JPH0680964A - 活性酸素消去剤 - Google Patents
活性酸素消去剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 化１で示される化合物を有効成分とする活性
酸素消去剤、皮膚外用剤ないし活性酸素、フリーラジカ
ルに起因する疾病の予防及び／又は治療剤。 【化１】 【効果】 有害紫外線の酸素毒性、光毒性を有効に且つ
安全に防御できる。
酸素消去剤、皮膚外用剤ないし活性酸素、フリーラジカ
ルに起因する疾病の予防及び／又は治療剤。 【化１】 【効果】 有害紫外線の酸素毒性、光毒性を有効に且つ
安全に防御できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性酸素消去剤に関す
るものであり、更に詳細には、タウリン類縁体、特にア
ミノチオスルホン酸を有効成分とする従来未知の活性酸
素消去剤に関するものである。また本発明は、アミノチ
オスルホン酸化合物を含有する、活性酸素が関与する各
種疾患の予防及び／又は治療剤を提供するだけでなく、
すぐれた皮膚外用剤も提供するものである。
るものであり、更に詳細には、タウリン類縁体、特にア
ミノチオスルホン酸を有効成分とする従来未知の活性酸
素消去剤に関するものである。また本発明は、アミノチ
オスルホン酸化合物を含有する、活性酸素が関与する各
種疾患の予防及び／又は治療剤を提供するだけでなく、
すぐれた皮膚外用剤も提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、環境汚染により、例えばフロンガ
ス等による大気汚染に起因するオゾンホールの発生によ
って、地表に到達する有害紫外線が増加している。この
有害紫外線は、文字どおり有害なものであって、その害
としては、従来からいわれてきた害のほかに、有害紫外
線に皮膚が暴露されると、光毒性、酸素毒性に由来する
活性酸素（スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシ
ラジカル、一重項酸素、次亜塩素酸）、フリーラジカル
（脂質ペルオキシラジカル、脂質アルコキシラジカル、
脂質ラジカル）が発生するという害が、最近重視される
ようになってきた。これらは、光老化、光発癌の一因と
なるからである。
ス等による大気汚染に起因するオゾンホールの発生によ
って、地表に到達する有害紫外線が増加している。この
有害紫外線は、文字どおり有害なものであって、その害
としては、従来からいわれてきた害のほかに、有害紫外
線に皮膚が暴露されると、光毒性、酸素毒性に由来する
活性酸素（スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシ
ラジカル、一重項酸素、次亜塩素酸）、フリーラジカル
（脂質ペルオキシラジカル、脂質アルコキシラジカル、
脂質ラジカル）が発生するという害が、最近重視される
ようになってきた。これらは、光老化、光発癌の一因と
なるからである。
【０００３】また、光毒性ではなく細胞内で発生する活
性酸素は、他の各種疾患の原因物質として考えられてい
る。例えば、心筋梗塞、不整脈、動脈硬化等の循環器疾
患；肺炎、喫煙障害等の呼吸器疾患；脳浮腫、脳梗塞、
脳出血等の脳神経系疾患；急性胃粘膜障害、胃潰瘍、肝
硬変、膵炎等の消化器系疾患；白血病、異常ヘモグロビ
ン症、敗血症等の血液系疾患；糖尿病、ストレス反応等
の内分泌系疾患；糸球体腎炎、溶血性腎障害等の泌尿器
系疾患；関節リウマチ、自己免疫疾患等の支持組織系疾
患；白内障、角膜潰瘍等の眼科系疾患；放射線障害性疾
患などの原因として、活性酸素の作用が挙げられる。
性酸素は、他の各種疾患の原因物質として考えられてい
る。例えば、心筋梗塞、不整脈、動脈硬化等の循環器疾
患；肺炎、喫煙障害等の呼吸器疾患；脳浮腫、脳梗塞、
脳出血等の脳神経系疾患；急性胃粘膜障害、胃潰瘍、肝
硬変、膵炎等の消化器系疾患；白血病、異常ヘモグロビ
ン症、敗血症等の血液系疾患；糖尿病、ストレス反応等
の内分泌系疾患；糸球体腎炎、溶血性腎障害等の泌尿器
系疾患；関節リウマチ、自己免疫疾患等の支持組織系疾
患；白内障、角膜潰瘍等の眼科系疾患；放射線障害性疾
患などの原因として、活性酸素の作用が挙げられる。
【０００４】このような技術の現状において、酸素毒性
や光老化、その他活性酸素が関与する疾患に対処しうる
有効なシステムの開発が、当業界において強く望まれて
いるが、末だ満足すべきものは開発されていない。本発
明は、特定のアミノチオスルホン酸を用いることによっ
て酸素毒性や光老化、その他活性酸素が関与する疾患を
防御するものであるが、このようなシステムは従来全く
知られておらず新規である。
や光老化、その他活性酸素が関与する疾患に対処しうる
有効なシステムの開発が、当業界において強く望まれて
いるが、末だ満足すべきものは開発されていない。本発
明は、特定のアミノチオスルホン酸を用いることによっ
て酸素毒性や光老化、その他活性酸素が関与する疾患を
防御するものであるが、このようなシステムは従来全く
知られておらず新規である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、有害紫外線に起因する活性酸素、フリーラジカルを
消去することによって、光毒性、酸素毒性、その他活性
酸素が関与する疾患を防御するシステムを新規に開発す
ることである。
は、有害紫外線に起因する活性酸素、フリーラジカルを
消去することによって、光毒性、酸素毒性、その他活性
酸素が関与する疾患を防御するシステムを新規に開発す
ることである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記目的達成のために各
方面から検討の結果、天然物を利用するのが好適である
との観点にたち、抗酸素毒性、抗光老化性を有する物質
を精力的にスクリーニングした結果、海洋生物中に存在
するタウリン類緑体に着目し、抗酸素毒性機能、抗光毒
性機能を有する物質を見出すのに成功した。
方面から検討の結果、天然物を利用するのが好適である
との観点にたち、抗酸素毒性、抗光老化性を有する物質
を精力的にスクリーニングした結果、海洋生物中に存在
するタウリン類緑体に着目し、抗酸素毒性機能、抗光毒
性機能を有する物質を見出すのに成功した。
【０００７】すなわち、本発明者らは、通常の状態では
安定なアミノチオスルホン酸化合物が、可視光線又は紫
外線下で生ずる活性酸素及びフリーラジカルと反応し、
硫黄とアミノスルホン酸（例えばタウリン）になること
を発見したのである。この反応の副生成物であるコロイ
ド状の不溶物（硫黄）は、光線を遮蔽し、直接光線を遮
るとともに、殺菌作用も発揮するのである。
安定なアミノチオスルホン酸化合物が、可視光線又は紫
外線下で生ずる活性酸素及びフリーラジカルと反応し、
硫黄とアミノスルホン酸（例えばタウリン）になること
を発見したのである。この反応の副生成物であるコロイ
ド状の不溶物（硫黄）は、光線を遮蔽し、直接光線を遮
るとともに、殺菌作用も発揮するのである。
【０００８】その理由ないしメカニズムの詳細は、今後
の研究にまたねばならないが、下記する化４に示すよう
に、アミノチオスルホン酸→アミノスルフィン酸＋硫黄
→アミノスルホン酸の反応が進行し、前記の遮光、殺菌
と活性酸素及びフリーラジカルの生成防止ないしスカベ
ンジャーとしての作用、効果を発揮するものと推定され
る。
の研究にまたねばならないが、下記する化４に示すよう
に、アミノチオスルホン酸→アミノスルフィン酸＋硫黄
→アミノスルホン酸の反応が進行し、前記の遮光、殺菌
と活性酸素及びフリーラジカルの生成防止ないしスカベ
ンジャーとしての作用、効果を発揮するものと推定され
る。
【０００９】
【化４】
【００１０】活性酸素とフリーラジカルは、光照射と関
係し、皮膚にダメージを与えるものであるが、光照射に
よって起こるスキンダメージは活性酸素及びフリーラジ
カルのスカベンジャーの投与によって低減させることが
できる。例えばｅｒｙｔｈｅｍａ、ｅｄｅｍａは活性酸
素及びフリーラジカルのスカベンジャーの局部的塗布に
よって防止することができる。又、抗酸化剤及びスカベ
ンジャーはサンバーンセル、ｅｒｙｔｈｅｍａ、過酸化
脂質の生成防止に有効である。（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ
４６，Ｎｏ２，２１３〜２２１（１９８７）：Ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ ｆｒｅｅ
ｒａｄｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｕｌｔｒ
ａ−ｖｉｏｌｅｔ ｌｉｇｈｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃ
ｕｔａｎｅｏｕｓ ｄａｍａｇｅ）
係し、皮膚にダメージを与えるものであるが、光照射に
よって起こるスキンダメージは活性酸素及びフリーラジ
カルのスカベンジャーの投与によって低減させることが
できる。例えばｅｒｙｔｈｅｍａ、ｅｄｅｍａは活性酸
素及びフリーラジカルのスカベンジャーの局部的塗布に
よって防止することができる。又、抗酸化剤及びスカベ
ンジャーはサンバーンセル、ｅｒｙｔｈｅｍａ、過酸化
脂質の生成防止に有効である。（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ
４６，Ｎｏ２，２１３〜２２１（１９８７）：Ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ ｆｒｅｅ
ｒａｄｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｕｌｔｒ
ａ−ｖｉｏｌｅｔ ｌｉｇｈｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃ
ｕｔａｎｅｏｕｓ ｄａｍａｇｅ）
【００１１】本発明は、これらの知見及び後記するとこ
ろからも明らかなように、アミノチオスルホン酸のすぐ
れた抗酸素毒性機能、抗光毒性機能、遮光機能を確認し
た結果、遂に完成されたものである。
ろからも明らかなように、アミノチオスルホン酸のすぐ
れた抗酸素毒性機能、抗光毒性機能、遮光機能を確認し
た結果、遂に完成されたものである。
【００１２】本発明において使用する有効成分化合物
は、下記の化５で示されるアミノチオスルホン酸化合物
である。
は、下記の化５で示されるアミノチオスルホン酸化合物
である。
【００１３】
【化５】
【００１４】本有効成分化合物において、Ｒ1、Ｒ2は、
メチル、エチル、プロピル…エイコシル、ヘンエイコシ
ル、ドコシル基という炭素数１〜２２のアルキル基のほ
か、これらのアルキル基から誘導される不飽和アルキル
基、同じく分岐した飽和又は不飽和アルキル基；これら
の各種アルキル基から誘導されるアシル基（ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル…ステア
ロイル、オレオイル基その他）；アミジノ基；水素から
なる群から選ばれるものである。Ｒ3は、水素又は−Ｃ
ＯＯＲ4を表わすが、Ｒ4も、上記したと同じ炭素数１〜
２２の各種アルキル基、水素、又は金属を表わす。ま
た、金属としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムその他アルカリ金属、アルカリ土類金
属がすべて包含される。
メチル、エチル、プロピル…エイコシル、ヘンエイコシ
ル、ドコシル基という炭素数１〜２２のアルキル基のほ
か、これらのアルキル基から誘導される不飽和アルキル
基、同じく分岐した飽和又は不飽和アルキル基；これら
の各種アルキル基から誘導されるアシル基（ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル…ステア
ロイル、オレオイル基その他）；アミジノ基；水素から
なる群から選ばれるものである。Ｒ3は、水素又は−Ｃ
ＯＯＲ4を表わすが、Ｒ4も、上記したと同じ炭素数１〜
２２の各種アルキル基、水素、又は金属を表わす。ま
た、金属としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムその他アルカリ金属、アルカリ土類金
属がすべて包含される。
【００１５】本発明の有効成分化合物は、既知の方法に
したがって適宜製造することができ、その非限定例とし
ては次のような化合物を挙げることができる：チオタウ
リン、ジメチルチオタウリン、ジエチルチオタウリン、
モノメチルチオタウリン、モノエチルチオタウリン、チ
オタウロシアミン、ラウロイルチオタウリン、アラニン
チオスルホン酸、これらの塩類。
したがって適宜製造することができ、その非限定例とし
ては次のような化合物を挙げることができる：チオタウ
リン、ジメチルチオタウリン、ジエチルチオタウリン、
モノメチルチオタウリン、モノエチルチオタウリン、チ
オタウロシアミン、ラウロイルチオタウリン、アラニン
チオスルホン酸、これらの塩類。
【００１６】生体内において遊離した活性酸素は速やか
に消費されなければならない。さもないとＤＮＡ、脂
質、蛋白質などのあらゆる細胞成分が、酸化の標的分子
となり、過酸化脂質生成などと相まって細胞機能が阻害
されることになる。生体がこのような活性酸素を消去す
る系としてはスーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯ
Ｄ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ（Ｇ
ＳＨ−Ｐｘ）が知られている。その中でも、ＳＯＤは以
下の反応を触媒し、スーパーオキサイドを分解無毒化し
ており（下記の化６）、皮膚への外用によってＵＶ照射
による表皮の過酸化脂質（ＬＰＯ）を低下させたという
ことで注目を浴びている。（Ｒ．Ｏｇｕｒａ ｅｔ ａ
ｌ．Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ
Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ ｉ
ｎ ｓｋｉｎ，ｅｄ．Ｄ．Ｈａｙａｉｓｈｉ，Ｓ．Ｉｍ
ａｍｕｒａ ａｎｄ Ｙ．Ｍｉｙａｃｈｉ，Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｐｒｅｓｓ，１９８
７，ｐ．５５）
に消費されなければならない。さもないとＤＮＡ、脂
質、蛋白質などのあらゆる細胞成分が、酸化の標的分子
となり、過酸化脂質生成などと相まって細胞機能が阻害
されることになる。生体がこのような活性酸素を消去す
る系としてはスーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯ
Ｄ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ（Ｇ
ＳＨ−Ｐｘ）が知られている。その中でも、ＳＯＤは以
下の反応を触媒し、スーパーオキサイドを分解無毒化し
ており（下記の化６）、皮膚への外用によってＵＶ照射
による表皮の過酸化脂質（ＬＰＯ）を低下させたという
ことで注目を浴びている。（Ｒ．Ｏｇｕｒａ ｅｔ ａ
ｌ．Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ
Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ ｉ
ｎ ｓｋｉｎ，ｅｄ．Ｄ．Ｈａｙａｉｓｈｉ，Ｓ．Ｉｍ
ａｍｕｒａ ａｎｄ Ｙ．Ｍｉｙａｃｈｉ，Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｐｒｅｓｓ，１９８
７，ｐ．５５）
【００１７】
【化６】
【００１８】また、静脈内投与されたＳＯＤ誘導体が、
脳虚血障害、心筋虚血障害、急性胃粘膜障害、カラゲニ
ン浮腫、出血性ショック、脳浮腫、腎虚血障害などを顕
著に阻止軽減することも最近の知見により知られてい
る。（Ｍ．Ｉｎｏｕｅ ａｎｄＮ．Ｗａｔａｎａｂｅ：
“Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙｏ
ｎａｌ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”ｅ
ｄ．ｂｙ Ｉ．Ｅｍｅｒｉｔ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓ
ｓ，１９８９，ｐ．５；井上正康、渡辺信和、川元俊
二：“血管の機能と傷害”佐藤照夫編、藤田企画出版、
１９９１、ｐ．３５６）
脳虚血障害、心筋虚血障害、急性胃粘膜障害、カラゲニ
ン浮腫、出血性ショック、脳浮腫、腎虚血障害などを顕
著に阻止軽減することも最近の知見により知られてい
る。（Ｍ．Ｉｎｏｕｅ ａｎｄＮ．Ｗａｔａｎａｂｅ：
“Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙｏ
ｎａｌ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”ｅ
ｄ．ｂｙ Ｉ．Ｅｍｅｒｉｔ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓ
ｓ，１９８９，ｐ．５；井上正康、渡辺信和、川元俊
二：“血管の機能と傷害”佐藤照夫編、藤田企画出版、
１９９１、ｐ．３５６）
【００１９】ある化合物がＳＯＤと同様の作用を有する
かどうか、又ＳＯＤ活性化作用を有するかどうかを検討
することは、活性酸素除去、過酸化脂質生成の抑制、ひ
いてはそれらが原因と考えられている紫外線（ＵＶ）照
射による紅斑の抑制、及び、スーパーオキサイドが関与
する疾患の予防及び治療効果を推測する上で非常に重要
なことと思われる。
かどうか、又ＳＯＤ活性化作用を有するかどうかを検討
することは、活性酸素除去、過酸化脂質生成の抑制、ひ
いてはそれらが原因と考えられている紫外線（ＵＶ）照
射による紅斑の抑制、及び、スーパーオキサイドが関与
する疾患の予防及び治療効果を推測する上で非常に重要
なことと思われる。
【００２０】以下にチオタウリンのＳＯＤ様作用及びＳ
ＯＤ活性化作用を検討した結果を示す。
ＯＤ活性化作用を検討した結果を示す。
【００２１】［試験例１ チオタウリンのＳＯＤ様作
用］ 実験方法：ＳＯＤ様作用の測定は、過酸化脂質実験法
（金田尚志、上田伸夫編、医歯薬出版社、ｐ１４４）記
載のｘａｎｔｈｉｎｅ−ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａ
ｓｅ−ｎｉｔｒｏｂｌｕｅｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ（Ｎ
ＢＴ）法に多少の変更を加えておこなった。測定原理と
しては、ｘａｎｔｈｉｎｅをｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉ
ｄａｓｅで酸化し生じたスーパーオキサイドによりＮＢ
Ｔを還元し生成したｆｏｒｍａｚａｎの量を５６０ｎｍ
で測定し活性を算出する。変更点としてはｘａｎｔｈｉ
ｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ添加と同時にＵＶＢ（６．０ｍＷ
／ｃｍ2・５ｍｉｎ，１．８Ｊ／ｃｍ2，３１３ｎｍ）を
５分間照射し反応を停止した所である。結果を下記の表
１に示す。
用］ 実験方法：ＳＯＤ様作用の測定は、過酸化脂質実験法
（金田尚志、上田伸夫編、医歯薬出版社、ｐ１４４）記
載のｘａｎｔｈｉｎｅ−ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａ
ｓｅ−ｎｉｔｒｏｂｌｕｅｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ（Ｎ
ＢＴ）法に多少の変更を加えておこなった。測定原理と
しては、ｘａｎｔｈｉｎｅをｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉ
ｄａｓｅで酸化し生じたスーパーオキサイドによりＮＢ
Ｔを還元し生成したｆｏｒｍａｚａｎの量を５６０ｎｍ
で測定し活性を算出する。変更点としてはｘａｎｔｈｉ
ｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ添加と同時にＵＶＢ（６．０ｍＷ
／ｃｍ2・５ｍｉｎ，１．８Ｊ／ｃｍ2，３１３ｎｍ）を
５分間照射し反応を停止した所である。結果を下記の表
１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】上記結果から、チオタウリンには濃度非依
存的なＳＯＤ様作用が観察された。この結果、チオタウ
リンはスーパーオキサイドの除去に有効であることが確
認された。
存的なＳＯＤ様作用が観察された。この結果、チオタウ
リンはスーパーオキサイドの除去に有効であることが確
認された。
【００２４】次に、ＳＯＤ活性化作用の測定を行った。
先ず４本の試験管を用意し、それぞれ下記表２に示す組
成物及び操作にしたがって、測定を行った。
先ず４本の試験管を用意し、それぞれ下記表２に示す組
成物及び操作にしたがって、測定を行った。
【００２５】
【表２】
【００２６】Ｔｅｓｔ Ｃｏｍｐ．によるＳＯＤ活性化
率は、下記数１に示す式より求め、下記表３の結果を得
た。
率は、下記数１に示す式より求め、下記表３の結果を得
た。
【００２７】
【数１】
【００２８】
【表３】
【００２９】上記結果から明らかなように、チオタウリ
ンは濃度依存的にＳＯＤを活性化していた。以上により
チオタウリンはＳＯＤを活性化し活性酸素を除去する作
用を有することが確認された。
ンは濃度依存的にＳＯＤを活性化していた。以上により
チオタウリンはＳＯＤを活性化し活性酸素を除去する作
用を有することが確認された。
【００３０】次にチオタウリンの一重項酸素（1Ｏ2）と
の反応性（1Ｏ2消去能）を検討し、更にリノレン酸メチ
ルの過酸化についても検討した。後記する試験例からも
明らかなように、チオタウリンは1Ｏ2と反応することに
よりこれを消去し、又脂質の過酸化を濃度依存的に抑制
した。以下に1Ｏ2とチオタウリンが反応することを証明
した試験例２を示す。
の反応性（1Ｏ2消去能）を検討し、更にリノレン酸メチ
ルの過酸化についても検討した。後記する試験例からも
明らかなように、チオタウリンは1Ｏ2と反応することに
よりこれを消去し、又脂質の過酸化を濃度依存的に抑制
した。以下に1Ｏ2とチオタウリンが反応することを証明
した試験例２を示す。
【００３１】［試験例２：チオタウリンの1Ｏ2との反応
性（リボフラビン（Ｒｆ）／ｈν系）］チオタウリン１
４ｍｇ、リボフラビン（Ｒｆ）１．５ｍｇをウィング緩
衝液（ｐＨ７．８）５０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウ
ム（ＮａＮ3）３４ｍｇ、存在、非存在下、光照射（Ｆ
Ｌ２０ＳＢＲＦ東芝、ＵＶＡ０．１ｍＷ／ｃｍ2、ＵＶ
Ｂ０．１ｍＷ／ｃｍ2、可視光０．４ｍＷ／ｃｍ2）を開
始し、経時的に反応液中の生成物を蛍光試薬であるダン
シルクロライドと反応させた後、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて分離定量した。
性（リボフラビン（Ｒｆ）／ｈν系）］チオタウリン１
４ｍｇ、リボフラビン（Ｒｆ）１．５ｍｇをウィング緩
衝液（ｐＨ７．８）５０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウ
ム（ＮａＮ3）３４ｍｇ、存在、非存在下、光照射（Ｆ
Ｌ２０ＳＢＲＦ東芝、ＵＶＡ０．１ｍＷ／ｃｍ2、ＵＶ
Ｂ０．１ｍＷ／ｃｍ2、可視光０．４ｍＷ／ｃｍ2）を開
始し、経時的に反応液中の生成物を蛍光試薬であるダン
シルクロライドと反応させた後、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて分離定量した。
【００３２】高速液体クロマトグラフィーの条件は、以
下に示すとおりである。 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ 移動相：０．１Ｍリン酸緩衝液：ＴＨＦ（テトラヒドロ
キシフラン）：アセトニトリル＝６７０：４０：３５０ 流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ Ｅｘ ：３０５−３９５ｎｍ Ｅｍ ：４８０ｎｍ
下に示すとおりである。 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ 移動相：０．１Ｍリン酸緩衝液：ＴＨＦ（テトラヒドロ
キシフラン）：アセトニトリル＝６７０：４０：３５０ 流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ Ｅｘ ：３０５−３９５ｎｍ Ｅｍ ：４８０ｎｍ
【００３３】結果は、各時間におけるチオタウリン、ヒ
ポタウリン、タウリンの割合を百分率（％）で示し、図
１の結果が得られた。
ポタウリン、タウリンの割合を百分率（％）で示し、図
１の結果が得られた。
【００３４】Ｒｆ／ｈν系では、下記化７で示される形
式で1Ｏ2が生成するといわれている。
式で1Ｏ2が生成するといわれている。
【００３５】
【化７】
【００３６】今回、このようにして生成した1Ｏ2とチオ
タウリン（●−●）は、1Ｏ2の消去剤であるＮａＮ3非
存在下では、２時間で４０％、６時間では９０％反応し
て分解し、それにともない、ヒポタウリン（○−○）、
タウリン（×−×）が増加している。それに対し、Ｎａ
Ｎ3を存在させ1Ｏ2生成を抑制した状態では、チオタウ
リン（●…●）はほとんど分解せず、６時間では約８５
％が残存している。
タウリン（●−●）は、1Ｏ2の消去剤であるＮａＮ3非
存在下では、２時間で４０％、６時間では９０％反応し
て分解し、それにともない、ヒポタウリン（○−○）、
タウリン（×−×）が増加している。それに対し、Ｎａ
Ｎ3を存在させ1Ｏ2生成を抑制した状態では、チオタウ
リン（●…●）はほとんど分解せず、６時間では約８５
％が残存している。
【００３７】これによりチオタウリン→タウリンの分解
経路に1Ｏ2が関与していることが示された。
経路に1Ｏ2が関与していることが示された。
【００３８】ある反応に1Ｏ2が関与することを確実に証
明するためには、ただ一種類の系や消去剤を使用した実
験では不完全である。そこで以下の３系についても同様
の実験を行った。 １．リボフラビン／ｈν系、1Ｏ2消去剤として１，４−
ジアザジシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ） ２．ローズベンガル／ｈν系、1Ｏ2消去剤としてＤＡＢ
ＣＯ ３．メチレンブルー／ｈν系、1Ｏ2消去剤としてＤＡＢ
ＣＯ
明するためには、ただ一種類の系や消去剤を使用した実
験では不完全である。そこで以下の３系についても同様
の実験を行った。 １．リボフラビン／ｈν系、1Ｏ2消去剤として１，４−
ジアザジシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ） ２．ローズベンガル／ｈν系、1Ｏ2消去剤としてＤＡＢ
ＣＯ ３．メチレンブルー／ｈν系、1Ｏ2消去剤としてＤＡＢ
ＣＯ
【００３９】その結果３つの系に於いてチオタウリンは
1Ｏ2と反応し自らはヒポタウリン、タウリンへと変化す
ることが証明された。
1Ｏ2と反応し自らはヒポタウリン、タウリンへと変化す
ることが証明された。
【００４０】過酸化脂質は、生体膜の破壊や酵素の不活
化により老化、癌化などと密接な関係があると考えられ
ている。そこで、過酸化脂質の生成をチオタウリンが抑
制するかどうかを検討した試験例を次に示す。
化により老化、癌化などと密接な関係があると考えられ
ている。そこで、過酸化脂質の生成をチオタウリンが抑
制するかどうかを検討した試験例を次に示す。
【００４１】［試験例３：チオタウリンの過酸化脂質生
成抑制作用］エタノールに溶解したリノレン酸メチル１
２．５ｍｇ、Ｒｆ２．５ｍｇ、チオタウリン２〜７０ｍ
ｇを、ウィング緩衝液を用いて５０ｍｌとして溶解し、
試験例２と同様に光照射し、一定時間後にサンプルを採
取し、過酸化脂質を八木法にて測定した。得られた結果
を図２に示す。
成抑制作用］エタノールに溶解したリノレン酸メチル１
２．５ｍｇ、Ｒｆ２．５ｍｇ、チオタウリン２〜７０ｍ
ｇを、ウィング緩衝液を用いて５０ｍｌとして溶解し、
試験例２と同様に光照射し、一定時間後にサンプルを採
取し、過酸化脂質を八木法にて測定した。得られた結果
を図２に示す。
【００４２】上記結果から明らかなように、チオタウリ
ンは７．５時間後に於いて２．８×１／１０4Ｍで過酸
化脂質の生成を約５０％阻害し、以下濃度依存的に過酸
化脂質生成を抑制した。４×１／１０3Ｍではほぼ１０
０％阻害を示した。
ンは７．５時間後に於いて２．８×１／１０4Ｍで過酸
化脂質の生成を約５０％阻害し、以下濃度依存的に過酸
化脂質生成を抑制した。４×１／１０3Ｍではほぼ１０
０％阻害を示した。
【００４３】以上のように、老化、癌化の原因物質であ
る過酸化脂質に対しても、チオタウリンは強力な生成抑
制作用を示すことが判明した。
る過酸化脂質に対しても、チオタウリンは強力な生成抑
制作用を示すことが判明した。
【００４４】生体において網膜はフラビン化合物を多く
含む組織のひとつであるが、近年老人性白内障のレンズ
タンパク質のメチオニン残基が、メチオニンスルホンま
たはメチオニンスルホキシドに酸化されていることが報
告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，７７（３），１２７４−１２７７（１９８
０）） また、光受容体（ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）の多い
ｏｕｔｅｒ ｌａｙｅｒにはタウリンの濃度がきわめて
高く、光の照射によって眼房水へタウリンの放出が起こ
ることなどから、本発明におけるアミノチオスルホン酸
が、このようなタンパク質、およびアミノ酸の光酸化の
防御機構としてすぐれた抗酸化作用を示すと考え、以下
に詳述する。
含む組織のひとつであるが、近年老人性白内障のレンズ
タンパク質のメチオニン残基が、メチオニンスルホンま
たはメチオニンスルホキシドに酸化されていることが報
告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，７７（３），１２７４−１２７７（１９８
０）） また、光受容体（ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）の多い
ｏｕｔｅｒ ｌａｙｅｒにはタウリンの濃度がきわめて
高く、光の照射によって眼房水へタウリンの放出が起こ
ることなどから、本発明におけるアミノチオスルホン酸
が、このようなタンパク質、およびアミノ酸の光酸化の
防御機構としてすぐれた抗酸化作用を示すと考え、以下
に詳述する。
【００４５】［試験例４：アミノ酸の光酸化防御作用］
石英セルに、１ｍＭメチオニン、リボフラビン、ＮＡＤ
Ｈ、Ｆｅ（II）ＥＤＴＡを加えて、超高圧ランプの光
（ＵＶＡ３７０ｎｍ）を照射し、コントロールとする。
次に前述の系に１ｍＭチオタウリンを加えて同様に光照
射した反応をそれぞれＨＰＬＣにて経時的に測定して比
較を行なった。結果を図３に示す。
石英セルに、１ｍＭメチオニン、リボフラビン、ＮＡＤ
Ｈ、Ｆｅ（II）ＥＤＴＡを加えて、超高圧ランプの光
（ＵＶＡ３７０ｎｍ）を照射し、コントロールとする。
次に前述の系に１ｍＭチオタウリンを加えて同様に光照
射した反応をそれぞれＨＰＬＣにて経時的に測定して比
較を行なった。結果を図３に示す。
【００４６】リボフラビン存在下、鉄（II）−キレート
化合物と電子供与体としてＮＡＤＨを添加した系は、活
性酸素の中では最も危険で反応性の高いＨＯ・（ヒドロ
キシラジカル）を発生させ、チオタウリンのスカベンジ
ャー効果を見たものである。その結果、チオタウリンは
ＨＯ・のメチオニン酸化を阻害し、ヒドロキシラジカル
スカベンジャーとしての作用を持つことが認められた。
化合物と電子供与体としてＮＡＤＨを添加した系は、活
性酸素の中では最も危険で反応性の高いＨＯ・（ヒドロ
キシラジカル）を発生させ、チオタウリンのスカベンジ
ャー効果を見たものである。その結果、チオタウリンは
ＨＯ・のメチオニン酸化を阻害し、ヒドロキシラジカル
スカベンジャーとしての作用を持つことが認められた。
【００４７】Ｈ2Ｏ2は、活性酸素のひとつであり、それ
自体の毒性もさることながら、二価鉄を含む水溶液中で
は、下記化８で示すように、そしてまた、下記化９と適
当比にあり鉄イオンとＥＤＴＡなどのキレーターがある
と下記化１０で示すように、活性酸素として最も反応性
の強いＨＯ・が生ずる。
自体の毒性もさることながら、二価鉄を含む水溶液中で
は、下記化８で示すように、そしてまた、下記化９と適
当比にあり鉄イオンとＥＤＴＡなどのキレーターがある
と下記化１０で示すように、活性酸素として最も反応性
の強いＨＯ・が生ずる。
【００４８】
【化８】
【００４９】
【化９】
【００５０】
【化１０】
【００５１】以下に、チオタウリンのＨ2Ｏ2スカベンジ
ャー作用について詳述する。
ャー作用について詳述する。
【００５２】［試験例５：チオタウリンのＨ2Ｏ2スカベ
ンジャー効果］石英セルに１ｍＭチオタウリン、１ｍＭ
Ｈ2Ｏ2を添加し、光を照射しながら、チオタウリンの変
化をＨＰＬＣで調べた。得られた結果を図４に示す。そ
の結果から明らかなように、光照射３時間程度で、チオ
タウリンはタウリンとヒポタウリンに酸化されており、
Ｈ2Ｏ2によって酸化されることで、Ｈ2Ｏ2の消去作用を
持つことが認められた。なお、光照射しない場合は、チ
オタウリンは全く反応しなかった。
ンジャー効果］石英セルに１ｍＭチオタウリン、１ｍＭ
Ｈ2Ｏ2を添加し、光を照射しながら、チオタウリンの変
化をＨＰＬＣで調べた。得られた結果を図４に示す。そ
の結果から明らかなように、光照射３時間程度で、チオ
タウリンはタウリンとヒポタウリンに酸化されており、
Ｈ2Ｏ2によって酸化されることで、Ｈ2Ｏ2の消去作用を
持つことが認められた。なお、光照射しない場合は、チ
オタウリンは全く反応しなかった。
【００５３】［紫外線照射下におけるチオタウロシアミ
ンのチロシン酸化阻害作用について］皮膚の黒化の原因
であるチロシン酸化重合物は、チロシンがドーパ、ドー
パキノンに酸化されることから始まる。ドーパキノンよ
り更に酸化されてドーパクロムが生成するが、これらの
反応は1Ｏ2あるいは下記の化１１により促進される。本
発明者らは、本発明の有効成分が上記のチロシン酸化の
阻害作用を示すことを発見した。以下にその効果を詳述
する。
ンのチロシン酸化阻害作用について］皮膚の黒化の原因
であるチロシン酸化重合物は、チロシンがドーパ、ドー
パキノンに酸化されることから始まる。ドーパキノンよ
り更に酸化されてドーパクロムが生成するが、これらの
反応は1Ｏ2あるいは下記の化１１により促進される。本
発明者らは、本発明の有効成分が上記のチロシン酸化の
阻害作用を示すことを発見した。以下にその効果を詳述
する。
【００５４】
【化１１】
【００５５】［試験例６：チロシン酸化防止効果］石英
セルにＬ−チロシン（３０ｍｇ／１００ｍｌ）１ｍｌと
トリス緩衝液１ｍｌ試験液（チオタウロシアミン６．２
５×１／１０2ｍｏｌ／ｌ〜１ｍｏｌ／ｌ）０．９ｍｌ
を加え、紫外線ランプ照射下、３７℃で１０分間放置す
る。その後、チロシナーゼ（２０００ｕｎｉｔｓ／ｍ
ｌ）０．１ｍｌを添加し、更に紫外線ランプ下、３７℃
で３０分間照射を行なった後４７５ｎｍでチロシン酸化
重合物の生成を測定する。結果を下記の表４に示す。
セルにＬ−チロシン（３０ｍｇ／１００ｍｌ）１ｍｌと
トリス緩衝液１ｍｌ試験液（チオタウロシアミン６．２
５×１／１０2ｍｏｌ／ｌ〜１ｍｏｌ／ｌ）０．９ｍｌ
を加え、紫外線ランプ照射下、３７℃で１０分間放置す
る。その後、チロシナーゼ（２０００ｕｎｉｔｓ／ｍ
ｌ）０．１ｍｌを添加し、更に紫外線ランプ下、３７℃
で３０分間照射を行なった後４７５ｎｍでチロシン酸化
重合物の生成を測定する。結果を下記の表４に示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】上記結果から明らかなように、チオタウロ
シアミンのチロシン酸化重合物生成阻害効果は、室内光
での反応より紫外線照射によってその効果は著しく増大
した。紫外線照射により光酸化で活性酸素が生成し、チ
ロシンの酸化が促進されるのを阻害し、低濃度でもその
効果は強力であった。
シアミンのチロシン酸化重合物生成阻害効果は、室内光
での反応より紫外線照射によってその効果は著しく増大
した。紫外線照射により光酸化で活性酸素が生成し、チ
ロシンの酸化が促進されるのを阻害し、低濃度でもその
効果は強力であった。
【００５８】以上で活性酸素、フリーラジカルの生成を
チオタウリンが抑制することがｉｎｖｉｔｒｏにおいて
確認されたので、次に動物を用いたｉｎ ｖｉｖｏの試
験例を次に示す。
チオタウリンが抑制することがｉｎｖｉｔｒｏにおいて
確認されたので、次に動物を用いたｉｎ ｖｉｖｏの試
験例を次に示す。
【００５９】［試験例７：ＵＶＢ照射に対するチオタウ
リン外用塗布の影響］チオタウリンは、下記の表５に示
す組成のクリームを基剤クリームとし、それぞれ、５．
０％（ｗ／ｗ）、７．５％（ｗ／ｗ）になるように添加
した。
リン外用塗布の影響］チオタウリンは、下記の表５に示
す組成のクリームを基剤クリームとし、それぞれ、５．
０％（ｗ／ｗ）、７．５％（ｗ／ｗ）になるように添加
した。
【００６０】
【表５】
【００６１】実験方法：実験には体重２３０−２５０ｇ
の雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットをもちいた。モルモ
ット背腹側部をＵＶ照射前日にバリカンで荒く除毛し、
のちに注意深くブラウン電気シェーバーで完全に除毛し
た。次の日の朝、再除毛し、体重測定、群わけを行っ
た。ＵＶＢ照射は、０．０７５、０．１、０．１５、
０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、
０．８の１０段階とした。そして、照射５分前に対照部
位には基剤クリームを試験部位にはチオタウリン含有ク
リームを塗布した。次いで、２、４、６、８、２４時間
後に紅斑の有無を目視で判定した。
の雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットをもちいた。モルモ
ット背腹側部をＵＶ照射前日にバリカンで荒く除毛し、
のちに注意深くブラウン電気シェーバーで完全に除毛し
た。次の日の朝、再除毛し、体重測定、群わけを行っ
た。ＵＶＢ照射は、０．０７５、０．１、０．１５、
０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、
０．８の１０段階とした。そして、照射５分前に対照部
位には基剤クリームを試験部位にはチオタウリン含有ク
リームを塗布した。次いで、２、４、６、８、２４時間
後に紅斑の有無を目視で判定した。
【００６２】判定基準：下記の表６に準拠し、結果の処
理は、ＳＰＦ値（Ｓｕｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｆａ
ｃｔｏｒ）で示した（下記の表７）。
理は、ＳＰＦ値（Ｓｕｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｆａ
ｃｔｏｒ）で示した（下記の表７）。
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】以上の結果から明らかなように、５％チオ
タウリンクリームでは２時間後においてＳＰＦ値３．６
を示し、徐々に上昇し２４時間後でＳＰＦ値は５．０と
なった。また、７．５％チオタウリンクリーム塗布でも
同様な効果が見られその効果は５％チオタウリンクリー
ムよりも強力であった。
タウリンクリームでは２時間後においてＳＰＦ値３．６
を示し、徐々に上昇し２４時間後でＳＰＦ値は５．０と
なった。また、７．５％チオタウリンクリーム塗布でも
同様な効果が見られその効果は５％チオタウリンクリー
ムよりも強力であった。
【００６６】以上の様に外用においてもチオタウリンは
顕著な紅斑防止作用を有している事が判明した。
顕著な紅斑防止作用を有している事が判明した。
【００６７】次に、ハイドロコーチゾンによって誘発さ
れる鶏卵白内障に対するチオタウリンの治療効果を、以
下の試験例に示す。
れる鶏卵白内障に対するチオタウリンの治療効果を、以
下の試験例に示す。
【００６８】［試験例８：ハイドロコーチゾン誘発鶏卵
白内障に対するチオタウリンの効果］白色レグホン鶏卵
を、温度３７℃、湿度約７０％のふ卵器中でふ卵した。
対照群と薬物投与群には、コハク酸ハイドロコーチゾン
（ＨＣ）０．１２ｍｇを０．２ｍｌの精製水に溶解した
液を、卵の気室部分より、ふ卵１５日目に投与した。薬
物投与群には、ＨＣ投与２時間あるいは２及び５時間後
に、チオタウリンを投与した。
白内障に対するチオタウリンの効果］白色レグホン鶏卵
を、温度３７℃、湿度約７０％のふ卵器中でふ卵した。
対照群と薬物投与群には、コハク酸ハイドロコーチゾン
（ＨＣ）０．１２ｍｇを０．２ｍｌの精製水に溶解した
液を、卵の気室部分より、ふ卵１５日目に投与した。薬
物投与群には、ＨＣ投与２時間あるいは２及び５時間後
に、チオタウリンを投与した。
【００６９】ＨＣ投与後８時間でレンズを取り出し、西
郡らの方法（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｔｈａ
ｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２５，１０５１（１９８４））による下記表８に示
す判定基準により、白内障の判定を行った。得られた結
果を、下記の表９に示す。
郡らの方法（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｔｈａ
ｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２５，１０５１（１９８４））による下記表８に示
す判定基準により、白内障の判定を行った。得られた結
果を、下記の表９に示す。
【００７０】
【表８】
【００７１】
【表９】
【００７２】ＨＣ０．１２ｍｇをふ卵１５日目に投与す
ると、１７日目には、すべての目でグレードＶの白内障
が観察された。チオタウリンには白内障を改善する作用
のあることが確認された。
ると、１７日目には、すべての目でグレードＶの白内障
が観察された。チオタウリンには白内障を改善する作用
のあることが確認された。
【００７３】白内障時には、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦ
Ａ）が活性酸素の作用によりＰＵＦＡラジカル（ＰＵＦ
Ａ・）となり、酸素分子と反応して過酸化脂質ラジカル
（ＰＵＦＡＯＯ・）となる。疎水性の脂質二重膜の中で
生成した親水性の過酸化脂質は、膜の透過性に変化をき
たし、細胞内の恒常性を乱すことにより白内障が発症す
る。チオタウリンは、活性酸素を消去することにより白
内障の発症を抑制するものと考えられる。
Ａ）が活性酸素の作用によりＰＵＦＡラジカル（ＰＵＦ
Ａ・）となり、酸素分子と反応して過酸化脂質ラジカル
（ＰＵＦＡＯＯ・）となる。疎水性の脂質二重膜の中で
生成した親水性の過酸化脂質は、膜の透過性に変化をき
たし、細胞内の恒常性を乱すことにより白内障が発症す
る。チオタウリンは、活性酸素を消去することにより白
内障の発症を抑制するものと考えられる。
【００７４】膵疾患についてはアロキサン、ストレプト
ゾトシンなどによる実験的Ｉ型糖尿病モデルで活性酸素
の関与が報告されている。とくにアロキサンについて
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでスーパーオキサイドを産生する
こと、ＳＯＤやカタラーゼの投与で糖尿病の発症が抑制
されること（Ｌ．Ｊ．Ｆｉｓｃｈｅｎ ａｎｄ Ｓ．
Ａ．Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９，２
１３（１９８０））、化学発光法による検討では、アロ
キサン投与時に他の組織に対し膵島からの発光強度が大
きいこと（Ｋ．Ａｓａｙａｍａ，Ｆ．Ｎｙｆｅｌｅｒ，
Ｄ．Ｅｎｇｌｉｓｈｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
３３，１００８（１９８０））などより糖尿病発症の成
因に活性酸素が深く関与していると考えられている。
ゾトシンなどによる実験的Ｉ型糖尿病モデルで活性酸素
の関与が報告されている。とくにアロキサンについて
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでスーパーオキサイドを産生する
こと、ＳＯＤやカタラーゼの投与で糖尿病の発症が抑制
されること（Ｌ．Ｊ．Ｆｉｓｃｈｅｎ ａｎｄ Ｓ．
Ａ．Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９，２
１３（１９８０））、化学発光法による検討では、アロ
キサン投与時に他の組織に対し膵島からの発光強度が大
きいこと（Ｋ．Ａｓａｙａｍａ，Ｆ．Ｎｙｆｅｌｅｒ，
Ｄ．Ｅｎｇｌｉｓｈｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
３３，１００８（１９８０））などより糖尿病発症の成
因に活性酸素が深く関与していると考えられている。
【００７５】そこで、アロキサン糖尿に及ぼすチオタウ
リンの効果を、以下の試験例に示す。
リンの効果を、以下の試験例に示す。
【００７６】［試験例９：アロキサン糖尿に及ぼすチオ
タウリンの効果］チオタウリンは、５００ｍｇ／ｋｇの
投与量で、ウイスター今道系ラットに経口的に１日１
回、２週間の間投与した。最終薬物投与の３日前に、ラ
ットを１６時間絶食させ、冷生理食塩水に溶解したアロ
キサンを、７５ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内投与し
た。最終薬物投与１時間後に、ラットを殺鼠し、血液を
得、血液中の中性脂肪及び血糖を酵素法により測定し
た。得られた結果を、下記の表１０に示す。
タウリンの効果］チオタウリンは、５００ｍｇ／ｋｇの
投与量で、ウイスター今道系ラットに経口的に１日１
回、２週間の間投与した。最終薬物投与の３日前に、ラ
ットを１６時間絶食させ、冷生理食塩水に溶解したアロ
キサンを、７５ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内投与し
た。最終薬物投与１時間後に、ラットを殺鼠し、血液を
得、血液中の中性脂肪及び血糖を酵素法により測定し
た。得られた結果を、下記の表１０に示す。
【００７７】
【表１０】
【００７８】上記結果より、チオタウリンは、糖尿病時
に上昇する中性脂肪を対照の７０％まで、また、グルコ
ースを６５％まで有意に低下させており、アロキサン糖
尿を改善する作用を有することが確認された。
に上昇する中性脂肪を対照の７０％まで、また、グルコ
ースを６５％まで有意に低下させており、アロキサン糖
尿を改善する作用を有することが確認された。
【００７９】試験例７に示した動物実験の結果はチオタ
ウリンが強力な紅斑抑制作用を有していることを示して
いる。
ウリンが強力な紅斑抑制作用を有していることを示して
いる。
【００８０】ＵＶＢによる紅斑の発生にはプロスタグラ
ンジン、活性酸素、フリーラジカルが直接或は間接的に
関与していると言われている。これらのｉｎ ｖｉｖｏ
の結果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏに於いてチオタウリンが示
したＳＯＤ様作用、ＳＯＤ活性化作用、下記の化１２の
消去作用（試験例１）、1Ｏ2消去作用（試験例２）、脂
質過酸化抑制作用（試験例３）、下記の化１３の消去作
用（試験例４）によって支持されるものである。
ンジン、活性酸素、フリーラジカルが直接或は間接的に
関与していると言われている。これらのｉｎ ｖｉｖｏ
の結果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏに於いてチオタウリンが示
したＳＯＤ様作用、ＳＯＤ活性化作用、下記の化１２の
消去作用（試験例１）、1Ｏ2消去作用（試験例２）、脂
質過酸化抑制作用（試験例３）、下記の化１３の消去作
用（試験例４）によって支持されるものである。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
【化１３】
【００８３】このように本発明の有効成分化合物、アミ
ノチオスルホン酸は、強力な遮光と過酸化脂質及び活性
酸素の生成防止ないしスカベンジャーとして作用するの
みでなく、その分解物を含めてタウリン等天然の生物体
中に存在する（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｓｅｒ．
３，３０２（１３）５０３−８：Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆ
Ｌａｒｇｅ Ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｉｏ
ｔａｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ ｉ
ｎ ｔｈｅ Ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ Ｒｉｆｔｉａ ｐ
ａｃｈｙｐｔｉｌａ）化合物と構造的にも類似してお
り、毒性が極めて低く安全なものである。事実、チオタ
ウリンを毎日２００ｍｇ／ｋｇ、１８０日間の長期に亘
ってラットに投与しても、死亡例は全く認められなかっ
ただけでなく、体重曲線にも変化が認められなかった。
ノチオスルホン酸は、強力な遮光と過酸化脂質及び活性
酸素の生成防止ないしスカベンジャーとして作用するの
みでなく、その分解物を含めてタウリン等天然の生物体
中に存在する（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｓｅｒ．
３，３０２（１３）５０３−８：Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆ
Ｌａｒｇｅ Ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｉｏ
ｔａｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ ｉ
ｎ ｔｈｅ Ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ Ｒｉｆｔｉａ ｐ
ａｃｈｙｐｔｉｌａ）化合物と構造的にも類似してお
り、毒性が極めて低く安全なものである。事実、チオタ
ウリンを毎日２００ｍｇ／ｋｇ、１８０日間の長期に亘
ってラットに投与しても、死亡例は全く認められなかっ
ただけでなく、体重曲線にも変化が認められなかった。
【００８４】また、ＳＤ系雌雄ラットを用いた急性毒性
試験において、ＬＤ50は経口で２，０００ｍｇ／ｋｇ以
上となった。そして、細菌を用いた復帰突然変異試験
（Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ）に於いてはＳ９Ｍｉｘの非共存
下及び共存下のいずれに於いても変異原性は認められな
かった。又ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験、眼粘膜
刺激性試験に於いても陰性であった。
試験において、ＬＤ50は経口で２，０００ｍｇ／ｋｇ以
上となった。そして、細菌を用いた復帰突然変異試験
（Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ）に於いてはＳ９Ｍｉｘの非共存
下及び共存下のいずれに於いても変異原性は認められな
かった。又ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験、眼粘膜
刺激性試験に於いても陰性であった。
【００８５】したがって、活性酸素が原因と考えられて
いる疾病に罹患した人間ないし動物の治療ないし予防の
ために、安全且つ有効に、本発明化合物は使用すること
ができるのである。したがって、本発明化合物は、例え
ば活性酸素消去剤、皮膚外用剤等として有効利用できる
のである。
いる疾病に罹患した人間ないし動物の治療ないし予防の
ために、安全且つ有効に、本発明化合物は使用すること
ができるのである。したがって、本発明化合物は、例え
ば活性酸素消去剤、皮膚外用剤等として有効利用できる
のである。
【００８６】本発明に係る有効成分化合物は、塗布剤、
経口投与法およびその他の非経口投与法で投与すること
もできる。塗布及びその他の投与法で投与する場合でも
それぞれ用いる基剤などによって何ら制限されるもので
はなく常法にしたがい製剤化する。
経口投与法およびその他の非経口投与法で投与すること
もできる。塗布及びその他の投与法で投与する場合でも
それぞれ用いる基剤などによって何ら制限されるもので
はなく常法にしたがい製剤化する。
【００８７】例えば、経口投与のための製剤としては、
錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒
剤、粉剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、ペレット剤、
エリキシル等が挙られる。非経口投与のための製剤とし
ては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニ
ック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙られ
る。本発明の有効成分を製剤化するには、常法にしたが
えばよく、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存
料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他常用される
佐薬を適宣使用する。外用剤の場合も同様である。
錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒
剤、粉剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、ペレット剤、
エリキシル等が挙られる。非経口投与のための製剤とし
ては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニ
ック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙られ
る。本発明の有効成分を製剤化するには、常法にしたが
えばよく、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存
料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他常用される
佐薬を適宣使用する。外用剤の場合も同様である。
【００８８】本発明に係る薬剤組成物の投与量は、その
種類、疾病の種類、投与方法、患者の年令、患者の症
状、処理時間等によって相違するが、静脈投与の場合は
成人ひとり当り１日に有効成分（本物質）を０．０１〜
２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ
／ｋｇ投与し、筋肉投与の場合は同じく０．０１〜３０
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１５００ｍｇ／ｋ
ｇを投与し、経口投与の場合も同じく０．５〜４０００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜２０００ｍｇ／ｋｇの範囲
内で投与する。皮膚外用剤として使用する場合は、常法
にしたがい適量を患部に塗布する。
種類、疾病の種類、投与方法、患者の年令、患者の症
状、処理時間等によって相違するが、静脈投与の場合は
成人ひとり当り１日に有効成分（本物質）を０．０１〜
２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ
／ｋｇ投与し、筋肉投与の場合は同じく０．０１〜３０
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１５００ｍｇ／ｋ
ｇを投与し、経口投与の場合も同じく０．５〜４０００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜２０００ｍｇ／ｋｇの範囲
内で投与する。皮膚外用剤として使用する場合は、常法
にしたがい適量を患部に塗布する。
【００８９】次に、本発明に係る塗布剤及び各種製剤の
実施例を示す。
実施例を示す。
【００９０】［実施例１：クリームの製造（１）］下記
表１１に示す（１）〜（１０）の成分に精製水を加えて
全量を１００ｇとし、クリームを製造した。
表１１に示す（１）〜（１０）の成分に精製水を加えて
全量を１００ｇとし、クリームを製造した。
【００９１】
【表１１】
【００９２】［実施例２：錠剤の製造］下記表１２に示
す（１）〜（４）の成分の内、先ず、（１）、（２）及
び（３）（但し１７ｇ）を混合し、（３）（但し７ｇ）
から調製したペーストとともに顆粒化した。得られた顆
粒に（３）（但し５ｇ）と（４）を加えてよく混合し、
この混合物を圧縮錠剤機により圧縮して、１錠あたり有
効成分（１）を５０ｍｇ含有する錠剤１０００個を製造
した。
す（１）〜（４）の成分の内、先ず、（１）、（２）及
び（３）（但し１７ｇ）を混合し、（３）（但し７ｇ）
から調製したペーストとともに顆粒化した。得られた顆
粒に（３）（但し５ｇ）と（４）を加えてよく混合し、
この混合物を圧縮錠剤機により圧縮して、１錠あたり有
効成分（１）を５０ｍｇ含有する錠剤１０００個を製造
した。
【００９３】
【表１２】
【００９４】［実施例３：注射剤の製造］下記表１３に
示す（１）〜（４）の全成分を蒸留水１０００ｍｌに溶
解した後、アンプルに１ｍｌずつ分注して、注射剤１０
００本を製造した。
示す（１）〜（４）の全成分を蒸留水１０００ｍｌに溶
解した後、アンプルに１ｍｌずつ分注して、注射剤１０
００本を製造した。
【００９５】
【表１３】
【００９６】
【発明の効果】本発明によれば、活性酸素、フリーラジ
カルに起因する疾病を広範に予防及び／又は治療するこ
とができ、しかもその作用は、薬害や化粧品公害を生じ
ることがなく安全である。
カルに起因する疾病を広範に予防及び／又は治療するこ
とができ、しかもその作用は、薬害や化粧品公害を生じ
ることがなく安全である。
【図１】Ｒｆ／ｈν系におけるチオタウリン、ＮａＮ3
添加効果を図示したグラフである。
添加効果を図示したグラフである。
【図２】リノレン酸メチルの過酸化に及ぼすチオタウリ
ンの影響を図示したグラフである。
ンの影響を図示したグラフである。
【図３】メチオニン光酸化（ＨＯ・）におけるチオタウ
リンの阻害効果を図示したグラフである。
リンの阻害効果を図示したグラフである。
【図４】Ｈ2Ｏ2によるチオタウリンの酸化を示すクロマ
トグラムである。
トグラムである。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の化１で示されるアミノチオスルホ
ン酸化合物を有効成分とすることを特徴とする活性酸素
消去剤。 【化１】 - 【請求項２】 アミノチオスルホン酸化合物が、チオタ
ウリン、ジメチルチオタウリン、ジエチルチオタウリ
ン、チオタウロシアミン、ラウロイルチオタウリン及び
／又はアラニンチオスルホン酸である請求項１に記載の
活性酸素消去剤。 - 【請求項３】 下記の化２で示されるアミノチオスルホ
ン酸化合物を有効成分とすることを特徴とする活性酸素
が関与している疾患の予防及び／又は治療剤。 【化２】 - 【請求項４】 下記の化３で示されるアミノチオスルホ
ン酸化合物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。 【化３】
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4276789A JPH0680964A (ja) | 1991-12-27 | 1992-09-22 | 活性酸素消去剤 |
| FR9215628A FR2689396B1 (fr) | 1991-12-27 | 1992-12-23 | Piégeur d'oxygène actif. |
| ES09202600A ES2051650B1 (es) | 1991-12-27 | 1992-12-23 | Procedimiento para preparar un limpiador de oxigeno activo. |
| AU30452/92A AU663542B2 (en) | 1991-12-27 | 1992-12-24 | Active oxygen scavenger |
| ITRM920928A IT1256816B (it) | 1991-12-27 | 1992-12-24 | Eliminatore di ossigeno attivo e preparato farmaceutico che lo contiene. |
| DE4244090A DE4244090A1 (en) | 1991-12-27 | 1992-12-24 | Deactivating agent for active oxygen - is amino-thiosulphonic acid cpd. useful in treatment of, e.g. lung or cardiovascular disorders, or diabetes |
| KR1019920025653A KR100245482B1 (ko) | 1991-12-27 | 1992-12-26 | 활성 산소 소거제 |
| US08/309,139 US5601806A (en) | 1991-12-27 | 1994-09-20 | Methods for scavenging active oxygen compounds and preventing damage from ultra violet B rays using taurine analogues |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35799391 | 1991-12-27 | ||
| JP3-357993 | 1991-12-27 | ||
| JP4276789A JPH0680964A (ja) | 1991-12-27 | 1992-09-22 | 活性酸素消去剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680964A true JPH0680964A (ja) | 1994-03-22 |
Family
ID=26552111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4276789A Pending JPH0680964A (ja) | 1991-12-27 | 1992-09-22 | 活性酸素消去剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5601806A (ja) |
| JP (1) | JPH0680964A (ja) |
| KR (1) | KR100245482B1 (ja) |
| AU (1) | AU663542B2 (ja) |
| DE (1) | DE4244090A1 (ja) |
| ES (1) | ES2051650B1 (ja) |
| FR (1) | FR2689396B1 (ja) |
| IT (1) | IT1256816B (ja) |
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| WO1998043597A1 (en) * | 1997-03-30 | 1998-10-08 | Shiseido Company, Ltd. | Composition for external use for prevention of environmental stress |
| JPH11292753A (ja) * | 1998-04-14 | 1999-10-26 | Dowa Yakushou Kk | 頭部皮膚外用剤 |
| JP2000319154A (ja) * | 1999-05-06 | 2000-11-21 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 光毒性抑制剤 |
| JP2002201125A (ja) * | 2000-12-28 | 2002-07-16 | Shiseido Co Ltd | 乾燥による皮膚傷害の抑制剤もしくは修復剤 |
| JP2007246410A (ja) * | 2006-03-14 | 2007-09-27 | Mandom Corp | サンバーンセル形成抑制剤及びｄｎａ損傷修復促進剤 |
| JP2008290970A (ja) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Mandom Corp | サンバーンセル形成抑制剤および該抑制剤を含有してなるサンケア剤用組成物 |
| JP2009527474A (ja) * | 2006-02-14 | 2009-07-30 | イースタン バージニア メディカル スクール | メトキシポリエチレングリコールチオエステルキレートおよびその使用 |
| JP2020125254A (ja) * | 2019-02-04 | 2020-08-20 | 株式会社協和 | 化粧料、紫外線に対する細胞保護剤、光老化防止剤 |
| WO2022124120A1 (ja) * | 2020-12-11 | 2022-06-16 | 株式会社 資生堂 | ブルーライト酸化抑制剤およびそのスクリーニング方法 |
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| JP3542665B2 (ja) * | 1995-07-07 | 2004-07-14 | 株式会社資生堂 | 抗老化皮膚外用剤、コラーゲン架橋阻害皮膚外用剤及び抗紫外線皮膚外用剤 |
| EP0883860B1 (en) * | 1996-02-29 | 2006-08-23 | Acuson Corporation | Multiple ultrasound image registration system, method and transducer |
| US6391924B1 (en) * | 1997-12-10 | 2002-05-21 | Hampar Karageozian | Taurine derivatives useable in the treatment of ophthalmic disorders |
| US6036946A (en) | 1997-12-24 | 2000-03-14 | Shaklee Corporation | Methods for protecting skin from damaging effects of ultraviolet light |
| US6146664A (en) * | 1998-07-10 | 2000-11-14 | Shaklee Corporation | Stable topical ascorbic acid compositions |
| DE10032166A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von physiologisch verträglichen Thiosulfonsäuren als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen |
| DE10032165A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von physiologisch verträglichen Sulfinsäuren als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen |
| EP1377281A4 (en) * | 2001-03-15 | 2009-06-17 | Rhode Island Hospital | Taurine compounds |
| FR2829696B1 (fr) * | 2001-09-17 | 2004-02-27 | Oreal | Utilisation de l'acide pantetheine sulfonique et/ou de ses sels en tant qu'agent anti-radicalaire |
| ES2774911T3 (es) * | 2002-06-21 | 2020-07-23 | Oreal | Utilización de la taurina o derivados para el tratamiento de la alopecia |
| US20070191368A1 (en) * | 2004-03-23 | 2007-08-16 | Bissett Donald L | Inhibition of tissue damage to skin from radiation treatment therapy |
| EP1847248A1 (de) * | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Schrader, Andreas, Dr. | Kosmetische Mittel zum Schutz oder zur Regenerierung des Haares oder der Haut |
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| GB201101793D0 (en) | 2011-02-02 | 2011-03-16 | Univ Edinburgh | Weight related disorders |
| EP3924160A4 (en) | 2019-01-26 | 2022-09-07 | Finite Research Ltd | FORMULATIONS CAPABLE OF REACTING WITH OR WITHDRAWAL FROM MOLECULAR OXYGEN |
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1992
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- 1992-12-24 AU AU30452/92A patent/AU663542B2/en not_active Ceased
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- 1994-09-20 US US08/309,139 patent/US5601806A/en not_active Expired - Fee Related
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