ES2286089T3 - Compuesto para el tratamiento de estados patologicos ateroesclerotico-tromboticos. - Google Patents

Compuesto para el tratamiento de estados patologicos ateroesclerotico-tromboticos. Download PDF

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Abstract

4-metoxi-N1-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N3-(3-piridinilmetil)-1, 3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuesto para el tratamiento de estados patológicos ateroesclerótico-trombóticos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida (fórmula 1 en la figura 1) como compuesto farmacológicamente activo en el tratamiento de enfermedades vasculares.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida así como a sus sales de adición de ácido con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables como compuestos farmacológicamente activos en el tratamiento de estados patológicos ateroesclerótico-trombóticos y otros estados patológicos que se pueden beneficiar de la inhibición del tromboxano A_{2} y de un aporte farmacológico de óxido nítrico (NO).
La invención se refiere también a unos procedimientos para la preparación de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida o sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo, junto con por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo.
La invención se refiere también a dicho compuesto y a dicha composición farmacéutica para la utilización en el tratamiento de dichas enfermedades.
Antecedentes de la invención
Cada vez es mayor la evidencia de una interrelación dinámica entre los procesos de trombosis y aterosclerosis en el sistema vascular, empezando a partir de un desarrollo inicial de las enfermedades vasculares y que sigue en los acontecimientos graves que son la causa de muerte y discapacidad en un gran sector de la población. La diabetes, la hipertensión, el tabaquismo y los hábitos diabéticos no saludables se sitúan entre las causas que conducen a estas enfermedades.
La sangre y la pared vascular ejercen unas influencias mutuas en sus funciones fisiológicas, que están mediadas por el contacto de las células sanguíneas (incluyendo plaquetas, que se diferencian del resto de células por la ausencia de núcleo celular) con el endotelio vascular y las células de músculo liso, a través de unos mecanismos de adhesión e infiltración, y mediante el intercambio de numerosos mediadores bioquímicos.
La mayoría de estos indicadores están también implicados en procesos patológicos, como el desarrollo de patologías vasospásticas agudas, la formación de trombos oclusivos y el desarrollo de placas ateroescleróticas.
El papel desempeñado por las plaquetas activadas tiene una relevancia especial, ya que los avances presentes de conocimiento indican que el papel protrombótico y proaterogénico de la activación plaquetaria no se limita a la iniciación de la formación de trombos a partir de los agregados plaquetarios, sino que también implica la adhesión y el intercambio mutuo de mediadores bioquímicos con la pared vascular, especialmente cuando esta última está alterada patológicamente, como en el caso de las lesiones endoteliales y las placas ateroescleróticas (R Ross, NE J Med 340 (1999) 115-226; B Osterud, Thromb Res 85 (1997) 1-22).
Los mediadores que liberan plaquetas desempeñan un papel en los vasoespasmos, un mecanismo crítico de varias patologías isquémicas y la proliferación del músculo liso vascular, una etapa crucial del proceso ateroesclerótico (AA Weber, K Schror, Thromb Haemost 80 (1998) 207-208; T Grosser et al, Eur J Pharmacol 319 (1997) 327-332; R Pakala et al, Circulation 96 (1997) 2280-2286; A Sachinidis et al, Hyperyension 26 (1995) 771-780), que a su vez, mediante la alteración de la superficie vascular y la rotura de las placas contribuye a la activación plaquetaria y presenta un papel causal inmediato en los accidentes trombóticos e isquémicos agudos.
De entre los mediadores liberados por las plaquetas, el tromboxano A_{2}, la serotonina y los factores de crecimiento, como PDGF y TGF-\beta1 son los más patológicamente relevantes.
Por otra parte, el revestimiento de la pared vascular, cuando no está alterada patológicamente, se opone a las acciones de las plaquetas activadas mediante la liberación de mediadores (DA Jones et al, Mol Pharmacol 48 (1995) 890-896; PM Vanhoutte 39 (1996) 229-238) como el EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como NO, óxido nítrico) y como la prostaciclina. Ambos inducen la relajación y reducen la proliferación de la pared arterial, y contrarrestan la agregación plaquetaria y la adhesión (U Fostermann et al, Circulation Res 63 (1988) 306-312; MW Radomski et al, BrJ Pharmacol 92 (1987) 639-646).
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Las interacciones de las plaquetas, células sanguíneas y células vasculares tienen una relevancia especial en la síntesis de una cascada de metabolitos del ácido araquidónico, los eicosanoides (J Maclouf et al, Thromb Haemost. 79 (1988) 691-705). El ácido araquidónico se convierte mediante la acción enzimática de las ciclooxigenasas, en los endoperóxidos PCG_{2} y PGH_{2}. Estos metabolitos se convierten además en tromboxano A_{2} y en prostaciclina PGI_{2}, así como en PGE_{2}, PGD_{2} y otras prostaglandinas, mediante la acción enzimática de unas sintetasas específicas.
Debido a las diferentes localizaciones celulares de dichas enzimas, el intercambio intracelular del precursor del ácido araquidónico (que también es transportado por plaquetas fragmentadas) y, los más importante, de los endoperóxidos PGG_{2} y PGH_{2} ejercen una influencia significativa en la generación de eicosanoides biológicamente activos, y entre ellos tromboxano A_{2} y prostaciclina. Se forma una cantidad importante de endoperóxidos en la plaqueta y en las células endoteliales bajo la influencia de la ciclooxigenasa-1. Esta cantidad es predominante en condiciones normales, por encima de las producidas por otras células, como los linfocitos (incluyendo el tipo monocito-macrófago) y las células musculares lisas vasculares.
Sin embargo, la síntesis de endoperóxidos puede ampliarse, en situaciones patológicas, a través de la inducción de, en todas las células anteriores, pero no en las plaquetas, de la formación de grandes cantidades de ciclooxigenasa-2. La inducción está mediada por estímulos proinflamatorios y es notable en los tejidos dañados por la aterosclerosis (JA Rimarachin et al, Arterioscler Thromb 14 (1994) 1021-1031; D Bishop - Balley et al, ibid, 18 (1998) 1655-1661). Se ha descrito que la generación de eicosanoides, a través de la vía de ciclooxigenasa-1 y/o ciclooxigenasa-2 desempeña unos papeles fisiológicos y patológicos importantes, además de los que se relacionan con el sistema circulatorio, en varios órganos del cuerpo.
Según su papel fisiológico respectivo, las plaquetas están abundantemente provistas de tromboxano sintetasa, como las células endoteliales lo están de prostaciclina sintetasa.
El tromboxano A_{2}, que actúa como un inductor de la agregación plaquetaria irreversible y que también representa una señal amplificadora de la activación plaquetaria, desempeña un papel clave en las interacciones plaqueta-pared vascular no sólo debido a su acción directa, sino también por la estimulación de otros mediadores vasospásticos y proliferativos generados por las plaquetas y para la progresión del desprendimiento de las placas ateroescleróticas, que conducen a los accidentes vasculares oclusivos.
Los esfuerzos para el desarrollo de aplicaciones clínicas de los fármacos que actúan mediante la inhibición de tromboxano A_{2}, se han llevado a cabo desde diferentes enfoques. El primer enfoque terapéutico dirigido a la inhibición de la síntesis de tromboxano A_{2} se ha basado en la utilización del ácido acetilsalicílico, que actualmente se sabe que puede inhibir la ciclooxigenasa selectiva e irreversiblemente; se ha demostrado clínicamente la utilidad terapéutica, pero el bloqueo de la primera etapa común de la síntesis de eicosanoides causa la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas fisiológicamente beneficiosas en el sistema circulatorio, en particular la prostaciclina, pero también de las prostagladinas que desempeñan un papel protector en los tejidos gástrico y renal a través del mantenimiento de la perfusión y la citroprotección.
El beneficio de dicho enfoque farmacológico se ve limitado, de este modo, por unos efectos indeseados. Además, se ha demostrado que el ácido salicílico no puede inhibir la ciclooxigenasa-2 inducible, dejando por lo tanto una vía abierta a la producción de tromboxano A_{2} en los tejidos inflamados del sistema circulatorio y respiratorio y en otros órganos del cuerpo.
Se ha dirigido, un segundo enfoque farmacológico, a la supresión de síntesis de tromboxano A_{2} mediante la inhibición específica de la tromboxano sintetasa, sin obstaculizar la síntesis de otros eicosanoides, en particular la prostaciclina (J Nowak, GA FitzGerald, J Clin Invest 83 (1989) 380-385).
Además, también se ha investigado un tercer enfoque, no dirigido a la inhibición de la síntesis de tromboxano, sino a la obstaculización de sus efectos sobre las plaquetas y en el tejido vascular mediante la utilización de unos agentes capaces de ejercer una acción antagonista en los receptores tromboxano (receptores TP).
Estos dos últimos enfoques (J Vermylen, H Deckmyn, Cardiovascular drugs and Therapy, 6 (1992) 29-93) han dado como resultado numerosos estudios clínicos, pero todavía no ofrecen una alternativa válida para el uso del ácido acetilsalicílico.
Se ha explicado que los antagonistas competitivos, probablemente, no son adecuados para antagonizar completamente la gran cantidad de tromboxano A_{2} producido por las plaquetas agregadas, mientras que por otra parte, durante la inhibición de la tromboxano sintetasa en la etapa endoperóxido, las concentraciones aumentadas de endoperóxidos intermedios ejercen unos efectos en los receptores tromboxano similares a los del tromboxano en sí mismo. Por lo tanto, también se han propuesto los posibles beneficiosos de la combinación de estos dos enfoques farmacológicos en unos agentes farmacológicos únicos que ejercen una acción dual, como la picotamida (4-metoxi-N_{1},N_{3}-bis-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida) o ridogrel (ácido 5-[3-piridinil-3-(trifluorometil) fenilmetilenaminoxi] pentanoico) (P Gresele et al, Trends Pharmacol Sci 12 (1991) 158-163).
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En conclusión, los agentes farmacológicos propuestos dirigidos a una inhibición directa del tromboxano todavía no han alcanzado una aceptación general en la práctica médica, y únicamente el ácido acetilsalicílico tiene un uso establecido y consolidado como agente antitrombótico, a pesar de sus limitaciones y efectos indeseados.
Los nitratos orgánicos, como la nitroglicerina o mono y dinitrato de isosorbida, tienen un uso clínico bien establecido, que sin embargo se limita a la explotación de sus propiedades vasodilatadoras. En los últimos años, se ha alcanzado un mejor entendimiento de la acción farmacológica de varios precursores de NO en las plaquetas y en la pared vascular, tras la identificación de EDRF (factor relajante derivado del endotelio) como el óxido nítrico, NO, y la elucidación de su papel fisiológico. Este avance en el conocimiento se ha aplicado tanto a los nitratos orgánicos, como a los nuevos donantes de NO, que transportan grupos nitrato o nitrito, u otro grupo químico que se pueda convertir fácilmente en NO, y también en el precursor bioquímico del NO endógeno, L-arginina. El avance ha llevado a la propuesta de que, además de su conocida acción vasodilatadora, los donantes de NO pueden interactuar con los agentes farmacológicos que actúan en la cascada de metabolitos del ácido araquidónico, ya sea en los estímulos que contrarrestan la activación plaquetaria, la vasoconstricción y la proliferación celular vascular (M. Emerson et al, Thromb Haemost 81 (1999) 961-966; E Bassenge, Basic Res Cardiol 86 (supl 2, 1990) 69-76), o mediante la modulación directa de la síntesis de eicosanoides (D Salvemini et al, J Clin Invest 97 (1996) 2562-2568).
Por lo tanto, sigue existiendo una gran necesidad médica de unos agentes antitroboxano altamente eficaces para la prevención y la terapia de enfermedades ateroesclerótico trombóticas vasculares y otras manifestaciones patológicas. Los inventores han percibido que se pueden conseguir más efectos terapéuticos favorables disminuyendo la síntesis de tromboxano A_{2}, inhibiendo al mismo tiempo sus acciones y también suministrando farmacológicamente óxido nítrico.
Objetivos de la invención
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto útil en el tratamiento de las enfermedades vasculares.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto útil en el tratamiento de los estados patológicos ateroescleróticotrombóticas.
Todavía otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto que presenta tanto antitromboxano como una acción donante de NO.
Otro objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar los procedimientos para la preparación del compuesto que presenta las propiedades mencionadas anteriormente.
Todavía otro objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que comprenda el compuesto que presenta las propiedades mencionadas anteriormente como agente activo junto con por lo menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto para la utilización en un procedimiento para el tratamiento de personas que padecen un estado vascular patológico, como las enfermedades ateroescleróticotrombóticas, y otros estados que se puedan beneficiar de la inhibición del tromboxano A_{2} y del suministro farmacológico del óxido nítrico.
Éstos y otros objetivos de la invención se consiguen con la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra algunas vías de síntesis para la preparación de la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida de la fórmula 1.
Breve descripción de la invención
Los inventores han descubierto que la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida de la fórmula 1 y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables están provistas tanto de una acción antitromboxano como donante de NO.
Además, se ha descubierto que el compuesto de la invención resulta eficaz y ventajoso en el tratamiento de las manifestaciones ateroesclerótico-trombóticas que afectan el sistema vascular y en el tratamiento de otras manifestaciones patológicas que puedan beneficiarse de la inhibición del tromboxano A_{2} y de un suministro farmacológico de óxido nítrico, o NO.
Más particularmente, el compuesto de la invención está provisto de un perfil farmacológico nuevo particularmente adecuado para el tratamiento de dichas manifestaciones patológicas, que es capaz de ejercer una combinación de acciones farmacológicas relacionadas con a) la inhibición de la síntesis de tromboxano A_{2}, b) la inhibición de los efectos ejercidos por el tromboxano A_{2} y por algún otro metabolito del ácido araquidónico a través de la activación de los receptores específicos (receptores TP), y c) la liberación de óxido nítrico.
Descripción detallada de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona asimismo un procedimiento para la preparación de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida que comprende:
a)
la reacción del dimetiléster del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico con la 3-piridinilmetilamina que proporciona regioselectivamente el 3-monoamida-1-éster correspondiente;
b)
hidrólisis en un medio alcalino de dicho 3-monoamida-1-éster con el correspondiente ácido 3-monoamida-1-carboxílico;
c)
reacción del ácido 3-monoamida-1-carboxílico con el agente de acoplamiento y un derivado de ciclohexilamina y, cuando es necesario, conversión del compuesto obtenido de este modo en 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
Generalmente, en la etapa c) el agente de acoplamiento es el carbonildiimidazol.
Además, en la etapa c) el derivado de ciclohexilamina es trans-4-nitrooxiciclohexilamina, que proporciona así 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
De forma alternativa, en la etapa c) el derivado de ciclohexilamina es trans-4-hidroxi ciclohexilamina, que proporciona así N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida, que reacciona a continuación con el ácido nítrico para proporcionar la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
La presente invención proporciona además otro procedimiento para la preparación de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitro-
oxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida que comprende:
a)
la reacción del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico con metanol en presencia de ácido sulfúrico en unas condiciones suaves para proporciona regioselectivamente el 3-monometiléster del ácido 1-carboxílico correspondiente;
b)
la reacción del 3-monometiléster del ácido-1-carboxílico en el correspondiente cloruro de acilo y la reacción con trans-4-hidroxi ciclohexilamina para proporcionar el 1-amida-3-éster correspondiente;
c)
reacción del 1-amida-3-éster obtenido de este modo con 3-piridinilmetilamina para proporcionar N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida;
d)
reacción de la N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida con ácido nítrico para proporcionar 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarbo-xamida de la fórmula 1 y sus sales de adición ácidas con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables junto con por lo menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de personas que padecen un estado patológico que puedan beneficiarse de la inhibición del tromboxano A_{2} y del suministro farmacológico del óxido nítrico, o NO.
Generalmente, dichos estados patológicos incluyen enfermedades ateroesclerótico-trombóticas, vasculopatías diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, disfunciones eréctiles vasculogénicas, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, polipósis del colon.
Ciertamente, el compuesto de la presente invención está provisto de un perfil farmacológicamente nuevo particularmente adecuado para el tratamiento de los estados ateroesclerótico-trombóticos patológicos, que es capaz de ejercer una combinación de acciones farmacológicas relacionadas con a) la inhibición de la síntesis de tromboxano A_{2}, b) la inhibición de los efectos ejercidos por el tromboxano A_{2} y por algún otro metabolito del ácido araquidónico a través de la activación de los receptores específicos (receptores TP), y c) la liberación de óxido nítrico o NO.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención ejerce unos efectos favorables en el sistema cardiovascular y en otros órganos al explotar las acciones sinérgicas de a) la disminución sinérgica de la síntesis de tromboxano A_{2} en las células provistas ya sea de la ciclooxigenasa-1 ó 2 sin obstaculizar la síntesis de la prostaciclina y de otras prostaglandinas, y en la acción contraria de los endoperóxidos intermedios disponibles para la síntesis de estos eicosanoides, b) la inhibición de las acciones de cualquier tromboxano A_{2} residual, así como de los endoperóxidos, ejercida a través de la estimulación de los receptores TP, y c) liberación de óxido nítrico y que implementa de este modo la acción de la prostaciclina y otras prostaciclinas en las plaquetas, en el sistema circulatorio y en otros órganos.
Estas propiedades pueden tener una aplicación terapéutica útil en las enfermedades vasculares que están implicadas en los estados ateroesclerótico-trombóticos patológicos, y también se pueden aplicar en otras manifestaciones patológicas que se pueden mejorar mediante la inhibición de tromboxano A_{2} y mediante el suministro farmacológico de óxido nítrico, como en vasculopatías diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, disfunciones eréctiles vasculogénicas, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, polipósis de colon.
Agregación plaquetaria
Los experimentos de agregación plaquetaria se llevaron a cabo en un plasma rico en plaquetas (PRP) a partir de sangre de personas sanas, que no habían tomado inhibidores de la ciclooxigenasa (ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos) durante por lo menos dos semanas. Se recogió la sangre en unos tubos de ensayo que contienen solución de citrato sódico al 3,2% (1/10 del volumen sanguíneo) y se centrifugaron inmediatamente a 150 x g durante 15 minutos. Las muestras de PRP se centrifugaron más a 12.000 x g con el fin de obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP) que se utiliza para la calibración de la transmitancia de la luz en una agregómetro de doble canal, fijando la transmitancia del PRP en el 10% y la del PPP en el 90%. Se ensayó la agregación plaquetaria en el PRP de cada sujeto midiendo el porcentaje incrementado en la transmitancia al añadir unas cantidades crecientes de araquidonato sódico, a unas concentraciones comprendidas entre 300 y 900 \muM, o de colágeno, a unas concentraciones comprendidas entre 0,5 y 2,5 \mug/ml, o de U-46619, a unas concentraciones comprendidas entre 0,2 y 1,6 \muM (U-46619, es decir, 9,11-dideoxi-11_{\alpha}, 9_{\alpha}-epoximetano-prostaglandina F_{2\alpha} es un análogo sintético activo de tromboxano A_{2} y es químicamente estable, a diferencia del compuesto natural; por lo tanto se utiliza como sustituto en experimentos farmacológicos). De este modo, la concentración umbral, es decir la concentración que induce una agregación irreversible máxima se evalúa en cada individuo con los tres agentes.
Se descartaron las muestras de PRP de los sujetos que no responden a las concentraciones máximas. Se aplicaron las concentraciones umbral para inducir la agregación en las muestras de PRP de cada sujeto, tras la adición, después de 10 min. de incubación, de los compuestos a ensayar a una serie de concentraciones en un intervalo comprendido entre 10^{-7} y 10^{-3} M. Se utilizaron los valores individuales del porcentaje de inhibición de los 4-6 sujetos para el cálculo de la IC_{50}.
La 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida presenta una IC_{50} de respectivamente 12 x 10-^{6} M para el ácido araquidónico, 22 x 10-^{6} M para el colágeno y 33 x 10-^{6} M para U-46619. La capacidad para contrarrestar la agregación plaquetaria por el ácido araquidónico en estas condiciones experimentales fue compartida por varios agentes, incluyendo un inhibidor de la ciclooxigenasa, como el ácido acetilsalicílico, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, como el ozagrel, es decir, el ácido (E)-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-fenil]-2-propiónico (Índice Merck, 11ª Ed. 6935) y un antagonista del receptor TP, como el daltrobán, es decir, p-[2-(p-clorobencenosulfamido) etilfenilacético (Índice Merck, 11ª Ed. 2807). Por el contrario, la capacidad para contrarrestar la agregación por el U-46619 sólo fue compartida por el daltrobán, y no por el ácido acetilsalicílico o ozagrel. Además, hasta una concentración de 10^{-3}M, el ozagrel no mostró ninguna actividad inhibitoria significativa en la agregación inducida por el colágeno.
Síntesis de tromboxano
Los compuestos a ensayar se añadieron en unas series de concentraciones que varían desde 10^{-7} a 10^{-3} M a las muestras de sangre de personas sanas, que no habían tomado inhibidores de la ciclooxigenasa (ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos) durante por lo menos dos semanas. Se dejó que las muestras de sangre se aglutinaran durante 60 min. en un baño a 37ºC de temperatura y se centrifugaron a continuación a 2.500 g x 10 min. Se separó el suero y se congeló a una temperatura de -20ºC para la determinación de TxB_{2} por radioinmunoensayo. El TxB^{2} es un metabolito estable en el que el tromboxano A_{2} se convierte rápidamente. El compuesto 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida demostró su capacidad de inhibir la síntesis de tromboxano a una IC_{50} de 18 x 10^{-6} M. En dicho ensayo, un antagonista de los receptores de tromboxano, como el daltrobán, no mostró ningún efecto, a diferencia del ácido acetilsalicílico y el ozagrel.
Síntesis de prostaciclinas
Los efectos sobre la síntesis transcelular de la prostaciclina a partir de los endoperóxidos generados en las plaquetas se evaluó mediante la colocación en capas de un plasma rico en plaquetas (PRP), obtenido de personas sanas como se ha descrito anteriormente, en unas células endoteliales bovinas cultivadas (5 x 10^{5} células/pocillo). Las células endoteliales se pretrataron con ácido acetilsalicílico (10^{-4} M) con el fin de inhibir la síntesis directa de endoperóxidos, y se lavaron dos veces con suero salino tamponado Dulbecco. Después se añadieron a cada muestra individual de células endoteliales a una temperatura de 37ºC mientras se agitaba en una plataforma oscilante, 0,5 ml de muestras de PRP pretratadas con los compuestos a ensayar a varias concentraciones, que varían desde 10^{-7} a 10^{-3} M. Se añadió a continuación a cada muestra el colágeno (0,5 \mug/ml). Después de 2 minutos de contacto a una temperatura de 37ºC, se eliminó el PRP y se centrifugó a 12.000 x g, y se congeló el sobrenadante y se dejó a una temperatura de -20ºC para la determinación de la 6-ceto-prostaglandina F_{1\alpha} por radioinmunoensayo.
La 6-ceto-prostaglandina F_{1\alpha} es un metabolito estable en el que la prostaciclina se convierte rápidamente. Empezando a una concentración de 10^{-6} M, la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida incrementó notablemente la producción del metabolito prostaciclina, que se inhibió completamente en las células pretratadas con ácido acetilsalicílico, hasta 800-1.600 pg/ml, a un nivel de 8-16 veces superior a la cantidad producida en condiciones basales por las células endoteliales no sometidas a la inhibición de ciclooxigenasa con el ácido acetilsalicílico. El daltrobán, un antagonista competitivo del receptor tromboxano, no estimuló la síntesis de prostaciclina en este ensayo.
Relajación vascular
Se ensayó in vitro la capacidad de inducir la relajación vascular mediante la acción de un donante de óxido nítrico en aortas de conejo. Unos anillos de aorta se suspendieron en una solución Krebs-Henseleit a una temperatura de 37ºC, se sometieron a un 1 g de tensión y se conectó a un transductor de fuerza. Se indujo la contracción del tejido con norepinefrina (10^{-6} M) y se añadieron los compuestos que se van a ensayar a unas concentraciones crecientes dentro del intervalo desde 10^{-8} M a 10^{-3} M. El compuesto 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida indujo la relajación completa del anillo aórtico a una concentración de 10^{-4} M, con una EC _{50} calculada de 3,2 x 10^{-6} M.
Cuando se añadió el azul de metileno, un inhibidor soluble de la guanilato ciclasa capaz de contrarrestar los efectos del óxido nítrico, al baño a una concentración de 10^{-5} M el compuesto todavía era capaz de relajar el tejido aórtico, pero la curva concentración-respuesta parecía cambiar hacia las concentraciones superiores, con una EC _{50} calculada de 55 x 10^{-6} M. El compuesto mostró de forma similar ser capaz de producir la relajación en los anillos aórticos contraídos con 5-hidroxitriptamina o con U-46619.
Aplicaciones terapéuticas
Debido a sus propiedades farmacológicas, el compuesto de la presente invención tiene su aplicación terapéutica principal en unas manifestaciones patológicas que implican unas alteraciones trombóticas y ateroscleróticas en varios estadios de desarrollo, como tratamiento primario o secundario. Como tratamiento primario se puede administrar en pacientes evaluados para los síntomas patológicos y/o signos de riesgos cardiovasculares como hipertensión, diabetes, hiperlipidemias, o debido costumbres poco saludables, como unos excesos alimentarios, alcohólicos o de tabaquismo, con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad y los accidentes y alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares que se producen frecuentemente, que incluyen obstrucciones arteriales trombóticas y vasospásticas, angina inestable, infarto de miocardio, isquemia cerebral transitoria, derrame cerebral, vasculopatías diabéticas, oclusión vascular periférica, embolismo trombótico pulmonar, hipertensión pulmonar, nefropatía diabética, fallo renal, retinopoatía diabética. Como tratamiento secundario se puede administrar a pacientes que padecen los accidentes y alteraciones mencionadas anteriormente, con el fin de resolver las secuelas y evitar su recurrencia. También se puede administrar durante y después de los siguientes procedimientos médicos y quirúrgicos dirigidos a la recuperación de la perfusión sanguínea de los órganos afectados, como trombolisis, angioplastia con balón y aplicación de stents, by-pass coronario arterial, con el fin de incrementar la probabilidad de éxito de los procedimientos y evitar la estenosis y reoclusión posteriores.
El uso terapéutico del compuesto de la presente invención parece resultar más ventajoso y preferido para los pacientes en los que se ha evitado el uso del ácido acetilsalicílico debido a la recurrencia o riesgo, de presencia de efectos adversos como daño gástrico, reducción de la perfusión renal o ataques de asma. También resulta ventajoso para los pacientes en los que la enfermedad ateroesclerótico-trombótica presenta concomitancia con elevada presión sanguínea o disfunciones respiratorias como hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. En estos pacientes la supresión de la acción tromboxano, siempre que conserve la síntesis de prostaciclina, y la vasodilatación y brocodilatación inducida por NO puede combinarse beneficiosamente con la acción farmacológica de otros tratamientos específicos. En particular, se puede mencionar que se pueden suprimir los efectos adversos de la tos, inducida frecuentemente por los antihipertensivos inhibidores de ECA, haciendo que el tratamiento hipertensivo sea así más sostenible y eficaz.
Además, el compuesto de la presente invención se puede administrar a pacientes que padecen otras enfermedades que se puedan beneficiar de la inhibición del tromboxano y del suministro de óxido nítrico, como los pacientes que padecen trastornos respiratorios, como el asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o pacientes que padecen enfermedades de colon como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, polipósis de colon.
Composiciones farmacéuticas
Con fines prácticos la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar tal cual, pero resultaría preferida su administración en composiciones farmacéuticas.
Dichas composiciones contiene una cantidad terapéutica de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida o una cantidad equivalente de sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo farmacéutico líquido o sólido. Si es necesario para una terapia particular, las composiciones de la presente invención pueden contener otros ingredientes activos compatibles, cuya administración contemporánea sea terapéuticamente útil.
Las formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser sólidas, como comprimidos, píldoras recubiertas de azúcar, cápsulas, polvos, o semi-líquidas como cremas y ungüentos, o líquidas como soluciones, suspensiones y emulsiones. Otras formas de dosificación son parches para la liberación transdérmica, supositorios y microenemas para la liberación rectal o en el colon, y los inhaladores para liberación bronquial de los polvos o suspensiones o soluciones.
Estas formas de dosificación se puede preparar para la administración oral, perioral, sublingual, transdérmica, parenteral, rectal o bronquial, y además pueden prepararse para una liberación rápida, o para una liberación sostenida, del ingrediente activo.
Además de los vehículos convencionales, las composiciones de la presente invención pueden contener otros aditivos farmacéuticos adecuados como los conservantes, estabilizantes, emulsionantes, sales para regular la presión osmótica, compuestos orgánicos o inorgánicos como solubilizantes o tampones, agentes colorantes y aromatizantes.
La forma de administración preferida, que resulta convenientemente aplicable a unas pautas de dosis sencillas tanto en los tratamientos terapéuticos a largo como a corto plazo en la mayoría de pacientes, es la vía oral, que incluye la vía perioral o sublingual. Las formulaciones preferidas son comprimidos o cápsulas para la administración oral, los polvos granulados para la suspensión extemporánea para la administración oral, o comprimidos para la administración sublingual. Sin embargo, también es posible recurrir a otras vías de administración, si lo requiere la situación de los pacientes que se van a tratar, como la vía transdérmica,la vía parenteral, la vía bronquial, o la vía rectal, ungüentos transdérmicos adecuadamente preparados, cremas, geles, o parches, solución estéril o suspensión para el uso parenteral, polvos o suspensiones o solución para la inhalación bronquial, y supositorios o microenemas para la administración
rectal.
Con fines terapéuticos la cantidad de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida puede variar dependiendo de varios factores como la terapia particular necesaria, la composición farmacéutica y el modo de administración.
Preferentemente, una forma de dosificación de la presente invención adecuada para la administración única o en varias tomas diarias, contendrá de 10 a 600 mg de de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida o la cantidad equivalente de sus sales de adición ácidas.
Ventajosamente, la dosis diaria total será de 10 a 1.800 mg e incluso preferentemente de 50 a 600 mg.
Sin embargo, la cantidad eficaz óptima para la administración única y/o la dosis diaria total se puede ajustar mediante los procesos rutinarios sencillos, según los requerimientos de la terapia y del paciente individual.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante las técnicas convencionales conocidas por el experto en la materia, que comprende la mezcla, granulación y compresión, cuando sea necesario, o de forma diferente la mezcla o disolución de los ingredientes activos, junto con los vehículos adecuados, cuando resulta apropiado obtener el resultado deseado.
Síntesis
La Figura 1 muestra algunas vías de preparación de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida de la fórmula 1 partiendo del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico (fórmula 2) y que proporciona la inducción regioselectiva de dos sustituyentes amídicos diferentes en los grupos 1-y 3-carboxilo.
Se ha descubierto que el dimetiléster de este ácido, que presenta la fórmula 3, que se puede obtener fácilmente a partir del ácido, preferentemente y con un buen rendimiento mediante la ebullición en metanol en presencia de ácido sulfúrico, se puede convertir regioselectivamemte en 3-N-amida sustituido 1-monoéster de la fórmula 4 al reaccionar con 3-piridinilmetilamina. La reacción se lleva a cabo preferentemente por calentamiento a una temperatura de 50 a 80ºC en presencia de un exceso de amina, que se puede recuperar fácilmente.
Además, se ha descubierto que el ácido-amida que presenta la fórmula 5, que se puede obtener a partir del compuesto 4 mediante los métodos convencionales por hidrólisis alcalina de la función éster, se puede transformar en la amida N^{1}, N^{3}-sustituida de la fórmula 6 por activación de la función carboxílica seguida de la reacción con trans-4-hidroxiciclohexil amina; la activación se consigue mediante la adición de agente de acoplamiento, preferentemente carbonildiimidazol, o de forma alternativa una carbodiimida, como la diciclohexilcarbodiimida o un clorocarbonato de éster, como el cloroformiato de metilo. Al utilizar el carbonildiimidazol, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en un solvente no reactivo, y la dimida deseada se puede purificar fácilmente con unos buenos rendimientos. Después, la dimida 6 se puede transformar en el compuesto de la fórmula 1 por esterificación con ácido nítrico en unas condiciones suaves, una forma preferida puede ser la interacción con una mezcla reactiva de ácido nítrico y anhídrido acético a una temperatura de 0ºC.
De forma alternativa, la trans-4-hidroxiciclohexilamina se puede convertir de forma preliminar en el éster nítrico correspondiente, y después la reacción de acoplamiento de este último con el ácido 5, previamente activado utilizando carbonildiimidazol como agente de acoplamiento preferido, conduce directamente al compuesto 1 deseado.
Se puede utilizar un segundo enfoque sintético regioselectivo para obtener la diamida intermedia clave de la fórmula 6, ya que se ha descubierto que el 3-monometiléster del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico, que presenta la fórmula 7, se puede obtener directamente y de forma selectiva mediante la esterificación del ácido con ácido sulfúrico en metanol a temperatura ambiente con un rendimiento de más del 50%, y además los subproductos de la reacción, que son el dimetiléster de la fórmula 3 y el ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico que no ha reaccionado, se pueden separar fácilmente del producto y se recuperan casi cuantitativamente para un uso adicional. Previamente se ha obtenido 3-monometiléster del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico al mezclar con el 1-monometiléster correspondiente o mediante métodos complejos, es decir, vía 3-monometiléster del ácido 4-amino-1,3-benceno dicarboxílico (patente US nº 3.725.417).El monoéster de la fórmula 7 se puede convertir en el cloruro mediante los métodos convencionales y después el amida-éster de la fórmula 8 mediante la reacción con la trans-4-hidroxiciclohexilamina. Partiendo del amida-éster de la fórmula 8, se puede obtener de nuevo la diamida de la fórmula 8 aprovechando la reactividad de la función 3-carboxílico éster con piridinilmetilamina, en condiciones similares a las ya definidas para la formación del compuesto 4.
La producción de la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida según los enfoques sintéticos de la presente invención resumidos en la Figura 1 se pueden también llevar a cabo cambiando uno o más de los reactivos de una o más de las condiciones de reacción descritas anteriormente y en los ejemplos siguientes, utilizando unas técnicas químicas que son bien conocidas por el experto en la técnica. Además, la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida se puede incorporar en las composiciones farmacéuticas tal cual o después de su combinación con sus sales de adición ácidas con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar mejor la presente invención.
Ejemplo 1
Metil-4-metoxi-3-(3-piridinilmetilaminocarbonil)-benzoato (fórmula 4)
Se añaden 18 ml de ácido sulfúrico, d 1,84, a 50 g de ácido 4-metoxi-1,3-bencenodicarboxílico (fórmula 2) disuelto en 400 ml de metanol y la mezcla se lleva a ebullición a reflujo durante 7 horas. Se vierte la mezcla en 600 ml de agua-hielo. Se recoge el dimetil éster del ácido 4-metoxi-1,3-bencenodicarboxílico (fórmula 3), se lava por suspensión en una solución de hidrógeno carbonato sódico y después en agua, y se seca, proporcionando 52 g (91%) de un compuesto 4 en forma de sólido blanco, p.f. 96-97ºC. Presenta un RMN^{1} en DMSO d_{6} \delta 3,84 (s, 3H, COOMe); 3,95 (s, 3H, PhOMe); 3,96 (s, 3H, COOMe); 7,28 (d, 1H, H_{a}); 8,1 (dd, 1H, H_{b}); 8,2 (d, 1H, H_{c}).
Se disolvieron a continuación en 150 ml de 3-piridinilmetilamina y se calentaron a una temperatura de 70ºC durante 40 horas. Después se recuperó gran parte del exceso de amina por destilación al vacío. El residuo se mezcló con agua-hielo, se acidificó (pH5) con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron con sulfato sódico anhidra y se evaporaron, y el residuo se recuperó con petróleo, p.f. 70-80ºC, proporcionando 43,8 g (63%) de metil-4-metoxi-3-(3-piridinilmetilaminocarbonil)-benzoato (fórmula 4) en un sólido de color blanco, cuyo espectro RMN^{1} en CDCl_{3}, presenta unas señales en \delta 3,91 (s, 3H, COOMe); 4,03 (s, 3H, PhOMe); 4,72 (d, 2H, PyCH_{2}); 7,05 (d, 1H, H_{a}); 7,31 (m, 1H, H_{b,Py}); 7,74 (m, 1H, H_{c,Py}); 8,1 (t amplia, 1H, CONH); 8,19 (dd, 1H, H_{b}); 8,55 (m amplia, 1H, H_{a,Py}); 8,62 (m amplia, 1H, H_{d,Py}); 8,9 (d, 1H, H_{c}).
Ejemplo 2
4-metoxi-N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida (fórmula 6)
Bajo agitación a una temperatura de 20ºC, se añaden 100 ml de una solución de hidróxido sódico al 10%, a 42 g de metil-4-metoxi-3-(3-piridinilmetilaminocarbonil)-benzoato (fórmula 4) disueltos en 150 ml de metanol. La mezcla se agitó a una temperatura de 20ºC durante 3 horas, después se añadieron 50 ml de agua. Se lavó la solución con acetato de etilo, y después se mantuvo bajo una presión reducida para eliminar el metanol por evaporación. El pH se ajustó a 6 con ácido clorhídrico 6N, se recogió el precipitado, se secó y se trituró en cloroformo, proporcionando 36 g (90%) del ácido correspondiente, p.f.192-193ºC, que presenta unas señales del espectro RMN^{1} en DMSO d_{6} a \delta 3,98 (s, 3H, PhOMe); 4,52 (d, 2H, PyCH_{2}); 7,23 (d, 1H, H_{a}); 7,38 (m, 1H, H_{b,Py}); 7,72 (m, 1H, H_{c,Py}); 8,24 (dd, 1H, H_{b}); 8,27 (d, 1H, H_{c}); 8,46 (m, 1H, H_{a,Py}); 8,87 (t amplia, 1H, CONH); 12,86 (s amplia, 1H, COOH) (descrito anteriormente en la patente US nº 4.698.354 a través de diferentes procedimientos; no se describen las propiedades físicas).
El ácido anterior se disolvió en 250 ml de cloruro de metileno puro, seco y se trataron con 24 g de carbonildiimidazol. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, dando como resultado una solución a la que se le añadieron 22 g de clorhidrato de trans-4-hidroxiciclohexilamina y 20 ml de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se añadieron agitando 200 ml de una solución de hidróxido sódico al 2%. La diamida deseada se separa como un precipitado blanco, y se recogió, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo una cantidad adicional por evaporación de la fase de cloruro de metileno separada, y también se lavó con agua y se secó. Se combinaron las dos fracciones y se recristalizaron con cloroformo, proporcionando 36,2 g (75%) de 4-metoxi-N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida (fórmula 6)., p.f,. 183-184ºC.
El espectro RMN^{1} en DMSO-d_{6}, presenta unas señales en \delta 1,4 (m, 4H), 2,1 (m, 5H), 3,69 (m, 1H, CHOH); 4,0 (m, 4H, PhOMe y CHNH); 4,7 (d, 2H, PyCH_{2}); 6,1 (d amplio, CONHcy); 7,1 (d, 1H, H_{a}); 7,3 (m, 1H, H_{b,Py}); 7,71 (m, 1H, H_{c,Py}); 8,15 (dd, 1H, H_{b}); 8,25 (t amplia, 1H, CONHpy); 8,48 (d, 1H, H_{c}); 8,55 y 8,65 (cada m, 1H, H_{a,Py} y H_{d,Py}).
Ejemplo 3
4-metoxi-N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida (fórmula 6)
Se preparó el 3-monometiléster del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico añadiendo a una temperatura de 20ºC bajo agitación 12 ml de ácido sulfúrico, d 1,84, a una suspensión de 50 g de ácido 4-metoxiisoftálico en 400 ml de metanol, entonces se siguió con la agitación durante 1 hora y se virtió la mezcla en agua-hielo (400 ml). Se recogió el precipitado y se agitó con una solución saturada de hidrógeno carbonato sódico; el residuo insoluble (15 g) se reconstituyó con dimetil éster del ácido 4-metoxi-1,3-bencenodicarboxílico. La solución filtrada se ajustó a un pH de 4,8 con ácido clorhídrico 6N, precipitando de este modo el monoéster deseado, que se recogió y se lavó con agua, proporcionando 28,1 g (52,5%) de un sólido de color blanco. Se precipitó por acidificación adicional del licor madre del ácido 4-metoxi-1,3-bencenodicarboxílico que no ha reaccionado (9 g) y se recogió. De este modo se obtuvo una recuperación total del 44,2% que sumada con la recuperación del ácido y el dimetiléster, permitiendo por lo tanto un rendimiento útil del 96,7%.
El monoetiléster muestra en RMN^{1} en DMSO-d_{6}, en \delta 3,8 (s, 3H, COOMe); 3,91 (s, 3H, PhOMe); 7,28 (d, 1H, H_{a}); 8,1 (dd, 1H, H_{b}); 8,23 (d, 1H, H_{c}); 12,9 (s amplia, 1H, COOH).
Se hirvieron el monoéster (21 g) y 100 ml de cloruro de tionilo a reflujo durande 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se disolvió en 60 ml de tetrahidrofurano y se añadieron gradualmente a la mezcla agitada de trieltilamina (20 ml) y clorhidrato de trans-4-hidroxiciclohexilamina (17 g) en 100 ml de tetrahidrofurano, mientras se mantiene la temperatura a 15ºC. La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente, y después se diluye con agua y se diluye 2 horas a temperatura ambiente y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua y se evapora bajo presión reducida; se recoge el residuo en 250 ml de ácido clorhídrico 1N y tritura, y después se lava con agua, se recoge y se seca, proporcionando 24,5 g de metil-2-metoxi-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil) aminocarbonil]-benzoato (fórmula 8), que se disolvió directamente en 100 ml de 3-piridinilmetilamina por calentamiento a una temperatura de 70ºC. El calentamiento con agitación se continuó durante 40 horas. Se eliminó el exceso de amina se recuperó por destilación al vacío. El residuo se recuperó en agua, y la mezcla se ajustó a un pH 6 con ácido clorhídrico 6N. Se eliminó la fase acuosa, el producto se disolvió en 500 ml de ácido clorhídrico 1N. La solución se filtró de cualquier material insoluble, se ajustó a pH 9 con una solución de hodróxido sódico al 10%, se extrajo con cloroformo/metanol (9:1). Los extractos se sometieron a una cromatografía flash en gel de sílice. Se combinaron las fracciones adecuadas (comprobadas por tic en gel de sílice en placas F254; CHCL3: MeOH = 85:15, luz UV) y se evaporaron. El residuo se recuperó en cloroformo-petróleo, proporcionando 17,3 g (45%) de 4-metoxi-N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida, p.f. 182-183ºC.
Ejemplo 4
4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida (fórmula 1)
El ácido nítrico (d 1,49, 25 ml) se añadió bajo agitación a una temperatura de 0ºC a 100 ml de anhídrido acético. Tras 10 minutos, se añadieron gradualmente 31,5 g de 4-metoxi-N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida en porción a la misma temperatura. Al final se continuó la agitación durante 10 minutos, y después se vertió con precaución la solución en una mezcla de agua-hielo y hidrógeno carbonato sódico, manteniendo el pH a un valor neutro. Se recogió un precipitado de color amarillo pálido, y se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución de hidrógeno carbonato sódico al 5%, se secó con sulfato sódico anhidra y se evaporó bajo presión reducida. Se recuperó el residuo sólido en un pequeño volumen de acetato de etilo, se enfrió y se recolectó, proporcionando 26,7 g (76%) de 4-metoxi-N^{1}-4-trans-nitrooxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida, p.f. 153-154ºC. El espectro RMN H^{1} en DMSO-d_{6}, presenta unas señales en \delta 1,5 (m, 4H), 2,2 (m, 4H), 4,0 (s, 3H, PhOMe + m, 1H); 4,65 (d, 2H, PyCH_{2}); 4,9 (m, 1H, CHONO_{2}); 6,45 (d amplio, CONHcy); 7,05 (d, 1H, H_{a}); 7,1 (m, 1H, H_{b,Py}); 7,7 (m, 1H, H_{c,Py}); 8,1 (dd, 1H, H_{b}); 8,3 (t amplia, 1H, CONHpy); 8,5 (m, 2H) y 8,6 (m, 1H, H_{,Py}).
Ejemplo 5
4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida (fórmula 1)
La trans-4-hidroxiciclohexilamina (21 g) se añadió gradualmente a una temperatura de - 15ºC a 45 ml de ácido nítrico, d 1,51. La mezcla se agitó a una temperatura de 0ºC durante 1,5 horas y después se vertió sobre 300 ml de dietil éter enfriado. La sal de nitrato separado se lavó con éter, y se añadió a continuación a porciones en una mezcla enfriada y agitada de 15g de carbonato potásico, 15 ml de agua y 200 ml de cloruro de metileno. La fase salina se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica combinada se secó con sulfato sódico anhidra y se evaporó bajo presión reducida hasta un volumen residual de 100 ml que consiste en trans-4-nitrooxiciclohexilamina.
El ácido 4-metoxi-3-(3-piridinilmetilaminocarbonil) benzoico (36 g) se disolvió en 180 ml de cloruro de metileno puro y se trató con 24 g de carbonildiimidazol. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron a la solución resultante 15 ml de trietilamina y la solución de trans-4-nitrooxiciclohexilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y se le añadieron a continuación 200 ml de hidrógeno carbonato sódico al 5% con agitación. La fase orgánica se separó y se evaporó bajo presión reducida; el residuo se trituró en agua fría, después se disolvió de nuevo en cloruro de metileno y se seco en sulfato sódico anhidra. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se recuperó en una pequeña cantidad de acetato de etilo frío, proporcionando 28,5 h (53%) de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida, p.f. 152-153ºC.
Ejemplo 6
Cápsulas para la administración oral que contienen 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida, 100 mg
Para un lote de 200.000 cápsulas, se mezclan vigorosamente 20 Kg de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida con 5 Kg de celulosa microcristalina.
Se mezclaron 9,6 kg de lactosa, y 5 kg de celulosa microcristalina, después se añadieron 0,4 Kg de polisorbato 80 mientras se mezcla. Se combinan las dos mezclas de polvo, se mezclan y se tamizan a través de un tamiz mecánico de 20, rellenándose a continuación en cápsulas de gelatina de talla 1.
Ejemplo 7
Sobres para suspensión instantánea que contienen 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida, 150 mg
Para un lote de 100.000 sobres, se añaden lentamente 0,500 Kg de polisorbato 80 mientras se mezclan a 24,5 Kg de lactosa, que después se mezcla con 15 Kg de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida. Los polvos mezclados se añaden a la sacarosa, 159 Kg, y agente aromatizante de naranja, 1 Kg, y se mezcla vigorosamente. se llenan a continuación los sobres con porciones de 2 g de las ingredientes mezclados y se sellan. Los sobres son adecuados para la preparación de una suspensión instantánea en agua para la administración oral.

Claims (9)

1. 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida y sus sales de adición ácidas con unos ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
2. Procedimiento para la preparación de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida que comprende las etapas siguientes:
a.
hacer reaccionar el dimetiléster del ácido 4-metoxi-1,3-benceno dicarboxílico con la 3-piridinilmetilamina para proporcionar regioselectivamente el 3-monoamida-1-éster correspondiente;
b.
hidrolizar en un medio alcalino dicho 3-monoamida-1-éster con el ácido 3-monoamida-1-carboxílico co- rrespondiente;
c.
hacer reaccionar dicho ácido 3-monoamida-1-carboxílico con un agente de acoplamiento y un derivado de ciclohexilamina y, cuando es necesario, convertir el compuesto así obtenido en 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa c) el agente de acoplamiento es el carbonildiimidazol.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa c) el derivado de ciclohexilamina es la trans-4-nitrooxiciclohexilamina, que proporciona así 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa c) el derivado de ciclohexilamina es la trans-4-hidroxi ciclohexilamina, que proporciona así N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
6. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida se hace reaccionar con el ácido nitrico para proporcionar la 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
7. Procedimiento para la preparación de 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida que comprende las etapas siguientes:
a.
hacer reaccionar el ácido 4-metoxi-1,3-bencenodicarboxílico con metanol en presencia de sulfúrico en unas condiciones suaves para proporcionar regioselectivamente el 3-monometiléster del ácido-1-carboxílico correspondiente;
b.
convertir dicho 3-monometiléster del ácido-1-carboxílico en el cloruro de acilo correspondiente y hacer reaccionar con trans-4-hidroxi ciclohexilamina para proporcionar el 1-amida-3-éster correspondiente;
c.
hacer reaccionar el 1-amida-3-éster así obtenido con 3-piridinilmetilamina para proporcionar N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida;
d.
hacer reaccionar la N^{1}-4-trans-hidroxiciclohexil-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida con ácido nítrico para proporcionar 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida.
8. Composición farmacéutica que comprende 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida o una sal de adición ácida de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, junto con un ingrediente farmacéuticamente aceptable.
9. 4-metoxi-N^{1}-(4-trans-nitrooxiciclohexil)-N^{3}-(3-piridinilmetil)-1,3-bencenodicarboxamida o una sal de adición ácida de la misma con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable para su utilización en la inhibición del tromboxano A_{2} y el suministro de óxido nítrico en un humano que padece un estado patológico seleccionado de entre el grupo constituido por enfermedades ateroesclerótico-trombóticas vasculares, vasculopatías diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, disfunciones eréctiles vasculogénicas, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, poliposis de colon.
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