ES2286864T3 - Derivados de la taurina para el tratamiento de trastornos oftalmicos. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula del ácido 3, 7-dimetil-9-(2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2, 4, 6, 8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico en la preparación de un medicamento para tratar o impedir la retinitis pigmentosa, la retinopatía diabética o la degeneración macular en un paciente mamífero a base de poner a dicha cantidad en contacto con la retina.
Description
Derivados de la taurina para el tratamiento de
trastornos oftálmicos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se refiere en general al
uso de ciertos derivados del aminoácido taurina para el tratamiento
de trastornos oftálmicos, como se define en las reivindicaciones
adjuntas.
La retina es una capa de células que forman el
revestimiento interior de la parte posterior del ojo de los
mamíferos. La retina incluye ciertas células fotorreceptoras
especializadas que convierten la energía lumínica en impulsos
eléctricos. Estas células fotorreceptoras especializadas de la
retina incluyen los "bastoncillos", que emiten impulsos
correspondientes a las imágenes en blanco y negro, y los
"conos", que emiten impulsos correspondientes a las imágenes
de color.
Los de una serie de trastornos y enfermedades de
la retina están caracterizados o son ocasionados por una
degeneración del tejido retiniano y una consiguiente pérdida de
visión. Los ejemplos de estas retinopatías degenerativas incluyen
la retinitis pigmentosa, la degeneración macular y la retinopatía
diabética. Los tratamientos médicos y quirúrgicos con los que se
cuenta para estas retinopatías degenerativas han venido siendo menos
que perfectos, y muchos pacientes continúan padeciendo pérdidas
totales o parciales de visión debido a estos trastornos.
Han sido identificadas relativamente altas
concentraciones del aminoácido taurina en los segmentos externos de
las células fotorreceptoras retinianas, y se ha determinado que la
retina puede liberar taurina en respuesta a la estimulación
lumínica. Se ha determinado adicionalmente que unos altos niveles de
taurina en la retina pueden proteger a los segmentos externos de
las células fotorreceptoras contra los daños estructurales inducidos
por la luz. Un mecanismo que se ha postulado para este efecto
fotoprotector es el de que ciertos derivados de la taurina (como p.
ej. metabolitos o productos de descomposición que son formados por
la acción natural de la retina en el compuesto de taurina) pueden
facilitar el transporte de ciertos compuestos fotoprotectores
relacionados con la Vitamina A y conocidos como retinoides entre el
epitelio pigmentario y las células fotorreceptoras. En particular,
la investigación llevada a cabo por el solicitante ha identificado
un particular derivado de la taurina que es conocido como
retinilideno-tauret, está presente de manera natural
en la retina y en el epitelio pigmentario y ha presentado algunos
efectos fotoprotectores en experimentos in vitro llevados a
cabo en retinas de rana. Se postula que los isómeros cis y trans de
retinilideno-tauret pueden facilitar el transporte
de retinoides en direcciones opuestas por canales microscópicos en
los segmentos externos de las células fotorreceptoras de la retina.
Tauret: Further Studies of the Role of Taurine in Retina; Petrosian,
A.M. Functional Neurochemistry and Cardiology, pp.
471-475 (Wiley-Liss, 1990).
Dado el potencial experimentalmente demostrado
del retinilideno-tauret para afectar al daño
inducido por la luz a la retina, es deseable idear métodos para
sintetizar retinilideno-tauret en cantidades
considerables, y desarrollar métodos terapéuticos para la
administración de retinilideno-tauret exógeno a la
retina de un humano o de otro mamífero para evitar o tratar las
retinopatías degenerativas o para proteger a la retina contra los
daños.
La presente invención aporta métodos para
preparar medicamentos para tratar o proteger la retina de un ojo de
un mamífero con respecto a los trastornos degenerativos de la retina
que son la retinitis pigmentosa, la retinopatía diabética o la
degeneración macular, a base de poner en contacto con el tejido
retiniano a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
que tiene la fórmula del ácido
3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico.
Adicionales aspectos y ventajas de la invención
resultarán obvios para los expertos en la materia al haber leído y
comprendido las descripciones detalladas de realizaciones preferidas
que se dan a continuación.
La Figura 1 es un esquema de un método preferido
para sintetizar ácido
todo-trans-[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico].
La Figura 2 es un esquema de un método preferido
para sintetizar ácido
11-cis-[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico].
Dentro del año pasado ha sido publicada por el
solicitante y colegas suyos en Advances in Experimental
Biology, Vol. 403, Capítulo 35: A
Taurine-Related Endogenous Substance in the Retina
and its Role in Vision (diciembre 1996) información relativa al
retinilideno-tauret y a ciertos experimentos que
demuestran que tal compuesto desempeña un papel en el transporte de
retinoides entre el epitelio pigmentario y las células
fotorreceptoras de la retina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los isómeros cis y trans de
retinilideno-tauret, que tiene la fórmula del ácido
3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico,
pueden ser sintetizados haciendo que un seleccionado isómero o
seleccionados isómeros cis y/o trans de retinal, que tiene la
fórmula general
3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al,
reaccione(n) con el aminoácido taurina (es decir, ácido
2-aminoetanosulfónico) en presencia de metilato
sódico (es decir, CH_{3}OH/CH_{3}ONa). Preferiblemente, esta
reacción es llevada a cabo en condiciones prácticamente de
oscuridad, en una atmósfera de argón y a temperaturas situadas
dentro de la gama de valores que va desde -5 hasta -20 grados
C.
La Figura 1 muestra la manera cómo se usa este
método de sintetización para sintetizar el isómero
todo-trans de retinilideno-tauret
(es decir, ácido
todo-trans-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico).
Como se muestra, esta síntesis isómero-específica
utiliza todo-trans-retinal (es
decir,
todo-trans-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al)
como material de partida.
La Figura 2 muestra la manera cómo se usa este
método de sintetización para sintetizar el isómero
11-cis de retinilideno-tauret (es
decir, ácido
11-cis-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico).
Como se muestra, esta síntesis isómero-específica
utiliza 11-cis-retinal (es decir,
11-cis-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al)
como material de partida.
Pueden variar algo los disolventes particulares
que se usen y las condiciones en las que tengan lugar las
reacciones. Sin embargo, típicamente será necesario que la reacción
sea llevada a cabo prácticamente en ausencia de luz (como p. ej. en
la oscuridad o bajo una tenue luz roja) y a temperaturas de menos de
30 grados C. Se exponen en los siguientes apartados I. y II.
ejemplos de específicos métodos de sintetización para sintetizar
todo-trans-retinilideno-tauret
y
11-cis-retinilideno-tauret,
incluyendo determinados disolventes específicos que pueden ser
utilizados y las condiciones específicas en las que pueden llevarse
a cabo estas reacciones.
1. Disolver 60 mg de Taurina (es decir, ácido
2-aminoetanosulfónico) en 5,0 ml de metanol
deshidratado.
2. Añadir 2,0 ml de Metilato Sódico (es decir,
metóxido sódico) 0,8N en metanol deshidratado a la solución de
taurina en metanol preparada en el paso 1.
3. Disolver 150 mg de
todo-trans-retinal (es decir,
Vitamina A Aldehído/Retinaldehído o
3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al)
en 3,5 ml de metanol deshidratado.
4. Añadir la solución preparada en el paso 2 a
la solución preparada en el paso 3. Es importante mantener una
relación molar de 1 a 1 de todo-trans retinal a
taurina.
5. Añadir 4,0 gramos de tamiz molecular que
tenga un tamaño de 3 angstroms a la mezcla de reacción preparada en
el Paso 4, y agitar la mezcla de reacción con un agitador
magnético.
6. Mantener a la mezcla de reacción bajo
agitación continua a) en la oscuridad o bajo una tenue luz roja, b)
en ausencia de oxígeno, c) en una atmósfera de argón, y d) a una
temperatura de -5 a -20 grados Celsius.
7. Supervisar el progreso de la reacción hasta
haber quedado la misma concluida, ya sea por cromatografía en capa
fina (TLC) o bien por Cromatografía de Líquidos a Alta Presión
(HPLC). Típicamente serán necesarias poco más o menos cuatro (4)
horas para que quede concluida la reacción.
La reacción para formar
todo-trans-retinilideno-tauret
puede ser supervisada por TLC mediante una extracción periódica de
muestras alícuotas de la mezcla de reacción y poniendo a tal mezcla
de reacción sobre hojas de gel de sílice. Los cromatogramas pueden
desarrollarse con cloroformo:metanol:ácido trifluoroacético en las
proporciones de 20:6:1 o 10:1:0,1. Las manchas pueden ser entonces
visualizadas mediante pulverización con ácido sulfúrico y
calentamiento, o bien mediante tratamiento con vapor de I_{2}.
La reacción para formar
todo-trans-retinilideno-tauret
puede ser supervisada por HPLC poniendo muestras de 10 microlitros
de la mezcla de reacción en columnas u-Bondapack
C_{18} para análisis por HPLC. Puede usarse metanol como fase
móvil. El caudal es preferiblemente de 1 ml/min. La absorbancia se
supervisa a 360 nm.
Se recomienda llevar a cabo la síntesis en
presencia de un exceso de
todo-trans-Retinal, porque al haber
quedado concluida la reacción será muy fácil retirar del recipiente
de reacción todo el
todo-trans-tauret sobrante. Todos
los disolventes de reacción se retiran mediante un ligero
calentamiento del recipiente de reacción y mediante la aplicación
de una ligera aspiración sobre todos los líquidos sobrantes. Lavar
el precipitado con éter o hexano y filtrar el precipitado a través
de un filtro de vidrio de 16 cm conectado a una tubería de vacío.
Repetir el procedimiento de lavado dos veces. Secar el precipitado
final bajo un vacío de 10 mm Hg. El rendimiento de esta reacción es
típicamente de poco más o menos un 90%.
El isómero todo-trans de
retinilideno-tauret (es decir, el ácido
todo-trans-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico)
preparado en este ejemplo tiene la caracterización siguiente: a)
Absorbencia Máx. 365 um; b) el Coeficiente de Extinción a 365 um es
40200; c) al tener lugar la protonación la absorbencia máx. se
desplaza a 444 um; d) el Coeficiente de Extinción a 444 um es
40050; e) el Punto de Fusión es de 115ºC - 116ºC y la solubilidad
en agua es de 200 mg/ml.
El isómero todo-trans de
retinilideno-tauret sintetizado por este método es
almacenado en condiciones de refrigeración a temperaturas de menos
-10 grados Celsius, en botellas de vidrio ámbar exentas de humedad y
en una atmósfera exenta de oxígeno. El compuesto deberá permanecer
almacenado en tales condiciones hasta inmediatamente antes de la
inyección en el ojo.
1. Disolver 100 mg de Taurina (es decir, ácido
2-aminoetanosulfónico) en 5,0 ml de metanol
deshidratado.
2. Añadir 2,0 ml de metilato sódico (es decir,
metóxido sódico) 0,8N en metanol deshidratado a la solución de
taurina en metanol preparada en el paso 1.
3. Disolver 400 mg de todo
11-cis-retinal (es decir, Vitamina A
Aldehído/Retinaldehído u
11-cis[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al])
en 3,5 ml de metanol deshidratado.
4. Añadir la solución preparada en el paso 2 a
la solución preparada en el paso 3. Es importante mantener una
relación molar de 1 a 1 de
11-cis-retinal a taurina.
5. Añadir 4,0 gramos de tamiz molecular que
tenga un tamaño de 3 angstroms a la mezcla de reacción preparada en
el Paso 4, y agitar la mezcla de reacción con un agitador
magnético.
6. Mantener la reacción en condiciones de
agitación continua a) en la oscuridad o bajo una tenue luz roja, b)
en ausencia de oxígeno, c) en una atmósfera de argón, d) a una
temperatura de -5 a -20 grados Celsius.
7. Supervisar el progreso de la reacción hasta
haber quedado la misma concluida, ya sea por cromatografía en capa
fina (TLC) o bien por Cromatografía de Líquidos a Alta Presión
(HPLC). Típicamente serán necesarias poco más o menos cuatro (4)
horas para que quede concluida la reacción.
La reacción para formar
11-cis-retinilideno-tauret
puede ser supervisada por TLC mediante una extracción periódica de
muestras alícuotas de la mezcla de reacción y poniendo a dicha
mezcla de reacción sobre hojas de gel de sílice. Los cromatogramas
pueden desarrollarse con cloroformo:metanol:ácido trifluoroacético
en las proporciones de 20:6:1 o 10:1:0,1. Las manchas pueden ser
entonces visualizadas mediante pulverización con ácido sulfúrico y
calentamiento, o bien mediante tratamiento con vapor de I_{2}.
La reacción para formar
11-cis-retinilideno-tauret
puede ser supervisada por HPLC poniendo muestras de 10 microlitros
de la mezcla de reacción en columnas Separon SGX (de 7 um; 150 x 33
mm). La fase móvil es cloroformo:metanol:ácido trifluoroacético en
la proporción de 87:13:0,1. Se inyectan muestras de 10 ul, y el
caudal es preferiblemente de 1,5 ml/min. La absorbancia es
supervisada a 420 o 440 nm.
Todos los disolventes de reacción son retirados
mediante moderado calentamiento del recipiente de reacción y
mediante la aplicación de una ligera aspiración sobre todos los
líquidos sobrantes. Lavar el precipitado con éter o hexano y
filtrar el precipitado a través de un filtro de vidrio de 16 cm
conectado a una tubería de vacío. Repetir el procedimiento de
lavado dos veces. Secar el precipitado final bajo un vacío de 10 mm
Hg. El rendimiento de esta reacción es típicamente de más de un
90%.
El isómero 11-cis de
retinilideno-tauret sintetizado por este método es
almacenado en condiciones de refrigeración a temperaturas de menos
de -10 grados Celsius, en botellas de vidrio ámbar exentas de
humedad y en una atmósfera exenta de oxígeno. El compuesto deberá
permanecer almacenado en tales condiciones hasta inmediatamente
antes de la inyección en el ojo.
\vskip1.000000\baselineskip
El
todo-trans-retinilideno-tauret
y/o el
11-cis-retinilideno-tauret
puede ser disuelto en un disolvente apropiado para obtener una
solución para inyección en el ojo. Sin embargo, tal solución debe
ser almacenada en ausencia de luz y en condiciones de refrigeración
a aproximadamente 4 grados C, e incluso estando almacenada en tales
condiciones, su duración de conservación puede ser relativamente
corta. Un ejemplo de una solución de
retinilideno-tauret apropiada para inyección en el
ojo es el siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa a la fabricación y expedición
de la solución líquida para inyección anteriormente descrita, y con
la máxima preferencia, el
todo-trans-retinilideno-tauret
y/o el 11-cis-retinilideno puede ser
liofilizado inmediatamente después de la síntesis y puede ser con
posterioridad reconstituido inmediatamente antes de la inyección en
el ojo. El material liofilizado tiene también que ser almacenado en
ausencia de luz y en condiciones de refrigeración a una temperatura
de aproximadamente -10 grados C hasta su reconstitución y uso. Sin
embargo, una preparación liofilizada de este tipo puede al estar
almacenada en estas condiciones tener una duración de conservación
mayor que la de la solución líquida para inyección anteriormente
descrita. Se dan a continuación cuatro (4) ejemplos de
formulaciones liofilizadas para el
todo-trans-retinilideno-tauret
y/o el
11-cis-retinilideno-tauret
de esta invención:
La Preparación Liofilizada III es actualmente la
formulación liofilizada preferida. Los expertos en la materia
dentro del campo de la técnica de la formulación de productos
farmacéuticos liofilizados comprenderán que en lugar del tampón de
fosfato que se indica en los ejemplos anteriores pueden usarse otros
varios sistemas tampón, tales como tampones de citrato o de
borato.
El retinilideno-tauret de la
presente invención puede ser también puesto en formas adecuadas para
la administración tópica. Se da a continuación un ejemplo de una
solución líquida de retinilideno-tauret que es
adecuada para administración tópica:
\vskip1.000000\baselineskip
Se da a continuación un ejemplo de una
formulación de gel que es también adecuada para administración
tópica:
El retinilideno-tauret de esta
invención puede también ser puesto en forma de una formulación
liposomal para aplicación tópica o inyección retrobulbar, como se
describe más ampliamente a continuación bajo el encabezamiento
"Métodos y Rutas de Administración para Tratar Trastornos
Retinianos con
Todo-Trans-Retinilideno-Tauret
y/u
11-Cis-Retinilideno-Tauret".
Se da a continuación un ejemplo de una formulación liposomal de este
tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones que contengan el
todo-trans-retinilideno-tauret
y/o
11-cis-retinilideno-tauret
de la presente invención pueden ser puestas en contacto con el
tejido retiniano del ojo para proteger a tal tejido retiniano contra
el daño y/o para tratar el daño o los trastornos de la retina. Los
ejemplos de trastornos retinianos que pueden ser prevenidos,
impedidos o tratados mediante la administración de
todo-trans-retinilideno-tauret
y/u
11-cis-retinilideno-tauret
incluyen, aunque sin carácter limitativo, la retinitis pigmentosa,
la retinopatía diabética, la degeneración macular y otras
retinopatías del ojo de mamífero.
La dosificación de
todo-trans-retinilideno-tauret
y/u
11-cis-retinilideno-tauret
actualmente preferida para tratar trastornos retinianos tales como
la retinitis pigmentosa es de 1 micromol a 50 milimoles de tauret
por administración, si bien puede usarse cualquier dosis que
presente una adecuada inocuidad y atoxicidad. El tratamiento puede
ser administrado en una dosis única, o bien, de ser necesario, el
tratamiento puede ser administrado en dosis repetidas de 1
micromol-50 milimoles a lo largo de un periodo de
tiempo de seis (6) meses.
La ruta de administración preferida es la de la
inyección intravítrea. Sin embargo, se comprenderá que pueden
usarse otras rutas de administración para suministrar a la retina
cantidades terapéuticas del
todo-trans-retinilideno-tauret
y/o del
11-cis-retinilideno-tauret.
Tales otras rutas de administración pueden incluir la administración
tópica al ojo de una solución de
retinilideno-tauret, la administración tópica al ojo
de una preparación liposomal de
retinilideno-tauret, la administración tópica al ojo
de una preparación en forma de gel de
retinilideno-tauret, o la inyección retrobulbar de
una solución o preparación liposomal de
retinilideno-tauret.
Para llevar a cabo el tratamiento mediante
inyección intravítrea, el producto liofilizado que ha sido descrito
anteriormente como "Preparación Liofilizada 3" puede ser
reconstituido en Solución Salina Isotónica Estéril para Inyección
U.S.P. para obtener una solución que tenga una concentración de
retinilideno-tauret que permita que la dosis
seleccionada de retinilideno-tauret (situada
preferiblemente entre 1 micromol y 50 milimoles) sea inyectada
directamente en el vítreo en un volumen de inyectado de
30-100 microlitros, y preferiblemente de poco más o
menos 50 microlitros. Entonces pueden supervisarse la visión y el
estado clínico del paciente, y la inyección intravítrea puede ser
repetida una o varias veces a lo largo de un periodo de tiempo de
seis (6) meses para detener o impedir la degeneración de la
retina.
Para llevar a cabo el tratamiento mediante
inyección retrobulbar, una o varias inyecciones retrobulbares
aportarán al tejido retiniano suficientes cantidades de
retinilideno-tauret en una preparación o sistema de
suministro que transportará o distribuirá una cantidad terapéutica
del retinilideno-tauret al tejido de retiniano.
Tales inyecciones retrobulbares serán preferiblemente efectuadas
usando un producto liofilizado reconstituido tal como el descrito
anteriormente como "Preparación Liposomal 3", una solución
líquida para inyección tal como la descrita anteriormente como
"Solución Líquida para Administración Tópica o Inyección
Retrobulbar" o una preparación liposomal tal como la descrita
anteriormente como "Formulación Liposomal".
Para llevar a cabo el tratamiento mediante
administración tópica en o en torno al ojo, una o varias
aplicaciones tópicas aportarán al tejido retiniano suficientes
cantidades de retinilideno-tauret en una preparación
o sistema de suministro que transportará o distribuirá una cantidad
terapéutica del retinilideno-tauret al tejido
retiniano. Tal administración tópica será preferiblemente efectuada
usando una forma de gel del producto tal como la descrita
anteriormente como "Preparación en Forma de Gel para
Administración Tópica", una forma líquida del producto tal como
la descrita anteriormente como "Solución Líquida para
Administración Tópica" o "Inyección Retrobulbar" o una
forma liposomal del producto tal como la descrita anteriormente como
"Formulación Liposomal".
Claims (10)
1. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
que tiene la fórmula del ácido
3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico
en la preparación de un medicamento para tratar o impedir la
retinitis pigmentosa, la retinopatía diabética o la degeneración
macular en un paciente mamífero a base de poner a dicha cantidad en
contacto con la retina.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto que es puesto en contacto con la retina comprende ácido
todo-trans-[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico].
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto que es puesto en contacto con la retina comprende ácido
11-cis-[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-etanosulfónico].
4. El uso de la reivindicación 1, en el que se
prepara una dosis de 1 micromol-50 milimoles de
dicho compuesto para ser puesta en contacto con la retina.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es puesto en contacto con la retina mediante inyección
intravítrea.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende una solución que contiene el compuesto que
debe ser puesto en contacto con la retina mediante administración
tópica en el ojo.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende una preparación liposomal que contiene a
dicho compuesto que debe ser puesto en contacto con la retina
mediante administración tópica en el ojo.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende una preparación en forma de gel que contiene
a dicho compuesto que debe ser puesto en contacto con la retina
mediante administración tópica en el ojo.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende una solución que contiene a dicho compuesto
que debe ser puesto en contacto con la retina mediante inyección
retrobulbar.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende una preparación liposomal que contiene a
dicho compuesto que debe ser puesto en contacto con la retina
mediante inyección retrobulbar.
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