ES2286706T3 - Sales del acido bis-carboxilico de benazepril preparacion de benazepril mediante estas sales. - Google Patents

Sales del acido bis-carboxilico de benazepril preparacion de benazepril mediante estas sales. Download PDF

Info

Publication number
ES2286706T3
ES2286706T3 ES04804148T ES04804148T ES2286706T3 ES 2286706 T3 ES2286706 T3 ES 2286706T3 ES 04804148 T ES04804148 T ES 04804148T ES 04804148 T ES04804148 T ES 04804148T ES 2286706 T3 ES2286706 T3 ES 2286706T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
dicarboxylic
benazepril
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04804148T
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Grimler
Gottfried Sedelmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda AB
Original Assignee
Meda AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meda AB filed Critical Meda AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2286706T3 publication Critical patent/ES2286706T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Compuesto que es una sal de un compuesto de fórmula (II) en la que S indica la configuración (S) de los átomos de carbono asimétricos; y R representa un grupo protector que puede eliminarse selectivamente;

Description

Sales del ácido bis-carboxílico de benazepril y preparación de benazepril mediante estas sales.
La presente invención se refiere a sales nuevas de ésteres de benazepril, que pueden convertirse en clorhidrato de benazepril.
El clorhidrato de benazepril se comercializa como un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que es útil para el tratamiento de la hipertensión en el ser humano.
El benazepril es el ácido 3-[[1-(etoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético; su fórmula estructural (I) es
1
en la que S indica la configuración (S) en los átomos de carbono asimétricos.
El clorhidrato de benazepril es el principio activo de los comprimidos de Lotensin® y los comprimidos de Lotensin HCT®, y es uno de los principios activos de las cápsulas de Lotrel®, comercializados todos por Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA, para el tratamiento de la hipertensión.
Tal como se observó anteriormente, el clorhidrato de benazepril es el diasterómero (S,S) que es uno de los cuatro posibles diasterómeros, concretamente los diasterómeros (S, S), (R, R), (R, S) y (S, R).
Se ha descrito la preparación de benazepril y clorhidrato de benazepril en las patentes US nº 4.410.520; nº 4.785.089; nº 4.918.187 y nº 5.098.841.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar benazepril y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de alta pureza, en particular, de alta pureza enantiomérica.
La última etapa en la preparación de clorhidrato de benazepril es la eliminación selectiva del grupo protector R en un diéster de fórmula (II)
2
en la que R representa un grupo protector que puede eliminarse selectivamente, por ejemplo, bencilo o benzhidrilo opcionalmente sustituidos (sustituidos, por ejemplo, con el grupo nitro), t-butilo, alilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
Tales grupos protectores de ésteres de ácido carboxílico se conocen bien en la materia, por ejemplo, tal como se describe en Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons y, por ejemplo, tal como se usan en la síntesis de penicilina y cefalosporina.
Los ésteres de alilo (siendo el grupo protector R alilo) se describen, por ejemplo, en Peptide Protein Res, volumen 26, páginas 493-497 (1985). El éster de alilo puede prepararse, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido carboxílico con bromuro de alilo en presencia de, por ejemplo, carbonato de cesio.
\newpage
Los diésteres de fórmula (II) se preparan tal como se ilustra, por ejemplo, en la patente US nº 4.785.089, que se incorpora en la presente memoria como referencia. La secuencia de la reacción es tal como sigue:
3
R representa un grupo protector que puede eliminarse selectivamente.
La pureza enantiomérica de los materiales de partida (A), (B) y (II) es de aproximadamente el 95-99%.
Se ha descubierto ahora que los diésteres básicos de fórmula (II) forman inesperadamente sales de adición de ácido bis-dicarboxílico, es decir, sales en las que la razón molecular de un compuesto de fórmula (II) y el ácido dicarboxílico es 1:2. Una realización particular se refiere a las sales de fórmula (III)
4
en la que
X representa un enlace directo, alquileno inferior, arileno o mono- o bis-hidroxialquileno inferior; y
R presenta el significado tal como se definió anteriormente.
El alquileno inferior representa un alquileno ramificado o de cadena lineal de 1-7 átomos de carbono.
El arileno representa, por ejemplo, fenileno, ventajosamente para-fenileno.
Los ácidos dicarboxílicos representativos de fórmula (IV)
(IV)HOOC-X-COOH
son ácido oxálico, ácido D- o L-tartárico, (ácido malónico, ácido glutárico o ácido succínico) opcionalmente sustituido, ácido D- o L-málico, ácido D- o L-citramálico, ácido tereftálico, ácido aspártico y similares
(Ácido malónico, ácido glutárico o ácido succínico) opcionalmente sustituido se refiere a éste está sustituido o no sustituido con, por ejemplo, un alquilo inferior, y el alquilo inferior representa un alquilo ramificado o de cadena lineal de 1-7 átomos de carbono.
Las formas de realización particulares de sales de fórmula (III) son, por ejemplo, sales de fórmula (III) en la que R es t-butilo; y el ácido dicarboxílico de fórmula (IV)
(IV)HOOC-X-COOH
es ácido oxálico, ácido tartárico o ácido isopropilmalónico.
\newpage
Las sales se preparan normalmente tratando un mol de un compuesto de fórmula (II) con 1-2 equivalentes molares, preferiblemente 2 equivalentes molares, del ácido dicarboxílico en un disolvente orgánico, a una temperatura que oscila desde aproximadamente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente y, si se requiere, se purifican mediante recristalización utilizando un disolvente o mezcla de disolventes apropiados.
Las nuevas sales de diéster altamente puras de manera enantiomérica de fórmula (III) son útiles como productos intermedios para la preparación de benazepril y sales del mismo de alta pureza enantiomérica. La pureza enantiomérica del producto final (benazepril) y las sales del mismo es de aproximadamente el 99-100%, preferiblemente de aproximadamente el 99,6-100%, ventajosamente del 99,8-100%.
Las sales de ácido carboxílico de diéster de fórmula (III) se convierten selectivamente en benazepril o una sal del mismo mediante la eliminación selectiva del grupo protector R utilizando metodología bien conocida en la materia.
Por ejemplo, el grupo éster de t-butilo o éster de benzhidrilo se escinde mediante el tratamiento con un ácido anhidro, por ejemplo, mediante solvolisis con gas de HCl en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo para obtener clorhidrato de benazepril.
Los ésteres de bencilo se convierten selectivamente en el ácido mediante, por ejemplo, hidrogenolisis catalítica, por ejemplo, en presencia de Pd sobre carbón.
Los ésteres de benzhidrilo (difenilmetilo) se escinden en condiciones ácidas anhidras de manera similar a los ésteres de t-butilo.
Los ésteres de alilo pueden convertirse en el ácido usando un catalizador de rodio (I) o paladio (0), por ejemplo cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
Si se obtiene el compuesto de fórmula (I) (la base libre), ésta puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, en clorhidrato de benazepril, utilizando metodología conocida en la materia.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de benazepril, cuya fórmula estructural (I) es
5
en la que (S) indica la configuración (S), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las siguientes etapas:
(a) purificar un diéster de fórmula (II)
6
en la que
R representa un grupo protector que puede eliminarse selectivamente; y
(S) indica la configuración (S) de los átomos de carbono asimétricos;
\newpage
mediante el tratamiento con un ácido dicarboxílico para obtener una sal de ácido bis-dicarboxílico cristalina de fórmula (III)
7
siendo dicha sal de alta pureza enantiomérica;
(b) convertir dicha sal en la base libre correspondiente; y
(c) convertir dicha base libre de diéster en benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante la eliminación selectiva del grupo protector R; y
(d) si se requiere, convertir la base libre de benazepril resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las formas de realización adicionales de la misma se refieren al procedimiento anterior:
(a)
en el que R es bencilo opcionalmente sustituido, benzhidrilo opcionalmente sustituido, t-butilo o alilo;
(b)
en el que el ácido dicarboxílico es un compuesto de fórmula (IV)
(IV)HOOC-X-COOH
en la que X representa un enlace directo, alquileno inferior, arileno o mono- o bis-hidroxialquileno inferior;
(c)
en el que el ácido dicarboxílico es ácido oxálico, ácido D- o L-tartárico, ácido malónico opcionalmente sustituido, por ejemplo ácido isopropilmalónico, ácido succínico opcionalmente sustituido, ácido D- o L- málico, ácido D- o L-citramálico, ácido glutárico opcionalmente sustituido, o ácido tereftálico;
(d)
en el que el ácido dicarboxílico es ácido D- o L-tartárico, ácido oxálico o ácido isopropilmalónico; y
(e)
en el que R es t-butilo y en el que la etapa (c) se lleva a cabo con HCl en un disolvente orgánico anhidro inerte para obtener clorhidrato de benazepril.
Para la formación de sal en la etapa (a) anterior, se trata normalmente 1 mol del compuesto de fórmula (II) con de 1 a 2 equivalentes molares del ácido dicarboxílico, preferiblemente 2 equivalentes molares.
La formación de sal se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Los disolventes preferidos son alcoholes, tales como etanol o isopropanol; ésteres, tales como acetato de etilo; o mezclas de disolventes para cristalizar el producto, por ejemplo alcohol isopropílico y heptano.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se proporcionan en grados centígrados (ºC).
La estructura y composición de los productos se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, métodos de microanálisis y espectroscópicos, tales como IR y RMN. Las abreviaturas utilizadas son convencionales en la materia.
Ejemplo 1 Sal de bis(D)-tartrato del éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético
Se disuelven 135 mg (0,9 mmol) de ácido D-(-)-tartárico en 1,5 ml de alcohol isopropílico a temperatura de reflujo. Se añade una disolución de 200 mg (0,42 mmol) de éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético en 5 ml de heptano a la disolución de ácido D-(-)-tartárico. Se deja enfriar la disolución hasta temperatura ambiente. Tras 30 minutos de agitación a 20-22ºC, se enfría la suspensión hasta 0ºC y se deja en reposo a esta temperatura durante 48 horas. Tras la filtración, se lava la torta del filtro con heptano frío y se seca a vacío a 40ºC para obtener la sal de bis(D)-tartrato del éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético, p.f. 100-102ºC. Análisis elemental: calculado para C_{36}H_{48}N_{2}O_{17}: C 55,38%, H 6,20%, O 34,84%. Hallado C: 55,14%, H 6,16%, N 3,54%, O 35,06%.
^{1}H RMN, 400 MHz, d_{6}-DMSO): 4,62 ppm (s, 4H, CHOH), 1,00 ppm (t, 3H, CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo 2 Sal de bis-oxalato del éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético
Se disuelven 40,5 mg (0,45 mmol) de ácido oxálico y 200 mg (0,42 mmol) de éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxicarbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético en 1,5 ml de acetato de etilo a temperatura de reflujo. Se deja enfriar la disolución hasta temperatura ambiente en agitación. Durante 24 horas, el producto precipita y se enfría adicionalmente la suspensión cristalina hasta 0ºC y se deja en reposo a esta temperatura durante 48 horas. Tras la filtración, se lava la torta del filtro con heptano frío y se seca a vacío a 40ºC para obtener la sal de bis-oxalato del éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético, p.f. 111-112ºC. Análisis elemental: calculado para C_{32}H_{40}N_{2}O_{13}: C 58,18, H 6,10, N 4,24, O 31,39. Hallado: C 58,43%, H 5,66%, N 4,25%, O 31,39%.
Ejemplo 3 Sal de bis-isopropilmalonato del éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético
Se disuelven 65,8 mg (0,45 mmol) de ácido isopropilmalónico y 200 mg (0,42 mmol) de éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético en 1,5 ml de acetato de etilo a temperatura de reflujo. Se deja enfriar la disolución hasta temperatura ambiente. Durante 48 horas, el producto precipita y se enfría la suspensión hasta 0ºC y se deja en reposo a esta temperatura durante 48 horas. Tras la filtración, se lava la torta del filtro con heptano frío y se seca a vacío a 40ºC para obtener la sal de bis-isopropilmalonato del éster etílico del ácido 3-[[1-(t-butoxi-carbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético, p.f. 100ºC (descomposición).
^{1}H RMN, 400 MHz (d_{6}-DMSO): 0,88 ppm (d, 12H, CH(CH_{3})_{2}, 1,02 ppm (t, 3H, CH_{2}(CH_{3}).
Ejemplo 4 Clorhidrato de benazepril
Se suspenden 15,6 g (20 mmol) de la sal de bis-D-tartrato del ejemplo 1 en 200 ml de EtOAc. Se añade una disolución acuosa al 10% de carbonato de potasio (aproximadamente 120 ml) a la suspensión de la sal a temperatura ambiente en agitación vigorosa. Se separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca y se evapora a sequedad. Se disuelve el residuo en EtOAc seco y se evapora de nuevo la disolución a sequedad. La base libre de diéster resultante que se obtiene como un aceite se disuelve de nuevo en 100 ml de acetato de etilo seco. Se añade una corriente de gas de HCl seco (aproximadamente 6-8 equivalentes molares) a 0ºC a esta disolución en agitación con el fin de escindir el éster de t-butilo. Tras agitar a 0ºC durante un periodo comprendido entre 2 y 3 horas, el clorhidrato de benazepril comienza a cristalizar. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante unas 4-5 horas adicionales. Se enfría la suspensión a 0ºC y entonces se filtra. Se lava el producto sólido recogido con acetato de etilo y se seca finalmente a vacío a 40ºC para obtener clorhidrato de benazepril de alta pureza.

Claims (13)

1. Compuesto que es una sal de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
S indica la configuración (S) de los átomos de carbono asimétricos; y
R representa un grupo protector que puede eliminarse selectivamente;
siendo dicha sal una sal de ácido bis-dicarboxílico cristalino en el que la razón molecular de un compuesto de fórmula (II) con respecto al ácido dicarboxílico es 1:2.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R representa bencilo opcionalmente sustituido, benzhidrilo opcionalmente sustituido, t-butilo, alilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el ácido dicarboxílico es de fórmula (IV)
(IV)HOOC-X-COOH
en la que X es un enlace directo, alquileno inferior, arileno, o mono- o bis-hidroxialquileno inferior, en el que el alquileno inferior representa un alquileno ramificado o de cadena lineal de 1-7 átomos de carbono.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el ácido dicarboxílico es ácido D- o L-tartárico, ácido oxálico, (ácido malónico, ácido succínico o ácido glutárico) opcionalmente sustituido, ácido D- o L-málico o ácido L-citramálico, o ácido aspártico.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es t-butilo y el ácido dicarboxílico es ácido D- o L-tartárico, ácido oxálico o ácido isopropilmalónico.
6. Procedimiento para la preparación de benazepril, cuya fórmula estructural (I) es
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que (S) indica la configuración (S), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las siguientes etapas:
\newpage
(a) purificar un diéster de fórmula (II)
10
en la que
R representa un grupo protector que puede eliminarse selectivamente; y
(S) indica la configuración (S) de los átomos de carbono asimétricos,
mediante el tratamiento con un ácido dicarboxílico para obtener una sal de ácido bis-dicarboxílico cristalino del mismo de alta pureza enantiomérica;
(b) convertir dicha sal en la base libre correspondiente; y
(c) convertir dicha base libre de diéster en benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante eliminación selectiva del grupo protector R; y
(d) si se requiere, convertir la base libre de benazepril resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que R es bencilo opcionalmente sustituido, benzhidrilo opcionalmente sustituido, t-butilo, alilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido dicarboxílico es un compuesto de fórmula (IV)
(IV)HOOC-X-COOH
en la que X representa un enlace directo, alquileno inferior, arileno o mono- o bis-hidroxialquileno inferior, en el que el alquileno inferior representa un alquileno ramificado o de cadena lineal de 1-7 átomos de carbono.
9. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido dicarboxílico es ácido oxálico, ácido D- o L-tartárico, (ácido malónico, ácido glutárico o ácido succínico) opcionalmente sustituido, ácido D- o L-málico, ácido D- o L-citramálico o ácido aspártico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido dicarboxílico es ácido D- o L-tartárico, ácido oxálico o ácido isopropilmalónico.
11. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que R es t-butilo.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 para la preparación de clorhidrato de benazepril, en el que se lleva a cabo la etapa (c) con HCl en un disolvente orgánico inerte.
13. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que se trata un compuesto de fórmula (II) con entre 1 y 2 equivalentes molares del ácido dicarboxílico.
ES04804148T 2003-12-22 2004-12-21 Sales del acido bis-carboxilico de benazepril preparacion de benazepril mediante estas sales. Expired - Lifetime ES2286706T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53174603P 2003-12-22 2003-12-22
US531746P 2003-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2286706T3 true ES2286706T3 (es) 2007-12-01

Family

ID=34748775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04804148T Expired - Lifetime ES2286706T3 (es) 2003-12-22 2004-12-21 Sales del acido bis-carboxilico de benazepril preparacion de benazepril mediante estas sales.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1699764B1 (es)
AT (1) ATE364039T1 (es)
CY (1) CY1107067T1 (es)
DE (1) DE602004006896T2 (es)
DK (1) DK1699764T3 (es)
ES (1) ES2286706T3 (es)
PL (1) PL1699764T3 (es)
PT (1) PT1699764E (es)
WO (1) WO2005066134A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104788376A (zh) * 2014-01-17 2015-07-22 海门慧聚药业有限公司 一种盐酸贝那普利的新晶型及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4575503A (en) * 1983-02-10 1986-03-11 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107067T1 (el) 2012-10-24
PL1699764T3 (pl) 2007-10-31
DE602004006896D1 (de) 2007-07-19
DE602004006896T2 (de) 2007-11-22
ATE364039T1 (de) 2007-06-15
EP1699764A1 (en) 2006-09-13
WO2005066134A1 (en) 2005-07-21
DK1699764T3 (da) 2007-10-08
EP1699764B1 (en) 2007-06-06
PT1699764E (pt) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2602566T3 (es) Proceso para preparar ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico
CN105061425B (zh) 二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法
US20100204484A1 (en) Crystalline synthetic intermediate for preparation of a dpp-iv inhibitor and method of purification thereof
KR20170020808A (ko) 합성 펜타펩티드의 제조법
EP3572406A1 (en) Acid addition salt of elagolix and related compounds
JPH07304770A (ja) 新規ベンゾアゼピノン誘導体
EP3280721B1 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
KR101030202B1 (ko) 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법
ES2286706T3 (es) Sales del acido bis-carboxilico de benazepril preparacion de benazepril mediante estas sales.
ITMI20110545A1 (it) Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato
US20140275520A1 (en) Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
ES2373369T3 (es) Nuevo procedimiento de s�?ntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un �?cido farmacéuticamente aceptable.
US4761479A (en) Crystalline quinapril and a process for producing the same
ES2199805T3 (es) Procedimiento para la preparacion de acido (s-(r*s*))-beta-(((1-(1-oxo-3-4-piperidinil)propil)-3-piperidinil)carbonil)amino)-3-piridinoproanoico y derivados.
ITMI20120359A1 (it) Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali
JPWO1999005164A1 (ja) Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｌ−アラニル−アミノ酸の薬理的に許容される塩の製造法
EP1628956B1 (en) A process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action
JPS5833877B2 (ja) ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ
ES2354221T3 (es) Método de resolución óptica de amlodipina.
ES2233021T3 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol s-alquilo (arilo) sustituidos.
ES2286325T3 (es) Forma cristalina de clorhidrato de quinapril y proceso para su preparacion.
ES2314583T3 (es) Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanyl-octahidro-1h-indole-2-carboxilixo y su utilizacion en la sintesis de perindropil.
EP1640364A1 (en) Process for producing nitrogenous heterocyclic compound
CN104768930B (zh) 光学活性双环脲化合物的制造方法
ITMI20122190A1 (it) Composto etile (2r,4r)-1-[(2s)-2-ammino-5-[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con hcl e metodo per il suo ottenimento