)
de carbono que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10
átomo(s) de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de
carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y iodo, siendo preferidos el flúor y cloro.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es un alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se refiere al
grupo-SO_{2}-R', en donde R' es
alquilo inferior.
El término "aminosulfonilo-" se refiere al
grupo NH_{2}-SO_{2}-.
El término "alquilaminosulfonilo" se
refiere al grupo
R'-NH-SO_{2}-en
donde R' es alquilo.
El término "alquilaminocarbonilo" se
refiere al grupo R'-NH-C(O)-,
en donde R' es alquilo.
El término" alquilcarbonilo" se refiere al
grupo R'-C(O)-, en donde R' es alquilo.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo H_{2}N-C(O)-.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere al
grupo R'-C(O)-, en donde R' es un
alcoxilo.
El término
"di-alquilaminocarbonilo" se refiere al grupo
R'R''N-C(O)-, en donde R' y R'' son
alquilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, que nos son tóxicos
para organismos vivos.
De forma más detallada, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I)
en
donde
- R^{1}
- es a)-(CH_{2})_{k}-N(R^{3},R^{4}) y en donde k es 2, 3 ó 4;
- \quad
- b)-(CH_{2})_{k}-O-R^{3}, en donde k es 2, 3 ó 4;
- \quad
- c)-(CH_{2})_{m}-R^{5}, en donde m es 1 ó 2; ó
- \quad
- d)-(CH_{2})_{l}-R^{6}, en donde l es 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es cicloalquilalquilo inferior, 1,1,1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde el grupo fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3} o nitro; y cicloalquilo inferior se refiere a un radical de carbono alifático saturado de cadena ramificada o lineal con 1 a 5 átomos de carbono que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquil-C_{1}-C_{3}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo;
- R^{5}
- es alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo o ciano;
- R^{6}
- es imidazolilo o triazolilo; con la condición de que si el imidazolilo o triazolilo está unido vía un enlace C-N, l es 2 ó 3;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) poseen por lo
menos dos átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros o racematos, en los que la
configuración relativa de los dos sustituyentes del anillo de
piperidina debe ser trans como se muestra en la fórmula (I). La
invención abarca todas estas formas.
Más en particular, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula (I) citada, en donde R^{1} es
-(CH_{2})_{k}-N(R^{3},R^{4}),
preferentemente
-(CH_{2})_{2}-N(R^{3},R^{4}).
Aún más preferentemente, R^{1} es etilacetamida. El residuo
R^{3} preferido para estas especies es hidrógeno.
En otra realización preferente de la presente
invención R^{1} es
-(CH_{2})_{k}-O-R^{3}
en donde k es 2, 3 ó 4, más preferentemente compuestos en donde
R^{1} es
-(CH_{2})_{2}-O-R^{3} ó
-(CH_{2})_{3}-O-R^{3},
todavía más preferentemente,
-(CH_{2})_{3}-O-R^{3},
p.e. compuestos en donde R^{1} es metoxipropilo o hidroxipropilo.
El residuo R^{3} preferente para estas especies es hidrógeno y
alquilo C_{1}-C_{3}, más preferentemente
hidrógeno y metilo.
Además, la presente invención se refiere a
compuestos en donde R^{2} es bencilo opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado independientemente entre 1-3
halógenos, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3} o nitro,
preferentemente, R^{2} es bencilo opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado independientemente entre 1-3
alcoxilo C_{1}-C_{3}, p.e. metoxilo, y más
preferentemente sustituido con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{3}, p.e. un grupo metoxilo. En una
realización preferente, el sustituyente anterior, p.e. un grupo
metoxilo, en posición orto respecto al sustituyente que proporciona
la conexión con la fenilpiperidina de los compuestos de fórmula
(I).
En otra realización preferente de la presente
invención R^{2} es bencilo sustituido con 1-3
grupos alcoxilo C_{1}-C_{3} y
1-3 halógenos. Preferentemente, el grupo bencilo
está sustituido por un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{3} y 1-3 halógenos. En
una realización más preferente, el grupo alcoxilo es metoxilo y está
en posición orto al sustituyente que proporciona la conexión con la
fenilpiperidina de los compuestos de fórmula (I), y el halógeno es
flúor.
En otra realización preferente, R^{4} es
alquil-C_{1}-C_{3}-sulfonilo,
aminosulfonilo,
alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo,
trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo o
alquil-C_{1}-C_{3}-carbonil,
más preferentemente metanosulfonilo, aminosulfonilo, acetilo,
trifluoroacetilo, trifluorometanosulfonilo o aminocarbonilo, aún
más preferentemente
alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo,
y con la mayor preferencia acetilo.
En otra realización preferente adicional,
R^{5} es ciano o aminocarbonilo y R^{6} es imidazolilo.
La invención describe especialmente compuestos
de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
seleccionados entre
- 1.
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3(2-metoxi-benciloxi)propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-qui- nolin-1-il]-etil]-acetamida;
- 2.
- Ácido (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il]-acético etil éster;
- 3.
- (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil-3,4-dihidro-2H-quino- lin-1-il]-acetamida;
- 4.
- (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propan-1-ol;
- 5.
- (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etanol;
- 6.
- ácido (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il]-acético metil éster;
- 7.
- ácido (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-propiónico metil éster;
- 8.
- (3R,4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propil]-metil-amina;
- 9.
- (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-metil-amina;
- 10.
- (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propilamina
- 11.
- (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il]-propil]-acetamida;
- 12.
- (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-butilamina;
- 13.
- (3R,4R)-1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
- 14.
- (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-1-(3-metoxi-propil]-1,2, 3,4-tetrahidro-quinolina;
- 15.
- (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etilamina;
- 16.
- (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acetonitrilo;
- 17.
- (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
- 18.
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-metanosulfonamida;
- 19.
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-sulfamida;
- 20.
- (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-dimetil-amina;
- 21.
- (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-qui- nolin-1-il]-etil]-urea;
- 22.
- (3R,4R)-2,2,2-trifluoro-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida;
- 23.
- (3R,4R)-7-[4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina; y
- 24.
- (3R,4R)-1-(3-metoxi-propil)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1,2, 3,4-tetrahidro-quinolina;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Un compuesto de especial preferencia es la
(3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros compuestos especialmente preferidos son
(3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propan-1-ol
y
(3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-1-(3-metoxi-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido
anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir además
uno o más compuestos activos contra la restenosis, glaucoma, infarto
cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final,
p.e. insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Ejemplos de estos
compuestos adicionales son los inhibidores del enzima que convierte
la angiotensina, p.e. captopril, lisinopril, enalapril y
cilazapril; antagonistas del receptor de angiotensina-(1), p.e.
lorsartan y valsartan; diuréticos, p.e. hidroclorotiazida, mefrusid
y furosemid; antagonistas del receptor de la endotelina, p.e.
bosentan; inhibidores del enzima que convierte la endotelina o
inhibidores de las endopeptidasas neutras; bloqueantes de los
canales de calcio (antagonistas), p.e. nifedipina, verapamil, y
diltiazem; nitratos, p.e. gliceroltrinitratos(nitroglicerina)
y isosorbid-dinitratos; bloqueantes de receptores
beta, p.e. carvedilol, alprenolol y propranolol; antagonistas del
alfa-1 adrenoceptor, p.e. prazosina y terazosina; y
reserpina.
Una realización adicional de la presente
invención se refiere al uso de un compuesto según la definición
anterior para la preparación de medicamentos que comprenden un
compuesto según la definición anterior para el tratamiento o
profilaxis de restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión
sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, p.e. insuficiencia
cardíaca e insuficiencia renal.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico
de trastornos en los que la renina desempeña un papel patológico
significativo, especialmente la restenosis, glaucoma, infarto
cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final,
p.e. insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal, el cual método
comprende administrar un compuesto según la definición anterior a un
ser humano o un animal.
Los compuestos según la definición anterior
pueden fabricarse por escisión del grupo protector a partir de un
compuesto de fórmula (II)
en que P^{1} representa un grupo
protector y los símbolos restantes tienen el significado dado
anteriormente.
La escisión de un grupo protector P^{1} puede
llevarse a cabo de una forma conocida per se. Ejemplos de
grupos protectores P^{1} son los grupos protectores de aminas
usuales tales como tert-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo,
alquilsililalquiloxicarbonilo como
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, y
tricloroetoxicarbonilo.
La escisión de estos grupos protectores puede
efectuarse mediante hidrólisis ácida o básica, mediante métodos
reductivos o por medio de ácidos de Lewis o sales de fluoruro. Para
la hidrólisis ácida se utiliza ventajosamente una disolución de un
ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares en un disolvente o mezcla de
disolventes inerte. Disolventes adecuados son los alcoholes como el
metanol o etanol, éteres como el tetrahidrofurano o dioxano,
hidrocarburos clorados como el cloruro de metileno, y similares.
Los hidróxidos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalino como
el hidróxido potásico o hidróxido sódico o carbonato potásico o
carbonato sódico, aminas orgánicas como la piperidina, y similares
pueden utilizarse para la hidrólisis básica. Los disolventes
orgánicos inertes antes mencionados para la hidrólisis ácida pueden
utilizarse como solubilizantes. La temperatura de reacción para la
hidrólisis ácida y básica puede variarse en un rango de 0ºC a la
temperatura de reflujo, llevándose a cabo la reacción
preferentemente entre alrededor de 0ºC y temperatura ambiente. El
grupo tert-butoxicarbonilo se escinde de forma
conveniente con ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido
trifluoroacético o ácido fórmico en presencia o ausencia de un
disolvente inerte.
Además, el grupo
tert-butoxicarbonilo puede ser escindido por medio
de bromuro de zinc anhidro en presencia de un disolvente inerte,
preferentemente cloruro de metileno. La escisión del grupo
tricloroetoxicarbonilo puede realizarse de forma ventajosa
reductivamente con zinc en ácido acético glacial. La temperatura de
reacción puede estar en un rango de 0ºC a 40ºC, llevándose a cabo
la reacción preferentemente a temperatura ambiente. La escisión del
grupo 2-(trimetilsilil)etoxicarbonil puede efectuarse por
medio de iones fluoruro en presencia de un disolvente inerte como
el acetonitrilo, dimetil sulfóxido, dimetilformamida o
tetrahidrofurano, preferentemente por medio de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, a temperaturas entre alrededor
de 0ºC a alrededor de temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Se han descrito compuestos de fórmula 1 en
W097/09311 y pueden ser utilizados como material de partida para la
preparación de compuestos de fórmula 2. La unión del grupo
-(CH_{2})_{3}-O-R^{2}/P^{2}
puede efectuarse deforma selectiva mediante la reacción con un
derivado del grupo a introducir que incorpora un grupo saliente
adecuado, aunque el grupo deseado puede también construirse por
etapas o puede contener grupos funcionales protegidos (P^{2})
adecuados, que permiten modificaciones estructurales adicionales en
una etapa posterior de la síntesis. Pueden considerarse como
agentes alquilantes cloruros, bromuros, ioduros, tosilatos o
mesilatos. La unión selectiva con el alcohol fenólico se efectúa
según métodos de alquilación que son conocidos per se en
presencia de una base como el carbonato potásico en un disolvente
que es inerte en las condiciones de reacción, tal como p.e. un éter
como el tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, o
disolventes polares como la N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetona,
metil-etil-cetona o piridina a
temperaturas entre 0ºC y 140ºC.
Los compuestos de fórmula general 3 y 4 pueden
obtenerse a partir de 2 mediante la alquilación con un derivado de
quinolina o tetrahidroquinolina adecuado que lleva un grupo metileno
en posición 7 funcionalizado con un grupo saliente, tal como un
bromuro, cloruro, un grupo tosiloxi o mesiloxi. La alquilación del
alcohol secundario se efectúa según métodos que son conocidos
per se, por ejemplo en un disolvente que es inerte en las
condiciones de reacción como los disolventes de tipo éter, como el
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, o en
N,N-dimetil-formamida o
dimetilsulfóxido, en presencia de una base formadora de alcoholatos,
como el hidruro sódico o el tert-butóxido potásico,
a temperaturas entre 0ºC y 40ºC. Pueden utilizarse como agentes
alquilantes un derivado de quinolina o tetrahidroquinolina adecuado
que lleva un grupo metileno en posición 7 funcionalizado con un
grupo saliente, tal como un bromuro, cloruro, un grupo tosiloxi o
mesiloxi. Como derivado de quinolina adecuado puede utilizarse
preferentemente hidrobromuro de
7-bromometil-quinolina [J. Am. Chem.
Soc. 77, 1054(1955)]. En el caso de derivados de
tetrahidroquinolina como agentes alquilantes el nitrógeno puede
estar sustituido por un grupo protector o por un sustituyente como
se desea finalmente o adecuado como intermedio.
Los derivados de quinolina de fórmula general 3
pueden reducirse a derivados de tetrahidroquinolina de fórmula
general 4 utilizando borohidruro sódico en presencia de una sal de
níquel(II) -ó cobalto(II)- en una disolución
alcohólica, p.e. en metanol o en etanol, a temperaturas entre 0ºC y
40ºC.
En caso de que el sustituyente 4' introducido
contenga una función protectora P^{2} y no represente el
sustituyente final deseado, la función protectora, p.e. un grupo
tetrahidropiranil, puede eliminarse tras la introducción de la
unidad quinolinil-metil. El alcohol primario
desprotegido puede transformarse a continuación en un tosilato, un
mesilato o un haluro adecuado y hacerse reaccionar con un alcoholato
como el ciclopropilmetanolato o trifluoroetanolato en un disolvente
etéreo, como el tetrahidrofurano, o en
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido para dar el
sustituyente 4' deseado.
La N-alquilación de la porción
tetrahidroquinolina en los compuestos de fórmula general 4 puede
llevarse a cabo con un agente alquilante como un halo, tosiloxi- o
mesiloxi-alcanol o alquiléter, un éster
halo-acético, una amida
halo-acética, un halo-acetonitrilo,
un éster halo-propiónico o una
halo-N-alquil-amida
en presencia de una base como hidruro sódico, hidrógenofosfato
disódico, carbonato sódico o trietilamina, en disolventes como
tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetona,
metil-etil-cetona,
N-metil-pirrolidona o piridina a
temperaturas entre 0ºC y 140ºC, y eventualmente en presencia de
catalizadores que pueden ser sales de ioduro inorgánicas como el
ioduro sódico, ioduro de litio, preferentemente ioduro potásico, o
sales de ioduro orgánicas como el ioduro de tetrametilamonio o
tetrabutilamonio.
Los agentes alquilantes utilizados pueden
contener bien el sustituyente deseado completo o opcionalmente
grupos funcionales protegidos de forma adecuada, que permitan
modificaciones estructurales adicionales en una etapa posterior de
la síntesis. Las variaciones estructurales adicionales pueden
incluir i) reducción de una función nitrito a una función amino ó
ii) transformación de un alcohol en una amina o una azida. La
reducción del nitrito puede efectuarse utilizando borohidruro
sódico en presencia de una sal de níquel(II) - o
cobalto(II)- en un disolvente alcohólico, como el metanol o
etanol, a temperaturas entre 0ºC y 40ºC. La amina resultante puede
ser objeto de derivatización adicional por medio de métodos bien
conocidos en la bibliografía, p.e. por transformación en una amida,
una sulfonamida, una urea o un derivado de sulfonil urea. La
transformación de un alcohol en una amina o una azida puede
efectuarse mediante la transformación del alcohol en un haluro,
mesilato o tosilato y posterior substitución por una amina primaria,
secundaria o terciaria o substitución por un grupo azida, el cual
puede reducirse a continuación a una amina primaria mediante métodos
bien conocidos en la bibliografía.
La eliminación final del grupo protector Boc-
P^{1} puede realizarse en presencia de ácidos, tales como el
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético en
varios disolventes, tales como alcoholes y mezclas alcohol/agua,
éteres e hidrocarburos clorados. El grupo protector Boc- puede
eliminarse también con bromuro de zinc anhidro en disolventes
inertes, como el diclorometano o
1,2-dicloroetano.
\newpage
De acuerdo con ello, la presente invención
comprende un proceso como el anteriormente descrito que incluye la
reacción de un compuesto de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P^{1} es tal como se ha
definido antes, con un derivado activado de fórmula
-(CH_{2})_{3}-R^{2}/P^{2} en donde
R^{2} es tal como se ha definido antes y P^{2} es un grupo
protector de R^{2}; seguida de la reacción del compuesto
resultante de fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de quinolina o
tetrahidroquinolina activado que lleva un grupo metileno en posición
7 y opcionalmente la reducción del producto de tipo quinolina
resultante a un compuesto de fórmula
4.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
seguida de la
N-alquilación de un compuesto de fórmula 4 con un
agente alquilante para dar un compuesto de fórmula
5
en donde
-(CH_{2})_{n}-R^{1}/R^{3} representa
R^{1} tal como se ha definido antes, opcionalmente incorporando
un grupo protector adicional, y opcionalmente seguida de la escisión
de cualquier grupo protector para dar compuestos de fórmula (I) tal
como se ha definido
antes.
Los compuestos de partida 1 son conocidos en el
campo y pueden preparase según métodos descritos en
WO97/09311 o según la siguiente reacción:
WO97/09311 o según la siguiente reacción:
Compuestos de fórmula
7
en donde A es arileno, p.e. fenilo;
R^{1'} es -C*R^{3'}R^{4'}R^{5'}; R^{2'} es
-O-alquilo, -O-cicloalquilo,
-O-alquenilo, -O-arilo,
-O-aralquilo, -O-aralcoxialquilo,
-O-alquilsulfonilo,
-O-arilsulfonilo, cloro, bromo o iodo; R^{3'} es
hidrógeno; R^{4'} es arilo; R^{5'} es alquilo, cicloalquilo,
arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y C* es un átomo de carbono
asimétrico;
se hidroboran para dar compuestos de fórmula
8
opcionalmente seguida por el
aislamiento del estereoisómero deseado. La reacción de hidroboración
puede efectuarse como cualquiera de las reacciones de hidroboración
que son conocidas en el campo, por ejemplo con reactivos de
hidroboración quirales o aquirales. Ejemplos preferentes de tales
compuestos son NaBH_{4}/BF_{3} Et_{2}O,
BH_{3}-THF, complejo
BH_{3}-dimetilsulfuro, complejo
BH_{3}-trietilamina,
9-borabiciclo(3.3.1)-nonano
y isopinocamfeil-borano o un equivalente químico de
cualquiera de los compuestos mencionados. Es particularmente
preferido el proceso anterior en donde un compuesto de fórmula 2 se
hace reaccionar con NaBH_{4}/BF_{3} Et_{2}O,
BH_{3}-THF o isopinocamfeil borano. Los de mayor
preferencia son NaBH_{4}/BF_{3} Et_{2}O e isopinocamfeil
borano. Finalmente el grupo quiral auxiliar R^{1'} y una función
éter R^{2'} pueden escindirse mediante métodos conocidos
descritos en la bibliografía tales como la hidrogenolisis. La
porción piperidina puede protegerse entonces con un grupo protector
P^{1} como se ha descrito
anteriormente.
anteriormente.
La presente invención se refiere a todos los
compuestos de fórmula (I), preparados mediante uno de los procesos
anteriormente descritos.
La invención también se refiere a compuestos
como se han definido anteriormente para el tratamiento de
enfermedades que están asociadas con presión sanguínea elevada e
insuficiencia cardíaca, así como glaucoma, infarto cardíaco,
insuficiencia renal y restenosis.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente utilizables poseen actividad inhibidora sobre el
enzima natural renina. Esta última pasa desde los riñones a la
sangre y ocasiona la rotura del angiotensinógeno con la formación
del decapéptido angiotensina I que es a continuación escindido en
los pulmones, los riñones y otros órganos al octapéptido
angiotensina II. La angiotensina II incrementa la presión sanguínea
no solo directamente por constricción arterial, sino también
indirectamente a través de la liberación del la hormona con
capacidad de retener ion sodio aldosterona de la glándula adrenal,
con lo que está asociado un incremento en el volumen de fluido
extracelular. Este aumento se atribuye a la acción de la propia
angiotensina II o a la del heptapéptido angiotensina III que se
forma a partir de ésta como producto de rotura. Los inhibidores de
la actividad enzimática de la renina ocasionan una disminución de la
formación de angiotensina I y como consecuencia de ello la
formación de una cantidad menor de angiotensina II. La concentración
disminuida de esta hormona peptídica activa es la razón directa
para la actividad de disminución de la presión sanguínea de los
inhibidores de renina.
La potencia in-vitro de
los inhibidores de renina puede, tal como ha sido descrito por W.
Fischli et al. en Hypertension, Vol. 18(1),
22-31(1991) ó Hypertension Vol. 22(1),
9-17(1993), demostrarse experimentalmente
por medio de los ensayos que se describen a continuación. Los
ensayos pueden llevarse a cabo en analogía a los descritos por D.
T. Pals et al. en Hypertension Vol. 8,
1105-1112(1986) ó J. Boger et al. en
J. Med. Chem. 28, 1779-1790(1985) ó J. F.
Dellaria et al. en J. Med. Chem. 30,
2137-2144(1987) ó T. Kokubu et al. en
Biochem. Biophys. Res. Commun. 118,
929-933(1984):
El ensayo se lleva a cabo en tubos de ensayo
Eppendorf. La mezcla de incubación consiste en (1) 100 \mul de
renina humana en tampón de renina humana A (disolución de fosfato
sódico 0,1 M, pH 7,4, conteniendo 0,1% albúmina de suero bovina,
0,1% azida sódica y ácido etilen-diamintetraacético
1 mM), suficiente para una actividad renina de 2-3
ng de angiotensina I/ml/hr.;(2) 145 \mul de tampón A: (3) 30
\mul de 10 mM sustrato tetradecapéptido humano de la renina
(hTD)en 10 mM ácido clorhídrico: (4) 15 \mul de dimetil
sulfóxido con o sin inhibidor y (5) 10 \mul de una disolución
0,03 molar de sulfato de hidroxiquinolina en agua.
Las muestras se incuban durante tres horas a
37ºC y, respectivamente, 4ºC en triplicado. Se utilizan muestras de
2 x 100 \mul por tubo de ensayo con objeto de medir la producción
de angiotensina I vía RIA (radioinmunoensayo estándar; kit de
ensayo clínico en fase sólida). Las reactividades cruzadas del
anticuerpo utilizado en RIA son: angiotensina I 100%; angiotensina
II 0,0013%; hTD (angiotensina
I-Val-Ile-His-Ser-OH)
0,09%. La producción de angiotensina I se determina por diferencia
entre el ensayo a 37ºC y a 4ºC.
Se llevan a cabo los siguientes
controles:
- (a)
- Incubación de muestras de hTD sin renina y sin inhibidor a 37ºC y 4ºC. La diferencia entre estos dos valores proporciona el valor basal de producción de angiotensina I.
- (b)
- Incubación de muestras de hTD con renina, pero sin inhibidor a 37ºC y 4ºC. La diferencia entre estos dos valores proporciona el valor máximo de producción de angiotensina I.
Para cada muestra el valor basal de producción
de angiotensina I se resta del valor de producción de angiotensina
I determinado. La diferencia entre el valor máximo y el valor basal
proporciona el valor de la máxima hidrólisis del sustrato (= 100%)
por la renina.
Los resultados se expresan en forma de valores
de IC_{50} que indican la concentración de inhibidor a la que la
actividad enzimática es inhibida el 50%. Los valores de IC_{50} se
determinan a partir de una curva de regresión lineal a partir de un
gráfico logit-log.
Los resultados obtenidos en el ensayo se
recopilan en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Valores de IC_{50} nMol/l | |
| A | 0,05 | |
| B | 0,05 | |
| C | 0,08 | |
| D | 0,02 | |
| E | 0,04 | |
| F | 0,05 | |
| G | 0,07 | |
| H | 0,07 | |
| I | 0,06 | |
| J | 0,09 | |
| K | 0,05 |
- A =
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quino- lin-1-il]-etil]-acetamida;
- B =
- ácido (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético etil éster;
- C =
- (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propan-1-ol;
- D =
- ácido (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético metil éster;
- E =
- ácido (3RS,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propiónico metil éster;
- F =
- (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-1-(3-metoxi-propil]-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina;
- G =
- (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- il]-acetonitrilo;
- H =
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quino- lin-1-il]-etil]-metanosulfonamida;
- I =
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quino- lin-1-il]-etil]-sulfamida;
- J =
- (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-urea;
- K =
- (3R,4R)-2,2,2-trifluoro-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida.
Se apreciará que los compuestos de fórmula
general (I) en esta invención pueden estar derivatizados en grupos
funcionales para proporcionar derivados de tipo profármaco que son
capaces de convertirse de nuevo en los compuestos iniciales in
vivo. Ejemplos de tales profármacos incluyen los derivados de
tipo éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles,
tales como los metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres y
pivaloiloximetil ésteres. Adicionalmente, cualesquiera equivalentes
fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean
capaces de producir los compuestos iniciales de fórmula general (I)
in vivo, están dentro del ámbito de esta invención.
Como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) son también
un objeto de la presente invención, así como un proceso para la
fabricación de tales medicamentos, el cual proceso comprende
incorporar uno o más compuestos de fórmula (I) y, si se desea, una o
más sustancias de valor terapéutico adicionales a una forma de
administración galénica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
puede llevarse a cabo también por vía rectal, por ejemplo utilizando
supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo utilizando
pomadas, cremas, geles o disoluciones; o por vía parenteral, p.e.
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, o
transdermal, utilizando por ejemplo disoluciones inyectables. Además
ña administración puede llevarse a cabo de forma sublingual o como
preparaciones oftalmológicas o en forma de aerosol, por ejemplo en
forma de un spray.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras los compuestos de
la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes
adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina incluyen
la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido
esteárico o sales del mismo.
Excipientes adecuados para el uso con cápsulas
de gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc.;
según sea la naturaleza de los ingredientes activos puede darse sin
embargo el caso de que no sea necesario ningún excipiente para las
cápsulas de gelatina blandas.
Para la preparación de disoluciones y jarabes,
los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para las disoluciones inyectables, los
excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo agua,
alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales.
Para los supositorios, y para la aplicación
local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen
por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes,
colorantes, odorantes, sales para la variación de la presión
osmótica, tamponantes, agentes recubrientes o antioxidantes. Como se
ha mencionado anteriormente, pueden contener también otros agentes
de valor terapéutico.
Es un prerrequisito que todos los adyuvantes
utilizados en la fabricación de las preparaciones sea
no-tóxicos.
La administración intravenosa, intramuscular u
oral es una forma preferente de uso. Las dosificaciones en que se
administran los compuestos de fórmula (I) en cantidades efectivas
dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la
edad y requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En
general, se consideran dosificaciones diarias de alrededor de 1 mg
- 1000 mg, preferentemente 10 mg - 300 mg, por día.
Los siguientes ejemplos ilustrarán realizaciones
preferentes de la presente invención pero no se pretende que
limiten el ámbito de la invención.
Ejemplo
1
(a) Una disolución de 16,50 g (56,24 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxí-lico
tert-butil éster en 40 ml de
N,N-dimetilformamida se trató sucesivamente con
12,68 g (59,06 mmol) de
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
(WO 97/09311) y 12,44 g (90,00 mmol) de carbonato potásico. Esta
mezcla se agitó a 120ºC durante 26 horas. A continuación, las sales
se filtraron y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a
alto vacío para eliminar la mayor parte de la
N,N-dimetilformamida, se vertió sobre 300 ml de una
mezcla hielo/agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml
de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez
con una pequeña cantidad de agua, se secaron sobre sulfato
magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto
vacío. El producto crudo así obtenido (31,64 g) se separó sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 99:1 de diclorometano y metanol
como eluyente y rindió 25,4 g (53,85 mmol, 95,8% de la cantidad
teórica) de ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de un aceite ligeramente
amarillo; MS: 489 (M+NH_{4}^{+})^{+}.
(b) 3,40 g (7,20 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster y 2,18 g (7,20 mmol) de
hidrobromuro de
7-bromometil-quinolina (1:1) [J. Am.
Chem. Soc. Z. 1054 (1955)] se disolvieron en 50 ml de absoluto
N,N-dimetilformamida bajo argon y a continuación
0,83 g (19,0 mmol) de dispersión de hidruro sódico (55% en aceite
mineral) se añadió a temperatura ambiente en pequeñas porciones. A
continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se vertió sobre
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron dos
veces con agua destilada, a continuación se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró. El producto crudo (5,2 g,
aceite amarillo) se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexano 2:1 para rendir 3,77 g (6,15 mmol, 85,4% de la
cantidad teórica) de ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-il-metoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite incoloro; MS:
613 (M+H)^{+}.
(c) 3,77 g (6,15 mmol) de ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-il-metoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster y 0,73 g (3,08 mmol, 0,5 equiv.)
de cloruro de níquel (II) hexahidrato se disolvieron en 50 ml de
metanol. Se añadieron 0,93 g (24,8 mmol) de borohidruro sódico a 0ºC
en pequeñas porciones a lo largo de un período de 30 minutos. La
suspensión negra resultante se agitó a continuación durante 1 hora a
0ºC, y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió lentamente sobre una mezcla agitada vigorosamente de 150 ml
de disolución al 5% de cloruro amónico y 400 ml de éter. Después de
agitar durante 30 minutos más, se separó la fase orgánica. La fase
acuosa ligeramente azul se extrajo 5 veces más con 50 ml de éter.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua
destilada, a continuación se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró. El producto crudo (3,2 g, aceite amarillo)
se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano
1:1 para rendir 2,92 g (4,73 mmol, 77,0% de la cantidad teórica) de
ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite incoloro; MS:
617 (M+H)^{+}.
(d) Una disolución de 2,07 g (3,36 mmol) de
ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,
4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en 6 ml de acetonitrilo se trató sucesivamente con 0,82 g (6,72 mmol, 2,0 equiv.) de N-2-cloroetil acetamida, 0,53 g (5,04 mmol, 1,5 equiv.) de carbonato sódico anhidro, y 0,056 g (0,34 mmol, 0,1 equiv.) de ioduro potásico. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. A continuación, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se separó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y rindió 0,91 g (1,30 mmol, 39,2% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-[1-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 702 (M+H)^{+}.
4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en 6 ml de acetonitrilo se trató sucesivamente con 0,82 g (6,72 mmol, 2,0 equiv.) de N-2-cloroetil acetamida, 0,53 g (5,04 mmol, 1,5 equiv.) de carbonato sódico anhidro, y 0,056 g (0,34 mmol, 0,1 equiv.) de ioduro potásico. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. A continuación, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se separó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y rindió 0,91 g (1,30 mmol, 39,2% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-[1-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 702 (M+H)^{+}.
(e) Una disolución de 0,88 g (1,25 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en 9 ml de
1,2-dicloroetano se trató con 0,62 g (2,75 mmol, 2,2
equiv.) de bromuro de zinc anhidro. La suspensión se agitó durante
2 h a 50ºC bajo atmósfera de argon. A continuación, se vertió sobre
una mezcla de 100 ml de hielo/agua y 10 ml de disolución sat. de
bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 50 ml
de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres
veces con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se
evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto
crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/
disolución al 28% de hidróxido amónico como eluyente y rindió 0,36 g
(0,60 mmol, 48,0% de la cantidad teórica) de
(3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida
en forma de un aceite amarillo claro; MS: 602
(M+H)^{+}.
Ejemplo
2
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(a) el ácido
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster (WO 97/09311) se trató con
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
(WO 97/09311) para dar el ácido
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de sólido incoloro; MS:
489 (M+NH_{4}^{+})^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(b) el ácido
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se alquiló con hidrobromuro de
7-bromometil-quinolina (1:1) [J. Am.
Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] para rendir el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de sólido amorfo amarillo
claro; MS: 613 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(c) el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se redujo con borohidruro sódico
en presencia de cloruro de níquel (II) hexahidrato para rendir el
ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 617 (M+H)^{+}.
(d) Una disolución de 0,67 g (1,09 mmol) de
ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en 10 ml de
N,N-dimetilformamida absoluta se trató sucesivamente
a 0ºC con 0,21 g (1,30 mmol, 1,2 equiv.) de bromoacetato de etilo y
0,057 g (1,30 g, 1,30 mmol, 1,2 equiv.) de dispersión de hidruro
sódico (55% en aceite mineral). La mezcla se agitó a continuación
durante 2 h a 80ºC. A continuación se añadieron 0,047 g (1,09 mmol,
1,0 equiv.) de suspensión de hidruro sódico (55% en aceite mineral)
y 0,18 g (1,09 mmol, 1,0 equiv.) de bromoacetato de etilo, y la
suspensión se agitó durante 8 h más a 80ºC. A continuación, la
suspensión se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se
extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se
secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión reducida y se
secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 19:1 de
diclorometano y acetato de etilo como eluyente y rindió 0,25 g
(0,36 mmol, 33,0% de la cantidad teórica) de ácido
(3RS,4RS)-3-(1-etoxicarbonil-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 703 (M+H)^{+}.
(e) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3RS,4RS)-3-(1-etoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con bromuro de zinc
en dicloroetano para rendir el ácido
(3RS,4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético
etil éster en forma de aceite amarillo; MS: 603
(M+H)^{+}.
Ejemplo
3
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 2(d) el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 2(c)] se alquiló
con iodoacetamida para rendir el ácido
(3RS,4RS)-3-(1-carbamoil-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
674 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3RS,4RS)-3-(1-carbamoilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con bromuro de zinc
para rendir la
(3RS,4RS)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acetamida
en forma de aceite incoloro; MS: 574 (M+H)^{+}.
Ejemplo
4
(a) Una disolución de 2,08 g (3,37 mmol) de
ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,
4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster [ejemplo 1(c)], y 1,41 g (10,14 mmol, 3,0 equiv.) de 3-bromo-1-propanol en 10 ml de tolueno y 0,1 ml de N-metil-pirrolidona se trató con 1,44 g (10,14 mmol, 3,0 equiv.) de hidrógenofosfato disódico anhidro. La suspensión se calentó a reflujo durante 24 h bajo atmósfera inerte. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente y rindió 1,94 g (2,87 mmol, 85,2% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 675 (M+H)^{+}.
4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster [ejemplo 1(c)], y 1,41 g (10,14 mmol, 3,0 equiv.) de 3-bromo-1-propanol en 10 ml de tolueno y 0,1 ml de N-metil-pirrolidona se trató con 1,44 g (10,14 mmol, 3,0 equiv.) de hidrógenofosfato disódico anhidro. La suspensión se calentó a reflujo durante 24 h bajo atmósfera inerte. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente y rindió 1,94 g (2,87 mmol, 85,2% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 675 (M+H)^{+}.
(b) Una disolución de 0,200 g (0,296 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quino-lin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en 1,5 ml de metanol se trató con
1,5 ml de HCl 2N/metanol. La mezcla se agitó durante 6 h a 50ºC. La
mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de 100 ml de
hielo/agua y 10 ml de disolución sat. de bicarbonato sódico. La
fase acuosa se extrajo cinco veces con 50 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de
agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión
reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una
mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución al 28% de
hidróxido amónico como eluyente y rindió 0,126 g (0,219 mmol, 74,1%
de la cantidad teórica) de
(3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 575 (M+H)^{+}.
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(a), el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 1(c)] se alquiló
con 2-bromo-1-etanol
para rendir el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il-metoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 661 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir el
(3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etanol
en forma de aceite amarillo claro; MS: 561 (NI+H)^{+}.
Ejemplo
6
(a) Una disolución de 0,133 g (0,189 mmol) de
ácido
(3RS,4RS)-3-(1-etoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 2(d)] en 5 ml de
metanol se trató con 0,10 g (0,72 mmol) de carbonato potásico
anhidro. La suspensión se agitó durante 1 h a 25ºC. Las sales se
filtraron y el filtrado se concentró. El producto crudo así
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como
eluyente, y rindió 0,060 g (0,087 mmol, 46,1% de la cantidad
teórica) de ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
689 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con bromuro de zinc
en dicloroetano para rendir el ácido
(3RS,4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético
metil éster en forma de aceite incoloro; MS: 589
(M+H)^{+}.
Ejemplo
7
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(a), el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 2(c)] se alquiló
con metil-3-bromopropanoato para
rendir el ácido
(4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-metoxicarbonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite incoloro; MS:
703 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-metoxicarbonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió para rendir el
ácido
(3RS,4RS)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propiónico
metil éster en forma de aceite incoloro; MS: 603
(M+H)^{+}.
Ejemplo
8
(a) Siguiendo exactamente el procedimiento
descrito en el ejemplo 4(a), el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 2(c)] se alquiló
con
3-bromo-1-propanol
para rendir el ácido
(4RS,5RS)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite incoloro; MS:
675 (M+H)^{+}.
(b) A una disolución enfriada en hielo de 0,040
g (0,059 mmol) de ácido
(4RS,5RS)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster y 0,078 g (0,077 mmol, 1,3 equiv.)
de trietilamina en 2 ml de diclorometano se añadieron gota a gota
0,074 g (0,065 mmol, 1,1 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo. La
mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 h a 0ºC, 1 h a
temperatura ambiente, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de
hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de
agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a presión reducida
y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de
hexano y acetato de etilo como eluyente y rindió 0,029 g (0,039
mmol, 66,1% de la cantidad teórica) de ácido
(4RS,5RS)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 753 (M+H)^{+}.
(c) Se disolvieron 0,029 g (0,039 mmol) de ácido
(4RS,5RS)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en 1 ml de una disolución al 33%
de metilamina en etanol. Después de agitar 5 h a 25ºC, la mezcla de
reacción se vertió sobre 25 ml de una mezcla de hielo/agua y se
extrajo tres veces con 25 ml de diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporó a
presión reducida, y se secó a alto vacío El producto crudo así
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de
diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como
eluyente para rendir 0,019 g (0,028 mmol, 71,8% de la cantidad
teórica) de ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
\hbox{tert-butil éster en forma de aceite
amarillo; MS: 688 (M+H) ^{+} .}
(d) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(3-metilamino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3RS,4RS)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propil]-metil-amina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 588 (M+H)^{+}.
Ejemplo
9
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxibencil-oxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster
[ejemplo 5(a)] se trató con cloruro de metanosulfonilo para rendir el ácido (3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 739 (M+H)^{+}.
[ejemplo 5(a)] se trató con cloruro de metanosulfonilo para rendir el ácido (3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 739 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(c), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se trató con metilamina para
rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-metilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
674 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-metilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-metil-amina
\hbox{en forma de aceite amarillo; MS: 574
(M+H) ^{+} .}
Ejemplo
10
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 4(a)] se trató con
cloruro de metanosulfonilo para rendir el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster, que se utilizó directamente en el
siguiente paso sin caracterización adicional.
(b) Una disolución de 0,200 g (0,266 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-il-metoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster crudo en 1,8 ml de
N,N-dimetilformamida absoluta se trató con 0,025 g
(0,398 mmol, 1,5 equiv.) de azida sódica anhidra, y se agitó
durante 45 min. a 50ºC. La mezcla de reacción se vertió a
continuación sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo
tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporó a
presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como
eluyente y rindió 0,162 g (0,231 mmol, 86,8% de la cantidad teórica)
de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-azido-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 700 (M+H)^{+}.
(c) Se añadieron 0,026 g (0,695 mmol, 3,0
equiv.) de borohidruro sódico en cuatro porciones a una disolución
bien agitada de 0,162 g (0,231 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-azido-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster y 0,028 g (0,116 mmol, 0,5 equiv.)
de cloruro de níquel (II) hexahidrato en 1,5 ml de metanol. Después
de agitar durante 15 min. a 25ºC, la mezcla de reacción se vertió
sobre una mezcla bien agitada de 50 ml de
hielo-agua y 10 ml de disolución sat. de cloruro
amónico, y se agitó durante 15 min. La fase acuosa de color azul
claro se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se
evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo
así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando una mezcla 140:10:1 v/v/v de
diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como
eluyente para rendir 0,120 g (0,178 mmol, 77,1% de la cantidad
teórica) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-amino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 674 (M+H)^{+}.
(d) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-amino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propilamina
en forma de aceite amarillo; MS: 574 (M+H)^{+}.
Ejemplo
11
(a) A una disolución enfriada en hielo de 0,070
g (0,104 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-amino-propil)-1,2,3,4-
tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster
[ejemplo 10(c)] y 0,013 g (0,125 mmol,1,2 equiv.) de trietilamina en 1 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 0,009 g (0,114 mmol, 1,1 equiv.) de cloruro de acetilo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y rindió 0,068 g (0,095 mmol, 91,3% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-[1-(3-acetilamino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro; MS: 716 (M+H)^{+}.
tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster
[ejemplo 10(c)] y 0,013 g (0,125 mmol,1,2 equiv.) de trietilamina en 1 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 0,009 g (0,114 mmol, 1,1 equiv.) de cloruro de acetilo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y rindió 0,068 g (0,095 mmol, 91,3% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-[1-(3-acetilamino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro; MS: 716 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3acetilamino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con bromuro de zinc
para rendir la
(3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propil]-acetamida
en forma de aceite amarillo claro; MS: 616 (M+H)^{+}.
Ejemplo
12
(a) A una disolución bien agitada de 0,200 g
(0,266 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster crudo [ejemplo 10(a)] en
1,8 ml de N,N-dimetilformamida absoluta se añadieron
0,026 g (0,399 mmol, 1,5 equiv.) de cianuro potásico. Después de
agitar durante 45 min. a 50ºC, la reacción se dejó atemperar a
temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de
hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de
agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El
producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo
como eluyente para rendir 0,130 g (0,190 mmol, 71,4% de la cantidad
teórica) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-ciano-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 684 (M+H)^{+}.
(b) A una disolución bien agitada de 0,130 g
(0,190 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-ciano-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxil-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en 0,5 ml de THF absoluto se
añadió gota a gota 1 ml de una disolución 1 M de complejo
borano-THF en THF. Después de agitar durante 3 h a
70ºC, la reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente, se
vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres
veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporó a presión
reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla
140:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido
amónico al 28% como eluyente para rendir 0,090 g (0,131 mmol, 68,9%
de la cantidad teórica) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(4-amino-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 688 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(4-amino-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-butilamina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 588 (M+H)^{+}.
Ejemplo
13
(a) Una disolución de 0,220 g (0,298 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 9(a)] y 0,30 g
(0,446 mmol, 1,50 equiv.) de imidazol en 1,8 ml de
N,N-dimetilformamida absoluta se agitó durante 4 h
a 80ºC. La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente, se
vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres
veces con 50 ml de dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporó a presión reducida y
se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 20:1 v/v
de diclorometano/metanol como eluyente para rendir 0,067 g (0,094
mmol, 31,5% de la cantidad teórica) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-imidazol-1-il-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 711 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-imidazol-1-il-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
en forma de aceite amarillo; MS: 611 (M+H)^{+}.
Ejemplo
14
(a) A una disolución enfriada en hielo de 0,240
g (0,319 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster crudo [ejemplo 10(a)] en 3
ml de metanol absoluto se añadieron 0,017 g (0,383, 1,2 equiv.) de
hidruro sódico (suspensión al 55% en aceite mineral). La reacción se
agitó a continuación durante 6 h a 50ºC, se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de
hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de
agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El
producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 2:1 v/v de hexano y acetato de etilo
como eluyente para rendir 0,143 g (0,208 mmol, 65,2% de la cantidad
teórica) de ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
689 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo; MS: 589 (M+H)^{+}.
Ejemplo
15
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 10(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 9(a)] se trató con
azida sódica para rendir el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-azido-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 686 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 10(c), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-azido-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se redujo con borohidruro sódico
en presencia de cloruro de níquel (II) hexahidrato para rendir el
ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 660 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etilamina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 560 (M+H)^{+}.
Ejemplo
16
(a) Una disolución de 2,50 g (4,05 mmol) de
ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,
4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)piperidin-1-carboxílico tert-butil éster [ejemplo 1(c)] y 0,968 g (8,10 mmol, 2,0 equiv.) de bromoacetonitrilo en 15 ml de tolueno y 2 ml de N-metil pirrolidona se trató con 2,88 g (20,27 mmol, 5,0 equiv.) de hidrógenofosfato disódico anhidro. La suspensión se agitó durante 18 h a 50ºC, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 50 ml de agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 10:1 v/v de diclorometano y acetato de etilo como eluyente para rendir 2,28 g (3,48 mmol, 85,9% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-(1-cianometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro; MS: 656 (M+H)^{+}.
4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)piperidin-1-carboxílico tert-butil éster [ejemplo 1(c)] y 0,968 g (8,10 mmol, 2,0 equiv.) de bromoacetonitrilo en 15 ml de tolueno y 2 ml de N-metil pirrolidona se trató con 2,88 g (20,27 mmol, 5,0 equiv.) de hidrógenofosfato disódico anhidro. La suspensión se agitó durante 18 h a 50ºC, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 50 ml de agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 10:1 v/v de diclorometano y acetato de etilo como eluyente para rendir 2,28 g (3,48 mmol, 85,9% de la cantidad teórica) de ácido (3R,4R)-3-(1-cianometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro; MS: 656 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-(1-cianometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-bencil-oxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir el
(3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acetonitrilo
en forma de aceite amarillo; MS: 556 (M+H)^{+}.
Ejemplo
17
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 14(a), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 9(a)] se trató con
metanol/hidruro sódico para rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 675 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 575 (M+H)^{+}.
Ejemplo
18
(a) A una disolución enfriada en hielo de 0,250
g (0,379 mmol) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-bencil-oxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 15(b)] y 0,049 g
(0,493 mmol, 1,3 equiv.) trietilamina en 5 ml de diclorometano se
añadieron gota a gota a 0ºC 0,047 g (0,417 mmol, 1,1 equiv.) de
cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar durante 30 min. a
0ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de una mezcla de
hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de
agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El
producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 1:2 v/v de hexano y acetato de etilo
como eluyente para rendir 0,247 g (0,335 mmol, 88,3% de la cantidad
teórica) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfonilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-bencil-oxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 736 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfonilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfonilamino-etil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 638 (M+H)^{+}.
Ejemplo
19
(a) Una disolución de 0,100 g (0,152 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 15(b)] y 0,029 g
(0,303 mmol, 2,0 equiv.) de sulfamida en 3 ml de tetrahidrofurano
se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se vertió
sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con
50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
dos veces con 25 ml de agua, se evaporó a presión reducida y se
secó a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1
v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al
28% como eluyente para rendir 0,071 g (0,096 mmol, 63,2% de la
cantidad teórica) de ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-sulfamoilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
739 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-sulfamoilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con bromuro de zinc
en 1,2-dicloroetano para rendir la
(3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-sulfamida
en forma de aceite amarillo; MS: 639 (M+H)^{+}.
Ejemplo
20
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(c), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 9(a)] se trató con
dimetilamina en etanol para rendir el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-dimetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenill-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 688 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-dimetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-dimetil-amina
\hbox{en forma de aceite amarillo; MS: 588
(M+H) ^{+} .}
Ejemplo
21
(a) A una disolución de 0,103 g (0,156 mmol) de
ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 15(b)] en 2 ml de
tetrahidrofurano se añadió una disolución de 0,101 g (1,56 mmol,
10,0 equiv.) de cianato sódico en 1 ml de agua. La suspensión
resultante se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,156 ml (0,156 mmol, 1,0
equiv.) de disolución de HCl 1 N gota a gota. El matraz de reacción
se tapó y la suspensión se agitó durante 2 h a 25ºC. La mezcla de
reacción se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua, el pH
se ajustó a 8 por adición de disolución saturada de bicarbonato
sódico, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25
ml de agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío.
El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de
diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como
eluyente para rendir 0,106 g (0,133 mmol, 85,3% de la cantidad
teórica) de ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-ureido-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
799 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-(2-ureido-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir el
(3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-etil]-urea
en forma de aceite amarillo; MS: 603 (M+H)^{+}.
Ejemplo
22
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 11(a) el ácido
(3R,4R)-3-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-
tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster
[ejemplo 15(b)] se aciló con cloruro de trifluoroacetilo para rendir el ácido (3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 756 (M+H)^{+}.
tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster
[ejemplo 15(b)] se aciló con cloruro de trifluoroacetilo para rendir el ácido (3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS: 756 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con bromuro de zinc
en 1,2-dicloroetano para rendir la
(3R,4R)-2,2,2-trifluoro-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida
en forma de aceite amarillo; MS: 656 (M+H)^{+}.
Ejemplo
23
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(a), el ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se hizo reaccionar con
rac-2-(3-bromopropoxi)
tetrahidro-2H-pirano [J. Org. Chem.
53, (1988), 25, 5903-5908] y carbonato potásico en
N,N-dimetilformamida para rendir una mezcla 1:1 de
los ácidos
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-[(R)-
y
(S)-tetrahidro-piran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílicos
tert-butil ésteres en forma de aceite incoloro; MS:
435 (M+H)^{+}
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(b), la mezcla 1:1 de los ácidos
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-[(R)-
y
(S)-tetrahidro-piran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílicos
tert-butil ésteres se hizo reaccionar con
hidrobromuro de
7-bromometil-quinolina (1:1) [J. Am.
Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] en N,N-dimetilformamida
en presencia de suspensión de hidruro sódico para rendir la mezcla
de los ácidos
(3R,4R)-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-[(R)-
y
(S)-tetrahidro-piran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílicos
tert-butil ésteres en forma de aceite amarillo
claro; MS: 577 (M+H)^{+}.
(c) A una disolución enfriada en hielo de 8,74 g
(15,15 mmol) de la mezcla de los ácidos
(3R,4R)-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-[(R)-y-[(S)-tetrahidro-piran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílicos
tert-butil ésteres en 25 ml de metanol se añadieron
25 ml de HCl 2N/metanol. La mezcla se calentó a continuación a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción
se vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua, el pH se ajustó
a 8 por adición de disolución saturada de bicarbonato sódico, y la
fase acuosa se extrajo cuatro veces con 200 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de
agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El
producto crudo así obtenido se purificó por cristalización de éter
para rendir 5,40 g (10,96 mmol, 72,3% de la cantidad teórica) del
ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de sólido blanco; MS: 493
(M+H)^{+}.
(d) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se hizo reaccionar con cloruro de
metanosulfonilo para rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-metanosulfoniloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de sólido incoloro; MS:
571 (M+H)^{+}.
(e) A una disolución enfriada en hielo de 3,50 g
(6,13 mmol) del ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-metanosulfoniloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster y 4,97 ml (4,42 g, 61,33 mmol,
10,0 equiv.) de ciclopropil carbinol en 25 ml de tetrahidrofurano
se añadieron 0,535 g (12,27 mmol, 2,0 equiv.) de dispersión de
hidruro sódico (55% en aceite mineral) en porciones. La mezcla se
calentó a 55ºC y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se
vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua, el pH se ajustó a
8 por adición de disolución saturada de bicarbonato sódico, y la
fase acuosa se extrajo cuatro veces con 200 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de
agua, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío. El
producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 1:2 v/v de hexano y acetato de etilo
como eluyente para rendir 3,32 g (6,07 mmol, 99,0% de la cantidad
teórica) del ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite incoloro; MS:
547 (M+H)^{+}.
(f) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1c), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se redujo con borohidruro sódico
en presencia de cloruro de Ni (II) hexahidrato para rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 551 (M+H)^{+}.
(g) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(a), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se hizo reaccionar con
1-bromo-3-hidroxi-propano
para rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 609 (M+H)^{+}.
(h) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se hizo reaccionar con cloruro de
metanosulfonilo para rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster crudo que se utilizó sin más
purificación o caracterización adicional.
(i) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 14(a), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster crudo se trató con hidruro
sódico/metanol para rendir el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo; MS:
623 (M+H)^{+}.
(j) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(b), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió con HCl/metanol
para rendir la
(3R,4R)-7-[4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
en forma de aceite amarillo claro; MS: 523 (M+H)^{+}.
Ejemplo
24
(a) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 23(e), el ácido
(3R,4R)-4-[4-(3-metanosulfoniloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster [ejemplo 23(d)] se hizo
reaccionar con
2,2,2-trifluoro-etanol y suspensión
de hidruro sódico en tetrahidrofurano para rendir el ácido
(3R,4R)-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 575 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(c), el ácido
(3R,4R)-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se redujo para rendir el ácido
(3R,4R)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 579 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 4(a), el ácido
(3R,4R)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se alquiló con
1-bromo-3-hidroxi-propano
para rendir el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro;
MS: 637 (M+H)^{+}.
(d) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 8(b), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se hizo reaccionar con cloruro de
metanosulfonilo para rendir el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster que se utilizó sin más
purificación o caracterización adicional.
(e) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 14(a), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metanosulfoniloxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster crudo se trató con hidruro sódico/metanol para rendir el ácido (3R,4R)-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster
en forma de aceite amarillo claro; MS: 651 (M+H)^{+}.
tert-butil éster crudo se trató con hidruro sódico/metanol para rendir el ácido (3R,4R)-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico tert-butil éster
en forma de aceite amarillo claro; MS: 651 (M+H)^{+}.
(f) De forma análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1(e), el ácido
(3R,4R)-3-[1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
tert-butil éster se desprotegió para rendir la
(3R,4R)-3-[1-(3-metoxi-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite amarillo; MS: 551 (M+H)^{+}.
Ejemplo
A
Composición:
| 1) | Compuesto de fórmula I, p.e., (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Metoxi- | |
| benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H- | ||
| quinolin-1-il]-etil]-acetamida | 50 mg | |
| 2) | Diglicérido de cadena intermedia | 950 mg |
Producción:
2) se licua por calentamiento suave y 1) se
disuelve en 2). La mezcla se utiliza para rellenar cápsulas de
gelatina duras o blandas de tamaño adecuado. Las cápsulas de
gelatina duras pueden sellarse, por ejemplo utilizando la técnica
del Quali-Seal.
Ejemplo
B
| Compuesto de fórmula I, p.e., (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Metoxi- | ||
| benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]- 3,4-dihidro-2H- | ||
| quinolin-1-il]-etil]-acetamida | 3,0 mg | |
| Glicocolato sódico | 98,5 mg | |
| Lecitina de soja | 158,2 mg | |
| Dihidrógenofosfato sódico | 1,8 mg | |
| Hidrógenofosfato disódico | 9,5 mg | |
| Agua para inyectables | hasta | 1,0 ml |
Producción:
El compuesto de fórmula I, glicocolato sódico y
lecitina de soja se disuelven en la cantidad necesaria de etanol (o
un disolvente volátil adecuado). El disolvente se evapora a presión
reducida y con calentamiento suave. El residuo se disuelve en la
fase acuosa tamponada. La solución se procesa mediante los
procedimientos convencionales.
Ejemplo
C
| 1) | Compuesto de fórmula I, p.e., (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Metoxi- | |
| benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H- | ||
| quinolin-1-il]-etil]-acetamida | 200 mg | |
| 2) | Lactosa anhidra | 160 mg |
| 3) | Hidroxipropilmetilcelulosa | 18 mg |
| 4) | Carboximetilcelulosa sódica | 20 mg |
| 5) | Estearato magnésico | 2 mg |
| Peso del comprimido | 400 mg |
Producción:
1) y 2) se mezclan intensivamente. A
continuación la mezcla se humedece con una disolución acuosa de 3)
y se amasa, y la masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El
granulado se mezcla con 4) y 5) y se comprime para formar
comprimidos de tamaño adecuado.
Claims (54)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es a)-(CH_{2})_{k}-N(R^{3},R^{4}) y en donde k es 2, 3 ó 4;
- \quad
- b)-(CH_{2})_{k}-O-R^{3}, en donde k es 2, 3 ó 4;
- \quad
- c)-(CH_{2})_{m}-R^{5}, en donde m es 1 ó 2; ó
- \quad
- d)-(CH_{2})_{l}-R^{6}, en donde l es 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es cicloalquilalquilo inferior, 1,1,1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde el grupo fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógenos, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3} o nitro; y cicloalquilo inferior se refiere a un radical de carbono alifático saturado de cadena ramificada o lineal con 1 a 5 átomos de carbono que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquil-C_{1}-C_{3}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarboni- lo;
- R^{5}
- es alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo o ciano;
- R^{6}
- es imidazolilo o triazolilo; con la condición de que si el imidazolilo o triazolilo está unido vía un enlace C-N, l es 2 ó 3;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en
donde R^{1} es
-(CH_{2})_{k}-N(R^{3},R^{4}) y
en donde k es 2, 3 ó 4.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en donde R^{1} es
-(CH_{2})_{2}-N(R^{3},R^{4}).
4. Los compuestos según la reivindicación 3, en
donde R^{1} es etilacetamida.
5. Los compuestos según las reivindicaciones 1 a
4, en donde R^{3} es hidrógeno.
6. Los compuestos según la reivindicación 1, en
donde R^{1} es
-(CH_{2})_{k}-O-R^{3} y
en donde k es 2, 3 ó 4.
7. Los compuestos según las reivindicación 6, en
donde R^{1} es
-(CH_{2})_{2}-O-R^{3} ó
-(CH_{2})_{3}-O-R^{3},
preferentemente R^{1} es metoxipropilo o hidroxipropilo.
8. Los compuestos según las reivindicaciones 6 a
7, en donde R^{3} es hidrógeno o
C_{1}-C_{3}-alquilo.
9. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 8, en donde R^{2} es bencilo opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre
1-3 halógenos, ciano,
C_{1}-C_{3}-alcoxilo o
nitro.
10. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{2} es bencilo opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre
1-3
C_{1}-C_{3}-alcoxilo.
11. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{2} es bencilo sustituido con
un C_{1}-C_{3}-alcoxilo.
12. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{2} es bencilo opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre
1-3
C_{1}-C_{3}-alcoxilos y
1-3 halógenos.
13. Los compuestos según la reivindicación 12,
en donde R^{2} es bencilo sustituido con un
C_{1}-C_{3}-alcoxilo y
1-3 halógenos.
14. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{4} es
C_{1}-C_{3}-alquilsulfonilo,
aminosulfonilo,
C_{1}-C_{3}-alquilcarbonilo,
trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo o
aminocarbonilo.
15. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde R^{4} es metanosulfonilo,
aminosulfonilo, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometano sulfonilo
o aminocarbonilo.
16. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{4} es
C_{1}-C_{3}-alquilcarbonilo.
17. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R^{4} es acetilo.
18. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde R^{5} es ciano o
aminocarbonilo.
19. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en donde R^{6} es imidazolilo.
20. Los compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque el compuesto se selecciona del grupo
formado por
- 1.
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il]-etil]-acetamida;
- 2.
- ácido (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético etil éster;
- 3.
- (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-ilexymetil-3,4-dihidro-2H-quino- lin-1-il]-acetamida;
- 4.
- (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propan-1-ol;
- 5.
- (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etanol;
- 6.
- ácido (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il]- acético metil éster;
- 7.
- ácido (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propiónico metil éster;
- 8.
- (3R,4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propil]-metil-amina;
- 9.
- (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-metil-amina;
- 10.
- (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propilamina
- 11.
- (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il]-propil]-acetamida;
\newpage
- 12.
- (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-butilamina;
- 13.
- (3R,4R)-1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolina;
- 14.
- (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-1-(3-metoxi-propil]-1,2, 3,4-tetrahidro-quinolina;
- 15.
- (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etilamina;
- 16.
- (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acetonitrilo;
- 17.
- (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
- 18.
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-metanosulfonamida;
- 19.
- (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-sulfamida;
- 20.
- (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-dimetil-amina;
- 21.
- (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-ilaxymetil]-3,4-dihidro-2H-qui- nolin-1-il]-etil]-urea;
- 22.
- (3R,4R)-2,2,2-trifluoro-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida;
- 23.
- (3R,4R)-7-[4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-(3-metoxi-propil)-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina;
- 24.
- (3R,4R)-1-(3-metoxi-propil)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil 1-1,2, 3,4-tetrahidro-quinolina.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
(3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-etil]-acetamida.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
(3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]piperidin-3-iloximetil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-propan-1-ol.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
(3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxifenil]]-piperidin-3-iloximetil)-1-(3-metoxi-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina.
24. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo
y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 24, que incluya adicionalmente cualquier compuesto
activo contra la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión
sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, p.e. insuficiencia
cardíaca e insuficiencia renal.
26. El uso de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la
preparación de medicamentos que incluyen un compuesto según cual
quiera de las reivindicaciones 1-23 para el
tratamiento o profilaxis de restenosis, glaucoma, infarto cardíaco,
presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, p.e.
insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
27. Un método para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de trastornos en los que la renina desempeña un
papel patológico significativo, especialmente la restenosis,
glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en
el órgano final, p.e. insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal,
el cual método comprende administrar un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23 a un ser humano o un animal.
\newpage
28. Un proceso para la preparación de los
compuestos tal como se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 el cual proceso comprende la escisión del
grupo protector P^{1} de un compuesto de fórmula (II)
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación 1 y P^{1} es un grupo
protector de
NH.
29. El proceso según la reivindicación 28, en
donde el grupo protector de NH es un
tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alquilsililalquiloxicarbonilo y
tricloroetoxicarbonilo.
30. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, siempre que se preparen con los procesos de
las reivindicaciones 28 y 29.
31. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 para el tratamiento de enfermedades que
están asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco,
presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, p.e.
insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
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