ES2197676T3

ES2197676T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden ibuprofeno y domperidona.

Info

Publication number: ES2197676T3
Application number: ES99948741T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey Dickinson; Jayantilal Vithal Makwana
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2019-08-04
Also published as: NO20010537L; IL141055A0; ZA200100936B; US20060013872A1; SK1752001A3; CN1321084A; EP1100472A1; GB9816899D0; ATE237316T1; NO20010537D0; US6991806B1; BR9912706A; JP2002522377A; NZ509806A; AU6190499A; HUP0103421A2; DE69906982D1; TR200100611T2; WO2000007570A1; CA2339193C

Abstract

Una composición farmacéutica estable que comprende una mezcla de: (I) un medicamento de ibuprofeno; (II) un medicamento de domperidona; y (III) un material vehículo, caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración y un agente de granulación, excluyendo (a) una tableta comprimida que comprende ibuprofeno granulado y un material vehículo que consiste esencialmente ya sea en almidón de maíz en una proporción de 35 a 38 % del peso total de la tableta en combinación con almidón de maíz seco en una proporción de 3 a 4 % del peso total de la tableta o celulosa microcristalina en una proporción de 10 a 11 % del peso total de la tableta en combinación con croscarmellosa sódica en una proporción de 14 a 16 % del peso total de la tableta y almidón pregelatinizado en una proporción de 10 % del peso total de la tableta; (b) una tableta de compresión directa que comprende un material vehículo que consiste esencialmente en celulosa microcristalina en una proporción de 8 a 11 % del peso total de la tableta y lactosa en una proporción de 5 a 6 % del peso total de la tableta; (c) una cápsula de gelatina dura que comprende un vehículo que consiste esencialmente en almidón de maíz en una proporción de 15 a 20 % del peso del contenido total de la cápsula en combinación con almidón pregelatinizado en una proporción de 5 a 6 % del peso del contenido total de la cápsula.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden ibuprofeno y domperidona.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un medicamento de ibuprofeno y un medicamento de domperidona.

El ibuprofeno, a saber el ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico, es un medicamento bien conocido con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se vende usualmente en forma de ibuprofeno racémico (cantidades iguales de los enantiómeros S(+)-ibuprofeno y R(-)-ibuprofeno). Puede encontrase asimismo en la forma purificada de cualquiera de los enantiómeros, especialmente S(+)-ibuprofeno que se reconoce que es la forma activa del ibuprofeno racémico. El ibuprofeno está asimismo disponible en forma de sal, por ejemplo la sal sódica o de lisina de ibuprofeno. El ibuprofeno está disponible bajo prescripción médica (p.ej., Brufen (RTM)) principalmente para el tratamiento de trastornos dolorosos y antiinflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor postoperatorio, dolor postparto y lesiones de tejidos blandos, generalmente en dosis de hasta 3.200 mg por día. El ibuprofeno está también disponible en forma de fármaco sin prescripción médica (p.ej., Nurofen (RTM)), principalmente para el tratamiento de síntomas de dolor y de fiebre incluyendo dolor de cabeza, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia, dismenorrea, dolor dental y resfriados y gripe, generalmente en dosis de hasta 1.200 mg por día. Las tabletas de ibuprofeno comercialmente disponibles contienen usualmente ibuprofeno o un enantiómero o una sal del mismo equivalente a 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de ibuprofeno racémico. En lo sucesivo, el término ``ibuprofeno'' significa cualquiera de los enantiómeros de ibuprofeno o mezclas de los enantiómeros incluyendo la mezcla racémica.

La domperidona, a saber la 5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol- 1-il)propil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona es un medicamento bien conocido con propiedades antieméticas. La domperidona está disponible bajo prescripción médica [p.ej., Motilium (RTM)] en forma de tabletas para el tratamiento de la dispepsia funcional en dosis de hasta 80 mg por día y está disponible asimismo en forma de tabletas, suspensiones o supositorios para el tratamiento de la emesis (en náuseas o vómitos) en dosis de hasta 120 mg por día. Se pueden utilizar sales farmacéuticamente aceptables, p.ej., la sal de maleato de domperidona, en lugar de la propia domperidona. En este caso, la cantidad de material activo se ajusta con el fin de administrar una cantidad equivalente de base de domperidona.

Se ha propuesto la administración de NSAIDs analgésicos (tales como ibuprofeno) junto con domperidona para su utilización en el tratamiento de la migraña, véanse por ejemplo los documentos GB 2313309 y CA 2020018. Cuando se administran dos ingredientes activos para un tratamiento combinado, es ventajoso proporcionarlos juntos en la misma forma de dosificación en lugar de administrarlos secuencialmente en diferentes formas de dosificación. Se proporciona una exposición generalizada de excipientes de formulación típicos que son útiles para proporcionar formas de dosificación unitarias en las referencias anteriormente indicadas, pero no se ilustran específicamente composiciones de ibuprofeno y domperidona en dichas solicitudes de patente.

Sin embargo, ha surgido un problema, en el sentido de que cuando se desea administrar los ingredientes activos de ibuprofeno y domperidona en la misma formulación farmacéutica, se ha encontrado que las formulaciones sólidas puede que no sean estables en almacenamiento.

En la formulación de formas de dosificación sólidas de ingredientes activos, se puede emplear una diversidad de excipientes. Éstos se pueden seleccionar para proporcionar una formulación que es suficientemente resistente, que puede soportar los procedimientos de producción, transporte y almacenamiento. Sin embargo, es asimismo importante asegurar que la composición libere los ingredientes activos a un régimen adecuado en el cuerpo después de la administración al paciente para permitir que cada ingrediente activo se proporcione en una cantidad exactamente determinada y que presente el perfil de liberación deseado para adaptarse al tratamiento terapéutico para el cual se administra. Por tanto, se deben seleccionar ingredientes que satisfagan ambos requisitos. Los excipientes que presentan propiedades cohesivas para ligar la combinación de ingredientes son importantes en la formulación de composiciones sólidas. Excipientes útiles adicionales son agentes modificadores de liberación, tales como agentes de desintegración para tabletas de liberación inmediata convencionales y vehículos de liberación sostenida cuando se desea liberar los medicamentos durante un periodo de tiempo más prolongado. Cuando la forma de dosificación queda expuesta al medio acuoso después de la ingestión, dichos excipientes modificadores de liberación hacen que la composición sólida libere el ingrediente activo a un régimen deseado, por ejemplo sustancialmente de manera inmediata o a un régimen controlado deseado. Se pueden proporcionar asimismo materiales vehículos que permitan una mezcladura homogénea de los ingredientes activos en toda la forma de dosificación y que puedan coadyuvar a la compresibilidad de las tabletas. Dichos materiales vehículos pueden presentar propiedades de desintegración y/o propiedades cohesivas cuando se utilizan en ciertas proporciones en la forma de dosificación. Se pueden añadir asimismo otros excipientes según sea necesario para fármacos particulares para proporcionar una liberación y una absorción apropiadas en el cuerpo.

En la producción de formas de dosificación sólidas existe con frecuencia una etapa de granulación en la que el ingrediente activo se combina con un excipiente inerte y se conforma en una composición granular homogénea, que fluye libremente, que es susceptible de ser mezclada con otros ingredientes y de ser conformada en una forma de dosificación sólida. En dicha etapa de granulación, muy usualmente los ingredientes en polvo se mezclen y a continuación se granulen con un fluido de granulación (p.ej., agua o un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como un disolvente alcohólico) para formar una composición granular. Puede estar presente un agente de granulación que puede ser un sólido y que confiere además propiedades cohesivas a los gránulos, ya sea disuelto en el líquido de granulación o mezclado con los ingredientes en polvo. La povidona es un agente de granulación preferido, ya que es fácilmente soluble tanto en agua como en disolventes alcohólicos y proporciona buenas propiedades cohesivas a los gránulos resultantes. La povidona se ha utilizado anteriormente para proporcionar, tanto composiciones granulares de ibuprofeno, como composiciones granulares de domperidona. La povidona es de un valor particular en el procedimiento de preparación debido a que permite cambios en la composición del fluido de granulación (p.ej., el disolvente alcohólico se puede sustituir por agua o se pueden combinar agua y alcohol en una proporción deseada) sin afectar a los ingredientes sólidos de la composición. Dichos cambios en el fluido de granulación pueden ser necesarios para optimizar la calidad del producto granular para asegurar que se produzca una composición sólida deseada durante el procedimiento de cambio de escala de producción entre un lote a escala de laboratorio y un lote de plena producción. Resulta asimismo ventajoso utilizar povidona en la composición debido a que su fácil solubilidad contribuye a la desintegración de la forma de dosificación sólida cuando se encuentra en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, se reconoce que la povidona es un material preferido, especialmente como agente de granulación en composiciones que contienen ibuprofeno y se utiliza muy ampliamente.

Sin embargo, se ha encontrado que las composiciones que contienen ibuprofeno, domperidona y povidona son inestables en almacenamiento, lo cual conduce por ejemplo a una reducción de la cantidad de ingrediente activo disponible para la absorción, particularmente la domperidona.

Esto constituye un descubrimiento muy importante para la combinación anteriormente mencionada de ingredientes activos debido a que la povidona es un excipiente farmacéutico muy ampliamente utilizado, particularmente en la producción de tabletas. Además de afectar a las composiciones que contienen ibuprofeno granulado junto con domperidona, la presencia de povidona afectará asimismo a otras formulaciones sólidas que contienen esta combinación de ingredientes activos y asimismo a cualquier otra composición en la que se combinan el ibuprofeno, la domperidona y la povidona, por ejemplo líquidos y semisólidos.

De este modo, de acuerdo con la invención, los presentes solicitantes han encontrado ahora un sistema de vehículo que proporciona formulaciones estabilizadas de ibuprofeno y domperidona.

De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica estable que comprende una mezcla de:

(i): un medicamento de ibuprofeno;

(ii): un medicamento de domperidona; y

(iii): un material vehículo,

caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración, y un agente de granulación, excluyendo

(a): una tableta comprimida que comprende ibuprofeno granulado y un material vehículo que consiste esencialmente ya sea en almidón de maíz en una proporción de 35 a 38% del peso total de la tableta en combinación con almidón de maíz seco en una proporción de 3 a 4% del peso total de la tableta o celulosa microcristalina en una proporción de 10 a 11% del peso total de la tableta en combinación con croscarmellosa sódica en una proporción de 14 a 16% del peso total de la tableta y almidón pregelatinizado en una proporción de 10% del peso total de la tableta;

(b): una tableta de compresión directa que comprende un material vehículo que consiste esencialmente en celulosa microcristalina en una proporción de 8 a 11% del peso total de la tableta y lactosa en una proporción de 5 a 6% del peso total de la tableta;

(c): una cápsula de gelatina dura que comprende un vehículo que consiste esencialmente en almidón de maíz en una proporción de 15 a 20% del peso del contenido total de la cápsula en combinación con almidón pregelatinizado en una proporción de 5 a 6% del peso del contenido total de la cápsula.

El documento WO 98/34612 se publicó el 13 de agosto de 1998. La descripción se refiere a un tratamiento de fármacos combinados de un medicamento de ibuprofeno con un medicamento de domperidona. Se exponen en el mismo composiciones farmacéuticas que contienen los dos ingredientes activos adecuados para su administración a pacientes, incluyendo composiciones sólidas para una administración oral, composiciones de carga líquida y composiciones líquidas orales, composiciones para administración tópica, administración rectal y administración parenteral y asimismo formulaciones de aerosoles. Se dan a conocer algunas composiciones sólidas que pueden comprender un diluyente, un agente lubricante, un agente de desintegración y opcionalmente un ligante y/o un coadyuvante de fluidez. Se dice que el ligante preferido (que refleja el estado de la técnica que se ha indicado anteriormente) es polivinilpirrolidona y esto se refleja por su utilización como excipiente en cierto número de composiciones sólidas ilustrativas. Sin embargo, en la gama de los Ejemplos ilustrativos proporcionados, en cierto número de ellos se omite la utilización de polivinilpirrolidona (véanse los Ejemplos 6 y 7 que granulan los ingredientes activos ibuprofeno y domperidona con un material vehículo que consiste esencialmente en almidón de maíz (en una proporción de 35 a 38% del peso total de la tableta) y almidón de maíz seco (en una proporción de 3 a 4% del peso total de la tableta); los Ejemplos 8 y 9 dan a conocer composiciones de cápsulas de gelatina dura que comprenden un vehículo que consiste esencialmente en almidón de maíz (en una proporción de 15 a 20% en peso del contenido total de la cápsula) y almidón pregelatinizado (en una proporción de 5 a 6% en peso del contenido total de la cápsula); los Ejemplos 10 y 11 dan a conocer asimismo tabletas que comprenden ibuprofeno granulado con un vehículo que consiste esencialmente en celulosa microcristalina (en una proporción de 10 a 11% del peso total de la tableta) en combinación con croscarmellosa sódica (en una proporción de 14 a 16% del peso total de la tableta) y almidón pregelatinizado (en una proporción de 10 % del peso total de la tableta); los Ejemplos 15 y 16 se comprimen directamente todos los ingredientes, sin una etapa de granulación, y comprenden un material vehículo que consiste esencialmente en celulosa microcristalina (en una proporción de 8 a 11% del peso total de la tableta) y lactosa (en una proporción de 5 a 6% del peso total de la tableta).

Sin embargo, no hay ninguna sugerencia en el documento WO 98/134612 sobre las ventajas en cuanto a la estabilidad que se puede obtener en una forma de dosificación única que comprende un medicamento de ibuprofeno y un medicamento de domperidona al proporcionar un vehículo exento de polivinilpirrolidona. Las composiciones específicamente dadas a conocer en los Ejemplos anteriormente identificados del documento WO 98/34612 se excluyen del alcance de la presente solicitud de patente.

``Povidona'' es la terminología internacionalmente aceptada para el homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidona, conocido asimismo como polivinilpirrolidona. En la presente memoria, las palabras ``povidona'' y ``polivinilpirrolidona'' se utilizan de manera intercambiable. La povidona es soluble en agua. El término ``povidona'' tal como se utiliza en la presente memoria incluye asimismo ``crospovidona'' que es un homopolímero reticulado de N-vinil-2-pirrolidinona. El nombre químico de la crospovidona es homopolímero de 1-etilen-2-pirrolidinona. La crospovidona es insoluble en agua. Se ha encontrado que las composiciones que comprenden crospovidona son más inestables que las composiciones que comprenden povidona.

Las formas de dosificación de la presente forma pueden encontrarse en forma sólida. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición de tableta comprimida que incluye un medicamento de ibuprofeno, un medicamento de domperidona y un material vehículo que comprende una mezcla comprimida de

(a): un componente granular que comprende dicho medicamento de ibuprofeno y por lo menos una primera porción de dicho material vehículo; y

(b): un componente en polvo que comprende un material lubricante y una porción adicional opcional de dicho material vehículo,

estando presente dicho medicamento de domperidona en cualquiera de los componentes (a) y (b),

caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración y un agente de granulación.

En un aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona una composición de tableta directamente comprimida que comprende

(i): un medicamento de ibuprofeno;

(ii): un medicamento de domperidona; y

(iii): un material vehículo,

caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración y un agente lubricante y un agente de granulación.

La molécula de ibuprofeno existe en dos formas enantioméricas y la expresión ``medicamento de ibuprofeno'' tal como se utiliza en la presente memoria se pretende que incluya los enantiómeros individuales, especialmente el S(+)-ibuprofeno, y mezclas de los mismos en una proporción que incluye una mezcla 1:1 que se denomina en la presente memoria ibuprofeno racémico. El medicamento de ibuprofeno puede estar asimismo presente en forma de cualquier sal o derivado de ibuprofeno o de sus enantiómeros. Si es necesario, el medicamento de ibuprofeno puede comprender uno o más ingredientes activos de ibuprofeno, tales como ibuprofeno racémico y S(+)-ibuprofeno en combinación. Sin embargo, los presentes solicitantes prefieren que el medicamento de ibuprofeno comprenda un único ingrediente activo de ibuprofeno. Ejemplos representativos de sales de ibuprofeno racémico o S(+)-ibuprofeno incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo las sales de sodio o de potasio de ibuprofeno; sales de metales alcalinotérreos, p.ej., las sales de calcio o de magnesio de ibuprofeno; sales metálicas, p.ej., la sal de aluminio de ibuprofeno; sales de aminoácidos, por ejemplo, las sales de lisina o de arginina de ibuprofeno; o sales de amina, p.ej., la sal de meglumina de ibuprofeno. Con preferencia, el medicamento de ibuprofeno es ibuprofeno racémico, S(+)-ibuprofeno o la sal de sodio o de lisina del mismo, con la mayor preferencia, ibuprofeno racémico.

Se desea generalmente disponer de una proporción de medicamento de ibuprofeno en la forma de dosificación tan alta como sea posible para reducir el tamaño de la forma de dosificación. Las formas de dosificación representativas comprenden generalmente medicamento de ibuprofeno en una cantidad para proporcionar de 35 a 90% en peso de medicamento de ibuprofeno basado en el peso de la formulación, con preferencia de 35 a 75% en peso, con mayor preferencia de 40 a 70% en peso y con la mayor preferencia de 50 a 65% en peso. Las dosificaciones unitarias pueden comprender medicamento de ibuprofeno en una cantidad de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg y 800 mg. Cuando se emplean sales u otros derivados, se seleccionan usualmente las dosis unitarias precisas para proporcionar las dosis de ibuprofeno equivalentes anteriormente expuestas, por ejemplo 256 mg de la sal de sodio hidratada o 342 mg de la sal de dl-lisina proporciona una dosis equivalente a 200 mg de ibuprofeno. Adecuadamente, las composiciones farmacéuticas se administran en dosis divididas a lo largo del día, de modo que la cantidad de ibuprofeno (o la correspondiente cantidad de una sal del mismo) que se ha de administrar en cada intervalo de tiempo de administración se encuentre en el margen de 50 a 800 mg (con preferencia de 50 a 400 mg, con mayor preferencia de 200 a 400 mg). Por consiguiente, si se han de administrar dos formas de dosificación en cada periodo de tiempo, las formas de dosificación deberán contener de 25 a 400 mg (con preferencia de 50 a 300 mg, con mayor preferencia de 100 a 200 mg) de medicamento de ibuprofeno.

El medicamento de domperidona puede encontrarse en forma de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, particularmente sales de adición de ácido tales como el maleato. Con preferencia, el medicamento de domperidona se encuentra en forma de domperidona o de la sal de maleato.

Las composiciones representativas de acuerdo con la presente invención pueden comprender el medicamento de domperidona en una cantidad de 0,1 a 20% en peso, adecuadamente de 0,5 a 15%, con preferencia de 1 a 10% y con mayor preferencia de 1 a 5% en peso de la composición. Las dosificaciones unitarias pueden comprender el medicamento de domperidona en una cantidad de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg y 50 mg. Adecuadamente, las composiciones farmacéuticas se administran en dosis divididas a lo largo del día, de modo que la cantidad de domperidona (o la correspondiente cantidad de una sal de la misma) que se ha de administrar en cada periodo de tiempo de dosificación sea de 5 a 50 mg (con preferencia de 5 a 25 mg, con mayor preferencia de 5 a 20 mg). Por consiguiente, si se han de administrar dos formas de dosificación en cada periodo de tiempo de administración, las formas de dosificación deberán contener de 2,5 a 25 mg, (con preferencia de 2,5 a 12,5 mg, con mayor preferencia de 2,5 a 10 mg) de medicamento de domperidona.

Las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención se encuentran en forma de una dosis unitaria que comprende de 50 a 400 mg de medicamento de ibuprofeno y de 5 a 20 mg de medicamento de domperidona. Composiciones más preferidas comprenden de 100 a 400 mg o de 100 a 200 mg de medicamento de ibuprofeno y de 5 a 10 mg de medicamento de domperidona.

La forma de dosificación sólida puede encontrarse en forma de una tableta de liberación controlada, un supositorio, gránulos efervescentes, una tableta masticable y una forma de dosificación bucal que se disuelve o en cualquier otra forma apropiada. Con preferencia, los medicamentos de ibuprofeno y domperidona se administran en una forma de dosificación sólida comprimida, adicionalmente con preferencia por vía oral.

Las formas de dosificación sólidas preferidas se encuentran en forma de tabletas que se administran por vía oral (perfiles de liberación convencional, sostenida y mixta), cápsulas de gelatina (dura y blanda), tabletas dispersables, tabletas masticables, polvos efervescentes y gránulos. Con mayor preferencia, la forma de dosificación sólida es una tableta, conformada ya sea por compresión directa de los ingredientes en polvo o por granulación del medicamento de ibuprofeno, en cuyo caso el medicamento de domperidona puede encontrarse en el componente granular o en el componente en polvo combinado con el componente granular.

Una forma de dosificación unitaria contiene con preferencia una o dos formas de dosificación, con preferencia tabletas.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden adaptar para una liberación sustancialmente inmediata, para una liberación controlada o puede haber un régimen diferente de liberación para cada ingrediente activo. Por lo tanto, la composición puede presentar una gama de perfiles de liberación. Por ejemplo, el periodo de tiempo durante el cual se libera cada fármaco puede comenzar inmediatamente después de la ingestión o, si la forma de dosificación lo permite, puede comenzar una liberación controlada después de un periodo de tiempo. El perfil de liberación deseado es determinado generalmente por cierto número de factores, incluyendo la naturaleza del ingrediente activo, el tipo de terapia y la naturaleza del excipiente que proporciona una liberación controlada. La composición puede estar provista opcionalmente de una o más capas que impiden sustancialmente la liberación hasta que la forma de dosificación alcanza cierto punto en el tracto gastrointestinal (p.ej., determinada por el pH) o que actúa como una barrera y reduce de este modo el régimen de liberación. Se pueden proporcionar asimismo capas opcionales que pueden contribuir también al perfil de liberación de los ingredientes activos.

El vehículo constituye adecuadamente hasta 65% en peso de la forma de dosificación. Las formas de dosificación preferidas incluyen de 20 a 60% en peso de vehículo, con mayor preferencia de 25 a 60% en peso y con la mayor preferencia de 30 a 50%. El vehículo se adapta para combinar los componentes y formar una composición sólida estable. De este modo el ibuprofeno y la domperidona se pueden combinar en forma de una dosis unitaria única, con preferencia en forma de una mezcla íntima junto con el vehículo.

El vehículo consiste en ingredientes que no contienen povidona. El material vehículo comprende por lo menos un material diluyente inerte, por ejemplo uno o más de los siguientes: diluyentes basados en azúcares, sales y óxidos de metales alcalinotérreos, diluyentes celulósicos, diluyentes basados en metacrilato, diluyentes basados en almidón, y diluyentes basados en glicerilo y en aceites vegetales. Ejemplos de materiales diluyentes inertes incluyen uno o más de los siguientes: un material de azúcar, incluyendo alcoholes de azúcar (p.ej., dextrosa, lactosa, sacarosa, azúcar compresible, manitol y sorbitol), dextratos, dextrina, maltodextrina, carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo I), caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, cloruro de potasio, celulosa en polvo, hidroxipropilmetil-celulosa, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, almidones (p.ej., almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz y almidón de tapioca) y almidones modificados. Los diluyentes preferidos presentan buenas propiedades cohesivas y sirven para ligar los materiales entre sí. Diluyentes adicionales preferidos son compresibles e incluyen un componente de celulosa, un componente de fosfato, un componente de almidón o un componente de azúcar o mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos de dichos diluyentes son celulosa microcristalina, hidroxipropilmetil-celulosa, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, maltodextrina y azúcares solubles tales como lactosa, sacarosa y dextrina, especialmente celulosa microcristalina, fosfato de tricalcio y lactosa. En una composición especialmente preferida, el material vehículo consiste esencialmente en uno o más de los siguientes diluyentes: celulosa microcristalina, fosfato de tricalcio y lactosa. Los diluyentes más preferidos presentan una combinación de una buena cohesión (o unión) y una buena compresibilidad. Dichas propiedades pueden proporcionarse mediante más de un excipiente. Dichos ingredientes se utilizarán en la composición en una cantidad tal como la utilizada por la persona experta en la materia. Ésta se encontrará generalmente en el margen de 10 a 50% en peso de la composición, con preferencia de 20 a 50% de la composición, con mayor preferencia de 20 a 45% y con la mayor preferencia de 20 a 35% en peso de la composición.

Algunos diluyentes inertes presentan también propiedades de desintegración, por ejemplo la celulosa microcristalina y/o la hidroxipropilmetil-celulosa y por consiguiente no es siempre necesario un material desintegrante discreto, ya que el material diluyente se combina de este modo con un agente de desintegración. Sin embargo, en tabletas convencionales o de liberación rápida, los presentes solicitantes prefieren utilizar un componente de desintegración discreto además del diluyente, tanto si el diluyente presenta, como si no presenta propiedades de desintegración. Otros diluyentes no presentan sustancialmente propiedades de desintegración, p.ej., algunos diluyentes solubles. Esto se encuentra dentro de los conocimientos de una persona experta en la materia. Se puede hacer referencia asimismo al manual Handbook of Pharmaceutical Excipients (2ª edición, Ed. Wade & Weller).

Ejemplos de agentes de desintegración incluyen uno o más de los siguientes: ácido algínico, carboximetil-celulosa cálcica, carboximetil-celulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmellosa sódica, goma de guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón (p.ej., almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz y almidón de tapioca), almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón-glicolato de sodio, hidroxipropil-celulosa poco sustituida o mezclas de los mismos. Con preferencia, la composición de acuerdo con la presente invención incluye por lo menos un agente de desintegración. Los desintegrantes preferidos comprenden uno o más de los siguientes: croscarmellosa sódica y almidón-glicolato de sodio. Dichos ingredientes se utilizarán en la composición en una cantidad tal como la utilizada por la persona experta en la materia. Ésta se encontrará generalmente en el margen de hasta 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 1 a 10% en peso, con preferencia de 2 a 8% en peso de la forma de dosificación.

Las composiciones preferidas comprenden de 20 a 60% en peso de material vehículo incluyendo hasta 15% en peso de material desintegrante discreto. Composiciones preferidas adicionales comprenden un material vehículo que consiste esencialmente en un diluyente sustancialmente sin propiedades de desintegración (por ejemplo fosfato de tricalcio), un diluyente con propiedades de desintegración (por ejemplo celulosa microcristalina), un desintegrante discreto (por ejemplo croscarmellosa sódica) y un agente lubricante (por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico).

La composición puede incluir asimismo ingredientes adicionales. Dichos ingredientes se utilizarán en la composición en una cantidad tal como la utilizada por la persona experta en la materia. Éstos pueden incluir un coadyuvante de fluidez, tal como talco o dióxido de silicio coloidal que se puede utilizar en una proporción de hasta 4% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2,0% en peso de la composición. Se pueden incluir asimismo en la composición lubricantes, tales como ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, polietilen-glicol, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio o estearato de magnesio o mezclas de los mismos. Éstos se pueden utilizar en una proporción de hasta 4% en peso de la forma de dosificación, por ejemplo de 0,5 a 2% en peso de la composición. Se pueden incluir además agentes antiadherentes, tales como talco en una cantidad de hasta 4% en peso de la composición. Por ejemplo, de 0,5 a 2% en peso de la composición.

Muy usualmente, los componentes se comprimirán para formar tabletas en una composición sólida de acuerdo con la presente invención. Así, el vehículo es susceptible de ser comprimido con los ingredientes activos para formar una tableta resistente con propiedades cohesivas. El procedimiento de formación de tabletas puede comprender una etapa de granulación en la que por lo menos uno de los ingredientes y por lo menos una porción del diluyente se mezclan con un fluido de granulación en presencia de un agente de granulación y se conforman en una composición granular que presenta suficientes propiedades fluyentes y cohesivas que es susceptible de un tratamiento adicional con otros excipientes y de ser comprimida para formar una tableta. La etapa de granulación se puede llevar a cabo asimismo en condiciones secas, es decir en ausencia de un fluido de granulación.

Por lo tanto, en un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende una mezcla comprimida de

(i): gránulos que comprenden el medicamento de ibuprofeno y opcionalmente el medicamento de domperidona, un material vehículo que incluye un excipiente modificador de liberación;

y

(ii): un lubricante y opcionalmente un coadyuvante de fluidez.

La composición se puede conformar comprimiendo la composición granular con el lubricante y el coadyuvante de fluidez opcional junto con otros ingredientes opcionales y se caracteriza porque la composición granular se conforma mediante un procedimiento de granulación en ausencia de polivinilpirrolidona soluble en agua.

La etapa de granulación se puede llevar a cabo en condiciones secas utilizando técnicas tales como apisonado, compactación con rodillo o por extrusión en fusión. Se prefiere incluir un líquido en el procedimiento de granulación. Esto se denomina procedimiento de ``granulación húmeda''. En un procedimiento de granulación húmeda preferido, se utiliza un fluido de granulación en el que el ibuprofeno es soluble. De este modo, el ibuprofeno disuelto, al secarse, contribuye a la cohesividad de la composición granular. Un líquido de granulación preferido es alcohol isopropílico. En otro procedimiento preferido, se selecciona un fluido de granulación en el que el ibuprofeno puede ser sustancialmente insoluble o sólo parcialmente soluble (p.ej., en agua).

En un aspecto preferido adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende como ingredientes:

(a): un medicamento de ibuprofeno;

(b): un medicamento de domperidona;

(c): un vehículo que comprende una mezcla de un diluyente inerte, un componente de desintegración, por lo menos un diluyente que presenta propiedades de desintegración y un agente de granulación, estando dicho vehículo adaptado para combinar los ingredientes en una composición estable.

Las expresiones ``agente de granulación'' y ``agente ligante'' en la presente memoria se utilizan de manera intercambiable. Se prefiere particularmente un procedimiento de granulación húmeda, en el que el agente de granulación confiere propiedades cohesivas a los materiales en polvo. Esto se puede conseguir en presencia de un disolvente adecuado (con preferencia agua) que hace que el agente de granulación se adhiera al material granular o en polvo circundante y que al secarse mantenga la cohesión entre las partículas. Con preferencia, las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invención se producen mediante un procedimiento que incluye una etapa de granulación húmeda en presencia de un fluido de granulación y un agente de granulación. El agente de granulación puede ser un sólido; éste puede estar presente en forma de un material sólido en polvo o puede estar disuelto en el fluido de granulación. El agente de granulación se selecciona con preferencia entre un material polimérico, p.ej. una goma natural o sintética, o un material de celulosa, un agente de granulación basado en azúcar y un agente de granulación basado en almidón. Ejemplos de agentes de granulación o ligantes incluyen, como materiales poliméricos, goma arábiga, ácido algínico, carbómero, carboximetil-celulosa sódica, alquil-celulosas (tales como metilcelulosa y etilcelulosa), gelatina, goma de guar, hidroxialquil-celulosas (tales como hidroxietil-celulosa, hidroxipropil- celulosa e hidroxipropilmetil-celulosa), polimetacrilatos y alginato de sodio; como agentes de granulación basados en azúcar (incluyendo alcoholes de azúcar), glucosa líquida, maltodextrina, sacarosa y sorbitol; como agentes de granulación basados en almidón, dextrina, almidón pregelatinizado, almidón (p.ej. almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz y almidón de tapioca) y almidón modificado; y asimismo silicato de magnesio y aluminio y zeína; o mezclas de los mismos. Los materiales poliméricos preferidos son hidroxipropil-celulosa e hidroxipropilmetil-celulosa. Dichos ingredientes se utilizarán en la composición en una cantidad tal como la utilizada por la persona experta en la materia. Ésta se encontrará generalmente en el margen de hasta 10% en peso (p.ej. de 0,1 a 10%), o con preferencia de 0,5 a 5% en peso y con la mayor preferencia de 2 a 4%.

En un aspecto particularmente preferido de la presente invención, la composición farmacéutica se encuentra en forma de un granulado, es decir, se encuentra en forma granular. En un aspecto preferido adicional, la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida, con preferencia una tableta.

Una composición de acuerdo con la presente invención puede revestirse p.ej., con un revestimiento de azúcar o de película que presenta un mínimo efecto sobre el tiempo de desintegración. Una forma de dosificación sólida preferida de la presente invención, es decir, una tableta, puede revestirse con película o con azúcar mediante técnicas de revestimiento convencionales.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención se forman combinado los ingredientes, por ejemplo incorporando dicho medicamento de ibuprofeno y dicho medicamento de domperidona con el material vehículo en forma de una mezcla homogénea, y se les proporciona una forma de dosificación unitaria adecuada, p.ej. mediante compresión, mediante un procedimiento de pulverización o introduciéndolas en cápsulas. Las formas de dosificación preferidas se preparan mediante compresión, p.ej., tabletas (incluyendo tabletas para una administración oral, tabletas efervescentes y tabletas adaptadas para ser dispersadas en un líquido antes de la ingestión), supositorios o implantes y tabletas bucales o sub-linguales. En el procedimiento de compresión, las tabletas se forman generalmente mediante una granulación húmeda, una granulación seca o un procedimiento de compresión directa. En dichos procedimientos, los ingredientes se combinan según se desee, ya sea para formar una mezcla homogénea que se comprime a continuación para formar una tableta o para preparar diferentes mezclas que se comprimen a continuación para preparar diferentes capas en una tableta. En el procedimiento de granulación húmeda, uno o los dos ingredientes activos se mezclan homogéneamente con por lo menos una porción del vehículo y se conforman en gránulos mediante la adición de un fluido de granulación en presencia de un agente de granulación. Con preferencia, tanto el medicamento de ibuprofeno como el medicamento de domperidona se incluyen en el producto granulado. El agente de granulación se puede añadir a (con preferencia disolver en) el fluido de granulación antes de la adición a la mezcla del ingrediente activo y el vehículo o el agente de granulación se puede mezclar con el ingrediente activo y el vehículo antes de la adición del fluido de granulación. El fluido de granulación puede ser agua o un disolvente orgánico, p.ej., un alcanol C_{1-6} tal como etanol, propan-1-ol o propan-2-ol o una mezcla de los mismos. El material granulado seguidamente se seca, se tamiza, se añade a otros ingredientes según sea necesario y se mezclan para formar una mezcla homogénea antes de la compresión para formar tabletas. En el procedimiento de granulación seca, los ingredientes se conforman en gránulos en ausencia de un líquido, tal como mediante una compactación con rodillo o por apisonado. Los gránulos se mezclan a continuación con los ingredientes restantes y se comprimen para obtener una forma de dosificación sólida. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden formar asimismo tamizando los ingredientes en polvo e introduciéndolos en un recipiente y a continuación mezclándolos para formar una mezcla homogénea. La mezcla se puede comprimir directamente para formar tabletas. El procedimiento de ``compresión directa'' no incluye la etapa de granulación previa. Los ingredientes se combinan para formar una mezcla homogénea y a continuación se alimentan a una máquina de formación de tabletas para la compresión para formar tabletas.

En un procedimiento preferido, la composición se forma mediante un procedimiento que incluye una etapa de granulación húmeda tal como se ha descrito anteriormente. Deseablemente, los dos ingredientes activos están presentes en el producto granular junto con un diluyente inerte y un agente de desintegración. En una composición preparada mediante un procedimiento más preferido, el agente de granulación comprende un material de celulosa (con mayor preferencia hidroxipropilmetil-celulosa). Con preferencia, el fluido de granulación es agua. En un procedimiento preferido adicional, el agente de granulación o ligante se mezcla con los excipientes en polvo y se añade a los mismos el fluido de granulación (con preferencia agua). Con preferencia, el producto granular se combina con un lubricante y se comprime para formar tabletas.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición comprimida que comprende (a) granular dicho medicamento de ibuprofeno, opcionalmente con dicho medicamento de domperidona, con por lo menos una primera porción de dicho material vehículo y dicho fluido de granulación; (b) secar dichos gránulos; (c) mezclarlos con un agente lubricante y opcionalmente con un coadyuvante de fluidez para formar una mezcla homogénea, y (d) comprimir la mezcla para formar tabletas. En dicho procedimiento, un material de celulosa es el agente de granulación preferido.

Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir, si se desea, otros ingredientes compatibles farmacológicamente activos, p.ej., codeína, cafeína o productos vitamínicos.

El tratamiento con la combinación de fármacos de ibuprofeno/domperidona se destina principalmente para el tratamiento de la migraña y de otras enfermedades para las cuales son útiles las propiedades del ibuprofeno (especialmente propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas) en combinación con las propiedades de la domperidona (especialmente para tratar las náuseas y la dispepsia).

De acuerdo con la presente invención, se proporciona asimismo la utilización de un material vehículo que está exento de povidona y que comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente modificador de liberación en una composición farmacéutica estable que comprende un medicamento de ibuprofeno y un medicamento de domperidona. Con preferencia, el agente modificador de liberación es un agente de desintegración.

Una información general adicional referente a los excipientes se puede obtener del manual The Handbook of Pharmaceutical Excipients (2ª edición: Ed. Wade and Weller) y de la publicación de Remington: Science and Practice of Pharmacy (19ª edición: Ed. Gennaro).

La invención se ilustrará a continuación mediante los siguientes Ejemplos que se proporcionan a título de ejemplo únicamente. En estos ejemplos, los ingredientes se obtienen a partir de las fuentes que se relacionan a continuación:

Tanto la celulosa microcristalina como la celulosa coloidal están disponibles con los nombres comerciales de Avicel y están disponibles de la entidad FMC Corporation; la croscarmellosa sódica está disponible de la entidad FMC Corporation con el nombre comercial de Ac-Di-Sol; el aceite de semilla de algodón hidrogenado está disponible de la entidad Edward Mendell con el nombre comercial de Lubritab; la hidroxipropilmetil-celulosa esta disponible de la entidad Dow Corporation con el nombre comercial de Methocel E 50; la hidroxipropil-celulosa está disponible de la entidad Dow Corporation con el nombre comercial de Klucel LF; el dióxido de silicio coloidal está disponible de la entidad Degussa con el nombre comercial de Aerosil; la goma de xantano está disponible de la entidad Monsanto con el nombre comercial de Keltrol; el polisorbato 80 es un oleato de polioxietileno 20; el polisorbato 60 es estearato de polioxietileno 20.

\newpage

Ejemplos 1 a 3

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\+\hfil#\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+    Ejemplo 1  \+     Ejemplo 2  \+ 
  Ejemplo 3 \cr  Ibuprofeno \+ 60,5% \+  60,5% \+ 60,3%\cr 
Maleato de domperidona \+  1,9% \+  1,9% \+  1,9%\cr  Celulosa
microcristalina \+  6,1% \+  6,1% \+  -\cr  Croscarmellosa sódica \+
 9,7%  \+  9,7% \+  3,0%\cr  Estearato de magnesio \+  0,6% \+  - \+
 0,6%\cr  Aceite de semilla de\+\+\+\cr  algodón hidrogenado \+  -
\+  0,6% \+ -\cr  Fosfato de tricalcio \+  18,2% \+  18,2% \+  -\cr 
Hidroxipropil-celulosa \+  3,0% \+  - \+  -\cr 
Hidroxipropilmetil-celulosa \+  - \+  3,0% \+  -\cr 
Sorbitol \+  - \+  - \+ 
34,2%\cr}

La composición del Ejemplo 1 se preparó de acuerdo con las siguientes etapas:-

(a): el ibuprofeno, el maleato de domperidona, el fosfato de tricalcio, la hidroxipropil-celulosa, la croscarmellosa sódica y la celulosa microcristalina se tamizaron y se mezclaron para formar una mezcla homogénea;

(b): la mezcla se granuló hasta un punto final adecuado con agua y se secó;

(c): los gránulos secos se mezclaron con estearato de magnesio;

(d): los gránulos lubricados se comprimieron para formar núcleos de tabletas que contenían cada uno 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contenían cada uno 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona;

(e): los núcleos de tabletas se revistieron con un revestimiento de película convencional.

El Ejemplo 2 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto en que la hidroxipropil-celulosa fue sustituida por hidroxipropilmetil-celulosa en la etapa (a) como agente de granulación y en que el estearato de magnesio fue sustituido por aceite de semilla de algodón hidrogenado en la etapa (c) como agente lubricante.

El Ejemplo 3 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto en que la celulosa microcristalina y el fosfato de tricalcio fueron sustituidos por sorbitol y no estuvo presente ningún agente de granulación en la etapa (a).

Ejemplos 4 a 6

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\+\hfil#\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+   Ejemplo 4  \+  Ejemplo 5  \+  
 Ejemplo 6 \cr  Ibuprofeno \+ 60,5% \+ 62,4% \+ 60,5%\cr 
Maleato de domperidona \+  1,9% \+  2,0% \+  1,9%\cr  Celulosa
microcristalina \+  6,1% \+  6,3% \+  6,1%\cr  Croscarmellosa sódica
\+  9,7% \+  10,0% \+  9,7%\cr  Ácido esteárico \+  0,6% \+  0,6% \+
 -\cr  Estearato de magnesio \+  - \+  - \+  0,6%\cr   Fosfato de
tricalcio  \+  18,2% \+  18,7% \+  18,2%\cr 
Hidroxipropilmetil-celulosa \+  3,0% \+  - \+ 
3,0%\cr}

Los núcleos de tabletas contenían 200 mg o 400 mg de ibuprofeno.

El Ejemplo 4 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto en que la hidroxipropil-celulosa fue sustituida por hidroxipropilmetil-celulosa en la etapa (a) como agente de granulación y el estearato de magnesio fue sustituido por ácido esteárico como lubricante en la etapa (c).

El Ejemplo 5 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto en que no había presente ningún agente de granulación en la etapa (a), se utilizó isopropanol como fluido de granulación en la etapa (b) y el estearato de magnesio fue sustituido por ácido esteárico como lubricante en la etapa (c).

El Ejemplo 6 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto en que la hidroxipropil-celulosa fue sustituida por hidroxipropilmetil-celulosa en la etapa (a) como agente de granulación.

Ejemplo 7

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+   % p/p \cr  Ibuprofeno \+  59,8%\cr 
Domperidona \+  1,9%\cr  Dióxido de silicio coloidal \+  0,2%\cr 
Estearato de magnesio \+  0,6%\cr  Lactosa \+  9,2%\cr  Celulosa
microcristalina \+  22,2%\cr  Lauril-sulfato de
sodio \+  1,9%\cr  Almidón-glicolato de sodio \+ 
3,5%\cr}

La composición del Ejemplo 7 se preparó tamizando y mezclando todos los ingredientes en polvo anteriormente mencionados para formar una mezcla homogénea y comprimiendo para formar núcleos de tabletas que contenías 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de equivalente de domperidona o que contenían cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de equivalente de domperidona.

Se pueden preparar asimismo tabletas comprimiendo 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de equivalente de domperidona o 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de equivalente de domperidona preparadas tal como se describe en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 7. El ibuprofeno racémico en los Ejemplos anteriores se puede sustituir por un peso terapéuticamente equivalente de S(+)-ibuprofeno o las sales de sodio o lisina de ibuprofeno racémico o de S(+)-ibuprofeno.

Ejemplos 8 a 35

Las siguientes composiciones (Ejemplos 8 a 35) se formaron y se ensayaron tal como se describe a continuación para determinar su estabilidad. Los ingredientes para cada Ejemplo se exponen en las Tablas 1, 2 y 3.

Los Ejemplos 8 a 31 se formaron combinando los ingredientes en polvo para formar una mezcla de polvos homogénea.

Los Ejemplos 32 a 35 se formaron combinando los ingredientes en polvo para formar una mezcla de polvos homogénea y a continuación se comprimieron para formar tabletas.

Los Ejemplos se analizaron para determinar la degradación de la domperidona después de un almacenamiento de las composiciones de los Ejemplos durante una semana en condiciones controladas a una temperatura de 50 a 60ºC para determinar los niveles detectables de la impureza 1-óxido de cis-5-cloro-1- [1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3- dihidro-1H-bencimidazol-2-ona (denominada en la presente memoria N-óxido de domperidona). Ésta se midió mediante un análisis por HPLC. Se consideraron satisfactorios los Ejemplos para los que no se encontró ninguna cantidad detectable de N-óxido de domperidona (< 0,1%).

TABLA 1

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|}\hline
  \+\multicolumn{6}{|c|}{Cantidad de ingrediente
(mg)}\\\dddcline{2}{7}  Ejemplo  \+  8  \+  9  \+ 10  \+  11  \+  12
 \+  13 \\\hline  Ibuprofeno  \+   200,0  \+   200,0  \+   200,0  \+
  200,0  \+   200,0  \+   200,0 \\\hline  Domperidona   \+ 2,5   \+
2,5   \+ 2,5   \+ 2,5   \+ 2,5  \+ 2,5 \\\hline  Celulosa  \+  100,0
 \+   100,0  \+  100,0  \+   100,0  \+   100,0  \+   100,0 \\ 
microcristalina \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Hidroxipropilmetil-  \+ 
-  \+   10,0  \+   -  \+   -  \+   -  \+   - \\  celulosa \+ \+ \+
\+ \+ \+ \\\hline  Lauril-sulfato  \+ -  \+   -  \+ 
 10,0  \+   -  \+   -  \+   - \\  de sodio \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline  Talco  \+   -  \+   -  \+   -  \+   10,0  \+   -  \+   -
\\\hline  Estearato de  \+ -  \+   -  \+   -  \+   -  \+   10,0  \+ 
 - \\  magnesio \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Ácido esteárico  \+   - 
\+   -  \+   -  \+   -  \+   -  \+   10,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 1 (continuación)

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline
  \+\multicolumn{4}{|c|}{Cantidad de ingrediente
(mg)}\\\dddcline{2}{5}  Ejemplo  \+ 14  \+  15  \+ 16  \+  17
\\\hline  Ibuprofeno   \+ 200,0   \+ 200,0   \+ 200,0   \+ 200,0
\\\hline  Domperidona  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5 \\\hline 
Celulosa microcristalina   \+ 100,0   \+ 100,0  \+ 100,0  \+ 100,0
\\\hline  Hidroxipropilmetil-celulosa  \+ 10,0  \+ -
 \+ -  \+ - \\\hline  Almidón-glicolato de sodio  
\+ -  \+ 10,0  \+ -  \+ - \\\hline 
Hidroxipropil-celulosa  \+  -  \+ -  \+ 10,0  \+ -
\\\hline  Aceite vegetal hidrogenado  \+ -  \+ -  \+ -  \+ 10,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 2

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|}\hline
  \+\multicolumn{6}{|c|}{Cantidad de ingrediente
(mg)}\\\dddcline{2}{7}  Ejemplo  \+  18  \+  19  \+  20  \+  21  \+ 
22  \+  23 \\\hline  Ibuprofeno  \+   200,0  \+  200,0  \+   200,0 
\+  200,0  \+   200,0  \+   200,0 \\\hline  Domperidona  \+ 2,5  \+
2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5 \\\hline  Lactosa  \+ 100,0  \+
100,0  \+ 100,0  \+ 100,0  \+ 100,0  \+ 100,0 \\\hline 
Hidroxipropilmetil-    \+ -  \+ 10,0  \+ -  \+ -  \+ - \+ \\ 
celulosa \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Lauril-sulfato 
  \+ -   \+ -   \+ 10,0  \+ -  \+ -  \+ - \\  de sodio \+ \+ \+ \+
\+ \+ \\\hline  Talco   \+ -   \+ -   \+ -  \+ 10,0  \+ -  \+ -
\\\hline  Estearato de  \+ -   \+ -   \+ -   \+ -   \+ 10,0  \+  -
\\  magnesio \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Ácido esteárico   \+ -   \+
-   \+ -  \+ -  \+ -  \+ 10,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 2 (continuación)

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
  \+\multicolumn{8}{|c|}{Cantidad de ingrediente
(mg)}\\\dddcline{2}{9}   Ejemplo  \+ 24  \+  25  \+ 26  \+  27  \+
28  \+  29  \+ 30  \+  31 \\\hline  Ibuprofeno   \+ 200,0  \+ 200,0 
\+ 200,0  \+ 200,0  \+ 200,0  \+ 200,0  \+ 200,0  \+ 200,0 \\\hline 
Domperidona  \+   2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+
2,5  \+   2,5 \\\hline  Dióxido de  \+ 100,0  \+ -  \+ -  \+ -  \+ -
 \+ -  \+ -  \+   - \\  silicio \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  coloidal
\+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Fosfato de  \+ -  \+ 100,0  \+ - 
\+ -  \+ -  \+ -  \+ -  \+ - \\  tricalcio \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline  Almidón de  \+  -  \+ -  \+ 100,0  \+ -  \+ -  \+  -  \+ -
\+ \\  maíz \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Azúcar  \+  -  \+ - 
\+ -  \+ 100,0  \+ -  \+ -  \+ -  \+ - \\  pulverizado \+ \+ \+ \+
\+ \+ \+ \+ \\\hline  Sorbitol  \+  -  \+ -  \+ -  \+ -  \+ 100,0 
\+ -  \+ -  \+ - \\\hline  Carboximetil-  \+   -  \+ -  \+ -  \+ - 
\+ -  \+ 100,0  \+ -  \+ - \\  celulosa \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ 
cálcica \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Fosfato de  \+   -  \+ - 
\+ -  \+ -  \+ -  \+ -  \+ 100,0 \+ \\  dicalcio \+ \+ \+ \+ \+ \+
\+ \+ \\\hline  Maltodextrina  \+   -  \+ -  \+ -   \+ -   \+ -  \+
-  \+  \+  100,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 3

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline
  \+\multicolumn{4}{|c|}{Cantidad de ingrediente
(mg)}\\\dddcline{2}{5}\hline  Ejemplo  \+ 32  \+  33  \+  34  \+  35
\\\hline  Ibuprofeno  \+ 200,0  \+ 200,0  \+ 200,0   \+ 200,0
\\\hline  Domperidona  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 2,5  \+  2,5 \\\hline 
Celulosa microcristalina  \+ 100,0  \+ 100,0  -  \+  - \+ \\\hline 
Lactosa  \+ -  \+ -  \+ 100,0  \+ 100,0 \\\hline  Estearato de
magnesio  \+ 10,0  \+ -   \+ 10,0  \+ - \\\hline  Ácido esteárico 
\+   -  \+ 10,0  \+ -  \+  10,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Los análisis de los Ejemplos 8 a 35 no encontraron ningún nivel detectable de N-óxido de domperidona como impureza (es decir, < 0,1% en peso).

A los ingredientes de los Ejemplos 8 a 31 se les puede añadir un desintegrante (p.ej., croscarmellosa sódica), un coadyuvante de fluidez (p.ej., dióxido de silicio coloidal) y asimismo un lubricante (p.ej., estearato de magnesio (tal como se describe en la presente memoria) seguido de una compresión para formar tabletas.

Ejemplo 36

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  % p/p \+\cr  Ibuprofeno \+  59,9 \+
(200 mg)\cr  Domperidona \+  0,6\+\cr  Celulosa microcristalina \+ 
18,0\+\cr  Lactosa \+  12,0\+\cr  Estearato de magnesio \+  0,5\+\cr
 Almidón \+ 
9,0\+\cr}

Se preparó una formulación de tableta que contenía los ingredientes anteriormente relacionados, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 o por compresión directa de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 7.

Se pueden preparar asimismo las siguientes formulaciones de los Ejemplos:

Ejemplo 37 Tableta de liberación sostenida

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  % p/p \cr  Maleato de domperidona \+ 
3,7\cr  Ibuprofeno \+  74,1\cr  Goma de xantano \+  18,5\cr 
Hidroxipropilmetil-celulosa \+  2,2\cr  Ácido
esteárico \+  1,1\cr  Dióxido de silicio coloidal \+ 
0,4\cr}

Se puede preparar una tableta de liberación sostenida granulando la hidroxipropilmetil-celulosa y el ibuprofeno con aproximadamente 20% del contenido total de goma de xantano utilizando agua como agente de granulación. Los gránulos de ibuprofeno se combinan con el resto de la goma de xantano y los otros ingredientes y se comprimen para formar tabletas que contienen 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona.

Ejemplo 38 Cápsula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  % p/p \cr  Ibuprofeno \+  60,6\cr 
Domperidona \+  3,0\cr  Lactosa \+  30,3\cr  Croscarmellosa sódica
\+ 
6,1\cr}

Los ingredientes se transformaron en una mezcla homogénea y se introdujeron en una cápsula de gelatina dura convencional que contenía 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

Ejemplo 39 Gránulos efervescentes

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  % p/p \cr  Maleato de domperidona \+ 
0,3\cr  Ibuprofeno \+  10,2\cr  Celulosa microcristalina \+  2,5\cr 
Azúcar pulverizado \+  51,2\cr  Ácido málico \+  25,5\cr 
Bicarbonato de sodio \+  7,7\cr  Carbonato de sodio anhidro \+ 
2,6\cr  Lauril-sulfato de sodio \+ 
0,1\cr}

La domperidona, el ibuprofeno, la celulosa microcristalina y el azúcar se granulan con agua y a continuación se secan a fondo. Se añaden los restantes ingredientes para formar una mezcla de polvos y se introduce en bolsitas que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de maleato de domperidona.

Ejemplo comparativo 1

Se conformaron ibuprofeno (200 mg) y maleato de domperidona (2,5 mg) en gránulos mediante un procedimiento de granulación estándar utilizando agua y alcohol isopropílico como fluido de granulación. Después de un almacenamiento durante una semana a una temperatura de 50 a 60ºC no se encontró ningún nivel detectable de N-óxido de domperidona (tal como se describe en el ensayo anteriormente mencionado) como impureza (es decir, < 0,1%). Cuando se incorporó adicionalmente povidona (10 mg) en los gránulos, se encontró un nivel de impureza mayor que 1,5% (tal como se ha definido anteriormente) después de un almacenamiento de una semana a una temperatura de 50 a 60ºC.

Ejemplo comparativo 2

Se combinó ibuprofeno con maleato de domperidona en un mezclador convencional para producir una mezcla de polvos homogénea que contenía 200 mg de ibuprofeno y 2,5 mg de maleato de domperidona. El producto se almacenó durante una semana a una temperatura de 50 a 60ºC. Al analizar el producto después del almacenamiento, no se encontró que estuviera presente ningún nivel detectable de impureza (tal como se ha definido anteriormente).

En contraste con ello, cuando se incorporó povidona (20 mg) en la mezcla de polvos, se encontró que el nivel de impureza después del almacenamiento durante una semana a una temperatura de 50 a 60ºC era de aproximadamente 0,7% en peso. Cuando se incorporó crospovidona (Kollidon CL) en la tableta en sustitución de la povidona, se encontró que el nivel de impureza (tal como se ha definido anteriormente) después del almacenamiento durante una semana a una temperatura de 50 a 60ºC era de aproximadamente 7,9% en peso.

Ejemplos comparativos 3 y 4

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, se incorporó povidona (10 mg) en la mezcla de polvos del Ejemplo 8 (Ejemplo comparativo 3) y asimismo en la mezcla de polvos del Ejemplo 19 (Ejemplo comparativo 4). Después del almacenamiento durante una semana a una temperatura de 50 a 60ºC, se encontró que el nivel de impureza (tal como se ha definido anteriormente) era de aproximadamente 0,5% en peso. En la siguiente Tabla 4 se proporcionan los resultados con y sin povidona (pvp).

TABLA 4

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Ejemplo  \+ % de impureza  \+ % de impureza \\  comparativo  \+  (1
semana) sin pvp  \+ (1 semana) con pvp \\\hline  3  \+  < 0,1% 
\+   \sim  0,5% \\\hline  4  \+  < 0,1%  \+  \sim  0,5%
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Claims

1. Una composición farmacéutica estable que comprende una mezcla de

(i): un medicamento de ibuprofeno;

(ii): un medicamento de domperidona; y

(iii): un material vehículo,

caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración y un agente de granulación, excluyendo

2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de granulación está presente en una proporción de hasta 10% del peso total de la tableta.

3. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende un agente de granulación que consiste esencialmente en uno o más de los siguientes:

agentes de granulación poliméricos seleccionados entre gomas naturales, gomas sintéticas y materiales de celulosa; un agente de granulación basado en azúcar; y un agente de granulación basado en almidón.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizada porque el agente de granulación es un derivado de celulosa.

5. Una composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el agente de granulación es hidroxipropil-celulosa o hidroxipropilmetil-celulosa.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de una composición de tableta comprimida que comprende

(i): un medicamento de ibuprofeno;

(ii): un medicamento de domperidona; y

(iii): un material vehículo,

caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración, un agente lubricante y un agente de granulación.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 20 a 60% en peso de un material vehículo que incluye hasta 15% en peso de un material desintegrante discreto.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el material vehículo consiste esencialmente en uno o más de los siguientes diluyentes: celulosa microcristalina, fosfato de tricalcio y lactosa.

9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende uno o más desintegrantes discretos que incluyen croscarmellosa sódica y almidón-glicolato de sodio.

10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el medicamento de ibuprofeno es ibuprofeno racémico o S(+)-ibuprofeno o las sales de sodio o de lisina de los mismos, presente en una proporción de 50 a 65% en peso de la composición y el medicamento de domperidona es domperidona o la sal de maleato de la misma, presente en una proporción de 1 a 5% de la composición.

11. Un procedimiento para la preparación de una composición comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende (a) granular dicho medicamento de ibuprofeno, opcionalmente con dicho medicamento de domperidona, con por lo menos una primera porción de dicho material vehículo y un fluido de granulación; (b) secar dichos gránulos; (c) mezclarlos con un agente lubricante y opcionalmente con un coadyuvante de fluidez para formar una mezcla homogénea, y (d) comprimir la mezcla para formar tabletas.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, que comprende adicionalmente un material de celulosa como agente de granulación.

13. La utilización de una mezcla de

(i): un medicamento de ibuprofeno;

(ii): un medicamento de domperidona; y

(iii): un material vehículo,

(c): una cápsula de gelatina dura que comprende un vehículo que consiste esencialmente en almidón de maíz en una proporción de 15 a 20% del peso del contenido total de la cápsula en combinación con almidón pregelatinizado en una proporción de 5 a 6% del peso del contenido total de la cápsula;

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.

14. Una composición según la reivindicación 1 en forma de una tableta comprimida, en la que el material vehículo comprende una mezcla comprimida de

estando presente dicho medicamento de domperidona en cualquiera de los componentes (a) y (b), caracterizada porque el material vehículo está exento de povidona y comprende por lo menos un diluyente combinado con por lo menos un agente de desintegración y un agente de granulación.