ES2286664T3 - Derivados de azetidina 1,3-disustituida para ser utilizados como antagonistas del receptor ccr en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alergicas. - Google Patents

Derivados de azetidina 1,3-disustituida para ser utilizados como antagonistas del receptor ccr en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alergicas. Download PDF

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ES2286664T3 ES04765174T ES04765174T ES2286664T3 ES 2286664 T3 ES2286664 T3 ES 2286664T3 ES 04765174 T ES04765174 T ES 04765174T ES 04765174 T ES04765174 T ES 04765174T ES 2286664 T3 ES2286664 T3 ES 2286664T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia o Ib en forma libre o de sal, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C8, ciano o nitro; X1 es -S-, -S(=O)- o =S(=O)2-; X2 es -C(=O)-, -O-, -CH2-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; m es 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, aciloxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo; Q tiene la fórmula donde Ra es alquileno C1-C8, o Q es -C(Rb)(Rc)- donde Rb y Rc son independientemente alquilo C1-C8 o Rb y Rc forman juntos un cicloalquilo C3-C10; Y es oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C10 y R3 es alquilo C1-C8 sustituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es cicloalquilo C3-C10 teniendo opcionalmente un grupo benzo fusionado allí, teniendo el grupo heterocíclico de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, estando dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, acilamino C1-C8 opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno por alquilo C1-C8, alquilamino C1-C8, aminocarbonilo, alquilamino C1-C8-carbonilo, di(alquilo C1-C8)amino, di(alquilo C1-C8)aminocarbonilo, di(alquilo C1-C8)aminocarbonilo-metoxi, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2 ó 3 son heteroátomos; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi-alquilo C1-C8, acilo, -SO2R8 o -CON(R6)R7, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cualestán unidos denotan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R8 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8.

Description

Derivados de azetidina 1,3-disustituida para ser utilizados como antagonistas del receptor CCR en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas.
Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como compuestos farmacéuticos.
WO 03/007939, WO 00/35449 y el documento intermedio WO 03/077907 describen moduladores del CCR.
En un aspecto, la invención provee compuestos de fórmula Ia o Ib
1
2
en forma libre o de sal, donde
\quad
Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, ciano o nitro;
X^{1} es -S-, -S(=O)- o =S(=O)_{2}-;
X^{2} es -C(=O)-, -O-, -CH_{2}-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
m es 1,2,3 ó 4;
\quad
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, aciloxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, -N(R^{4})R^{5}, -CON(R^{6})R^{7} o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo;
Q tiene la fórmula
3
\quad
donde R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8},
o Q es -C(R^{b})(R^{c})- donde R^{b} y R^{c} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}
o R^{b} y R^{c} forman juntos un cicloalquilo C_{3}-C_{10};
Y es oxígeno o azufre;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} teniendo opcionalmente un grupo benzo fusionado allí, teniendo el grupo heterocíclico de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, estando dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, acilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno por alquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, aminocarbonilo, alquilamino C_{1}-C_{8}-carbonilo, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo-metoxi,
\quad
o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2 ó 3 son heteroátomos;
\quad
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o R^{4} es hidrógeno y R^{5} es hidroxi-alquilo C_{1}-C_{8}, acilo, -SO_{2}R^{8} o -CON(R^{6})R^{7}, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
\quad
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
\quad
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{8}.
Los términos utilizados en la descripción tienen los siguientes significados:
"alquilo C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{4}.
"alquileno C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota un alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alquileno C_{1}-C_{8} es alquileno C_{1}-C_{4}, especialmente butileno de cadena recta.
"cicloalquilo C_{3}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo o ciclobutilo.
"alcoxi C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota un alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxi C_{1}-C_{8} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Haloalquilo C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno.
"Haloalcoxi C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alcoxi C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno.
"Aminocarbonilo" como se lo utiliza aquí denota amino unido a través del átomo de nitrógeno u un grupo carbonilo.
"alquilamino C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino" como se los utiliza aquí denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente, que puede ser el mismo o diferente. Preferiblemente alquilamino C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino son respectivamente alquilamino C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino.
"alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo" como se los utiliza aquí denotan aminocarbonilo como se definió aquí anteriormente sustituido respectivamente sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente, que puede ser el mismo o diferente. Preferiblemente alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo son respectivamente alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo.
"alquiltio C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente enlazado a -S-.
"Acilo" como se lo utiliza aquí denota alquilcarbonilo, por ejemplo alquilcarbonilo C_{1}-C_{8} donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionado aquí anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{8} donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo arilcarbonilo C_{6}-C_{10} tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo arilo C_{6} a C_{10}- alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo. Preferiblemente acilo es alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}.
"Aciloxi" como se lo utiliza aquí denota alquilcarboniloxi, por ejemplo alquilcarboniloxi C_{1}-C_{8} donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionados aquí anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarboniloxi, por ejemplo cicloalquilcarboniloxi C_{3}-C_{8} donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarboniloxi de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarboniloxi o piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por ejemplo arilcarboniloxi C_{6}-C_{10} tal como benzoiloxi; o aralquilcarboniloxi, por ejemplo arilo C_{6} a C_{10}-alquilcarboniloxi C_{1}-C_{4} tal como bencilcarboniloxi o feniletilcarboniloxi, o ariloxialquilcarboniloxi, por ejemplo, ariloxi C_{6}-C_{10}-alquilcarboniloxi C_{1}-C_{8}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en la fracción arilo al menos por un sustituyente seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{8}, halógeno, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonilo. Preferiblemente aciloxi es alquilcarboniloxi C_{1}-C_{4}, o benzoiloxi o fenoxi-alquilcarboniloxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en el anillo de ben-
ceno del mismo al menos por un sustituyente seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} o aminosulfonilo.
"Acilamino" como se lo utiliza aquí denota amino sustituido por acilo como se definió aquí anteriormente.
"Halógeno" como se lo utiliza aquí puede ser fluor, cloro, bromo o yodo; Preferiblemente es fluor, cloro o bromo.
"Alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}" como se lo utiliza aquí denota alcoxi C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente unido a través del átomo de oxígeno a un grupo carbonilo.
"Di-(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilmetoxi" como se lo utiliza aquí denota aminocarbonilmetoxi disustituido sobre el átomo de nitrógeno amino por alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente, siendo los dos grupos alquilo C_{1}-C_{8} el mismo o diferente.
"Opcionalmente sustituido" significa el grupo mencionado que puede ser sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados a partir de entonces.
En Ar, el grupo fenilo puede ser sustituido, por ejemplo por uno, dos o tres, preferiblemente uno o dos átomos de halógeno, preferiblemente seleccionados de átomos de fluor y cloro, o por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{8}, ciano o nitro, o por alquilo C_{1}-C_{8} y uno o dos halógenos, preferiblemente átomos de fluor o cloro. Cuando hay un sustituyente halógeno, es preferiblemente para con respecto al grupo indicado X^{1} o X^{2}. Cuando hay dos o tres sustituyentes halógenos, preferiblemente uno es para con respecto al grupo indicado X^{1} o X^{2} y al menos uno de los otros es orto con respecto al sustituyente halógeno en posición para.
R^{3} como fenilo sustituido puede, por ejemplo, estar sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferiblemente por uno, dos o tres, de los sustituyentes anteriormente mencionados. R^{3} puede ser, por ejemplo, fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, di(alquilo C_{1}-C_{4})-aminocarbonilmetoxi, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}-carbonilamino. R3 como fenilo sustituido es preferiblemente fenilo sustituido por un o más sustituyentes seleccionados de ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, -CO-NH_{2},-SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}-aminocarbonilo, di(alquilo C_{1}-C_{4})-aminocarbonil-metoxi o alquilo C_{1}-C_{4}-carbonilamino, especialmente cianofenilo, particularmente meta-cianofenilo, y fenilo disustituido donde un sustituyente es alcoxi C_{1}-C_{4} o di(alquilo C_{1}-C_{4})aminocarbonilmetoxi, preferiblemente orto con relación a R^{3} vinculado al enlace para el resto de la molécula mostrada en la fórmula Ia o Ib, y el otro, preferiblemente para con respecto al grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, es alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano o alquilo C_{1}-C_{4}. Cuando R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente por fenoxi sustituido, el(los) sustituyente(s) sobre fenoxi pueden ser, por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}.
R^{3} como grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo, un group que tiene de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente uno o dos, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piranilo, pirazinilo, o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, preferiblemente teniendo uno o dos átomos de oxígeno o nitrógeno en el anillo, fusionado a un anillo de benceno, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente substituido por sustituyentes incluido halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, fenilo-alquilo C_{1}-C_{4} y alquinilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente uno o dos, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre es un grupo heterocíclico que tienen 5, 6 ó 7 átomos en el anillo de los cuales uno, dos, tres o cuatro, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere especialmente que el grupo heterocíclico sea tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo o isoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ya que un grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo, un grupo que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo del cual uno, dos o tres son heteroátomos, opcionalmente fusionados a un anillo de benceno, tales como tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, o benzopiperidinilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes incluidos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y halógeno.
R^{1} cuando está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{8} es preferiblemente opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente alquilo C_{1}-C_{4} o metilo o etilo sustituido. Cuando R^{1} es sustituido por un grupo cíclico orgánico, éste puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico, por ejemplo un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un cicloalquilo C_{5}-C_{6} tal como ciclopentilo, metilciclopentilo o ciclohexilo. El grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} puede ser alternativamente, por ejemplo, un grupo aromático C_{6}-C_{15}, tal como fenilo, que está sustituido o no sustituido por alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, -CON(R^{4})R^{5}, -SO_{2}N(R^{4})R^{5} o alquilsulfonilamino C_{1}-C_{8} donde R^{4} y R^{5} son como se definió aquí anteriormente. El grupo heterocíclico puede tener un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo o puede tener dos nitrógenos, o un oxígeno y uno o dos nitrógenos, o un azufre y uno o dos nitrógenos en el anillo. El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo aromático heterocíclico, especialmente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros tal como furilo, imidazolilo, tiazolilo o piridilo. Las modalidades preferidas incluyen a aquellas en las cuales R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}.
A todo lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones que vienen a continuación, a menos que el contexto requiera otras cosa, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprende" (tercera persona del singular) o "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen a aquellos que son
(i) compuestos de fórmula Ia en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo;
X^{1} es-S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
m es 2;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{8};
Y es oxígeno;
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos;
o
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(ii) compuestos de fórmula Ib en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo;
X^{2} es-O-, -C(=O)- o -CH_{2}-;
m es 1 ó 2;
Q tiene la fórmula
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4
en donde
R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8},
o Q es -C(R^{b})(R^{c})- donde R^{b} y R^{c} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}
o R^{b} y R^{c} forman juntos un cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos.
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Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen a aquellos que son
(i) compuestos de fórmula Ia en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo, preferiblemente cloro;
X^{1} es -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
m es 2;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4};
Y es oxígeno;
R^{2} es hidrógeno; y
\quad
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo de los cuales, dos, tres o cuatro, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) compuestos de fórmula Ib en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo, preferiblemente cloro;
X^{2} es -O-, -C(=O)- o -CH_{2}-;
m es 1 ó 2;
Q tiene la fórmula
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5
donde
R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8},
o Q es -C(R^{b})(R^{c})- donde R^{b} y R^{c} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}
o R^{b} y R^{c} forman juntos un cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno; y
\quad
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo de los cuales uno, dos, tres o cuatro, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
Los compuestos representados por la fórmula Ia o Ib son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula Ia o Ib incluyen a aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrohaluros ácidos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos monocarboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula Ia o Ib por medio de procedimientos conocidos de formación de sales.
Los compuestos de fórmula Ia o Ib que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxílicos, son capaces también de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tal como aquellas conocidas en el estado del arte; tales sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amonio o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula Ia o Ib por medio de procedimientos conocidos para formación de sales.
Cuando R^{1} es diferente de hidrógeno, el átomo de carbono al cual está unido R^{1} en la fórmula Ia es asimétrico, en cuyo casos los compuestos existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diasterómeras. Cuando X^{1} es -S(=O), el átomo de azufre es asimétrico, de tal manera que los compuestos existen nuevamente de formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diasterómeras. En ambos casos la invención abarca tanto a los isómeros individuales R y S ópticamente activos como a las mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diasterómeras, de los mismos.
Cuando Q tiene la fórmula
6
donde R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8} los compuestos pueden existir en formas isómeras individuales ópticamente activas o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diasterómeras. Cuando X^{2} es -S(=O), el átomo de azufre es asimétrico, de tal manera que los compuestos existen nuevamente de formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diasterómeras. En ambos casos la invención abarca tanto a los isómeros individuales R y S ópticamente activos como a las mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diasterómeras, de los mismos.
Los compuestos específicos especialmente preferidos de la invención son aquellos descritos aquí más adelante en los Ejemplos.
La invención también provee un proceso para la preparación de compuestos de fórmulas Ia o Ib que comprende
(i) (A)
para la preparación de compuestos de fórmula Ia donde R^{2} es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa
7
\quad
o una forma protegida del mismo, donde Ar, X^{1}, m y R^{1} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III
IIIY=C=N-R^{3}
\quad
donde Y y R^{3} son como se definió aquí anteriormente; o
(B)
para la preparación de compuestos de fórmula Ia donde Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa donde Ar, X^{1}, m y R^{1} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IV
8
\quad
donde R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente; o
(C)
para la preparación de compuestos de fórmula Ia donde X^{1} es -S(=O)_{2}-, oxidando un compuesto de fórmula Ia en forma protegida donde X^{1} es -S- y Ar, m, R^{1}, Y, R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente;
(D)
para la preparación de compuestos de fórmula Ib, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIb
9
\quad
donde Ar, X^{2}, m y Q son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IV donde R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente;
(E)
para la preparación de compuestos de fórmula Ib, donde R^{2} es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIb donde Ar, X^{2}, m y Q son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula V
VO=C=N-R^{3}
\newpage
\quad
donde R^{3} es como se definió aquí anteriormente; o
(F)
para la preparación de compuestos de fórmula Ib, donde X^{2} es -S(=O)_{2}-, oxidar un compuesto de fórmula Ib en forma protegida donde X^{2} es -S- y Ar, m, Q, R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente; y
\quad
(ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.
Una variante (A) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos por reacción de aminas con isocianatos o análogamente por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva acabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano (DCM) o un éter tal como dioxano. La temperatura de la reacción puede ser, por ejemplo entre 0ºC y 100ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Una variante (B) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos por reacción de aminas con ésteres fenílicos del ácido carbámico o análogamente por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva acabo convenientemente en un solvente orgánico, tal como dimetil sulfóxido (DMSO). La temperatura de la reacción puede ser, por ejemplo entre 20ºC y 100ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Una variante (C) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos por medio de oxidación de grupos sulfanilo para formar grupos sulfonilo o análogamente por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El agente oxidante utilizado es preferiblemente un ácido perbenzóico, especialmente ácido meta cloro-perbenzóico. La reacción se lleva acabo convenientemente en un solvente orgánico, tal como diclorometano (DCM). La temperatura de la reacción puede ser, por ejemplo entre 5ºC y 25ºC, preferiblemente aproximadamente 15ºC.
Una variante (D) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos por reacción de aminas con ésteres fenílicos del ácido carbámico o análogamente por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva acabo convenientemente en un solvente orgánico, tal como dimetil sulfóxido (DMSO). La temperatura de la reacción puede ser, por ejemplo entre 20ºC y 100ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Una variante (E) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos por reacción de aminas con isocianatos o análogamente por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva acabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano (DCM) o un éter tal como dioxano. La temperatura de la reacción puede ser, por ejemplo entre 0ºC y 100ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Una variante (F) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos por medio de oxidación de grupos sulfanilo para formar grupos sulfonilo o análogamente por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El agente oxidante utilizado es preferiblemente un ácido perbenzóico, especialmente ácido meta cloro-perbenzóico. La reacción se lleva acabo convenientemente en un solvente orgánico, tal como diclorometano (DCM). La temperatura de la reacción puede ser, por ejemplo entre 5ºC y 25ºC, preferiblemente aproximadamente 15ºC.
Los compuestos de fórmula IIa se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula VI
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donde Ar y X^{1} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula VII
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donde L es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, y R^{1} y m son como se definió aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{1} contiene un grupo reactivo funcional tal como un grupo hidroxi, el grupo reactivo puede estar en forma protegida, por ejemplo un grupo hidroxi protegido como un grupo tert-butoxi, y R^{9} es hidrógeno o un grupo protector amino, por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo, y, donde R^{9} es un grupo protector, reemplazando R^{9} en el producto por hidrógeno, y, donde R^{1} en el producto contiene un grupo funcional protegido, reemplazando el grupo protector con hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Cuando R^{9} es hidrógeno, la reacción entre un compuesto de fórmula VII y una sal de un compuesto de fórmula VI se puede realizar por medio de los procedimientos descritos en la patente estadounidense US 4.559.349. Cuando R^{9} es un grupo protector, la reacción entre compuestos de fórmulas VI y VII se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos, por ejemplo en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), convenientemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un solvente polar tal como dimetilformamida, siendo la temperatura de reacción adecuada entre 0 y 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente. El reemplazo de un grupo protector R^{9} por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos; por ejemplo, donde R^{9} es tert-butoxicarbonilo, por medio de tratamiento con un ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético. El reemplazo de un grupo protector en R^{1} se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, cuando R^{1} contiene un grupo hidroxi protegido como un grupo éter, tal como tert-butoxi, por medio de tratamiento con HBr en un ácido carboxílico tal como ácido acético; cuando R^{9} es un grupo protector, este tratamiento también reemplaza a R^{9} por hidrógeno.
Los compuestos de fórmula IIb donde X^{2} es -O- o -CH_{2}- se pueden preparar por medio de reacción de un compuesto de fórmula VIII
12
donde Ar y X^{2} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IX
13
donde Q es como se definió aquí anteriormente, n es 0, 1, 2 ó 3 y R^{9} es hidrógeno o un grupo protector amina, por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo, y reduciendo el compuesto resultante para convertir el grupo en -C(H)-, donde R^{9} es un grupo protector, reemplazando R^{9} en el producto por hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Cuando R^{9} es hidrógeno, la reacción entre un compuesto de fórmula IX y una sal de un compuesto de fórmula VIII se puede llevar a cabo por medio de los procedimientos descritos en la patente estadounidense No. 4.559.349. Cuando R^{9} es u grupo protector, la reacción entre compuestos de fórmulas VIII y IX se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos, por ejemplo en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o 1,8-diaza-bicilo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), convenientemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un solvente polar tal como dimetilformamida, siendo la temperatura de reacción adecuada entre 0 y 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. La reducción se puede llevar a cabo utilizando un agente reductor tal como LiAlH_{4} en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF). El Reemplazo de un grupo protector R^{9} por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos; por ejemplo, donde R^{9} es tert-butoxi-carbonilo, por tratamiento con un ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético. El reemplazo de un grupo protector en R^{1} se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, cuando R^{1} contiene un grupo hidroxi protegido como un grupo éter, tal como tert-butoxi, por tratamiento con HBr en un ácido carboxílico tal como el ácido acético; cuando R^{9} es un grupo protector, este tratamiento también remplaza R^{9} por hidrógeno.
Los compuestos de fórmula IIb donde X^{2} es -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{2}- se pueden preparar por medio de reacción de un compuesto de fórmula VIII, donde Ar y X^{2} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula X
14
donde L es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, m y Q son como se definió aquí anteriormente, y R^{9} es hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo, y, donde R^{9} es un grupo protector, reemplazando R^{9} en el producto por hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Cuando R^{9} es hidrógeno, la reacción entre un compuesto de fórmula X y una sal de un compuesto de fórmula VIII se puede realizar por medio de los procedimientos descritos en la patente estadounidense US 4.559.349. Cuando R^{9} es un grupo protector, la reacción entre compuestos de fórmulas VIII y X se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos, por ejemplo en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), convenientemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un solvente polar tal como dimetilformamida, siendo la temperatura de reacción adecuada entre 0 y 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente. El reemplazo de un grupo protector R^{9} por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos; por ejemplo, donde R^{9} es tert-butoxicarbonilo, por medio de tratamiento con un ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético. El reemplazo de un grupo protector en R^{1} se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, cuando R^{1} contiene un grupo hidroxi protegido como un grupo éter, tal como tert-butoxi, por medio de tratamiento con HBr en un ácido carboxílico tal como ácido acético; cuando R^{9} es un grupo protector, este tratamiento también reemplaza a R^{9} por hidrógeno.
Los compuestos de fórmula III se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula IV o V son conocidos o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VI donde X^{1} es -S- se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula XI
XIAr-SH
donde Ar es como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XII
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en presencia de hidróxido de sodio donde R^{10} es un grupo protector, y reemplazando a R^{10} en el producto por hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas puede ser entre 20ºC y 150ºC, convenientemente entre 50 y 70ºC. El reemplazo de R^{10} por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VI donde X^{1} es -S(=O)- se pueden preparar por medio de la reacción de la aril-sulfanil-azetidina, preferiblemente una forma protegida de la misma, con un agente oxidante tal como un ácido perbenzóico, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como diclorometano (DCM). La temperatura de reacción puede ser por ejemplo entre 5 y 25ºC, preferiblemente aproximadamente 15ºC.
Los compuestos de fórmula VI donde X^{1} es -S(=O)_{2}- se pueden preparar por medio de la reacción de la aril-sulfanil-azetidina, preferiblemente una forma protegida de la misma, con un agente oxidante tal como un ácido perbenzóico, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como diclorometano (DCM). La temperatura de reacción puede ser por ejemplo entre 5 y 25ºC, preferiblemente aproximadamente 15ºC.
Los compuestos de fórmula VII son conocidos o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VIII donde X^{2} es -C(=O)- se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula XIII o XIV
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con un compuesto de fórmula XV
XVAr=MgBr
donde Ar y R^{11} son como se definió aquí anteriormente, y reemplazando R^{11} en el producto por hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción de los compuestos de fórmulas XIII/XIV y XV se pueden llevar a cabo en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un éter tal como THF y/o éter dietílico; las temperaturas de reacción adecuadas pueden estar entre -10ºC y 10ºC, convenientemente entre -5ºC y 5ºC. El reemplazo de R^{11} en el producto por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VIII donde X^{2} es -O- se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula XVI
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con un compuesto de fórmula Ar-OH en presencia de hidróxido de sodio, donde Ar es como se definió aquí anteriormente y R^{12} es un grupo protector, y reemplazando a R^{12} en el producto por hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico inerte, tal como DMF. Las temperaturas de reacción adecuadas puede ser entre 20ºC y 150ºC, convenientemente entre 50 y 70ºC. El reemplazo de R^{12} por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VIII donde X^{2} es -CH_{2}- son nuevos y se pueden preparar por medio de reducción de compuestos de fórmula VIII donde X^{2} es -C(=O)-, por ejemplo utilizando procedimientos de reducción conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Esto involucra preferiblemente la reducción al alcohol correspondiente, la conversión al yodo y luego reducción.
Los compuestos de fórmula VIII donde X^{2} es -S- se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula XVII
XVIIAr-SH
donde Ar es como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XVIII
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en presencia de hidróxido de sodio, donde R^{13} es un grupo protector, y reemplazando a R^{13} en el producto por hidrógeno, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas puede ser entre 20ºC y 150ºC, convenientemente entre 50 y 70ºC. El reemplazo de R^{13} por hidrógeno se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula VIII donde X^{2} es -S(=O)- se pueden preparar por medio de la reacción de la aril-sulfanil-azetidina correspondiente, preferiblemente una forma protegida de la misma, con un agente oxidante tal como un ácido perbenzóico, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como diclorometano (DCM). La temperatura de reacción puede ser por ejemplo entre 5 y 25ºC, preferiblemente aproximadamente 15ºC.
Los compuestos de fórmula VIII donde X^{1} es -S(=O)_{2}- se pueden preparar por medio de la reacción de la aril-sulfanil-azetidina correspondiente, preferiblemente una forma protegida de la misma, con un agente oxidante tal como un ácido perbenzóico, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
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La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como diclorometano (DCM). La temperatura de reacción puede ser por ejemplo entre 5 y 25ºC, preferiblemente aproximadamente 15ºC.
Los compuestos de fórmulas IX, X, XI o XII son conocidos o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula XIX
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donde R^{11} es como se definió aquí anteriormente, con clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de acoplamiento al péptido tal como di-imidazol-1-il-metanona, convenientemente en un solvente orgánico inerte tal como THF, convenientemente a temperatura de reflujo, o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII o XIX son conocidos o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos o en forma análoga por ejemplo a como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Donde se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden escoger de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups en la Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Tercera Edición, 1999, que también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno.
Los compuestos de fórmula Ia o Ib en forma libre se pueden convertir en forma de sales, y viceversa, en una forma convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para cristalización. Los compuestos de fórmula Ia o Ib se pueden recuperar a partir de mezclas de reacción y purificarlos en una forma convencional. Isómeros, tales como los enantiómeros, se pueden obtener en una forma convencional, por ejemplo por medio de cristalización fraccionada o de síntesis asimétrica de materiales sustituidos en consecuencia en forma asimétrica, por ejemplo materiales de partida, ópticamente activos.
Los compuestos de fórmula Ia o Ib en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, de ahora en adelante denominados en forma alternativa como agentes de la invención, son útiles como compuestos farmacéuticos. Por lo tanto, la invención también provee un compuesto de fórmula Ia o Ib en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para ser usados como compuestos farmacéuticos. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CCR-3, inhibiendo de este modo la infiltración y la activación de células inflamatorias, particularmente eosinófilos, y que inhiben la respuesta alérgica. Las propiedades inhibidoras de agentes de la invención se pueden demostrar en los siguientes ensayos:
En este ensayo se determina el efecto de agentes de la invención sobre el enlazamiento de eotaxina humana con CCR-3 humana. Las células recombinantes que expresan CCR-3 humana son capturadas por glóbulos de SPA de poliviniltoluideno (PVT) en aglutinina de germen de trigo (WGA) (disponibles con Amersham), a través de una interacción específica entre los residuos de WGA y de carbohidratos de glicoproteínas sobre la superficie de las células. La eotaxina humana [^{125}I] (disponible con Amersham) se enlaza específicamente a los receptores CCR-3 trayendo a la eotaxina humana [^{125}I] en estrecha proximidad con los glóbulos de SPA. Las partículas \alpha emitidas por la eotaxina humana-[^{125}I] excitan, por su proximidad, al fluoróforo en los glóbulos y producen luz. La eotaxina humana-[^{125}I] libre en solución no está cerca al centelleo y por lo tanto no produce luz. El recuento del centelleo es por lo tanto una medida del grado en el cual el compuesto de prueba inhibe el enlazamiento de la eotaxina al CCR-3
Preparación del Amortiguador del Ensayo: se disuelven 5,96 g de HEPES y 7,0 g de cloruro de sodio en agua destilada y se añaden CaCl_{2} acuoso 1M (1 ml) y MgCl_{2} acuoso 1M (5 ml). Se ajusta el pH en 7,6 con NaOH y se lleva la solución hasta un volumen final de 1 L utilizando agua destilada. Se disuelven entonces 5 g de albúmina de suero bovino y 0,1 g de azida de sodio en la solución y se almacena el amortiguador resultante a 4ºC. Se añade una tableta coctel del inhibidor de proteasa Complete^{TM} (disponible de Boehringer) por 50 ml del amortiguador el día en que se utiliza.
Preparación del Amortiguador de Homogenización: Se disuelve base Tris (2,42 g) en agua destilada, se ajusta el pH de la solución en 7,6 con ácido clorhídrico y se diluye la solución con agua destilada hasta un volumen final de 1L. Se almacena el amortiguador resultante a 4ºC. Se añade una tableta coctel del inhibidor de proteasa Complete^{TM} por 50 ml del amortiguador el día en que se utiliza.
Preparación de membranas: Se remueven las células confluentes de leucemia basófila en rata (RBL-2H3) que expresan en forma estable CCR3 de los frascos de cultivo de tejido utilizando un amortiguador de disociación de células libre de enzima y se resuspenden en suero fisiológico amortiguado con fosfato. Se centrifugan las células (800 g, 5 minutos), se resuspende el precipitado en amortiguador de homogenización enfriado con hielo utilizando 1 ml de amortiguador de homogenización por gramo de células y se incuba sobre hielo durante 30 min. Se homogenizan las células sobre hielo con 10 golpes en un mortero de vidrio con pistilo. Se centrifuga el homogenizado (800 g, 5 min, 4ºC), se centrifuga adicionalmente el sobrenadante (48.000 g, 30 minutos, 4ºC) y se redisuelve el precipitado en Amortiguador de Homogenización que contiene 10% de glicerol (v/v). Se estima el contenido de proteína de la preparación de membrana por medio del método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72:248) y se congelan rápidamente las alícuotas y se almacenen a -80ºC.
El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 \mul por pozo de una microplaca Optiplate^{TM} (anteriormente Canberra Packard). A los pozos seleccionados de la microplaca se les añade 50 \mul de soluciones de un compuesto de prueba en Amortiguador del Ensayo que contiene 5% de DMSO (concentraciones entre 0,01 nM y 10 \muM). Para determinar el enlazamiento total, se añaden 50 \mul del Amortiguador del Ensayo que contiene 5% de DMSO a otros pozos seleccionados. Para determinar el enlazamiento no específico, se añaden 50 \mul de eotaxina humana 100 nM (anteriormente R&D Systems) en Amortiguador del Ensayo que contiene 5% de DMSO a pozos adicionales seleccionados. A todos los pozos se les añade 50 \mul de eotaxina humana-[^{125}I] (anteriormente Amersham) en Amortiguador del Ensayo que contiene 5% de DMSO en una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por pozo), 50 \mul de glóbulos de SPA de PVT en WGA en Amortiguador del Ensayo (para dar una concentración final de 1,0 mg de glóbulos por pozo) y 100 \mul de la preparación de la membrana a una concentración de 100 \mug de proteína en Amortiguador del Ensayo (para dar una concentración final de 10 \mug de proteína por pozo). Se incuba luego la placa durante 4 horas a temperatura ambiente. Se sella la placa utilizando cinta para sellamiento TopSeal-S^{TM} (anteriormente Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se hace un recuento del centelleo resultante utilizando con contador de centelleo Canberra Packard TopCount^{TM}, haciendo un recuento en cada pozo durante 1 minuto. Se determina la concentración del compuesto de prueba a la cual ocurre una inhibición del 50% (IC_{50}) a partir de curvas de inhibición-concentración en una forma convencional.
Los compuestos de los Ejemplos que se presentan aquí más adelante tienen generalmente valores de IC_{50} por debajo de 1 \muM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 19, 25, 31, 73, 94 y 131 tienen valores de IC_{50} de 0,278; 0,002; 0,820; 0,117: 0,136; 0,124 y 0,096 \muM respectivamente.
La mayoría de los compuestos de los Ejemplos exhiben selectividad para la inhibición del enlazamiento de CCR-3 con relación a la inhibición del enlazamiento del receptor adrenérgico alfa-1. Algunos de los compuestos, por ejemplo aquellos de los Ejemplos 19 y 31, son también antagonistas de histamina H1.
Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención sobre el enlazamiento del receptor adrenérgico alfa-1 se pueden determinar en el siguiente ensayo:
Se hace disección y homogenización de cortezas cerebrales de ratas macho Sprague-Dawley (175-200 g) en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriadas con hielo (que contiene MgCl_{2} dihidratado 1 mM y K_{2}HPO_{4} 1 mM) con un homogenizador de vidrio/Teflón. Se centrifugan las membranas a 1000 x g durante 15 min, se descarta el precipitado y se repite la centrifugación. Se reúnen los sobrenadantes y se centrifugan a 18.000 x g durante 15 minutos. Se choca osmóticamente el precipitado en 10 volúmenes de agua y se lo mantiene sobre hielo durante 30 minutos. Se centrifuga la suspensión a 39.000 x g durante 20 minutos, se resuspende en amortiguador de Krebs-Heneseleit pH 7,4 (MgSO_{4} anhidro 1,17 mM, KCl 4,69 mM, K_{2}HPO_{4} anhidro 0,7 mM, NaCl 0,11 M, D-glucosa 11 mM y NaHCO_{3} 25 mM) que contiene Tris 20 mM, y se mantiene durante 2 días a -20ºC. Se descongelan entonces las membranas a 20-23ºC, se lavan tres veces con amortiguador de Krebs-Heneseleit por medio de centrifugación a 18.000 x g durante 15 minutos, se dejan durante la noche a 4ºC y se lavan nuevamente tres veces. Se resuspende el precipitado final con un homogenizador de vidrio/Teflón en 125 ml/100 membranas en el mismo amortiguador. Se toma una muestra para determinar la concentración de proteína (utilizando el Ensayo Bradford con gama globulina como estándar) y con el resto se formaron alícuotas y se almacenaron a -80ºC.
Las membranas resultantes se someten a un ensayo de enlazamiento con radioligando. El ensayo se lleva a cabo por triplicado utilizando placas de 96 pozos que contienen [^{125}I]-HEAT (Amersham) (40 pM, K_{d}: 58,9 \pm 18,7 pM), un compuesto de prueba no marcado y una membrana (57,1 \mug/ml) para producir un volumen final de 250 \mul (el amortiguador del ensayo que contiene base Tris 50 mM y NaCl 0,9% (p/v), pH 7,4). Se incuban las placas a 37ºC durante 60 minutos, después de lo cual se llevó a cabo una rápida filtración al vacío sobre placas filtrantes de 96 pozos GF/C marca Whatman^{TM}. Se lava luego tres veces cada placa con 10 ml de amortiguador del ensayo enfriado sobre hielo utilizando un cosechador Brandel Cell (Gaithersburg, MD). Después de secar las placas durante 3 h a 50ºC, se añaden 40 \mul de Microscint 20 a cada pozo, se incuban las placas a temperatura ambiente durante 20 minutos más y se cuantificó la radioactividad retenida en un contador de centelleo Packard TopCount NXT^{TM}.
Se disuelven inicialmente las soluciones patrón de compuestos de prueba en 100% de DMSO y se diluyen con amortiguador del ensayo a las concentraciones requeridas para producir DMSO al 1% (v/v). La concentración del compuesto de prueba a la cual ocurre una inhibición del 50% (IC_{50}) se determina a partir de las curvas de concentración-inhibición en una forma convencional.
Teniendo en cuenta su inhibición de enlazamiento de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por CCR-3, particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por lo tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, resultando, por ejemplo, en la reducción del daño del tejido, hiperreactividad bronquial, progreso en la remodelación o la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales se aplica la presente invención incluyen asma o cualquier tipo o génesis que incluya tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana o viral. Se entiende que el tratamiento del asma abarca también el tratamiento de individuos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de resuello y que están diagnosticados o que se pueden diagnosticar como "niños con resuello", una categoría establecida de paciente de gran interés médico y que a menudo se los identifica como asmáticos insipientes o en fase temprana. (Por conveniencia esta condición asmática particular se la conoce como "síndrome de niño con resuello").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por medio de una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo de un ataque asmático agudo o broncoconstrictor, una mejora en la función pulmonar o en una hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Se puede evidenciar además por medio de un requerimiento reducido por otra terapia sintomática, esto es una terapia para o que pretende restringir o abortar el ataque sintomático cuando este se presenta, por ejemplo con antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el caso del asma puede ser evidente en particular en individuos con "propensión mañanera". La "propensión mañanera" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y que se caracteriza por un ataque de asma, por ejemplo aproximadamente entre las 4 y las 6 de la mañana, esto es, en un momento normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia sintomática del asma administrada previamente.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales se les puede aplicar la presente invención incluyen lesiones agudas al pulmón (ALI), síndrome de angustia respiratoria aguda o de adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias o del pulmón (COPD, COAD o COLD) que incluyen bronquitis crónica o disnea asociada con lo mismo, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia con droga, en particular con otra terapia con droga inhalada. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o tiroidea. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales se les puede aplicar la presente invención incluyen pneumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, que incluye por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Teniendo en cuenta su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la invención son útiles también en el tratamiento de desordenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular desordenes relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) que incluyen hipereosinofilia ya que afecta las vías respiratorias y/o los pulmones así como, por ejemplo, los desordenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias en forma consecuencial o concomitante con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular metazoarios) (incluida la eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa (incluido el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y desordenes relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a la droga.
Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfisus, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular otras enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tal como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis primaveral, enfermedades que afectan a la nariz incluidas la rinitis alérgica, por ejemplo rinitis atrófica, crónica, o estacional, condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, enfermedades del hueso y de las articulaciones que incluyen artritis reumatoide, artritis soriática, espondilitis anquilosante y esclerosis sistémica, y otras enfermedades tales como fibrosis cística, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, esclerosis múltiple, diabetes (tipo I), miastenia grave, síndrome de hiper IgE y rechazo agudo y crónico de injertos alogénicos, por ejemplo después de un trasplante de corazón, riñón, hígado, pulmón o de médula ósea.
La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de condiciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de vías respiratorias o de otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como lo describen Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Los agentes de la invención son también útiles como agentes coterapéuticos para ser utilizados en combinación con otras sustancias que actúan como drogas tales como sustancias antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o antitusivas, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tal como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadotes de la actividad terapéutica de tales drogas o como un medio de reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales drogas. Un agente de la invención se puede mezclar con otras drogas en una composición farmacéutica fija o se puede administrar separadamente, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia que actúa como droga.
Tales drogas antiinflamatorias incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, o esteroides como los descritos en WO02/88167, WO02/12266, WO02/100879, WO 04/039827 o WO 02/00679, especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101; antagonistas de LTB4 tales como aquellos descritos en US 5451700, también LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057 y SB 209247; antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; agonistas del receptor Dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GSK), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945 y WO 04/045607, WO 04/037805 así como aquellos descritos en WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a tales como aquellos descritos en EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO99/24451, WO99/38877, WO99/41267, WO99/67263, WO99/67264, WO99/67265, WO99/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO01/27131, WO01/60835, WO01/94368, WO02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083; y antagonistas de A2b tales como aquellos descritos en WO 02/42298.
Tales drogas broncodilatadoras incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, CHF4226 (Chiesi) y glicopirrolato, pero también a aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, US 5171744, WO 03/33495 y WO04/018422; y agonistas de beta (\beta)-2-adrenoceptores tales como as albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula (I) de WO00/75114, cuyo documento se incorpora aquí como referencia, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de la misma, especialmente un compuesto de
fórmula
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como compuestos (en forma libre, de sal o de solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Otros agonistas adecuados del \beta-2-adrenoreceptor incluyen compuestos tales como aquellos descritos en JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO04/11416, WO04/16578, WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/37773, WO04/37807, WO04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 y WO 04/46083.
Tales sustancias coterapéuticas que son drogas antihistamínicas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de Clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como aquellas divulgadas en JP 2004107299, WO 03/99807 y WO 04/26841.
Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y uno o más esteroides, agonistas de beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Se pueden utilizar las combinaciones de agentes de la invención y de agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, antagonistas del receptor de dopamina o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.
Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con drogas antiinflamatorias son aquellas con otros antagonistas de los receptores de quemoquina, por ejemplo, antagonistas de CCR-1, CCR-2, CCR-4,CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8,CCR-9 y CCR10,CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il] carbonil] amino] fenil] -metil] tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amonio (TAK-770), antagonistas de CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicación 8), y WO 00/66559 (particularmente la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
De acuerdo con lo anterior, se divulga un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un individuo, particularmente un individuo humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula Ia o Ib en una forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable como se describió aquí anteriormente. En otro aspecto la invención prevé el uso de un compuesto de fórmula Ia o Ib, en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, como se describió aquí anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
Los agentes de la invención se pueden administrar por medio de cualquier ruta adecuada, por ejemplo, en forma oral, por ejemplo en la forma de una tableta o de una cápsula; parenteralmente, por ejemplo en forma intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; en forma intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; en forma tópica para la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o en forma rectal, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional, la invención también provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula Ia o Ib en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador para este. La composición puede contener un agente coterapéutico tal como una droga antiinflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica como se describió aquí anteriormente. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el arte galénico. Por lo tanto las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, contiene preferiblemente, por ejemplo, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más cosolventes conocidos en el arte tale como etanol (hasta un 20% en peso, y/o uno o más tensoactivos tal como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes modificadores tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, al compuesto de fórmula Ia o Ib que tiene un diámetro de partícula hasta de 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución deseada de tamaño de partícula y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro en el desempeño del producto debido a humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, contiene preferiblemente, por ejemplo, al compuesto de fórmula Ia o Ib ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un cosolvente tal como etanol o propilén glicol y un estabilizante, que puede ser un tensoactivo.
La invención incluye (A) una agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo en forma micronizada; (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende a tal agente de la invención en forma inhalable junto con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.
Las dosis de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención variarán desde luego dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que va a ser tratada, del efecto deseado y de la forma de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para administración por inhalación están en el orden de 0,01 hasta 30 mg/kg mientras que para administración oral las dosis diarias adecuadas están en el orden de 0,01 hasta 100 mg/kg.
La invención se ilustra por medio de los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Los compuestos de fórmula Ia que también son de fórmula XX
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donde Ar, X^{1} y R^{3} son como se muestra en la Tabla 1 más abajo, siendo los métodos de preparación los descritos aquí más adelante. La tabla también muestra los datos característicos de espectrometría de masas. Los compuestos están todos en forma libre.
TABLA 1
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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Preparación de Intermediarios [Éster tert-butílico del ácido (S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbámico (a) Éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico
Se trata una solución del éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (1,34 g, 4,37 mmol) (preparado utilizando el método de Rodríguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martínez, Jean; Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923-6.) e imidazol (0,88 g, 13,01 mmol en dimetilformamida (7 ml) con cloruro de tertbutildifenilsililo (1,69 ml, 6,5 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluye con agua y se extrae en acetato de etilo. Se seca la fase en acetato de etilo sobre MgSO_{4} y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con acetato de etilo/hexano 1:1) para producir el éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico. [M-BOC] 448.0.
(b) Éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbámico
Se trata una solución de éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico (2,37 g, 4,33 mmol) en éter dietílico seco (25 ml) a 0ºC con una solución 2 M de borhidruro de litio en THF (4,33 ml). Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se la agita durante 3 horas bajo atmósfera de argón, luego se la apaga por medio de la adición de agua (10 ml) y solución acuosa de ácido cítrico 0,5 M (20 ml). Se separa el éter, y se extrae la fase acuosa con más éter. Se secan las fases combinadas en éter sobre MgSO_{4} y se evaporan. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice en una columna biotage (90 g) (elución con acetato de etilo/hexano 1:3 luego con metanol) para producir éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butildifenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbámico [M-BOC] 344.1.
(c) Éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-yodo-propil]-carbámico
Se trata una suspensión de trifenilfosfina enlazada a una resina de poliestireno (2,33 g, 3 mmol/g) en diclorometano seco (25 ml) con yodo (1,56 g, 6,16 mmol) y se agita durante 15 minutos bajo atmósfera de argón. Se añade imidazol (0,477 g, 7,0 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Se trata luego la mezcla de reacción con una solución de éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbámico (1,24 g, 2,8 mmol) en diclorometano (5 ml). Se somete la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera de argón, luego se la filtra a través de una almohadilla filtrante de Celite^{TM}, lavando con diclorometano. Se lava el filtrado con una solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y agua, se lo seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con metanol/diclorometano 1:99) para producir éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbámico. [M-BOC] 453.9.
Éster tert-butílico del ácido ((S)-3-yodo-1-metoximetil-propil)-carbámico (a) Éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-metoxi-butírico
Se enfría una solución de éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (31,4 g, 101 mmol) (preparado utilizando el método de Rodríguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Silvie; Heitz, Annie; Martínez, Jean; Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923-6.) en diclorometano (280 ml) a -20ºC y se añade una solución acuosa al 48% de ácido tetrafluorobórico (13,3 ml, 101 mmol). Se añade gota a gota con agitación vigorosa una solución 2,0 M de trimetilsilildiazometano (50,8 ml, 101 mmol)) en hexano durante 35 minutos. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se añade una segunda alícuota de trimetilsilildiazometano (12,7 ml, 25 mmol) lentamente durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos adicionales a -20ºC, se añade una alícuota adicional de trimetilsilildiazometano (12,7 ml, 25 mmol) durante 10 minutos. Se continúa este patrón hasta añadir un total de 127 ml de solución de trimetilsilildiazometano (254 mmol). Después de la última adición se deja agitar la mezcla de reacción durante 1,5 horas a -20ºC. Se apaga luego la mezcla de reacción con agua y se extrae en diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con acetato de etilo/hexano 2:8) para producir éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-metoxibutírico como un aceite claro. [M-BOC] 224.19.
(b) Éster tert-butílico del ácido ((S)-3-hidroxi-1-metoximetil-propil)-carbámico
Se trata una solución de éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-metoxi-butírico (10,4 g, 32,3 mmol) en éter dietílico (70 ml) enfriado a 0ºC lentamente con una solución 2,0 M de LiBH_{4} en THF (32,2 ml, 64,4 mmol). Se le permite calentarse a la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se la deja con agitación. Después de 6 horas se apaga la mezcla de reacción lentamente con solución acuosa 0,5 M de ácido cítrico y se extrae con éter. Se seca la fase en éter sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con un gradiente de 3:7 hasta 6:4 de acetato de etilo/hexano) para producir éster tert-butílico del ácido ((S)-3-hidroxi-1-metoximetil-propil)-carbámico como un aceite claro. [M-BOC] 120.13
(c) Éster tert-butílico del ácido ((S)-3-yodo-1-metoximetil-propil)-carbámico
Se trata una suspensión de trifenilfosfina enlazada a una resina de poliestireno (18,645 g, 3 mmol/g) en diclorometano seco (250 ml) con yodo (12,5 g, 49,22 mmol) y se agita durante 15 minutos bajo atmósfera de argón. Se añade imidazol (3,87 g, 55,94 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Se trata luego la mezcla de reacción con una solución de éster tert-butílico del ácido ((S)-3-hidroxi-1-metoximetil-propil)-carbámico (4,9 g, 22,37 mmol) en diclorometano (30 ml) y se somete la mezcla de reacción a reflujo durante 1,5 horas bajo atmósfera de argón. Se remueve la resina por medio de filtración a través de una almohadilla de material filtrante de Celite^{TM}, lavando con diclorometano. Se lava el filtrado con una solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y agua, se lo seca sobre MgSO_{4} y se evapora para producir éster tert-butílico del ácido ((S)-3-Iodo-1-metoximetil-propil)-carbámico como un aceite crudo. [M-BOC] 230.06.
Éster tert-butílico del ácido ((R)-3-iodo-1-metil-propil)-carbámico (a) Éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-iodo-butírico
Se trata una suspensión de trifenil fosfina enlazada a polímero (18,25 g, 54,76 mmol) en DCM (100 ml) con yodo (12,2 g, 48,1 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade imidazol (3,72 g, 54,7 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos adicionales. Se añade una solución de éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxibutírico (6,76 g, 21,9 mmol) en DCM (100 ml). Se agita la suspensión a reflujo durante 1,5 horas, luego se filtra a través de material filtrante de Celite^{TM}, lavando a través suyo con DCM. Se lava la fase orgánica combinada con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, agua y salmuera, luego se la seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se somete el producto crudo a cromatografía flash sobre sílice utilizando acetato de etilo al 8% en isohexano como eluyente para producir éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-iodo-butírico. [M-BOC] 320.12
(b) Éster tert-butílico del ácido ((R)-3-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico
Se trata una solución de éster bencílico del ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-iodo-butírico (0.2 g, 0.477 mmol) en éter dietílico seco (3 ml) enfriado a 0ºC bajo atmósfera de argón, con una solución 2,0 M de borhidruro de litio en THF (0,95 ml, 1,9 mmol). Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. Se apaga la reacción por medio de la adición de agua y se la reparte entre acetato de etilo y una solución de ácido cítrico al 10%. Se lava la fase orgánica con salmuera, se la seca sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice utilizando metanol al 1% en DCM como eluyente para producir éster tert-butílico del ácido ((R)-3-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico.
(c) Éster tert-butílico del ácido ((R)-3-Iodo-1-metil-propil)-carbámico
Se trata una suspensión de trifenil fosfina enlazada a un polímero (0,200 g, 0,595 mmol) en DCM (2 ml) con yodo (0,133 g, 0,523 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade imidazol (39 mg, 0,57 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos más. Se añade una solución de éster tert-butílico del ácido ((R)-3-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico (0,045 g, 0,238 mmol) en DCM (2 ml). Se agita la suspensión a reflujo durante 2,5 horas, luego se la filtra a través de material filtrante de Celite^{TM}, lavando completamente con DCM. Se lava la fase orgánica combinada con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, agua y salmuera, luego se la seca sobre sulfato de magnesio y se la evapora para producir éster tert-butílico del ácido ((R)-3-iodo-1-metil-propil)-carbámico. [M+H] 285.05
5-Etil-isoxazol-3-ilamina (a) (2-Etil-[1,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo
Se somete a reflujo una solución de 3-oxo-pentanonitrilo (1,582 g, 16,49 mmol), etilén glicol (1,026 ml, 84,59 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-tolueno sulfónico (8 mg) en tolueno (10 ml) a 150ºC durante 2 días utilizando un aparato Dean-Stark. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se la lava con una solución de bicarbonato de sodio saturado. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se la filtra, y se evapora el solvente para producir (2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4.15(2H, m), 4.05 (2H, m), 2.65 (2H, s), 1.80 (2H, q), 0.95 (3H, t)
(b) 2-(2-Etil [1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina
Se trata una solución de NaOH (1,17 g, 29,3 mmol) en agua/metanol (1:1) (18 ml), se la enfría hasta 0ºC en baño de hielo, se la trata con clorhidrato de hidroxilamina (1,58 g, 22,78 mmol), con agitación durante 5 minutes. Se añade (2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo (1,42 g, 10,125 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se la somete a reflujo durante 2 horas más. Se enfría la mezcla de reacción y se la reparte entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se la filtra, y se evapora el solvente para producir 2-(2-etil [1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina. [M+H] 175.21
(c) 5-Etil-isoxazol-3-ilamina
Se somete a reflujo una solución de 2-(2-etil [1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina (1,49 g, 8,564 mmol) en etanol (49 ml), acidificada hasta pH 1 con una solución de ácido clorhídrico concentrado, a 50ºC durante 3 días. Se evapora el solvente y se disuelve el producto crudo en agua y se extrae en acetato de etilo (x2). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se la evapora para producir 5-etil-isoxazol-3-ilamina. [M + H] 113.02
Éster fenílico del ácido (5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico
Se enfría una solución de 5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (2,5 g, 19,4mmol) y piridina (1,72 ml, 21,3 mmol) en diclorometano (70 ml) a -70ºC y se la trata con una solución de fenilcloroformato (2,45 ml, 19,6 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota. Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se la agita durante 3 horas durante las cuales se forma un precipitado. Se recoge el precipitado por filtración, y se lo seca al vacío para producir éster fenílico del ácido (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico como un sólido de color blanco. [M+H] 250.15
Éster fenílico del ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico
Se enfría una solución de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3,0 g, 22 mmol) (65 ml) y bicarbonato de sodio (2 g, 24 mmol) en THF a 0ºC. Se añade gota a gota fenilcloroformato (3,4 g, 22 mmol) durante 15 minutos. Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se la agita durante 5 horas, luego se la filtra y se reparte el filtrado entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con agua, una solución de ácido cítrico al 5% y salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la evapora para producir éster fenílico del ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico. [M+H] 258.17.
Éster fenílico del ácido (5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (a) 5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Se calentó a reflujo una solución de 3-oxo-pentanonitrilo (0,5 g, 5,15 mmol) y metilhidrazina (0,24 g, 5,15 mmol) en etanol (5 ml) durante 1,5 horas. Se evaporó el solvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se la evaporó para producir 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina. [M+H]
(b) Éster fenílico del ácido (5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico
Se enfría una solución de 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (10 g, 79,8 mmol) (500 ml) y carbonato de potasio en THF (12,14 g, 87,8 mmol) a 0ºC. Se añade gota a gota fenilcloroformato (10,15 ml, 80,6 mmol) durante 20 minutos. Se agita la mezcla de reacción durante 40 minutos a 0ºC y luego se le permite calentarse hasta temperatura ambiente y se la agita durante 2,5 horas más. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera. Se trata la fase orgánica con MgS0_{4} y carbón de leña y luego se la filtra y evapora para producir éster fenílico del ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico. [M+H] 246.21
Éster fenílico del ácido 5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (a) 5-Ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Éste se sintetiza en una forma análoga a la 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina excepto por el uso de 3-ciclobutil-3-oxopropionitrilo en vez de 3-oxo-pentanonitrilo.
(b) Éster fenílico del ácido 5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico
Se enfría una solución de 5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,156 g, 1,03 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a 0ºC, se la trata con fenilcloroformato (0,13 ml, 1,03 mmol) gota a gota y se mantiene la agitación a 0ºC durante 1 hora. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico 1,0 M, y se lava la fase orgánica con agua, se la seca sobre sulfato de magnesio y se la evapora para producir el éster fenílico del ácido (5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico. [M+H] 272.22
Éster fenílico del ácido (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-carbámico
Se trata una solución de 2-etil-2H-tetrazol-5-ilamina (0,1 g, 0,88 mmol) en THF seco (2 ml) con piridina (0,09 ml, 1,10 mmol) seguido por una solución de fenilcloroformato (0,11 ml, 0,911 mmol) en THF (1 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas, luego se la reparte entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase en acetato de etilo sobre sulfato de magnesio y se la evapora para producir el éster fenílico del ácido (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-carbámico como un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7.90 (1H, brs), 7.30 (2H, m), 7.15, (3H, m), 4.60 (2H, q) 1.60 (3H, t).
El éster fenílico del ácido (5-etil-isoxazol-3-il)-carbámico y el éster fenílico del ácido (3-etil-isoxazol-5il)-carbámico se preparan en forma análoga utilizando 5-etil-isoxazol-3-ilamina y 5-etil-isoxazol-5-ilamina respectivamente en lugar de 2-etil-2H-tetrazol-5-ilamina.
Preparación de compuestos finales Ejemplo 1 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea (a) 1-Benzhidril-3-(4-cloro-benzenesulfinil)-azetidina
Se trata una solución de 1-benzhidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina (3,16 g, 8,6 mmol) en cloroformo (30 ml) enfriada a -15ºC lentamente con una solución de ácido meta cloro perbenzóico (2,17 g, 8,8 mmol) en cloroformo durante 2 horas. Se lava la mezcla de reacción con agua, una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio, una solución de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con isohexano:éter, 7:3 a 1:1) para producir 1-benzhidril-3-(4-clorobencenosulfinil)-azetidina, [MH]+ 384.12.
(b) 3 -(4-Cloro-bencenosulfinil)-azetidina
Se trata una solución de 1-benzhidril-3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidina (2,6 g, 6,8 mmol) en diclorometano (35 ml) enfriada a -4ºC, con cloruro de 1-cloroetoxicarbonilo (1,25 ml, 11,54 mmol) y se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. Se evapora el solvente y se arrastra el residuo en metanol (15 ml) y se agita a temperatura ambiente durante otras 18 horas. Se evapora el solvente y se cristaliza el residuo a partir de metanol/éter dietílico para producir 3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidina. [MH]+ 218.06
(c) Éster tert-butílico del ácido {(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-propil}-carbámico
Se agita una solución de 3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidina (1,17 g, 4,6 mmol), éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butildifenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbámico (2,8 g, 5,1 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 18,4 mmol) en dimetilformamida (35 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se la seca sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con diclorometano:metanol, 95:5) para producir éster tert-butílico del ácido {(S)-1-(tert-butildifenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-1-il]-propil}-carbámico. [MH] + 641.29.
(d) Éster tert-butílico del ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-benzenesulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico
Se trata una solución de éster tert-butílico del ácido {(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-1-il]-propil}-carbámico (2,7 g, 4,21 mmol) en THF (30 ml) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4,21 ml, 4,21 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora el solvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se la seca sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con diclorometano:metanol, 95:5) para producir éster tert-butílico del ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico. [MH]+ 403.18
(e) (S)-2-Amino-4-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-butan-1-ol
Se trata una solución de éster tert-butílico del ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico (1,06 g, 2,63 mmol) en diclorometano (30 ml) con ácido trifluoroacético (7 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el solvente y se reparte el residuo entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio. Se seca la fase en DCM sobre sulfato de magnesio sulfate y se la evapora para producir (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-1-il]-butan-l-ol. [M +H] 303.8
(f) 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea
Se agita una solución de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-1-il]-butan-1-ol (0,1 g, 0,264 mmol) y dimetoxifenilisocianato (0,048 g, 0,264 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el solvente y se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con diclorometano:metanol, 99:1 a 95:5) para producir 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea [MH]+ 484.32
Ejemplos 2 a 6
Los compuestos de estos Ejemplos, especialmente 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-clorobenceno sulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-
propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-bencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-urea y 1-{(S)-3-[3-(4-clorobencenosulfinil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-pro-
pil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-urea se preparan en una forma que es análoga a aquella descrita en el Ejemplo 1.
Ejemplos 7 a 12
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan en una forma que es análoga a aquella descrita en los Ejemplos 1 a 6 pero utilizando el éster tert-butílico del ácido ((S)-3-yodo-1-metoximetil-propil)-carbámico en lugar del éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butil-difenilsilaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbámico.
Ejemplos 13 a 18
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan en una forma que es análoga a aquella descrita en los Ejemplos 1 a 6 pero utilizando el éster tert-butílico del ácido ((R)-3-yodo-1-metil-propil)-carbámico en lugar del éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-yodo-propil]-carbámico.
Ejemplo 19 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-urea (a) 1-Benzhidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina
Se trata una solución de 4-clorotiofenol (3,0 g, 20,7 mmol) en dimetilformamida (30 ml) con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (1,2 g, 30 mmol), agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se la trata con una solución del éster del ácido metanosulfónico 1-benzhidrilazetidin-3-ilo (5,98 g, 18,8 mmol) en dimetilformamida (40 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 5 horas, luego se la enfría hasta temperatura ambiente y se la reparte entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con isohexano:éter, 8:2) para producir 1-Benzhidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina como un sólido de color amarillo pálido.
(b) 3-(4-Cloro-fenilsulfanil)-azetidina
Se trata una solución de 1-benzhidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina (0,62 g, 1,7 mmol) en diclorometano (8 ml) enfriada a -4ºC, con cloruro de 1-cloroetoxicarbonilo (0,4 ml, 2,68 mmol) y se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. Se evapora el solvente y se arrastra el residuo en metanol (15 ml) y se lo agita a temperatura ambiente durante otras 18 horas. Se evapora el solvente y se cristaliza el residuo a partir de metanol/éster dietílico para producir 3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina como un sólido de color blanco.
(c) Éster tert-butílico del ácido {(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-pronil}-carbámico
Se agita una solución de 3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina (0,26 g, 1,1 mmol), éster tert-butílico del ácido [(S)-1-(tert-butildifenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbámico (0,67 g, 1,21 mmol) y trietilamina (0,62 ml, 4,4 mmol) en dimetilformamida (12 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con diclorometano:metanol, 95:5) para producir el éster tert-butílico del ácido {(S)-1-(tert-butildifenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-propil}-carbámico. [MH] + 625.26.
(d) Éster tert-butílico del ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido {(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-propil}-carbámico (0,612 g, 0,978 mmol) en THF (7 ml) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,98 ml, 0,98 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el solvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con diclorometano:metanol, 95:5) para producir éster tert-butílico del ácido {(S)-3-[3-(4-clorofenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico. [M]+ 387.15
(e) (S)-2-Amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-butan-1-ol
Se trata una solución de éster tert-butílico del ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico (0,22 g, 0,568 mmol) en diclorometano (7 ml) con ácido trifluoroacético (3 ml) y agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el solvente y se reparte el residuo entre diclorometano y una solución de hidróxido de sodio. Se seca la fase DCM sobre sulfato de magnesio y se la evapora para producir (S)-2-Amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-butan-1-ol.
(f) 1-{(S)-3-[3-(4-Chloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea
Se agita una solución de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-butan-1-ol (0,12 g, 0,418 mmol) y éster fenílico del ácido (5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico (0,104 g, 0,418 mmol) en DMSO (2 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con DCM: metanol, 95:5 a 90:10) para producir 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenil-sulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea. [MH]+ 442.07.
Ejemplos 20 a 24
Los compuestos de estos Ejemplos, especialmente 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-clorofenil sulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-
propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea y 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-urea y 1-{(S)-3-[3-(4-clorofenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-urea, se preparan en una forma que es análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19.
Ejemplo 25 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-urea
Se trata lentamente una solución de 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea (0,055 g, 0,124 mmol) en diclorometano (9 ml) enfriada a 15ºC, con una solución de ácido meta cloroperbenzóico (0,052 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agita durante 3 horas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de extracción en fase sólida utilizando un cartucho de 2 g Isolute SCX-3 (elución con metanol, luego amoniaco en metanol al 5%) para producir 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea. [MH] + 474.11
Ejemplos 26 a 30
Los compuestos de estos Ejemplos, especialmente 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea y 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetilpropil}-3-(3,S-dimetoxi-fenil)-urea, 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-urea y 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-azetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-urea, se preparan en una forma que es análoga a aquella descrita en el Ejemplo 25.
Compuestos de fórmula Ib que son también de fórmula XXI
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27 
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donde Ar, X^{2}, m, Q y R^{3} son como se muestra en la Tabla 2 más abajo, siendo los métodos de preparación los descritos aquí más adelante. La tabla también muestra los datos característicos de espectrometría de masas. Los compuestos están todos en forma libre.
TABLA 2 
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28
TABLA 2 (continuación)
29
TABLA 2 (continuación)
30
TABLA 2 (continuación)
31
TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
40
TABLA 2 (continuación)
41 
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Preparación de intermediarios Clorhidrato de 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina (a) 1-Benzhidril-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina
Se trata una solución de 3,4 diclorofenol (4,12 g, 25,3 mmol) en DMF (150 ml) bajo atmósfera de argón con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (40,4 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se añade una solución del éster del ácido metanosulfónico 1-benzhidril-azetidin-3-ilo (7,27 g, 22,96 mmol) en DMF (50 ml) y se mantiene la agitación de la mezcla de reacción a 60º C durante 20 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con agua (x2), se la seca sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución con 1:4 acetato de etilo/isohexano) para producir 1-Benzhidril-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina. [M+H] 383.8
(b) Clorhidrato de 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-azetidina
Se trata una solución de 1-Benzhidril-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina (2,14 g, 6,4 mmol) en diclorometano seco (20 ml) con 1-cloroetilcloroformato (0,832 ml, 7,7 mmol) con agitación durante 4 horas. Se evapora el solvente y se disuelve el residuo en metanol y se lo somete a reflujo durante 18 horas. Se evapora el metanol hasta obtener una solución saturada, y luego se la trata con éter dietílico. Se filtra el precipitado resultante y se lo seca al vacío para producir clorhidrato de 3-(3,4-diclorofenoxi)-azetidina. RMN ^{1}H (D6 DMSO, 400 Mhz) \delta 9.5 (2H, brS), 7.6 (1H, d), 7.2 (1H, s), 6.9 (1H, d), 5.1 (1H, m), 4.4 (2H, m), 3.95 (2H, m).
Todos los otros compuestos sustituidos de clorhidrato de fenoxi azetidina, incluido el clorhidrato de 3-(4-clorofenoxi)-azetidina, se elaboran en forma análoga si ellos no se encuentran fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales.
Clorhidrato de Azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona (a) (1-Benzhidril-azetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona
Se trata una solución de 1-Benzhidril-azetidina-3-carbonitrilo (23,6 g, 95 mmol) en clorobenceno (250 ml) bajo atmósfera de nitrógeno con una solución 1,0 M de bromuro de 4-clorofenilmagnesio en éter dietílico (100 ml, 100 mmol) durante una hora, asegurándose de que la temperatura no exceda los 30ºC. Se calienta la mezcla agitada de reacción a 60ºC durante 1 hora, luego se la enfría nuevamente hasta temperatura ambiente y se la apaga con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera, se la seca sobre sulfato de magnesio, y se la evapora hasta obtener un aceite de color amarillo. Se disuelve el aceite en metanol (300 ml), se lo trata con ácido clorhídrico concentrado (25 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora el solvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (250 ml). Se extrae la fase acuosa con más acetato de etilo y se tratan las fases orgánicas combinadas, con sulfato de magnesio y carbón de leña, se filtra y se evapora para producir (1-Benzhidril-azetidin-3-il)-(4-clorofenil)-metanona. [MH]+ 361.99
(b) Clorhidrato de azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona
Se trata una solución de (1-Benzhidril-azetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona (19,8 g, 54,8 mmol) en diclorometano (250 ml), enfriada a -4ºC, con 1-cloroetilcloroformato (8,0 ml, 73,8 mmol) y se le permitió calentarse hasta temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas y luego se la evapora. El residuo se disuelve en metanol (220 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se concentra la solución de metanol y se precipita el producto por medio de la adición de éter dietílico. Se recolecta el precipitado por filtración y se seca al alto vacío para producir Clorhidrato de Azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona. [MH]+ 195.95.
El Clorhidrato de Azetidin-3-il-(4-cloro-benzoil)-metanona y todos los otros compuestos sustituidos de benzoil azetidina se elaboran en forma análoga.
Sal trifluoroacetato de 3-(4-cloro-bencil)-azetidinio (a) Éster tert-butílico del ácido 3-(4-cloro-benzoil)-azetidina-1-carboxílico
Se le añade a una solución de clorhidrato de azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona (50 g, 210 mmol) en dioxano:agua 1:1 (800 ml) bicarbonato de sodio en polvo (61,7 g, 730 mmol) y se enfría la mezcla de reacción a 10ºC. Se añade una porción discreta de bicarbonato de di-t-butilo (52,6 g, 240 mmol) y se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente con agitación durante 1,5 horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua (1500 ml) y se filtra el precipitado blanco resultante y se lo seca al vacío para producir el éster tert-butílico del ácido 3-(4-cloro-benzoil)-azetidina-1-carboxílico. RMN ^{1}H 400 MHz, CDCl_{3}, \delta 1.45 (9H), 4.10 (1H), 4.20 (4H), 7.47 (2H), 7.80 (2H)
(b) Éster tert-butílico del ácido 3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-azetidina-1-carboxílico
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido 3-(4-cloro-benzoil)-azetidina-1-carboxílico (62,5 g, 210 mmol) en etanol (1000 ml) enfriada a 10ºC con borohidruro de sodio (9,5 g, 250 mmol). Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se añade la mezcla de reacción al agua y se recolecta el precipitado por medio de filtración, y se lo seca al vacío para producir el éster tert-butílico del ácido 3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-azetidina-1-carboxílico. Temperatura del punto de fusión 123-125ºC.
(c) Éster tert-butílico del ácido 3-[(4-cloro-fenil)-yodo-metil]-azetidina-1-carboxílico
Se suspende la trifenilfosfina soportada en el polímero (125 g, 370 mmol) en tetrahidrofurano: acetonitrilo 9:1 (1000 ml) y se la trata con yodo (95,2 g, 370 mmol) seguido por agitación durante 15 minutos. Se añade imidazol (25,5 g, 370 mmol) seguido por una solución del éster tert-butílico del ácido 3-[(4-Clorofenil)-hidroxi-metil]-azetidina-1-carboxílico (44,7 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través del material filtrante Celite^{TM} y se evapora el filtrado. Se recoge el residuo en cloroformo y se lo lava con una solución tiosulfato de sodio, agua y salmuera. Se seca la solución sobre sulfato de magnesio y se la evapora para producir el éster tert-butílico del ácido 3-[(4-Clorofenil)-iodo-metil]-azetidina-1-carboxílico. RMN ^{1}H 400 MHz, CDCl_{3}, \delta 1.35 (9H), 3.21 (1H), 3.37 (1H), 3.60 (2H), 4.05 (1H), 5.12 (1H), 7.20 (4H).
(d) Éster tert-butílico del ácido 3-(4-Cloro-bencil)-azetidina-1-carboxílico
Se trata una solución de éster tert-butílico del ácido 3-[(4-Cloro-fenil)-iodo-metil]-azetidina-1-carboxílico (58 g, 140 mmol) en dimetilsulfoxido (450 ml) con borohidruro de sodio con enfriamiento. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se la apagó por medio de la adición lenta de agua (1000 ml). Se extrae la mezcla acuosa en acetato de etilo, y se lava la fase en acetato de etilo con salmuera saturada, se la seca sobre sulfato de magnesio y evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando una columna biotage 75 (el gradiente del eluyente isohexano:acetato de etilo 9:1 a 85:15) para producir el éster tert-butílico del ácido 3-(4-Cloro-bencil)-azetidina-1-carboxílico. RMN ^{1}H 400 MHz, CDCl_{3}, \delta 1.35 (9H), 2.70 (1H), 2.80 ( 2H), 3.55 (2H), 3.90 (2H), 6.97 (2H), 7.17 (2H).
(e) Sal trifluoroacetato de 3-(4-Cloro-bencil)-azetidinio
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido 3-(4-Cloro-bencil)-azetidina-1-carboxílico (1,61 g, 5,71 mmol) en diclorometano (20 ml) con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora la mezcla de reacción y luego se resuspende en tolueno y evapora hasta sequedad para producir la sal trifluoroacetato de 3-(4-Cloro-bencil)-azetidinio. [MH]+ de la base libre es 182.12.
Todos los otros compuestos sustituidos de bencil azetidina se elaboran en forma análoga.
Éster fenílico del ácido (5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico
Se enfría una solución de 5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3,0 g, 22 mmol) (65 ml) y bicarbonato de sodio (2 g, 24 mmol) en THF a 0ºC. Se le añade gota a gota fenilcloroformato (3,4 g, 22 mmol) durante 15 minutos. Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se la agita durante 5 horas, luego se la filtra y se reparte el filtrado entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con agua, una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y evapora para producir el éster fenílico del ácido (5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico. [M+H] 258.17.
(+/-)(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexilamina (a) Éster tert-butílico del ácido (+/-){(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbámico
Se trata una solución del ácido BOC-Cis-2-amino-ciclohexilcarboxílico (1,0 g, 4,11 mmol) y diisopropiletilamina (2,14ml, 12/33 mmol) en diclorometano con hexafluorurofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (1.56 g, 4.11 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade clorhidrato de 3-(4-Clorofenoxi)-azetidina o (0,984 g, 4,32 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se la lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente acetato de etilo al 30% en isohexano) para producir el éster tert-butílico del ácido {(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbámico como una mezcla racémica de isómeros ópticos [M-BOC] 309.16
(b) Éster tert-butílico del ácido (+/-){(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexil}-carbámico
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido {(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina-1-carbonil]-ciclo-
hexil}-carbámico (0,215 g, 0,52 mmol) en THF seco (5 ml) enfriada a -5ºC con una solución 1,0 M de LiAlH_{4} en THF (1,26 ml, 1,26 mmol) y se agita la mezcla de reacción a -5ºC durante 20 minutos y luego durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Se apaga la mezcla de reacción con una solución saturada de sulfate de sodio y se la filtra a través de una almohadilla filtrante de Celite^{TM} lavando completamente con acetato de etilo. Se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (eluyente 40% de acetato de etilo en isohexano) para producir el éster tert-butílico del ácido {(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexil}-carbámico como una mezcla racémica de isómeros ópticos [MH]+ 395.23
(c) (+/-)(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxil-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexilamina
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido {(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohe-
xil}-carbámico (0,078 g, 0,199 mmol) en diclorometano (1 ml) con ácido trifluoroacético (0,3 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el solvente y se recoge el residuo en diclorometano y se lo lava con una solución 1 M de NaOH. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora para producir (1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexilamina como una mezcla racémica de isómeros ópticos. [MH]+ 295.19
1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutilamina (a) Éster tert-butílico del ácido (1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-ciclobutil)-carbámico
Se trata una solución del ácido (1-tert-Butoxicarbonilamino-ciclobutil)-acético (0,13 g, 0,567 mmol) (sintetizado por medio del método descrito en el European Journal of Medicinal Chemistry (1999), 34(5), 363-380), y diisopropiletilamina (0,197 ml, 1,134 mmol) en diclorometano con hexafluorofosfato de [Dimetilamino-([1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetilamonio (0,216 g, 0,567 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade clorhidrato de 3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se la lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente isohexano:acetato de etilo 3:7 a 2:8) para producir el éster tert-butílico del ácido (1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-ciclobutil)-carbámico. [MH]+ 395.16.
(b) Éster tert-butílico del ácido (1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-carbámico
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido (1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-ciclobu-
til)-carbámico (0,16 g, 0,405 mmol) en THF seco (5 ml) enfriada a 0ºC con una solución 1.0M de LiAlH_{4} en THF (1,0 ml, 1,0 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 minutos y luego durante 1 hora más a temperatura ambiente. Se apaga la mezcla de reacción con una solución saturada de sulfato de sodio y se la filtra a través de una almohadilla filtrante de Celite^{TM} lavando completamente con acetato de etilo. Se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente diclorometano:metanol 1:0 a 9:1) para producir el éster tert-butílico del ácido (1-[2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-carbámico. [MH]+ 381.20.
(c) 1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutilamina
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido (1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-carbámico (0,04 g, 0,105 mmol) en diclorometano (3 ml) con ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el solvente y se recoge el residuo en diclorometano y se lo lava con una solución 1M de NaOH. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora para producir 1-{2-[3-(4-Clorofenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutilamina. [MH]+ 281.11
3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propilamina y {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-pro- pil}-metilamina (a) Éster tert-butílico del ácido {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-3-oxo-propil}-carbámico
Se trata una solución del ácido 3-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,58 g, 2,67 mmol) (sintetizado por medio del método descrito en el Journal of Medicinal Chemistry (1991), 34(2), 633-42), y diisopropiletilamina (1,39 ml, 8,01 mmol) en diclorometano con hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (1,01 g, 2,67 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade clorhidrato de 3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina (0,68 g, 2,67 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente 25% a 50% de acetato de etilo: isohexano) para producir el éster tert-butílico del ácido {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-3-oxo-propil}-carbámico [M-BOC] 283.08.
(b) 3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propilamina
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-3-oxo-pro-
pil}-carbámico (0,587 g, 1,53 mmol) en THF seco (5 ml) enfriada a -5ºC con una solución 1.0M de LiAlH_{4} en THF (3,83 ml, 3,83 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos y luego durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Se apaga la mezcla de reacción con una solución saturada de sulfate de sodio y se filtra a través de una almohadilla filtrante de Celite^{TM} lavando completamente con acetato de etilo. Se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente diclorometano:metanol 9:1 a 9:3) para producir una mezcla 1:1 de 3-[3-(4-Clorofenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propilamina. [MN]+ 269.1 y {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-metilamina [MH]+ 283.12.
Preparación de compuestos finales Ejemplo 31 (+/-)1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-1-fenoxi)-azetidin-1-il-metil]-ciclohexil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea
Se agita una solución de (1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexilamina (0,111 mg, 0,382
mmol) y éster fenílico del ácido (5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico (0,100 g, 0,40 mmol) en dimetilsulfoxido (2 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (acetato de etilo como eluyente) para producir 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-ilmetil]-ciclohexil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea como una mezcla racémica de isómeros ópticos. [MH]+ 450.213
Ejemplos 32 a 37
Los compuestos de estos Ejemplos, especialmente 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il-metil]-ci-
clohexil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il-metil]-ciclohexil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il-metil]-ciclohexil}-3-
(5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il-metil]-ciclohexil}-3-(2-
etil-2H-tetrazol-5-il)-urea, 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il-metil)-ciclohexil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-urea y 1-{(1R,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il-metil]-ciclohexil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-urea se preparan utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 31.
Ejemplos 38 a 51
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 31 a 37 pero utilizando la amina apropiada.
Ejemplos 52 a 72
Los compuestos de estos Ejemplos son análogos trans de los compuestos de los Ejemplos 31 a 51 respectivamente. Se preparan en forma análoga pero utilizando al intermediario ácido BOC-trans-2-amino-ciclohexilcarboxílico en vez del ácido BOC-cis-2-amino-ciclohexilcarboxílico.
Ejemplo 73 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea
Se agita una solución de 1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-i1]-etil}-ciclobutilamina (0,028 mg, 0,1 mmol) y el éster fenílico del ácido (5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico (0,028 g, 0,112 mmol) en dimetilsulfóxido (1.5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente diclorometano:metanol 98:2 a 93:7) para producir 1-(1-12-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil)-ciclobutil)-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea. [MH]+ 436.12.
Ejemplos 74 a 79
Los compuestos de estos Ejemplos, especialmente 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-ciclopropil-2-
metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-urea, 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-urea y 1-(1-{2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-ciclobutil)-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-urea se preparan utilizando procedimientos como aquellos utilizados en el Ejemplo 73.
Ejemplos 80 a 93
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 73 a 79 pero utilizando la amina apropiada.
Ejemplo 94 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea
Se agita una solución de una mezcla 1:1 de 3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetilpropilamina y {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-metil-amina (0.069 mg) y el éster fenílico del ácido 5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico (0,067 g, 0,26 mmol) en dimetilsulfóxido (2.0 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se la evapora. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía flash (gradiente del eluyente diclorometano: metanol 98:2 a 90:10) para producir 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea. [MH]+ 424.13.
Ejemplos 95 a 100
Los compuestos de estos Ejemplos, especialmente 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-
metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-urea, 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-urea y 1-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-urea se preparan utilizando procedimientos como aquellos utilizados en el Ejemplo 94.
Ejemplos 101 a 114
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 94 a 100 pero utilizando la amina apropiada.
Ejemplos 115 a 98
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 31 a 37 y 52 a 58 respectivamente pero utilizando los materiales de partida apropiados.
Ejemplos 129 a 142
Los compuestos de estos Ejemplos se preparan utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 31 a 37 y 52 a 58 respectivamente pero utilizando los materiales de partida apropiados.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula Ia o Ib
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
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en forma libre o de sal, donde
\quad
Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, ciano o nitro;
X^{1} es -S-, -S(=O)- o =S(=O)_{2}-;
X^{2} es -C(=O)-, -O-, -CH_{2}-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
m es 1,2,3 ó 4;
\quad
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, aciloxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, -N(R^{4})R^{5}, -CON(R^{6})R^{7} o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo;
Q tiene la fórmula
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44 
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donde
R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8},
o Q es -C(R^{b})(R^{c})- donde R^{b} y R^{c} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}
o R^{b} y R^{c} forman juntos un cicloalquilo C_{3}-C_{10};
Y es oxígeno o azufre;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} teniendo opcionalmente un grupo benzo fusionado allí, teniendo el grupo heterocíclico de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, estando dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, acilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno por alquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, aminocarbonilo, alquilamino C_{1}-C_{8}-carbonilo, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo-metoxi,
\quad
o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2 ó 3 son heteroátomos;
\quad
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o R^{4} es hidrógeno y R^{5} es hidroxi-alquilo C_{1}-C_{8}, acilo, -SO_{2}R^{8} o -CON(R^{6})R^{7}, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
\quad
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
\quad
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{8}.
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2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que es
(i) un compuesto de fórmula Ia en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo;
X^{1} es-S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
m es 2;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{8};
Y es oxígeno;
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos; o
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(ii) un compuesto de fórmula Ib en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo;
X^{2} es-O-, -C(=O)- o -CH_{2}-;
m es 1 ó 2;
Q tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8},
o Q es -C(R^{b})(R^{c})- donde R^{b} y R^{c} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}
o R^{b} y R^{c} forman juntos un cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que es
(i) un compuesto de fórmula Ia en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo, preferiblemente cloro;
X^{1} es -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
m es 2;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4};
Y es oxígeno;
R^{2} es hidrógeno; y
\quad
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo de los cuales, dos, tres o cuatro, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) un compuesto de fórmula Ib en forma libre o de sal, en donde
Ar es fenilo sustituido por halo, preferiblemente cloro;
X^{2} es -O-, -C(=O)- o -CH_{2}-;
m es 1 ó 2;
Q tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{a} es alquileno C_{1}-C_{8},
o Q es -C(R^{b})(R^{c})- donde R^{b} y R^{c} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}
o R^{b} y R^{c} forman juntos un cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno; y
\quad
R^{3} es un grupo heterocíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo de los cuales uno, dos, tres o cuatro, son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que también es cualquier compuesto de fórmula XX
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\newpage
donde Ar, X^{1} y R^{3} son como se muestra en la tabla siguiente:
48
(Continuación)
49
(Continuación)
50 
\newpage
(Continuación)
51 
\vskip1.000000\baselineskip
o un compuesto de fórmula XXI
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ar, X^{2}, m, Q y R^{3} son como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\newpage
(Continuación)
54 
\newpage
(Continuación)
55 
\newpage
(Continuación)
56 
\newpage
(Continuación)
57 
\newpage
(Continuación)
58 
\newpage
(Continuación)
59 
\newpage
(Continuación)
60 
\newpage
(Continuación)
61 
\newpage
(Continuación)
62 
\newpage
(Continuación)
63 
\newpage
(Continuación)
64 
\newpage
(Continuación)
65 
\newpage
(Continuación)
66 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con otra sustancia utilizada como droga que es una sustancia antiinflamatoria, un broncodilatador, una antihistamina o un antitusivo.
6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un compuesto farmacéutico.
7. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo a un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3.
9. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula Ia o Ib como el reivindicado en la reivindicación 1 que comprende
(i) (A)
para la preparación de compuestos de fórmula Ia donde R^{2} es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa
68
\quad
o una forma protegida del mismo, donde Ar, X^{1}, m y R^{1} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III
IIIY=C=N-R^{3}
\quad
donde Y y R^{3} son como se definió aquí anteriormente; o
(B)
para la preparación de compuestos de fórmula Ia donde Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa donde Ar, X^{1}, m y R^{1} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IV
69
\quad
donde R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente; o
(C)
para la preparación de compuestos de fórmula Ia donde X^{1} es -S(=O)_{2}-, oxidando un compuesto de fórmula Ia en forma protegida donde X^{1} es -S- y Ar, m, R^{1}, Y, R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente;
(D)
para la preparación de compuestos de fórmula Ib, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIb
70
\quad
donde Ar, X^{2}, m y Q son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IV donde R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente;
(E)
para la preparación de compuestos de fórmula Ib, donde R^{2} es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIb donde Ar, X^{2}, m y Q son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula V
VO=C=N-R^{3}
\quad
donde R^{3} es como se definió aquí anteriormente; o
(F)
para la preparación de compuestos de fórmula Ib, donde X^{2} es -S(=O)_{2}-, oxidar un compuesto de fórmula Ib en forma protegida donde X^{2} es -S- y Ar, m, Q, R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente; y
\quad
(ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.
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