ES2286716T3 - Composicion farmaceutica de liberacion controlada y proceso para preparar la misma. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica antirretroviral que comprende una composición selectiva de i. una formulación de liberación controlada que comprende: a. lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y c. una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y d. una sal cálcica farmacéuticamente aceptable. ii. una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un fármaco inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) selectivo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Description
Composición farmacéutica de liberación
controlada y proceso para preparar la misma.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica antirretroviral. La invención se refiere
en particular a una composición farmacéutica antirretroviral con una
combinación selectiva de una formulación activa de liberación
controlada y una formulación activa de liberación inmediata para su
administración una vez al día. La invención también se refiere al
proceso de fabricación de dicha composición farmacéutica
antirretroviral para su administración una vez al día.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), que está causado por el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), es una de las pocas enfermedades por las que la humanidad
está luchando por encontrar una cura.
En los últimos años se han descubierto muchos
agentes antirretrovirales que se han usado para tratar el SIDA. Los
fármacos actualmente aprobados para el tratamiento
anti-VIH se clasifican en general en tres
categorías, a saber:
- 1.
- Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), que incluyen lamivudina, zidovudina, didanosina, abacavir, estavudina y zalcitabina.
- 2.
- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI), que incluyen nevirapina, efavirenz y delavirdina.
- 3.
- Inhibidores de proteasas (IP), que incluyen indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir y amprenavir.
Para un tratamiento satisfactorio de cualquier
enfermedad causada por un microorganismo, el fármaco utilizado en
la terapia debe eliminar por completo el organismo causante sin
permitirle que sufra mutaciones. Las mutaciones pueden originar
cepas resistentes que pueden hacer más difícil el tratamiento. Este
desarrollo de cepas resistentes se observa habitualmente cuando se
usa exclusivamente en el tratamiento un único agente o fármaco
perteneciente a una única categoría. Para la mayoría de enfermedades
causadas por microorganismos, se ha encontrado que la combinación
de dos o más fármacos, preferiblemente de clases diferentes,
proporcionan un mayor índice de éxito.
Los fármacos para el tratamiento de la terapia
antirretroviral de gran actividad se prescribieron inicialmente
como combinación flexible de dos o tres fármacos. Ésta se
reconvirtió a combinaciones a dosis fijas para su administración
dos veces al día. En nuestra solicitud pendiente de tramitación
número PCT/IN02/00110 hemos descrito una formulación que reduce aún
más la carga de pastillas a una vez al día. Sin embargo, hasta la
fecha no se han descrito formulaciones de administración una vez al
día que comprendan una combinación de tres fármacos.
Los tres regímenes alternativos conocidos son
los siguientes:
1) 3 INTI
2) 2 INTI + 1 INNTI
3) 2 INTI + 1 IP
Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
inversa (INTI) fueron los primeros fármacos que se administraron
como agentes antirretrovirales y permanecieron como terapia de base
contra la infección por VIH y el síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA).
Aunque, como se ha indicado, se han intentado
diversos regimenes terapéuticos, se ha publicado que la combinación
de fármacos que consta de tres INTI no es tan eficaz como otras
combinaciones. La combinación de dos INTI, lamivudina y zidovudina,
que constituye el tratamiento de base, con un INNTI como nevirapina
o efavirenz es lo ideal. La semivida en suero de lamivudina es de
aproximadamente 3 a 6 horas, mientras que la de zidovudina es de
1,1 horas. La nevirapina tiene una semivida larga de más de 25 horas
y actualmente se administran 200 mg dos veces al día. Efavirenz
está aprobado a una dosis de 600 mg una vez al día.
Nosotros proponemos el uso de 400 mg de
nevirapina administrada como una combinación a dosis fijas con
lamivudina y zidovudina una vez al día. En el caso de efavirenz, la
cantidad de efavirenz o de un derivado farmacéuticamente aceptable
de la misma es preferiblemente de 600 a 800 mg.
La politerapia en el caso de los
antirretrovirales tienen la ventaja de que los fármacos tienen
mecanismos de acción diferentes, actúan en diferentes etapas del
ciclo vital del virus y muestran efectos sinérgicos en este uso.
Sin embargo, con este tipo de tratamiento el paciente tiene que
tomar muchas pastillas muchas veces al día y se sabe que esto
origina problemas de cumplimiento para seguir el régimen
terapéutico. Se han hecho varios intentos para reducir la carga de
pastillas para poder mejorar el cumplimiento del tratamiento por
parte del paciente.
La lamivudina, 150 mg y la zidovudina, 300 mg,
son INTI que deben administrarse dos veces al día. Se ha
desarrollado una combinación a dosis fijas de 150 mg de lamivudina y
300 mg de zidovudina (COMBIVIR) que ha reducido la carga de
pastillas para esta combinación de dos fármacos. De forma similar,
se ha desarrollado una combinación a dosis fijas de tres fármacos,
150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir
(TRIZIVIR). No obstante, existen informes de toxicidad al abacavir.
Además, la frecuencia de dosificación tanto para la combinación de
dos como de tres fármacos sigue siendo de dos veces al día.
La patente de Estados Unidos Nº 6.113.920
describe una composición farmacéutica que comprende dos principios
farmacéuticos activos, concretamente lamivudina y zidovudina, y un
agente deslizante farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre
un grupo compuesto por dióxido de silicio coloidal, celulosa
microcristalina, estearatos metálicos, carbonato cálcico y
combinaciones de los mismos, en forma de comprimido con cubierta
pelicular. La composición contiene lamivudina a una cantidad de 15
a 1.500 mg por comprimido y zidovudina a una cantidad de 30 a 1.000
mg por comprimido. Esta combinación se administra dos veces al
día.
La patente de Estados Unidos Nº 4.917.900
describe una formulación farmacéutica para administración oral en
la que se proporcionan unidades discretas que comprenden zidovudina
con un recubrimiento de liberación controlada que consiste en
ésteres de alquilo de ácidos acrílico y metacrílico y etilcelulosa
en una relación de peso 1:3 a 3:1. Estos esferoides contienen al
menos el 80% de zidovudina y celulosa microcristalina y manitol
como agente de formación del núcleo.
Como se ha indicado, mientras que un producto de
combinación de dos fármacos puede reducir la carga de pastillas a
la mitad, se sigue teniendo que administrar dos veces al día y
cuando se acopla con un tercer fármaco, la carga de pastillas
aumenta considerablemente.
Por tanto, el objetivo fundamental de la
presente invención es proporcionar una composición farmacéutica
antirretroviral de tres fármacos que reduciría la carga de pastillas
y la frecuencia de administración de fármacos favoreciendo, así, el
cumplimiento del paciente y la eficacia del tratamiento.
Otro objetivo es proporcionar una combinación a
dosis fijas de lamivudina, zidovudina y al menos un fármaco INTI
adecuado para su administración una vez al día, que reduciría la
carga de pastillas a una y la frecuencia a una vez al día.
Aún otro objetivo de la presente invención se
dirige al desarrollo de una combinación a dosis fijas de tres
fármacos que comprende esencialmente los fármacos antirretrovirales
lamivudina, zidovudina y al menos un fármaco INTI seleccionado
preferiblemente entre nevirapina y efavirenz adecuado para la
administración una vez al día, en la que lamivudina y zidovudina
tendrían una liberación controlada, mientras que nevirapina o
efavirenz serían de liberación inmediata.
Aún otro objetivo de la presente invención se
refiere a un método para aumentar la semivida in vivo de
lamivudina y zidovudina, sin que se vea afectada la semivida de
nevirapina o efavirenz y, así, reducir la carga de pastillas en un
paciente con infección por VIH y/o síndrome de inmunodeficiencia
adquirida administrando una composición antirretroviral de tres
fármacos que comprende lamivudina y zidovudina como componentes de
liberación controlada y nevirapina o efavirenz como componente de
liberación inmediata.
Aún otro objetivo se dirige a proporcionar un
proceso para preparar una composición farmacéutica antirretroviral
como anteriormente, que reduciría la carga de pastillas y la
frecuencia de administración del fármaco, favoreciendo de este modo
el cumplimiento del paciente y la eficacia del tratamiento.
Así, de acuerdo con la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que
comprende una combinación selectiva de
- i.
- una formulación de liberación controlada que comprende:
- a.
- lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
- b.
- zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
- c.
- una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
- d.
- una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
- ii.
- una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un fármaco inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) selectivo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende
- (i)
- mezclar los principios activos seleccionados entre lamivudina, zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de ellos con polímeros hidrófilos seleccionados entre éteres de celulosa, ácidos poliurónicos, gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de ellos, y con una sal cálcica farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un diluyente y un lubricante para proporcionar una formulación de liberación controlada
- (ii)
- proporcionar una formulación de liberación inmediata obtenida de al menos un INNTI o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo combinado con excipientes farmacéuticamente aceptables y
- (iii)
- obtener una composición a partir de ellos comprimiendo las combinaciones resultantes en comprimidos bicapa o aplicando dicha formulación de liberación inmediata como un recubrimiento externo sobre el núcleo de dicha formulación de liberación controlada.
La composición farmacéutica está preferiblemente
en forma de comprimido bicapa, constituyendo una capa la liberación
controlada y la segunda capa la liberación inmediata.
Alternativamente, el componente de liberación controlada puede
estar en forma de núcleo y la segunda capa de liberación inmediata
puede estar recubriendo el núcleo.
La capa de liberación controlada de la
composición farmacéutica comprende lamivudina y zidovudina o sus
derivados farmacéuticamente aceptables junto con una mezcla de
polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por
éteres de celulosa, ácidos poliurónicos, gomas farmacéuticamente
aceptables o mezclas de los mismos.
Además, esta capa también comprende una sal
cálcica farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables hidrosolubles o
dispersables en agua.
El éter de celulosa usado de acuerdo con la
presente invención se selecciona entre aquellos conocidos
normalmente en la técnica, como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa y similares. Está presente en una cantidad de
aproximadamente el 2% a aproximadamente el 12% en peso de la capa
de liberación controlada y preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente el 3% a aproximadamente el 8% en peso de la capa de
liberación controlada.
El ácido poliurónico usado de acuerdo con la
presente invención se selecciona entre ácido algínico, alginato de
sodio, alginato de calcio, alginato de calcio y sodio, alginato de
potasio, alginato amónico, alginato de magnesio y similares. Está
presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5% a
aproximadamente el 10% en peso de la capa de liberación controlada
y preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 1% a
aproximadamente el 6% en peso de la capa de liberación
controlada.
La goma farmacéuticamente aceptable usada en la
composición de la invención se selecciona entre aquellas conocidas
normalmente en la técnica, como goma guar, goma xantano, goma
karaya, goma tragacanto, goma de acacia y similares. Está presente
en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%
en peso de la capa de liberación controlada y preferiblemente en
una cantidad de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en
peso de la capa de liberación controlada.
La sales cálcicas, cuando se usan junto con
determinados polímeros, especialmente alginatos, se sabe que
estabilizan la matriz. De acuerdo con esto, en una realización
preferida, dicha capa de liberación controlada de la composición
también contiene una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
La sal cálcica se selecciona entre el grupo
formado por sulfato cálcico, fosfato cálcico, carbonato cálcico y
cloruro cálcico. Está presente en una cantidad de aproximadamente el
0,1% a aproximadamente el 2,5% en peso de la capa de liberación
controlada, preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 2% en peso de la capa de liberación
controlada.
La capa de liberación controlada de la
composición puede contener además uno o más de otros excipientes
farmacéuticamente aceptables seleccionados entre diluyentes y
lubricantes hidrosolubles o dispersables en agua.
El diluyente dispersable en agua o hidrosoluble
se selecciona entre celulosa microcristalina, fosfato dicálcico,
carbonato cálcico, lactosa, celulosa en polvo, almidón, manitol y
similares. Están presentes de aproximadamente el 1% a
aproximadamente el 28% en peso de la capa de liberación
controlada.
\newpage
Cuando el diluyente es celulosa microcristalina,
está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 20% en peso de la capa de liberación
controlada.
Cuando el diluyente es fosfato dicálcico, está
presente en una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente
el 5% en peso de la capa de liberación controlada.
La capa de liberación inmediata comprende al
menos un INNTI seleccionado entre nevirapina y efavirenz o sus
derivados farmacéuticamente aceptables.
La capa de liberación inmediata puede comprender
además excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre
el grupo formado por agentes diluyentes, aglutinantes,
desintegrantes, lubricantes, colorantes y similares.
El diluyente se selecciona entre celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, carbonato cálcico, lactosa,
celulosa en polvo, almidón, manitol y similares. El diluyente está
presente en una cantidad de aproximadamente el 2% a aproximadamente
el 15% en peso de la capa de liberación inmediata.
El aglutinante se selecciona entre
carboximetilcelulosa sódica, povidona, almidón pregelatinizado,
gelatina y similares. El aglutinante está presente en una cantidad
de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la
capa de liberación inmediata.
El desintegrante se selecciona entre
crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado,
carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, almidón y
similares. Está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5%
a aproximadamente el 15% en peso de la capa de liberación
inmediata.
Cada capa también puede contener lubricantes
seleccionados entre aquellos conocidos normalmente en la técnica,
como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico,
dióxido de silicio, talco y similares. Está presente en una
cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3% en peso
de cada capa.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos
por los expertos en la materia. Según un método conveniente para la
preparación de una combinación granular para cada capa, se mezclan
todos los principios activos junto con los excipientes necesarios y
a continuación se compacta. La masa compactada se tritura a
continuación para obtener los gránulos. Alternativamente, también
se pueden preparar los gránulos mediante el proceso de granulación
húmeda usando un agente de granulación adecuado.
La mezcla granular final de las dos capas se
comprimen en comprimidos bicapa en una máquina de compresión
adecuada para tal propósito o la capa de liberación controlada se
puede presentar como un núcleo y la capa de liberación inmediata
como recubrimiento alrededor del núcleo. Los comprimidos obtenidos
de este modo pueden recubrirse adicionalmente usando un polímero
hidrosoluble.
El proceso mencionado anteriormente tiene como
resultado una composición farmacéutica que contiene tres agentes
antirretrovirales en un comprimido adecuado para su administración
una vez al día. La dosis terapéutica eficaz del activo que se puede
administrar incluye una combinación de 300 mg de lamivudina, 600 mg
de zidovudina y 400 mg de nevirapina/600 mg de efavirenz.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La composición de la invención y sus ventajas se
explican con más detalle más adelante en relación con los ejemplos
que siguen:
Mezcla de la capa de liberación
controlada: lamivudina, zidovudina, polímeros hidrófilos,
sulfato cálcico, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina, se
cribaron a través de una malla del nº 30 y se mezclaron con
estearato de magnesio. La combinación se compactó y las pastas
obtenidas se trituraron para formar gránulos. Los gránulos del
tamaño adecuado se mezclaron con los finos y se lubricaron.
Mezcla de la capa de liberación
inmediata: nevirapina, celulosa, povidona y una primera porción
de glicolato sódico de almidón se cribaron a través de una malla
del nº 40 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se
compactó y las pastas obtenidas se trituraron para formar gránulos.
Los gránulos se mezclaron con una segunda porción de glicolato
sódico de almidón y con dióxido de silicio coloidal y se
lubricaron.
Comprimidos bicapa: las dos mezclas
anteriores se comprimieron en comprimidos bicapa utilizando una
máquina de compresión de comprimidos bicapa.
Liberación del fármaco: se analizó en los
comprimidos la liberación de los tres principios activos usando el
aparato de disolución USP tipo 1 a 100 rpm, con 900 ml de HCl 0,1N
durante las primeras 2 horas y posteriormente con tampón fosfato a
pH 6,8.
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El procedimiento de fabricación del Ejemplo 1
fue como se indica a continuación.
\newpage
La liberación obtenida de los fármacos es la
siguiente:
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El procedimiento de fabricación del Ejemplo 1
fue como se indica a continuación.
\newpage
La liberación obtenida de los fármacos es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Núcleo: lamivudina, zidovudina, polímeros
hidrófilos, sulfato cálcico, fosfato dicálcico y celulosa
microcristalina, se cribaron a través de una malla del nº 30 y se
mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se compactó y las
pastas obtenidas se trituraron para formar gránulos. Los gránulos
del tamaño adecuado se mezclaron con los finos, se lubricaron y se
comprimieron en comprimidos.
Recubrimiento: nevirapina, celulosa,
povidona y una primera porción de glicolato sódico de almidón se
cribaron a través de una malla del nº 40 y se mezclaron con
estearato de magnesio. La mezcla se compactó y las pastas obtenidas
se trituraron para formar gránulos. Los gránulos se mezclaron con
una segunda porción de glicolato sódico de almidón y dióxido de
silicio coloidal, se lubricaron y la compresión se recubrió sobre
el núcleo del comprimido.
La liberación obtenida de los fármacos es la
siguiente:
Se realizó un estudio de dosis única utilizando
los comprimidos del Ejemplo 1 frente a una combinación
de liberación inmediata de tres fármacos disponible en el mercado. Los resultados del estudio se muestran en la
Tabla 1.
de liberación inmediata de tres fármacos disponible en el mercado. Los resultados del estudio se muestran en la
Tabla 1.
Los resultados indican que la composición de la
presente invención consigue una C_{máx} de lamivudina y
zidovudina equivalente a la obtenida cuando el mismo fármaco se
administra en una formulación de liberación inmediata. Sin embargo,
la invención también consigue aumentar los valores de
AUC_{0-t} y las semividas de todos los fármacos
in vivo.
De este modo, es aparente a partir de los
ejemplos ilustrativos anteriores que la composición farmacéutica de
la invención sirve como combinación antirretroviral de tres fármacos
para su administración una vez al día para una politerapia
especialmente de INTI e INNTI. La forma de dosificación una vez al
día de la invención es sencilla y rentable y serviría para reducir
la carga de pastillas y la frecuencia de administración y favorecer
el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente con el
régimen farmacológico deseado para un tratamiento eficaz.
Claims (54)
1. Una composición farmacéutica antirretroviral
que comprende una composición selectiva de
- i.
- una formulación de liberación controlada que comprende:
- a.
- lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
- b.
- zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
- c.
- una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
- d.
- una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
- ii.
- una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un fármaco inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) selectivo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 en la que dicho fármaco INNTI se
selecciona entre nevirapina y efavirenz.
3. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 que está en forma de dos capas separadas
de dicha formulación de liberación controlada y de liberación
inmediata.
4. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 que está en forma de un núcleo de dicha
formulación de liberación controlada y un recubrimiento externo de
la formulación de liberación inmediata.
5. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 que comprende una combinación en bicapa
selectiva de
- i.
- una primera capa de una formulación de liberación controlada que comprende:
- a.
- lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
- b.
- zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
- c.
- una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
- d.
- una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
- ii.
- una segunda capa de una formulación de liberación inmediata en la que dicho INNTI es nevirapina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 que comprende una combinación selectiva
de
- i.
- un núcleo con una formulación de liberación controlada que comprende:
- a.
- lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
- b.
- zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
- c.
- una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
- d.
- una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
- ii.
- un recubrimiento externo de una formulación de liberación inmediata en el que dicho INNTI es nevirapina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 que comprende una combinación en bicapa
selectiva de
\newpage
- i.
- una primera capa de una formulación de liberación controlada que comprende:
- a.
- lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
- b.
- zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
- c.
- una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
- d.
- una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
- ii.
- una segunda capa de una formulación de liberación inmediata en la que dicho INNTI es efavirenz o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica antirretroviral
según la reivindicación 1 que comprende una combinación selectiva
de
- i.
- un núcleo de una formulación de liberación controlada que comprende:
- a.
- lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
- b.
- zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
- c.
- una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados entre el grupo formado por éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de ellos y
- d.
- una sal cálcica farmacéuticamente aceptable.
- ii.
- un recubrimiento externo de una formulación de liberación inmediata en el que dicho INNTI es efavirenz o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en la que la cantidad de lamivudina o de un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 50 mg a 500
mg.
10. La composición según la reivindicación 9 en
la que la cantidad de lamivudina o de un derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma es de 300 mg.
11. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en la que la cantidad de zidovudina o de un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 100 mg a
1.000 mg.
12. La composición según la reivindicación 11 en
la que la cantidad de zidovudina o de un derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma es de 600 mg.
13. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en la que la cantidad de
nevirapina/efavirenz, o de un derivado farmacéuticamente aceptable
de los mismos es de 100 mg a 1.000 mg.
14. La composición según la reivindicación 13 en
la que la cantidad de nevirapina o de un derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma es de 400 mg.
15. La composición según la reivindicación 13 en
la que la cantidad de efavirenz o de un derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma es de 600 mg.
16. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en la que el éter de celulosa se selecciona
entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares.
17. Una composición según la reivindicación 16
en la que el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa y está
presente en una cantidad del 2% al 12% en peso de la formulación de
liberación controlada.
18. Una composición según la reivindicación 17
en la que el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa y está
presente en una cantidad del 3% al 8% en peso de la formulación de
liberación controlada.
19. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 en la que el ácido poliurónico se
selecciona entre ácido algínico, alginato de sodio, alginato de
calcio, alginato de sodio y calcio, alginato de potasio, alginato
amónico, alginato de magnesio y similares.
20. Una composición según la reivindicación 19
en la que el ácido poliurónico es alginato de sodio y está presente
en una cantidad del 0,5% al 10% en peso de la formulación de
liberación controlada.
21. Una composición según la reivindicación 20
en la que el ácido poliurónico es alginato de sodio y está presente
en una cantidad del 1% al 6% en peso de la formulación de liberación
controlada.
22. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21 en la que la goma farmacéuticamente
aceptable se selecciona entre goma guar, goma xantano, goma karaya,
goma tragacanto, goma de acacia y similares.
23. Una composición según la reivindicación 22
en la que la goma farmacéuticamente aceptable es goma guar y está
presente en una cantidad del 0,1% al 10% en peso de la formulación
de liberación controlada.
24. Una composición según la reivindicación 23
en la que la goma farmacéuticamente aceptable es goma guar y está
presente en una cantidad del 0,5% al 6% en peso de la formulación de
liberación controlada.
25. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 en la que la sal cálcica farmacéuticamente
aceptable se selecciona entre el grupo compuesto por sulfato
cálcico, fosfato cálcico, carbonato cálcico y cloruro cálcico.
26. Una composición según la reivindicación 25
en la que la sal cálcica farmacéuticamente aceptable es sulfato
cálcico y está presente en una cantidad del 0,1% al 2,5% en peso de
la formulación de liberación controlada.
27. Una composición según la reivindicación 26
en la que la sal cálcica farmacéuticamente aceptable es sulfato
cálcico y está presente en una cantidad del 0,1% al 2% en peso de la
formulación de liberación controlada.
28. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27 en la que la formulación de liberación
controlada además comprende al menos un diluyente dispersable en
agua o hidrosoluble seleccionado entre celulosa microcristalina,
fosfato dicálcico, carbonato cálcico, lactosa, celulosa en polvo,
almidón, manitol y similares.
29. La composición según la reivindicación 28 en
la que el diluyente está presente del 1% al 28% en peso de la
formulación de liberación controlada.
30. La composición según la reivindicación 29 en
la que el diluyente es celulosa microcristalina.
31. La composición según la reivindicación 30 en
la que la cantidad de celulosa microcristalina es del 5% al 20% en
peso.
32. La composición según la reivindicación 29 en
la que el diluyente es fosfato dicálcico.
33. La composición según la reivindicación 32 en
la que la cantidad de fosfato dicálcico es del 1% al 5% en peso.
34. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 en la que la formulación de liberación
controlada además comprende al menos un lubricante seleccionado
entre estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico,
dióxido de silicio, talco y similares.
35. La composición según la reivindicación 34 en
la que el lubricante está presente del 0,1% al 3% en peso.
36. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35 en la que la formulación de liberación
inmediata comprende del 10% al 95% en peso de nevirapina o de un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre
agentes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes,
colorantes y similares.
37. Una composición según la reivindicación 36
en la que el diluyente se selecciona entre celulosa microcristalina,
fosfato dicálcico, carbonato cálcico, lactosa, celulosa en polvo,
almidón, manitol y similares.
38. Una composición según la reivindicación 37
en la que el diluyente es celulosa en polvo y está presente en una
cantidad del 2% al 15% en peso de la formulación de liberación
inmediata.
39. Una composición según la reivindicación 36
en la que el aglutinante se selecciona entre carboximetilcelulosa
sódica, povidona, almidón pregelatinizado, gelatina o mezclas de los
mismos.
40. Una composición según la reivindicación 39
en la que el aglutinante está presente en una cantidad del 1% al
10% en peso de la formulación de liberación inmediata.
41. Una composición según la reivindicación 36
en la que el desintegrante se selecciona entre crospovidona,
glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado,
carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, almidón y mezclas
de los mismos.
42. Una composición según la reivindicación 41
en la que el desintegrante está presente en una cantidad del 0,5%
al 15% en peso de la formulación de liberación inmediata.
43. La composición según la reivindicación 36 en
la que el lubricante se selecciona entre estearato de magnesio,
estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio, talco y
similares.
44. La composición según la reivindicación 43 en
la que el lubricante está presente del 0,1% al 3% en peso.
45. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica antirretroviral que comprende (i)
proporcionar una formulación de liberación controlada mezclando
principios activos seleccionados entre lamivudina, zidovudina o
mezclas de los mismos con polímeros hidrófilos seleccionados entre
éteres de celulosa, ácidos poliurónicos, gomas farmacéuticamente
aceptables o mezclas de los mismos, y con una sal cálcica
farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un diluyente y un
lubricante, (ii) mezclar una formulación de liberación inmediata
obtenida de al menos un INNTI mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables y (iii) obtener la composición a
partir de ellos comprimiendo las mezclas resultantes en comprimidos
bicapa.
46. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica antirretroviral que comprende (i)
proporcionar un núcleo de dicha formulación de liberación
controlada mezclando principios activos seleccionados entre
lamivudina, zidovudina o mezclas de los mismos con polímeros
hidrófilos seleccionados entre éteres de celulosa, ácidos
poliurónicos, gomas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los
mismos, y con una sal cálcica farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente un diluyente y un lubricante, (ii) proporcionar un
recubrimiento externo de una formulación de liberación inmediata
obtenida de al menos el INNTI seleccionado entre nevirapina y
efavirenz mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables y
(iii) obtener la composición a partir de ellos aplicando dicho
recubrimiento externo sobre dicho núcleo recubriendo mediante
compresión.
47. Un proceso según se describe en la
reivindicación 45 ó 46 en el que cada mezcla se granula por vía seca
antes de la compresión.
48. Un proceso según se describe en la
reivindicación 45 ó 46 en el que cada mezcla se granula por vía
húmeda antes de la compresión.
49. Uso de una composición farmacéutica
antirretroviral de tres fármacos que comprende una combinación de
lamivudina y zidovudina como componente de liberación controlada y
nevirapina o efavirenz como componente de liberación inmediata para
la preparación de un medicamento para reducir la carga de pastillas
en un paciente que padece infección por VIH y/o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida.
50. Uso de una composición farmacéutica
antirretroviral de tres fármacos que comprende una combinación de
lamivudina y zidovudina como componente de liberación controlada y
nevirapina o efavirenz como componente de liberación inmediata para
la preparación de un medicamento para reducir la carga de pastillas
en un paciente que padece infección por VIH y/o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, de modo que la composición, tras la
administración a dicho paciente proporciona una C_{máx} de
aproximadamente 1,2 a 2,0 \mug/ml de lamivudina, aproximadamente
1,0 a 2,0 \mug/ml para zidovudina y aproximadamente 4,5 a 5,5
\mug/ml para nevirapina.
51. Uso de una composición farmacéutica
antirretroviral de tres fármacos que comprende una combinación de
lamivudina y zidovudina como componente de liberación controlada y
nevirapina o efavirenz como componente de liberación inmediata para
la preparación de un medicamento para reducir la carga de pastillas
en un paciente que padece infección por VIH y/o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, de modo que la composición tras la
administración a dicho paciente proporciona una
AUC_{0-t} de aproximadamente 8 a 14 \mug.h/ml
para lamivudina, aproximadamente 5 a 9 \mug.h/ml para zidovudina
y aproximadamente 32 a 40 \mug.h/ml para nevirapina.
52. Uso de una composición farmacéutica
antirretroviral de tres fármacos que comprende una combinación de
lamivudina y zidovudina como componente de liberación controlada y
nevirapina o efavirenz como componente de liberación inmediata para
la preparación de un medicamento para aumentar la semivida in
vivo de lamivudina y zidovudina, sin que se vea afectada la
semivida de nevirapina, reduciendo, así, la carga de pastillas en
un paciente que padece infección por VIH y/o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida.
53. El uso de la reivindicación 51 en el que
dicha composición tras la administración a dicho paciente
proporciona un t_{1/2} de aproximadamente 5 horas para
lamivudina, aproximadamente 2 horas para zidovudina y
aproximadamente 29 h para nevirapina.
54. Uso de una composición farmacéutica
antirretroviral de tres fármacos que comprende una combinación de
lamivudina y zidovudina como componente de liberación controlada y
nevirapina o efavirenz como componente de liberación inmediata para
la preparación de un medicamento para reducir la carga de pastillas
en un paciente que padece infección por VIH y/o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, de modo que la composición, tras la
administración a dicho paciente, proporciona una C_{máx} de dichos
fármacos del componente de liberación controlada que es
sustancialmente similar a la proporcionada por las composiciones de
liberación inmediata de dichos fármacos cuando se toman
simultáneamente, secuencialmente o de forma concurrente.
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