ES2334886T3 - Compuestos de piperidina para uso como inhibidores ccr-3. - Google Patents

Compuestos de piperidina para uso como inhibidores ccr-3. Download PDF

Info

Publication number
ES2334886T3
ES2334886T3 ES01960488T ES01960488T ES2334886T3 ES 2334886 T3 ES2334886 T3 ES 2334886T3 ES 01960488 T ES01960488 T ES 01960488T ES 01960488 T ES01960488 T ES 01960488T ES 2334886 T3 ES2334886 T3 ES 2334886T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
mmol
formula
piperidin
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01960488T
Other languages
English (en)
Inventor
Trevor John Howe
Gurdip Bhalay
Darren Mark Le Grand
Thomas Storz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0017174A external-priority patent/GB0017174D0/en
Priority claimed from GB0023326A external-priority patent/GB0023326D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2334886T3 publication Critical patent/ES2334886T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la Fórmula **(Ver fórmula)** en forma de sal o libre, en donde Ra'' es hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y Rg son como se define en la siguiente tabla **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** o en donde Ra y Ra'' son flúor, Rb, Rd, Re y Rg son hidrógeno, Rc es metoxi y Rf es bromo.

Description

Compuestos de piperidina para uso como inhibidores CCR-3.
Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I
1
en forma de sal o libre, en donde
Ar^{1} es:
2
n es 1;
Ar^{2} es:
3
R^{1} es un grupo Rb;
y es por lo tanto un compuesto de la Fórmula XI;
4
en forma de sal o libre, en donde Ra' es hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y Rg son como se define en la siguiente tabla
5
6
7
o en donde Ra y Ra' son flúor, Rb, Rd, Re y Rg son hidrógeno, Rc es metoxi y Rf es bromo.
Los compuestos representados por la Fórmula XI son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida. Las sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida del compuesto de la Fórmula XI incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propionico y ácido butírico, ácidos hidroxialifáticos tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tal como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tal como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tal como o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tal como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la Fórmula XI mediante procedimientos de formación de sal conocidos.
Los compuestos de la Fórmula XI que contienen grupos acídicos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tal como aquellas conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metal, particularmente sales de metal álcali o de metal alcalinotérreo tal como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tal como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos.
Cuando Rb es diferente a hidrógeno, el átomo de carbono al que Rb se adhiere en la Fórmula XI es asimétrico, en cuyo caso los compuestos existen en formas isoméricas óptimamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La invención abarca isómeros R y S óptimamente activos individuales así como también mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de los mismos.
Los compuestos especialmente específicos preferidos de la invención son aquellos descritos adelante en los Ejemplos, particularmente aquellos de los Ejemplos 8, 9, 12, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 34 y 35.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I que comprende
(i)
(A) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
8 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la Fórmula
9
o un derivado de formación de amida del mismo, en donde Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y n son como se definió aquí anteriormente, o
(B) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III, o un derivado formador de amida del mismo, con un compuesto de la Fórmula
10
en donde Ar^{1}, R^{1} y n son como se definió aquí anteriormente y Z denota un sustrato de fase sólida ligado químicamente al átomo de nitrógeno indicado, y despegar el producto resultante del sustrato para reemplazar Z por hidrógeno; y
(ii) recuperar el producto en forma de sal o libre.
En la variante del proceso (A), el compuesto de la Fórmula II puede estar en forma de sal o libre. La variante del proceso (A) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II con un haluro ácido, particularmente cloruro ácido, del ácido de la Fórmula III utilizando procedimientos de formación de amida conocidos. De forma conveniente, el compuesto de la Fórmula II en forma de sal o libre se hace reaccionar con un ácido carboxílico libre de la Fórmula III, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos, tal como reacción en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento de péptido tal como una sal de fosfonio, 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato o diisopropilcarbodiimida; esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un halohidrocarburo tal como diclorometano; la temperatura de reacción es de forma conveniente de 0 a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
En otro método para efectuar la variante del proceso (A), un compuesto de la Fórmula II, preferiblemente en forma de sal, se hace reaccionar con un derivado formador de amida del ácido de la Fórmula III que es un tioéster de la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar^{2} es como se definió aquí anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos o análogamente como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Esto se puede efectuar en la presencia de una base terciaria tal como N-metilmorfolino. Esto de forma conveniente se efectúa en un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como etanol. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 30 a 60ºC, de forma conveniente de 40 a 50ºC.
La variante del proceso (B) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo al hacer reaccionar el compuesto unido a sustrato con el ácido libre bajo condiciones de acoplamiento de péptido conocidas, por ejemplo en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento de péptido tal como aquellas mencionadas anteriormente. La reacción se puede efectuar en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0 a 40ºC, por ejemplo 15 a 25ºC. El producto se puede despegar del sustrato en una forma conocida, por ejemplo, en donde el átomo N se liga a un CH_{2} de un grupo bencilo en Z, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
Los compuestos de la Fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula IIIA se pueden obtener mediante la reacción de un ácido de la Fórmula III con disulfuro de 2,2'-dibenzotiazolilo en la presencia de trifenilfosfino y una base terciaria tal como N-metilmorfolino, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
12 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la Fórmula
13
en donde Ar^{1}, R^{1} y n son como se definió aquí anteriormente, con la condición que cuando R^{1 }contiene un grupo funcional reactivo tal como un grupo hidroxi, el grupo reactivo puede estar en forma protegida, por ejemplo un grupo hidroxi protegido como un grupo tercbutoxi, R^{7} es hidrógeno o un grupo protector de amina, por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo, y X es halógeno y, en donde R^{7} es un grupo protector, que reemplaza R^{7} en el producto por hidrógeno, y, en donde R^{1} en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno. Cuando R^{7} es hidrógeno, la reacción entre un compuesto de la Fórmula V y una sal de un compuesto de la Fórmula VI se puede efectuar mediante los procedimientos descritos en US4559349. Cuando R^{7} es un grupo protector, la reacción entre los compuestos de las Fórmulas V y VI se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo en la presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), de forma conveniente en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un disolvente polar tal como dimetilformamida, la temperatura de reacción es de forma adecuada de 0 a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente. El reemplazo de un grupo protector R^{7} por hidrógeno se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos; por ejemplo, en donde R^{7} es terc-butoxicarbonilo, mediante el tratamiento con un ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético. El reemplazo de un grupo protector en R^{1} se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, cuando R^{1} contiene un grupo hidroxi protegido como un grupo éter, tal como terc-butoxi, mediante el tratamiento con HBr en un ácido carboxílico tal como ácido acético; cuando R^{7} es un grupo protector, este tratamiento también reemplaza R^{7} por hidrógeno. Los compuestos de las Fórmulas V y VI se conocen o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos.
En donde se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Group protectors in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Segunda Edición, 1991, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno.
Los compuestos de la Fórmula II también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V con un compuesto de la Fórmula
14
en donde R^{1}, R^{7} y n son como se definió aquí anteriormente y un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo utilizando procedimientos de aminación reductores conocidos, de forma conveniente en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano (THF), la temperatura de reacción adecuada es de 0 a 40ºC, y, en donde R^{7} es un grupo protector, que reemplaza este por hidrógeno. Los compuestos de la Fórmula VII se conocen o se pueden preparar por procedimientos conocidos.
Los compuestos de la Fórmula II en donde R^{1} es hidroximetilo también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V con terc-butil éster de ácido (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico, de la Fórmula
15
y un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de compuestos de las Fórmulas V y VII, y hacer reaccionar el producto con un reactivo adecuado para dividir el anillo oxazolidina y reemplazar el grupo éster unido a nitrógeno por hidrógeno, por ejemplo cloruro de hidrógeno en etanol o dioxano como se describe aquí adelante en los Ejemplos, en cuyo caso se obtiene el compuesto de la Fórmula II como una sal de clorhidrato. El producto de reacción de los compuestos de las Fórmulas V y VIIa puede, por ejemplo cuando es deseable mejorar la pureza enantiomérica, ser tratado con un ácido ópticamente activo tal como ácido di-O,O-benzoil-L-tartárico antes de la división del anillo oxazolidina. El compuesto de la Fórmula VIIa se puede preparar como se describe por A D Campbell et al, Synthesis 1707-1709 (1998) o G Ageno et al, Tetrahedron 51, 8121-8134 (1995).
Los compuestos de la Fórmula II en donde R^{1} es alcoximetilo C_{1}-C_{8} o aciloximetilo se pueden preparar mediante eterificación apropiada o acilación de los compuestos de la Fórmula II en donde R^{1} es hidroximetilo.
Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V con un compuesto de la Fórmula
16
en donde R^{1}, Z y n son como se definió aquí anteriormente, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos tal como reacción en un disolvente orgánico inerte tal como DMF en la presencia de una amina terciaria, de forma conveniente en una temperatura de 40 a 60ºC. Los compuestos de la Fórmula VIII se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula
17
en donde R^{1}, Z y n son como se definió aquí anteriormente, con yodo, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos tal como reacción en un disolvente orgánico inerte tal como una mezcla de THF y acetonitrilo en la presencia de un triarilfosfino y imidazol, de forma conveniente en una temperatura de 10 a 40ºC. Los compuestos de la Fórmula IX se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula
18
en donde en donde R^{1} y n son como se definió aquí anteriormente, con un sustrato de fase sólida Z que tiene un grupo, tal como un grupo aldehido, reactivo con amino. Tales sustratos de fase sólida, que incluyen resinas modificadas, particularmente resinas poliestireno modificadas, están disponibles comercialmente. Los compuestos de la Fórmula X se conocen o se pueden preparar mediante métodos conocidos.
Los compuestos de la Fórmula I en forma libre se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, en una forma convencional. Los compuestos en forma de sal o libre se puede obtener en la forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para cristalización. Los compuestos de la Fórmula I se pueden recuperar de mezclas reacción y se purifica en una forma convencional. Los isómeros, tal como enantiómeros, se pueden obtener en una forma convencional, por ejemplo mediante fraccional o síntesis asimétrica de materiales de partida, por ejemplo ópticamente activos, asimétricamente sustituidos de forma correspondiente.
Los compuestos de la Fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, denominados aquí adelante alternativamente como agentes de la invención, son útiles como farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior la invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable para uso como un farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como Antagonistas del receptor CCR-3, inhibiendo por lo tanto la infiltración y activación de células inflamatorias, particularmente eosinófilos, e inhibe la respuesta alérgica. Las propiedades inhibidoras de agentes de la invención se pueden demostrar en el siguiente ensayo:
Ensayo de Unión CCR-3
En este ensayo se determina el efecto de los agentes de la invención sobre la unión de la eotaxina humana al CCR-3 humano. Se capturan células recombinantes que expresan el CCR-3 humano mediante aglutinina de germen de trigo (WGA) poliviniltoluideno (PVT) glóbulos SPA (disponible de Amersham), a través de una interacción específica entre el WGA y los residuos de carbohidrato de glucoproteínas en la superficie de las células. La eotaxina [^{125}I]-humana (disponible de Amersham) une específicamente a los receptores CCR-3 que se llevan la eotaxina [^{125}I]-humana en proximidad a los glóbulos SPA. Las partículas a emitidas de la eotaxina [^{125}I]-humana excitan, por su proximidad, el fluoróforo en los glóbulos y produce luz. La eotaxina [^{125}I]-humana libre en la solución no está en proximidad al centelleo y por lo tanto no produce luz. El conteo de centelleo es por lo tanto una medición del grado al cual el compuesto de prueba inhibe la unión de la eotaxina al CCR-3.
Preparación de Amortiguador de Ensayo: se disuelven 5.96 g de HEPES y 7.0 g de cloruro de sodio en agua destilada y se agregan 1M de CaCl_{2} acuoso (1 mL) y 1M de MgCl_{2} acuoso (5 mL). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH y la solución hecha en un volumen final de 1 L utilizando agua destilada. Luego se disuelven 5 g de albúmina de suero bovino y 0.1 g azida de sodio en la solución y el amortiguador resultante se almacena a 4ºC. Se agrega un comprimido de cóctel de inhibidor proteasa Complete^{TM} (disponible de Boehringer) por 50 mL del amortiguador en el día de uso.
Preparación de Amortiguador de Homogenización: se disuelve base Tris (2.42 g) en agua destilada, el pH de la solución se ajusta a 7.6 con ácido clorhídrico y la solución se diluye con agua destilada en un volumen final de 1L. El amortiguador resultante se almacena a 4ºC. Se agrega un comprimido de cóctel inhibidor de proteasa Complete^{TM} por 50 mL del amortiguador en el día de uso. Preparación de membranas: se remueven células de leucemia basófilo de rata confluentes (RBL-2H3) que expresan establemente CCR3 de matraces de cultivo de tejido utilizando amortiguador de disociación celular libre de enzima y se resuspenden en solución salina amortiguada con fosfato. Las células se centrifugan (800 g, 5 minutos), el glóbulo se resuspende en amortiguador de homogenización enfriado en hielo utilizando 1 mL amortiguador de homogenización por gramo de células y se incuba en hielo durante 30 minutos. Las células se homogenizan en hielo con 10 golpes en un mortero de vidrio y pistilo. El homogenato se centrifuga (800 g, 5 minutos, 4ºC), el sobrenadante se centrifuga adicionalmente (48,000 g, 30 minutos, 4ºC) y el glóbulo se vuelve a disolver en Amortiguador de Homogenización que contiene 10% (v/v) glicerol. El contenido de proteína de la preparación de membrana se estima por el método de Bradford (Anal.Biochem. (1976) 72:248) y las alícuotas se congelan instantáneamente y se almacenan a -80ºC. El ensayo se desarrolla en un volumen final de 250 mL por pozo de una Optiplaca (ex Canberra Packard). A los pozos seleccionados de la Optiplaca se agregan 50 mL de las soluciones de un compuesto de prueba en Amortiguador de Ensayo que contiene 5% DMSO (concentraciones de 0.01 nM a 10 mM). Para determinar la unión total, se agrega 50 mL del amortiguador de ensayo que contiene 5% de DMSO a otros pozos seleccionados. Para determinar la unión no específica, 50 mL de 100 nM eotaxina humana (ex R&D Systems) en Amortiguador de ensayo que contiene 5% DMSO se agrega a pozos seleccionados adicionales. A todos los pozos se agregan 50 mL eotaxina [^{125}I]-humana (ex Amersham) en Amortiguador de Ensayo que contiene 5% DMSO en una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por pozo), 50 mL de WGA-PVT de glóbulos SPA en Amortiguador de Ensayo (para dar una concentración final de 1.0mg glóbulos por pozo) y 100 mL de la preparación de membrana en una concentración de 100 mg de proteína en Amortiguador de Ensayo (para dar una concentración final de 10 mg de proteína por pozo). La placa luego se incuba durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando TopSeal-S (ex Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los centelleos resultantes se cuentan utilizando un Canberra Packard TopCount, cada pozo se cuenta durante 1 minuto. La concentración del compuesto de prueba al que ocurre 50% de inhibición (IC_{50}) se determina de las curvas de concentración-inhibición en una forma convencional.
Los compuestos de los Ejemplos aquí adelante tienen valores TC_{50} por debajo de 1\muM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20, 23, 25, 28, 30, 38, 40, 43 y 44 tienen valores IC_{50} (nM) de 125, 68, 13, 15, 5, 26, 8, 10, 11, 2, 13, 14, 6, 22 y 25 respectivamente.
La mayoría de los compuestos de los Ejemplos exhiben selectividad para la inhibición de la unión CCR-3 con relación a la inhibición de unión del receptor adrenérgico alfa-1. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención en la unión del receptor adrenérgico alfa-1 se pueden determinar en el siguiente ensayo:
Se disectan cortezas cerebrales de ratas Sprague-Dawley macho (175-200 g) y se homogenizan en 10 volúmenes de 0.32 M sacarosa enfriada en hielo (que contiene 1 mM de dihidrato MgCl_{2} y 1 mM K_{2}HPO_{4}) con un homogenizador de vidrio/teflón. Las membranas se centrifugan a 1000 x g durante 15 min., el glóbulo se descarga y se repite la centrifugación. Los sobrenadantes se agrupan y se centrifugan a 18,000 x g durante 15 min. El glóbulo se choca osmóticamente en 10 volúmenes de agua y se mantiene en hielo durante 30 min. La suspensión se centrifuga a 39,000 x g durante 20 min., se resuspende en amortiguador Krebs-Henseleit a pH 7.4 (1.17 mM MgSO_{4} anhidro, 4.69 mM KCl, 0.7 mM K_{2}HPO_{4} anhidro, 0.11M NaCl, 11 mM D-glucosa y 25 mM NaHCO^{3}) que contiene 20 mM Tris, y se mantiene 2 días a -20ºC. Las membranas luego se descongelan a 20-23ºC, se lavan tres veces con amortiguador Krebs-Henseleit mediante centrifugación a 18,000 x g durante 15 min., se dejan durante la noche a 4ºC y se lavan de nuevo tres veces. El glóbulo final se resuspende con un homogenizador de vidrio/teflón en 125 mL/100 membranas en el mismo amortiguador. Se toma una muestra para determinar la concentración de la proteína (utilizando el Ensayo Bradford con globulina gama como el estándar) y el resto se divide en alícuotas y se almacena a -80ºC.
Las membranas resultantes se someten a un ensayo de unión de radioligando. El ensayo se utiliza en triplicado utilizando placas de 96 pozos que contienen [^{125}I]-HEAT (Amersham) (40 pM, Kd: 58.9 6 18.7 pM), compuesto de prueba no marcado y membrana (57.1 mg/mL) para producir un volumen final de 250 ml (amortiguador de ensayo que contiene 50 mM base Tris y 0.9% (p/v) NaCl, pH 7.4). Las placas se incuban a 37ºC durante 60 min., después que se lleva a cabo filtración por vacío rápido sobre placas de filtro Whatman GF/C 96 pozos. Cada placa luego se lava tres veces con 10 ml de amortiguador de ensayo enfriado con hielo utilizando un cosechador Celular Brandel (Gaithersburg, MD). Luego del secado de las placas durante 3 h. a 50ºC, 40 mL de Microscint 20 se agrega a cada pozo, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 20 min. adicionales y la radioactividad retenida se cuantifica en un contador de centelleo Packard Topcount NXT.
Las soluciones madre de los compuestos de prueba se disuelven inicialmente en 100% DMSO y se diluyen con amortiguador de ensayo en las concentraciones requeridas para producir 1% (v/v) DMSO.
La concentración del compuesto de prueba en la cual ocurre 50% de inhibición (IC_{50}) se determina a partir de las curvas de concentración-de inhibición en una forma convencional. Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 6, 8, 10, 17, 20, 22, 25, 27 y 35 tienen valores IC_{50} (nM) de 210, 221, 48, 58, 53, 89, 131, 387, 72, 121, 1519, en este ensayo.
Con respecto a su inhibición de unión de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por CCR-3, particularmente afecciones alérgicas o inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatoria u obstructivas de las vías respiratorias, que resultan, por ejemplo, en la reducción de daño de tejido, hiperreactividad bronquial, remodelamiento o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatoria u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis que incluye asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida luego de infección vírica o bacteriana. También se entiende que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilancia y se diagnostican o son diagnosticables como "sibilancia en infantes", una categoría de pacientes establecida de preocupación médica principal y ahora frecuentemente identificados como asmáticos en fase temprana o incipientes. (Para conveniencia esta afección asmática particular se denomina como "síndrome de sibilancia en infantes").
La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma evidenciará frecuencia reducida o severidad de ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejoramiento en la función del pulmón o mejoramiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Esto se puede evidenciar adicionalmente mediante el requerimiento reducido para otra, terapia sintomática, es decir terapia para o está destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando este ocurre, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma en particular puede ser evidente en sujetos propensos a "palpación hepática matutina". La "Palpación hepática matutina" es un síndrome asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir en una forma de tiempo normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia de asma administrada previamente.
Otras enfermedades inflamatoria u obstructivas de las vías respiratorias y afecciones a las que son aplicables la presente invención incluyen lesión de pulmón aguda (ALI), síndrome de distensión respiratorio agudo/adulto (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de pulmón o de las vías respiratorias (COPD, COAD o COLD), que incluye bronquitis crónica o disnea asociada con esta, enfisema, así como también exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalada. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda, icosanoica, bronconeumonia, seudomembranosa, crónica o eftinoide. Las enfermedades inflamatoria u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad ocupacional comúnmente inflamatoria, de los pulmones, acompañada frecuentemente por obstrucción de las vías respiratorias, si es crónica o aguda, y se ocasiona por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilo, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo que involucran infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) que incluyen hipereosinofilia cuando este afecta las vías respiratorias y/o los pulmones así como también, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias consecuencial o concomitante con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular metazoana) (que incluye eosinofilia tropical), aspergillosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (que incluye síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos.
Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de afecciones alérgicas o inflamatorias de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitiligo, hipersensibilidad angiitis, urticaria, pemfigoide bulloso, lupus eritematoso, pémfigo, epidermolisis bullosa acquisita, y otras afecciones alérgicas o inflamatorias de la piel.
Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades y afecciones, en particular enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y afecciones de los ojos tal como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz que incluyen rinitis alérgica, por ejemplo rinitis atrófica, crónica o estacional, afecciones inflamatorias del tubo gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, enfermedades de los huesos y articulaciones que incluyen artritis reumatoide, artritis soriática, espondilitis anquilosante y esclerosis sistémica, y otras enfermedades tal como aterosclerosis, esclerosis múltiple, diabetes (tipo I), miastenia gravis, síndrome hiper IgE y rechazo de aloinjerto agudo y crónico, por ejemplo luego de transplante del corazón, riñón, hígado, pulmón o médula ósea.
La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de afecciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo de animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras afecciones respiratorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Los agentes de la invención también son útiles como agentes coterapéuticos para uso en combinación con otras sustancias de fármaco tal como sustancias anti-inflamatorias, broncodilatadoras o sustancias de fármaco antihistamina, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tal como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos colaterales potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o esta se puede administrar separadamente, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de fármaco. Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tal como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, antagonistas LTB4 tal como aquellos descritos en US5451700, antagonistas LTD4 tal como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor dopamina tal como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (el clorhidrato es Viozan® - AstraZeneca), e inhibidores PRE4 tal como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), y PD189659 (Parke-Davis). Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, y agonistas de beta-2 adrenoceptor tal como salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o sal o solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional PCT No. WO00/75114, cuyo documento se incorpora aquí como referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de la Fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La sustancia de fármaco antihistamina coterapéutica incluye clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina. Las combinaciones de agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores PDE4 o antagonistas LTD4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de agentes de la invención y agentes antimuscarínicos o anticolinérgicos, inhibidores PDE4, agonistas del receptor dopamina o antagonistas LTB4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.
Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquellas con otros antagonistas de receptores quimioquina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5 tal como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas Takeda tal como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5Hbenzociclohepten-8-il]carbonilo]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-
aminio (TAK-770), y antagonistas CCR-5 se describe en US6166037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO00/66558 (particularmente la reivindicación 8), y WO00/66559 (particularmente la reivindicación 9).
De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3, por ejemplo una afección alérgica o inflamatoria, particularmente una enfermedad inflamatoria o obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en necesidad de este una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre como se describió aquí anteriormente. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, como se describió aquí anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3, por ejemplo una afección alérgica o inflamatoria, particularmente una enfermedad inflamatoria o obstructiva de las vías respiratorias.
Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula I en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención puede contener un agente coterapéutico tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilador como se describió aquí anteriormente. Se pueden preparar tales composiciones utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el arte galénico. Así las formas de dosificación pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica puede tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro trasndérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomisable o en particulado inhalable, por ejemplo forma micronisada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende tal un agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.
Las dosificaciones de agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 30 mg/kg aunque para administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 mg/kg.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 - 35
Los compuestos de la Fórmula I que también son de la Fórmula
19
y sus métodos de preparación se muestran en la siguiente tabla, los métodos se describen aquí adelante. Ra' es H en todos los Ejemplos excepto Ejemplo 12, donde este es F. La tabla también muestra datos de espectrometría de masa característicos ([MH]+) y, en donde el Ejemplo es una sal, la identidad del ácido formador de sal.
\newpage
20 
\newpage
21
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Método A
Preparación de terc-butil éster agregado ((R)-2-Hidroxi-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico
A una solución de ácido (R)-2-terc-butoxicarboniloamino-3-piridin-3-il-propionico (0.9 g, 3.37 mmol) en dimetoxietano (18 ml) se agrega N-metilmorfolino (0.44 ml, 4.04 mmol) y isobutilcloroformato (0.48 ml, 3.71 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se filtra. El filtrado se trata con solución de borohidruro de sodio acuosa (25 ml, 10.11 mmol) y la mezcla de reacción se diluye inmediatamente con agua (200 ml). La agitación se continúa durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (Elución de EtOAc) para producir terc-butil éster de ácido ((R)-2-hidroxi-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico. [MH]+ 253.5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de terc-butil éster de ácido ((R)-2-Bromo-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico
A una solución de terc-butil éster de ácido ((R)-2-hidroxi-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico (0.43, 1.70 mmol) en diclorometano (10 ml) se agrega tetrabromuro de carbono (0.33 g), 2.04 mmol) y trifenilfosfino (0.23 g, 1.70 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtra, y el filtrado se divide en porciones entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1M). La fase acuosa se separa, se neutraliza con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae en diclorometano. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar terc-butil éster de ácido ((R)-2-bromo-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.29 (s 9H), 3.05 (dd J 14.3 9.8 1H), 3.18 (dd J 14.3 4.9 1H), 3.51 (d J 4.9 2H) 4.07-4.16 (m 1H) 7.84 (dd J 7.9 5.9 1H), 8.35 (d J 7.9 1H), 8.65 (d, J 5.41H), 8.86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de terc-butil éster de ácido ((R)-2-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico
Se agrega (4-Fluoro-fenil)-piperidin-4-il-metanona (0.15 g, 0.73 mmol) a una solución de terc-butil éster de ácido ((R)-2-Bromo-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico (0.21 g, 0.66 mmol) y 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.12 ml, 0.79 mmol) en dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas antes de particionar entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elusión 97:3 diclorometano: metanol) para proporcionar terc-butil éster de ácido [(R)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-piridin-3-ilmetil-etil)-carbámico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.36 (s, 9H), 1.68-1.85 (br m, 4H), 2.00-2.38 (br m, 4H), 2.78-2.91 (m, 4H), 3.05-3.19 (m 1H), 3.81-3.93 (m 1H) 7.05 (t J 8.8 2H), 7.12-7.18 (m 1H), 7.48 (d J 7.9 1H), 7.85-7.93 (dd J 8.8 5.4 2H), 8.36 (d J1.5 1H), 8.40 (dd J 4.9 1.5 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de [1-((R)-2-Amino-3-piridin-3-il-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona
A una solución de terc-butil éster de ácido {(R)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-piridin-3-ilmetil-etil}-carbámico (0.149 g, 0.34 mmol) en diclorometano (2 ml) se agrega ácido trifluoroacético (0.5 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se toma en ácido clorhídrico (1M), la solución se basifica con solución de hidróxido de sodio (4M) y el precipitado se extrae en diclorometano. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar [1-((R)-2-amino-3-piridin-3-il-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.63-1.85 (m 4H), 1.88-2.00 (m 1H), 2.08-2.32 (m 5H), 2.50 (dd J 13.5 7.9 1H), 2.67 (dd J 13.5 4.9 1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 7.04 (t J 8.8 2H), 7.17 (dd J 6.9 4.9 1H) 7.48 (d J 7.9 1H), 7.88 (dd, J 8.8 5.4 2H), 8.33-8.45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (E)-3-(3-Ciano-fenil)-N-{(R)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-piridin-3-ilmetiletil}- acrilamida
A una solución de ácido (E)-3-(4-ciano-fenil)-acrílico (0.022 g, 0.126 mmol) en diclorometano (1 ml) se agrega trietilamina (0.016 ml, 0.126 mmol) y (benzotriazo-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (0.06 g, 0.116 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se agrega una solución de 1-((R)-2-amino-3-piridin-3-il-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona (0.036, 0.105 mmol) en diclorometano (1 ml). La agitación se continúa durante un adicional de 1.5 horas, luego la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se evapora y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (diclorometano: metanol: ácido acético, 10:0.5:0.05) para proporcionar (E)-3-(3-ciano-fenil)-N-{(R)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-piridin-3-ilmetil-etil}-acrilamida. [MH]+ 497.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Preparación de terc-butil éster de ácido {(R)-1-Bencil-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-1-il]-etil}-carbámico
Una solución de terc-butil éster de ácido ((R)-1-bencil-2-oxo-etil)-carbámico (0.5 g, 2.0 mmol), (4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il-metanona (0.414 g, 2.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.638 g, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evapora y el residuo se vuelve a disolver en diclorometano y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (acetato de etilo:hexano, 3:1 elusión) para proporcionar terc-butil éster de ácido {(R)-1-bencil-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-carbámico. [MH]+ 441.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de [1-((R)-2-Amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona
Una solución de terc-butil éster de ácido {(R)-1-bencil-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-carbámico
(1.12 g, 2.54 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (6 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evapora y el residuo se toma en ácido clorhídrico (2M), se lava con acetato de etilo y se basifica con solución de hidróxido de sodio (4M) a pH 8-9. La suspensión se extrae con diclorometano, el diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora para proporcionar [1-((R)-2-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)-metanona. [MH]+ 341.7.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (E)-N-{(R)-1-Bencil-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-3-(3-ciano-fenil)-acrilamida
A una solución de ácido (E)-3-(4-ciano-fenil)-acrílico (0.042 g, 0.242 mmol) en diclorometano (1 ml) se agrega trietilamina (0.046 ml, 0.331 mmol) y (benzotriazo-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (0.126 g, 0.242 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se agrega una solución de [1-((R)-2-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona (0.075, 0.220 mmol) en diclorometano (1 ml). La agitación se continúa durante un adicional de 3 horas, luego la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (25 ml) y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (acetato de etilo: hexano, 5:1 elusión) para proporcionar (E)-N-{(R)-1-Bencil-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-3-(3-ciano-fenil)-acrilamida. [MH]+ 496.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Método C
Preparación de (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-acrilamida
A una suspensión de 2-(formil-3-metoxifenoxi)etil poliestireno (AMEBA) resina (ex Novabiochem) (6.85 g, 3.33 mmol) en una mezcla de metanol/diclorometano (60 ml, 1:1 v/v) se agrega 2-amino etanol y triacetoxiborohidruro de sodio (4.00 g, 18.85 mmol) y la mezcla se agita durante 16 horas a 20ºC, luego se filtra. La resina se lava con metanol, DMF y diclorometano, luego se seca bajo vacío. Se agrega una mezcla de THF/acetonitrilo (50 ml, 1:1 v/v) a la resina seca seguido por yodo (4.80 g, 18.85 mmol), imidazol (1.28 g, 18.85 mmol) y trifenilfosfino (4.90 g, 18.85 mmol).La suspensión obtenida se agita durante 18 horas a 20ºC, luego se filtra. La resina se lava con THF y se seca bajo vacío. A la resina frescamente preparada (0.50 g, 0.35 mmol) se agrega una solución de clorhidrato (4-clorofenil)-piperidin-4-il-metanona (0.18 g, 0.70 mmol) disuelta en DMF (2 ml) y diisopropiletilamina (0.36 g, 2.8 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 16 horas y luego se filtra. La resina se lava con DMF. A la resina lavada se agrega ácido (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-acrílico (0.27 g, 1.05 mmol), 2-(1H benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio tetrafluoroborato (0.34 g, 1.05 mmol), diisopropiletilamina (0.29 g, 1.05 mmol) y DMF (4 ml) y la mezcla se agita a 20ºC durante 16 horas, luego se lava con DMF y metanol, después de lo cual se trata con ácido trifluoroacético/diclorometano (6 ml, 1:1 v/v) a 20ºC durante 1 hora para remover el producto de la resina. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se evapora bajo vacío para dar el producto, [MH]+ 506.7.
\vskip1.000000\baselineskip
Método D
Preparación de terc-butil éster de ácido {(R)-1-(4-Amino-bencil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}- carbámico
A una solución de terc-butil éster de ácido [(R)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(4-nitro-bencil)-etil]-carbámico (1.41 g, 2.90 mmol) en ácido acético (11 ml), enfriada a 0ºC, se agrega una solución acuosa de cloruro de calcio (4 ml, 0.47M) y polvo de zinc (3.9 g, 59.6 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 35 minutos y luego se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se evapora y el residuo disuelto en agua y se extrae en diclorometano. El diclorometano se evapora y el residuo se disuelve en agua y se basifica con solución de bicarbonato de sodio acuosa y se extrae en diclorometano. El diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar terc-butil éster de ácido {(R)-1-(4-aminobencil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-carbámico, [MH]+ 456.5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de terc-butil éster de ácido [(R)-2-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(4-metanosulfonilamino-bencil)-etil]-carbámico
A una solución de terc-butil éster de ácido {(R)-1-(4-amino-bencil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-carbámico (1.19 g, 2.61 mmol) en diclorometano (15 ml) enfriada a 0ºC se agrega trietilamina (0.37 ml, 2.65 mmol) y cloruro metanosulfonilo (0.192 ml, 2.49 mmol). La mezcla de reacción se le permite calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora, luego se lava con agua y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (gradiente de acetato de etilo: hexano 6:4 a 1:0 elusión) para proporcionar terc-butil éster de ácido [(R)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(4-metanosulfonilamino-bencil)-etil]-carbámico. [MH]+ 534.7.
\newpage
Método E
Preparación de terc-butil éster de ácido (S)-4-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico
A una solución de terc-butil éster de ácido (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (0.5 g, 2.18 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agrega (4-cloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona (0.49 g, 2.18 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.69 g, 3.27 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se particiona entre acetato de etilo (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml). El acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (acetato de etilo:hexano, 1:1 elusión) para proporcionar terc-butil éster de ácido (S)-4-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxílico, [MH]+ 437.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de clorhidrato de [1-((S)-2-Amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-(4-cloro-fenil)-metanona
Se agrega terc-butil éster de ácido (S)-4-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (0.68 g, 1.55 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (5 ml, 5.5M). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se evapora hasta secado para proporcionar clorhidrato de [1-((S)-2-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-(4-clorofenil)-metanona. [MH]+ 297.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico
A una suspensión de acetato de paladio (II) (0.77 g, 3.42 mmol) en N,N-dimetilacetamida (375 ml) se agregan cloruro de tetraetilamonio (19.36 g, 114.5 mmol), diciclohexil metil amina (35.1 g, 174.5 mmol), y 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (25.51 g, 118.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calienta a 100-105ºC en donde se agrega lentamente t-butil acrilato (14.82 g, 114.5 mmol) durante un periodo de 45 min. Después de 30-60 min adicionales se agita a 100ºC, la solución se enfría a temperatura ambiente y se diluye con TBME (375 ml). La mezcla bifásica resultante se agita vigorosamente durante 10 min. La fase (superior) TBME se lava sucesivamente con agua (100 ml), 10% de ácido cítrico ac. (100 ml) y 25% de NaCl ac (100 ml). Las fases acuosas combinadas se extraen con TBME (100 ml). Después de agregar carbón activo (0.4 g), las fases TBME combinadas se agitan vigorosamente durante 10 min y se filtran. Se agrega Na_{2}SO_{4} anhidro (10 g) y la suspensión resultante se agita durante otros 10 min y se filtra. El filtrado se concentra en un volumen de 50-70 ml bajo presión reducida y, durante un periodo de 25-30 min, se agrega a temperatura ambiente al ácido trifluoroacético anhidro (150 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 min (forma precipitación), se enfría a 0-5ºC en un baño de hielo, y se diluye con acetato de etilo (410 ml). Después de agitar vigorosamente a 0ºC durante 60 min adicionales, la suspensión se filtra. El residuo se seca bajo vacío a 45-50ºC para dar ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico como un sólido cristalino, pf. 252-253ºC. MS (ES): [M-H]- 202.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (E)-N-{(S)-2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-hidroximetil-etil}-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida
Una solución de ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0.31 g, 1.55 mmol), trietilamina (0.2 ml, 1.55 mmol) y 2-(1H benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,tetrametiluronio tetrafluoroborato (0.49 g 1.55 mmol) en diclorometano (5 ml), se agrega a una solución de clorhidrato de [1-((S)-2-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-(4-cloro-fenil)-metanona y trietilamina (0.4 ml, 3.1 mmol) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 ml), se lava sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio saturada (25 ml) y solución salina (25 ml), luego se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (metanol:diclorometano; 5:95) para proporcionar (E)-N-((S)-2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-l-hidroximetil-etil)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida. [MH]+ 482.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Método F
Preparación de terc-butil éster de ácido (S)-4-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico
A una solución de (4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il-metanona (3.5 g, 17 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se agrega terc-butil éster de ácido (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (3.9 g, 17 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.4 g, 25 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el disolvente se evapora para dar un sólido blanco. El sólido se toma en diclorometano (50 ml) y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml), agua (2x 50 ml) y solución salina (50 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar el producto, [MH]+ 420.9.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de clorhidrato de [1-((S)-2-Amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona
A una suspensión de terc-butil éster de ácido (S)-4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (4.9 g, 11.7 mmol) en etanol (25 ml) se agrega cloruro de hidrógeno en dioxano (25 ml, 4M). La solución resultante clara se agita durante 4 horas a temperatura ambiente tiempo durante el cual se forma un precipitado blanco. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y el precipitado se filtra para proporcionar el producto, [MH]+ 281.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (E)-N-((S)-2-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-hidroximetil-etil)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida
A una solución de clorhidrato de [1-((S)-2-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona (1.8 g, 5.7 mmol) y diisopropiletilamina (2.0 ml, 11.4 mmol) en diclorometano (45 ml) se agrega ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (1.1 g, 5.7 mmol) seguido por 2-(1H benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio tetrafluoroborato (1.83 g, 5.7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4.5 horas, luego se filtra y el filtrado se lava con agua (50 ml), solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (diclorametano:metanol; 98:2 a 92:8 gradiente de elusión) para proporcionar el producto, [MH]+ 466.1.

Claims (6)

1. Un compuesto de la Fórmula
23
en forma de sal o libre, en donde Ra' es hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y Rg son como se define en la siguiente tabla
24
25
o en donde Ra y Ra' son flúor, Rb, Rd, Re y Rg son hidrógeno, Rc es metoxi y Rf es bromo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación conbroncodilatador antiinflamatorio o sustancia de fármaco antihistamina.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para uso como un farmacéutico.
4. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección alérgica o inflamatoria, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
ES01960488T 2000-07-12 2001-07-10 Compuestos de piperidina para uso como inhibidores ccr-3. Expired - Lifetime ES2334886T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0017174 2000-07-12
GB0017174A GB0017174D0 (en) 2000-07-12 2000-07-12 Organic compounds
GB0023326 2000-09-22
GB0023326A GB0023326D0 (en) 2000-09-22 2000-09-22 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2334886T3 true ES2334886T3 (es) 2010-03-17

Family

ID=26244644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01960488T Expired - Lifetime ES2334886T3 (es) 2000-07-12 2001-07-10 Compuestos de piperidina para uso como inhibidores ccr-3.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6670379B2 (es)
EP (1) EP1303488B1 (es)
JP (1) JP2004502756A (es)
KR (1) KR20030036603A (es)
CN (1) CN1184204C (es)
AR (1) AR031597A1 (es)
AT (1) ATE447553T1 (es)
AU (2) AU2001281972B2 (es)
BR (1) BR0112456A (es)
CA (1) CA2412941C (es)
CZ (1) CZ200375A3 (es)
DE (1) DE60140366D1 (es)
ES (1) ES2334886T3 (es)
HU (1) HUP0301341A2 (es)
IL (1) IL153661A0 (es)
MX (1) MXPA02012848A (es)
MY (1) MY126139A (es)
NO (1) NO324760B1 (es)
NZ (1) NZ523414A (es)
PE (1) PE20020616A1 (es)
PL (1) PL358673A1 (es)
PT (1) PT1303488E (es)
SK (1) SK272003A3 (es)
TW (1) TWI227231B (es)
WO (1) WO2002004420A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1330436B1 (en) * 2000-10-09 2010-06-30 Novartis AG N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3-3 receptor antagonists
GB0114699D0 (en) 2001-06-15 2001-08-08 Novartis Ag Organic compounds
PT1670482E (pt) * 2003-09-16 2014-03-12 Takeda Gmbh Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias
CA2904393A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2296314A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
ES2230899T3 (es) * 1998-11-17 2005-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas iii receptores de 4-aroil-piperidin-ccr-3.
US6492400B1 (en) * 1998-12-18 2002-12-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
BR0009338A (pt) * 1999-03-26 2001-12-26 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo,composição farmacêutica, processo para apreparação da mesma, uso de um composto, e,método de tratamento de uma doençainflamatória em um paciente sofrendo ou em riscode dita doença

Also Published As

Publication number Publication date
AR031597A1 (es) 2003-09-24
KR20030036603A (ko) 2003-05-09
NZ523414A (en) 2004-07-30
AU2001281972B2 (en) 2004-06-03
DE60140366D1 (de) 2009-12-17
IL153661A0 (en) 2003-07-06
CZ200375A3 (cs) 2003-04-16
SK272003A3 (en) 2003-07-01
CN1184204C (zh) 2005-01-12
CN1441780A (zh) 2003-09-10
BR0112456A (pt) 2003-07-22
ATE447553T1 (de) 2009-11-15
CA2412941A1 (en) 2002-01-17
EP1303488A1 (en) 2003-04-23
PL358673A1 (en) 2004-08-09
NO20030135D0 (no) 2003-01-10
AU8197201A (en) 2002-01-21
WO2002004420A1 (en) 2002-01-17
NO324760B1 (no) 2007-12-10
PE20020616A1 (es) 2002-08-02
HUP0301341A2 (hu) 2003-08-28
TWI227231B (en) 2005-02-01
US6670379B2 (en) 2003-12-30
MXPA02012848A (es) 2003-05-15
CA2412941C (en) 2011-01-04
PT1303488E (pt) 2010-01-19
US20030176460A1 (en) 2003-09-18
EP1303488B1 (en) 2009-11-04
MY126139A (en) 2006-09-29
JP2004502756A (ja) 2004-01-29
NO20030135L (no) 2003-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2334886T3 (es) Compuestos de piperidina para uso como inhibidores ccr-3.
AU2001281972A1 (en) Piperidine coumpounds for use as CCR-3 inhibitors
US7288537B2 (en) Azetidine derivatives as CCR-3 receptor antagonists
WO2002030899A1 (en) N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3 receptor antagonists
ES2286664T3 (es) Derivados de azetidina 1,3-disustituida para ser utilizados como antagonistas del receptor ccr en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alergicas.
ES2348290T3 (es) Amidas n-(4-ariloxipiperidin-1-ilalquil) cinámicas como antagonistas del receptor de ccr3-3.
WO2003007939A1 (en) Azetidine derivatives and their use as ccr3 receptor antagonists
RU2278856C2 (ru) Производные пиперидина и способ их получения
ES2269762T3 (es) Derivados de 3-fenil-n-(2-(4-bencil) piperidin-1-il)-acrilamida con actividad antagonista para el receptor ccr-3 para usar en el tratamientode inflamaciones y estados alergicos.
US7754758B2 (en) Pyrrolidine derivatives acting as CCR3-receptor antagonists
US20100048633A1 (en) Piperidine-4-acrylamides