ES2287128T3 - Emulsion de o/w (aceite en agua). - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, que comprende una emulsión de aceite en agua en la que un agente sedante depurador de radicales libres, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, que es una mezcla de un aceite o aceites de omega-3 y un aceite o aceites de omega-6 en la relación de omega-3:omega-6 de 80%:20% hasta 20%:80%, y un agente quelante de iones metálicos, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, siendo la composición adecuada, ya sea directamente o después de la dilución con un diluyente líquido, para administración parenteral a un animal de sangre caliente.

Description

Emulsión de o/w (aceite en agua).
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente sedante depurador de radicales libres, y a su uso para mejorar la supervivencia en ciertos pacientes. En particular, la presente invención se refiere a 2,6-diisopropilfenol, conocido como propofol, y a composiciones farmacéuticas que contienen propofol, y a su uso.
El propofol es un anestésico inyectable que tiene propiedades hipnóticas y puede utilizarse para inducir y mantener anestesia general, así como para sedación, por ejemplo en Unidades de Cuidados Intensivos. El propofol es un anestésico con mucho éxito, y se comercializa bajo la marca comercial "Dipriván" para uso en el tratamiento de seres humanos, y bajo la marca comercial "Rapinovet" para uso veterinario.
Los anestésicos inyectables, tales como propofol, se administran directamente al torrente sanguíneo. Esto da lugar a una rápida aparición de anestesia influenciada casi totalmente por la velocidad a la cual el agente anestésico atraviesa la barrera hematoencefálica. Por consiguiente, es necesario que el agente anestésico tenga una solubilidad suficiente en los lípidos para poder atravesar esta barrera y deprimir los mecanismos pertinentes del cerebro. Sin embargo, las moléculas muy solubles en lípidos son por lo general deficientemente solubles en agua, y por consiguiente son difíciles de formular para inyección intravenosa. En algunos casos, puede ser posible obtener una sal soluble en agua del agente anestésico, que libera in vivo una base libre soluble en lípidos. Esto no es posible en muchos casos y, a pesar de considerables investigaciones, no ha resultado factible con el propofol. De este modo, ha sido necesario realizar un trabajo muy sustancial de investigación y desarrollo en la formulación de propofol a fin de obtener composiciones farmacéuticas para administración a animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos.
Una vez que se reconocieron las propiedades anestésicas del propofol, se presentó la Solicitud de Patente UK nº 13739/74, la cual se concedió como la Patente del Reino Unido 1472793. Se han concedido patentes correspondientes los Estados Unidos de América (USP 4056635, USP 4452817 y USP 4798846) y en muchos otros territorios. El documento UK 1472793 describe muchos Ejemplos particulares de composiciones inyectables que contienen propofol, incluyendo Ejemplos con diversos tensioactivos, diversos agentes solubilizantes, disolventes adicionales, constituyentes adicionales (seleccionados de estabilizadores, conservantes y antioxidantes), agentes amortiguadores, y modificadores de la tonicidad. Se realizó una cantidad substancial de trabajo en las formulaciones y se seleccionó eventualmente una emulsión de aceite en agua, que usa un aceite vegetal (soja), para el desarrollo.
El hallazgo de que la contaminación microbiana extrínseca adventicia, que resulta de la manipulación no aséptica de la formulación original de "Diprivan", podría conducir a "agrupamientos" de infección post-operativa, inició el desarrollo de una formulación modificada con un aditivo adecuado presente (siendo capaz el aditivo de retardar el crecimiento de microorganismos comunes hasta no más de 1 log de incremento (es decir, 10 veces) en 24 horas, tras la contaminación extrínseca equivalente a la "contaminación por contacto"). El desarrollo de una formulación que contiene edetato, modificada, de propofol, condujo a la presentación y concesión, entre otras, de la Patente UK nº 2.298.789. Se han concedido patentes correspondientes, por ejemplo, en los Estados Unidos de América (USP 5.714.520; USP 5.731.355; USP 5.731.356; USP 5.908.869) y en otros territorios. La formulación modificada comercializada de "Diprivan" contiene 0,005% de edetato disódico.
La Patente UK nº 2.298.789 describe que se puede usar un amplio intervalo de disolventes miscibles en agua. Típicamente, el disolvente inmiscible en agua es un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de haba de soja, de cártamo, de algodón, de maíz, de girasol, de cacahuete, de ricino o de oliva. Preferiblemente, el aceite vegetal es el aceite de haba de soja.
Una proporción creciente del empleo de "Diprivan" está en la sedación de pacientes gravemente enfermos, particularmente en Unidades de Cuidados Intensivos y similares. En la sedación de tales pacientes gravemente enfermos, la administración de "Diprivan" es típicamente por medio de infusión. A pesar de los avances en la medicina de cuidados críticos, la tasa de supervivencia de pacientes críticamente enfermos es baja, y es bastante variable, con tasas de mortalidad típicas en el intervalo de 10% hasta 40%. Más allá del desarrollo de antibióticos, y mejoras en las técnicas médicas (tales como técnicas de reanimación más recientes, por ejemplo ventilación y administración de fluidos), ha habido probablemente poco impacto sobre las tasas de supervivencia en enfermedades críticas, a pesar de los muchos años de investigación médica que implican muchos fármacos y regímenes de tratamiento. Existe, por lo tanto, una gran necesidad médica no satisfecha de mejorar la tasa de supervivencia en pacientes críticamente enfermos.
Se ha considerado ampliar el intervalo de formulaciones de propofol con el fin de proporcionar al anestesista un amplio arsenal terapéutico a partir del cual seleccionar un fármaco apropiado, en particular para tratar pacientes gravemente enfermos, y mejorar la supervivencia de pacientes críticamente enfermos. Al considerar otras formulaciones apropiadas, es deseable mantener las cualidades que hacen al "Diprivan" meritorio, y proporcionar una formulación con estabilidad química y física aceptable, y que sea fácilmente manipulable por el anestesista o el especialista de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).
Los lípidos son importantes en muchos procesos biológicos, y el disolvente no miscible en agua, en el cual se administra el propofol, se ha adaptado en la presente invención para proporcionar una formulación de propofol particularmente beneficiosa, en particular para tratar pacientes gravemente enfermos. Se necesita lograr un balance para satisfacer muchos requisitos físicos y químicos, así como también para lograr un perfil lipídico biológico deseable.
En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo.
Más particularmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y la cual comprende además un agente quelante de iones metálicos.
La invención además proporciona un método para producir un efecto sedante o anestésico, que comprende la administración de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo.
Aún más particularmente, la invención proporciona un método para producir un efecto anestésico o sedante, que comprende la administración de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que además comprende un agente quelante de iones metálicos.
La invención proporciona además un método para mejorar la supervivencia en pacientes críticamente enfermos, que comprende la administración de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo.
Aún más particularmente, la invención proporciona un método para mejorar la supervivencia en pacientes críticamente enfermos, que comprende la administración de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que además comprende un agente quelante de iones metálicos.
La invención proporciona además una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, para uso como un medicamento, en particular para producir un efecto sedante o anestésico.
En particular, la invención proporciona una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que además comprende un agente quelante de iones metálicos, para uso como un medicamento, en particular para producir un efecto sedante o anestésico.
La invención proporciona además, una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, para uso como un medicamento, en particular para mejorar la supervivencia de pacientes críticamente enfermos.
En particular, la invención proporciona una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que además comprende un agente quelante de iones metálicos, para uso como un medicamento, en particular para mejorar la supervivencia de pacientes críticamente enfermos.
La invención proporciona además el uso de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto sedante o anestésico.
La invención proporciona además el uso de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que comprende además un agente quelante de iones metálicos, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto sedante o anestésico.
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La invención proporciona además el uso de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, para la fabricación de un medicamento para mejorar la supervivencia de pacientes críticamente enfermos.
La invención proporciona además el uso de una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, composición la cual comprende una emulsión de aceite en agua en la que el propofol, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que comprende además un agente quelante de iones metálicos, para la fabricación de un medicamento para mejorar la supervivencia de pacientes críticamente enfermos.
Sin querer estar restringidos por la teoría, se cree que los efectos beneficiosos de la presente invención pueden resultar de los componentes de la formulación, que suministran menores niveles de agentes relacionados con el estrés y/o un efecto antioxidativo y/o un perfil de protección/supresión de la función inmunitaria beneficioso.
Se cree que el beneficio se origina, en parte, de los efectos antioxidativos/depuradores de radicales libres del propofol sedante. De este modo, las formulaciones que contienen otros sedantes antioxidativos/depuradores de radicales libres pueden también mostrar beneficio. Mediante un "agente sedante depurador de radicales libres" se quiere decir un agente sedante que también tiene la capacidad para depurar radicales libres in vivo (con la capacidad para contrarrestar los procesos de estrés oxidativo mediados por radicales libres). Aparte del propofol, se pueden incluir otros agentes, por ejemplo, barbituratos tales como fenobarbitol. El agente sedante depurador de radicales libres tiene preferiblemente naturaleza lipófila. También se incluyen en la presente invención composiciones que comprenden profármacos de propofol, que se pueden metabolizar para proporcionar propofol per se in vivo.
También se cree que el beneficio se origina, en parte, del perfil de protección/supresión de la función inmunitaria, producido por el disolvente no miscible en agua, rico en omega-3. Los aceites de omega-3 poseen propiedades de activación inmunitaria, mientras que los aceites de omega-6 poseen propiedades supresoras inmunitarias. Se cree que son particularmente beneficiosos el balance particular y el perfil de la función inmunitaria logrado por las presentes formulaciones ricas en omega-3.
El beneficio adicional también se puede originar, en parte, por la presencia de un agente quelante de iones metálicos (véase después en la descripción), que puede quelar (trazas) de iones metálicos implicados en los procesos oxidativos, por ejemplo iones metálicos divalentes implicados en los mecanismos de radicales libres de enzimas que conducen a apoptosis y a la muerte celular. Tales iones metálicos incluyen calcio, hierro, zinc y cobre. El agente quelante de iones metálicos tiene preferiblemente naturaleza hidrófila. El beneficio también se puede observar por la inhibición adecuada de apoptosis inducida por la entrada de calcio (también se pueden emplear en este contexto los bloqueadores de canales de Ca, tal como Nifedapina) y/o hipo-zinquemia mejorada y/o una reducción de los niveles séricos de hierro.
Las composiciones, métodos y usos de la presente invención se refieren a uso en animales de sangre caliente, en particular tal como el hombre, en sedación. Aunque las composiciones son de particular beneficio mejorando la supervivencia de pacientes críticamente enfermos, las composiciones también se pueden usar de manera ventajosa en otras poblaciones de pacientes.
Por "mejora de la supervivencia" y "mejorar la supervivencia" se quiere decir que el paciente críticamente enfermo vive todavía en un tiempo clínicamente significativo, tal como 7 días después de la sedación. Un tiempo clínicamente significativo adicional es 28 días después de la sedación. El tiempo después de la sedación se puede determinar a partir del punto en el que se comenzó la sedación (como en el programa de ensayo clínico), o del punto en el que se detuvo la sedación. También se incluye en estos términos que el paciente críticamente enfermo demuestra una reducción, o ausencia, de los problemas relacionados con la afección, y/o no requiere oxigenación mecánica adicional, y/o un médico juzga que tiene un menor probabilidad de que muera, y/o un médico juzga que tiene un mejor probabilidad de que sobreviva.
Las poblaciones de pacientes que más se benefician del aspecto de supervivencia de la invención son "pacientes críticamente enfermos", y son aquellos que no reciben sedación para una enfermedad crónica, es decir, "pacientes críticamente enfermos" son aquellos, por ejemplo, que sufren de un ataque, lesión o trauma agudo, y que requieren sedación después de, por ejemplo, cirugía (programada o de emergencia), tratamiento médico, o pos-trauma. En particular, se incluyen pacientes ventilados críticamente enfermos en UCI. Pacientes con una probabilidad de morir (por ejemplo, de una enfermedad subyacente tal como insuficiencia renal grave) de alrededor de 70% o más, tienen menos probabilidad de beneficiarse del aspecto de supervivencia de la invención. De manera similar, un beneficio de supervivencia de la invención también será menos marcado para pacientes que están intrínseca y razonablemente sanos, con una probabilidad de morir de alrededor de 5% o menos. La invención proporciona así, en una realización, un tratamiento potencial de ciertos pacientes en peligro de sufrir insuficiencia/disfunción orgánica múltiple. En otra realización, se proporcionan el uso y método de la invención para pacientes quirúrgicos que requieren sedación después de la cirugía de emergencia y/o programada.
En un aspecto de la invención, los componentes se pueden administrar continuamente por infusión (junto como una coinfusión, o de manera separada), o vía inyecciones de bolo intermitentes. Por ejemplo, en una realización, las formulaciones de propofol sin un agente quelante de iones metálicos se puede administrar con una administración independiente de un agente quelante de iones metálicos.
Las composiciones de la presente invención se caracterizan porque son emulsiones de aceite en agua inyectables, en las que la fase aceitosa es rica en aceite de omega-3. Los aceites omega-3 son ácidos grasos poliinsaturados, particularmente ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA), o ésteres de los mismos, tal como ésteres de etilo o de glicerilo. El EPA es particularmente beneficioso para la respuesta de la función inmunitaria, y el DHA es particularmente beneficioso para la reparación neuronal.
La fase aceitosa comprende un aceite de omega-3 (o una mezcla de aceites omega-3) y un aceite de omega-6 (o una mezcla de aceites omega-6). La fase aceitosa está presente en una cantidad de hasta 30% en peso de la composición, preferiblemente 10-20%.
Por un "aceite de omega-3" se quiere decir un disolvente lipofílico no miscible en agua, que está incluido en la fase aceitosa y es rico en omega-3, tal como aceite de semilla de linaza, aceites de pescado, aceites derivados de sábalo, salmón, caballas, atún o de anchoas. Los aceites omega-3 específicamente preferidos son DHA y EPA, preferiblemente en una mezcla que varía en relaciones de DHA:EPA de alrededor de 80%:20% hasta DHA:EPA de alrededor de 20%:80%.
Por un "aceite de omega-6" se quiere decir un disolvente lipofílico no miscible en agua, que está incluido en la fase aceitosa, y no es rico en omega-3, por ejemplo aceites vegetales tal como aceite de haba de soja, cártamo, ricino, cacahuete, oliva, maíz, girasol, o de semilla de algodón; aceites fraccionados tal como triglicéridos de cadena media; aceite de coco fraccionado o aceite de haba de soja modificado; ácidos grasos de cadena media y larga, o alcoholes de ácidos grasos, por ejemplo, un mono-, di- o tri-glicérido; o es un material químicamente manufacturado o modificado, tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, un éster de glicerol o un aceite de ricino polioxihidrogenado. Los aceites omega-6 específicamente preferidos son aceites vegetales tales como haba de soja.
Por "un disolvente no miscible en agua rico en omega-3" y "disolvente no miscible en agua omega-3", se quiere decir un disolvente no miscible en agua que comprende un aceite o aceites omega-3, y un aceite o aceites omega-6. El aceite o aceites omega-3, y el aceite o aceites omega-6, están presentes en una relación de omega-3: omega-6 de alrededor de 80%:20% hasta alrededor de 20%:80%, preferiblemente 50%:50%.
De este modo, los "disolventes no miscibles en agua ricos en omega-3" típicos comprenden:
(i)
omega-3 = 50% (DHA:EPA= 80%:20%): omega-6 (por ejemplo, aceite de haba de soja) = 50%;
(ii)
omega-3 = 50% (DHA:EPA= 50%:50%): omega-6 (por ejemplo, aceite de haba de soja) = 50%;
(iii)
omega-3 = 50% (DHA:EPA= 20%:80%): omega-6 (por ejemplo, aceite de haba de soja) = 50%;
(iv)
omega-3 = 80% (DHA:EPA= 50%:50%): omega-6 (por ejemplo, aceite de haba de soja) = 20%;
(v)
omega-3 = 20% (DHA:EPA= 50%:50%): omega-6 (por ejemplo, aceite de haba de soja) = 80%;
En un aspecto adicional de la invención, se puede usar aceite de omega-3 puro.
Por una "emulsión de aceite en agua" se quiere decir un sistema de dos fases distinto que está en equilibrio y, en efecto, como un todo, es cinéticamente estable y termodinámicamente inestable.
Por el término "edetato" se incluyen agentes secuestrantes/quelantes de iones metálicos, tales como quelantes de poliaminocarboxilato, tal como "edetato" (ácido etilendiaminotetraacético-EDTA), ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y EGTA, y derivados de los mismos. Por ejemplo, el derivado disódico de edetato es conocido como edetato disódico. En general, los agentes quelantes adecuados de iones metálicos son aquellas sales que tienen una afinidad por la forma de ácido libre menor que el calcio, y en particular aquellos derivados descritos en la Patente UK nº 2.298.789. Un agente quelante de iones metálicos particular preferido es el edetato disódico. La desferroxima es un agente quelante de iones metálicos adecuado adicional.
En composiciones de propofol que contienen edetato, típicamente el agente quelante de iones metálicos estará presente en las composiciones en una concentración molar (con respecto al ácido libre del agente quelante de iones metálicos) en el intervalo de 3 x 10^{-5} hasta 9 x 10^{-4}. Preferiblemente, el ácido libre del agente quelante de iones metálicos está presente en el intervalo de 3 x 10^{-5} hasta 7,5 x 10^{-4}, por ejemplo en el intervalo de 5 x 10^{-5} hasta 5 x 10^{-4}, y más preferiblemente en el intervalo de 1,5 x 10^{-4} hasta 3,0 x 10^{-4}, lo más preferible a alrededor de 1,5 x 10^{-4}. En particular, el ácido libre del agente quelante de iones metálicos está presente en el intervalo desde alrededor de 0,0005% hasta 0,1% p/v. La concentración de 0,005% de edetato disódico, usada en el "Diprivan" modificado, se seleccionó para prevenir el crecimiento significativo de microorganismos durante al menos 24 horas en el caso de contaminación extrínseca, adventicia. Dependiendo de las propiedades del agente quelante de iones metálicos seleccionado, el beneficio de la presente invención se puede lograr usando una concentración menor que 0,005%.
Una composición de propofol adecuada para uso según la presente invención comprende típicamente desde 0,1 hasta 5% en peso de propofol. Preferiblemente, la composición comprende desde 1 hasta 2% en peso de propofol, y en particular desde alrededor de 1% hasta alrededor de 2%. El propofol solo se puede emulsionar con agua por medio de un tensioactivo, pero se prefiere que el propofol se disuelva en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, previo al emulsionamiento. El disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, está adecuadamente presente en una cantidad que es hasta 30% en peso de la composición, más adecuadamente 5-25%, preferiblemente 10-20% y en particular alrededor de 10%.
La fase aceitosa, con o sin propofol, se emulsiona en una fase acuosa por medio de un tensioactivo. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfolípidos, por ejemplo, fosfolípidos de origen natural, tales como huevo y lecitina de soja; fosfolípidos sintéticos o semisintéticos, tales como fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas y fosfatidilgliceroles; fosfolípidos etoxilados; glucolípidos; esteroles, tales como colesterol y ésteres de colesterol; tensioactivos no jónicos sintéticos, tales como éteres y ésteres etoxilados, y copolímeros de bloques de polipropileno-polietileno, tales como poloxámeros y poloxaminas; o mezclas de los mismos. Los tensioactivos preferidos son fosfolípidos, o mezclas de fosfolípidos y uno o más de los tensioactivos anteriores.
Las composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo modificadores de la tonicidad, tal como glicerol y xilitol; agentes que ajustan el pH, tal como hidróxido de sodio y ácido clorhídrico; agentes antimicrobianos, en particular EDTA, agentes quelantes; o antioxidantes, tales como tocoferoles.
Las composiciones son formulaciones típicamente estériles, y se preparan según técnicas de fabricación convencional usando, por ejemplo, fabricación aséptica o esterilización terminal por autoclave. Mediante técnicas de dispersión de alta energía convencionales, tal como homogenización a alta presión y microfluidización, se obtienen emulsiones de tamaño de gotitas predominantemente submicrométricas. El diámetro medio de las gotitas está típicamente en el intervalo de 50 a 1000 nm, particularmente entre 200 y 500 nm.
El propofol, ya sea solo o disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona mediante un tensioactivo. Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos no fónicos sintéticos, por ejemplo éteres y ésteres etoxilados, y co-polímeros de bloques de polipropileno-polietileno, y fosfátidos, por ejemplo fosfátidos de origen natural, tales como fosfátidos de huevo y soja, y fosfátidos modificados o manipulados artificialmente (por ejemplo preparados por fraccionamiento físico y/o cromatografía), o mezclas de los mismos. Los tensioactivos preferidos son fosfátidos de huevo y soja.
Las composiciones adecuadas para uso en la presente invención se formulan adecuadamente para estar a pH fisiológicamente neutro, típicamente en el intervalo de 6,0-8,5, si es necesario por medio de un álcali tal como hidróxido de sodio.
Las composiciones adecuadas para uso en la presente invención se pueden obtener isotónicas con la sangre, mediante la incorporación de un modificador de la tonicidad adecuado, por ejemplo glicerol.
Las composiciones adecuadas para uso en la presente invención son formulaciones típicamente estériles, y se preparan según las técnicas de fabricación convencionales, usando, por ejemplo, fabricación aséptica o esterilización terminal por autoclave. Detalles adicionales de la preparación de las composiciones adecuadas para uso en la presente invención se incluyen en las Patentes citadas aquí en la introducción, y se incorporan aquí como referencia. También están incluidas las composiciones obtenibles mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos que se acompañan.
Las composiciones adecuadas para uso en la presente invención son útiles como anestésicos, que incluyen sedación e inducción, y mantenimiento de la anestesia general, y tales propiedades se pueden explotar provechosamente durante la mejora de la supervivencia de pacientes críticamente enfermos, según la presente invención. El propofol es un anestésico de acción corta, adecuado tanto para inducción como para mantenimiento de la anestesia general, para sedación a técnicas analgésicas regionales complementarias, para sedación de pacientes oxigenados que reciben cuidados intensivos, y para sedación intencionada para procedimientos quirúrgicos y de diagnóstico en Unidades de Cuidados Intensivos. El propofol se puede administrar mediante inyecciones de bolo intravenoso individuales o repetidas, o mediante por infusión continua. Se elimina y se metaboliza muy rápidamente del torrente sanguíneo. Así, la profundidad de la sedación se controla fácilmente, y la recuperación del paciente, al descontinuar el fármaco, es habitualmente rápida, y el paciente a menudo tiene significantemente la cabeza más despejada, comparado con la administración posterior de otros anestésicos.
Los niveles de dosificación adecuados para uso según la invención están generalmente dentro de los típicamente usados (véase la bibliografía disponible sobre propofol, por ejemplo la información de dosificación proporcionada por US 5.714.520, columna 6, que se incorpora aquí como referencia). Para "Diprivan", se pueden usar niveles de dosificación en el intervalo de 0,3-8,0 mg/kg/h para humanos adultos, pero se pueden optimizar para lograr el efecto deseado en cualquier paciente particular, según el experto normal en la técnica. Se usa típicamente una infusión continua a alrededor de 0,3-4,0 mg/kg/h para sedación sub- a moderada.
En uso, la composición de propofol de la presente invención se puede administrar por más tiempo que el que se usa para sedación simple, es decir, se puede mantener un paciente bajo sedación hasta que se considere que se ha suministrado el tratamiento eficaz. La oxigenación artificial requiere sedación, y las presentes formulaciones de propofol se pueden usar para este fin. De forma simultanea, las presentes formulaciones de propofol pueden mejorar el potencial de supervivencia mediante un mecanismo que es independiente de la oxigenación artificial.
La naturaleza precisa del "disolvente no miscible en agua, rico en omega-3" escogido se puede seleccionar para adecuarse a una población de pacientes particulares.
Ciertas ventajas citadas anteriormente para composiciones de propofol ricas en omega-3 se aplican también a emulsiones grasas intravenosas ricas en omega 3, que se pueden administrar, a pacientes en necesidad de las mismas, durante periodos de un día o más. Las emulsiones grasas intravenosas (también conocidas como emulsiones nutricionales, parenterales) se administran, habitualmente mediante infusión, a pacientes que tienen requisitos de calorías adicionales, y la nutrición adecuada, oral o por otro medio, no es deseable o no es posible. Las emulsiones grasas intravenosas mantienen y proporcionan típicamente un balance nitrógeno positivo, las cuales opcionalmente comprenden una cantidad de edetato suficiente para prevenir el crecimiento significativo de microorganismos durante al menos 24 horas (véanse las concentraciones de edetato citadas aquí). En particular, la presente invención proporciona una composición acuosa, estéril, para administración parenteral, que comprende una emulsión de aceite en agua en la que un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que comprende además una cantidad de edetato (en particular, edetato de disódico) suficiente para prevenir el crecimiento significativo de microorganismos durante al menos 24 horas.
Combinación con otros agentes terapéuticos
Como una característica adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones y emulsiones farmacéuticas estériles como se describen aquí, y que además comprenden un agente farmacéutico o terapéutico.
Los agentes farmacéuticos o terapéuticos adecuados son aquellos capaces de ser administrados parenteralmente en una emulsión de aceite en agua. De manera típica, tales agentes (que se pueden administrar separada, secuencial o simultáneamente con la composición de propofol), son compuestos lipofílicos, y pueden ser, por ejemplo, agentes antifúngicos, anestésicos, agentes antibacterianos, agentes anticancerígenos, antieméticos, antioxidantes, agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, tal como diazepam, esteroides, barbituratos, y preparaciones vitamínicas. Los agentes más útiles son aquellos que pueden tener beneficios adicionales en el tratamiento o prevención de disfunción orgánica múltiple y muerte, y causan y/o proporcionan una mejora en la función inmunitaria, por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antiinflamatorios, NSAID, Vitamina C, Vitamina E, terapia de fluidos, aminas vasoactivas, agentes antimitóticos, aminoácidos (tales como arginina), y ARN. El tratamiento de soporte de insuficiencia orgánica puede incluir oxigenación artificial y diálisis.
Así, se proporciona también el uso de composiciones farmacéuticas como se describe aquí, y que comprenden además un agente farmacéutico o terapéutico, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto anestésico y/o sedante (y, en otra realización, para mejorar la supervivencia en pacientes críticamente enfermos). También se proporciona un método para mejorar la supervivencia de pacientes críticamente enfermos, que comprende el uso de tales composiciones. En particular, esta característica de la presente invención se refiere a tales emulsiones de aceite en agua las cuales típicamente se administran, a pacientes que las necesiten, durante un periodo de un día o más.
Los comentarios aquí que se refieren a composiciones de propofol típicas y preferidas para uso en la presente invención, y a la preparación de las mismas, se aplican mutatis mutandis a emulsiones aceite en agua que contienen un agente farmacéutico o terapéutico adicional.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, un método y un uso substancialmente como se describe aquí con referencia a la descripción y Ejemplos.
Experimental
Las composiciones de propofol que contienen aceites omega-3 se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los descritos en el documento US 5.714.520 (cuyas secciones experimentales pertinentes se incorporan aquí como referencia).
Ejemplo 1
Se preparó una fase acuosa a partir de glicerol (2,25% en peso), edetato disódico (0,005% en peso) y agua para inyección. La mezcla se calentó hasta una temperatura de aproximadamente 80ºC. Se dispersó lecitina de huevo (1,2% en peso) en la mezcla, sometiendo a remolino mediante un aparato Ultra-turrax, durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el pH se ajustó a pH 9-10. El aceite de omega-3 (10% en peso), que contiene aproximadamente 20% en peso de EPA y 40% en peso de DHA, se añadió a la fase acuosa, y se preparó una emulsión bruta sometiendo a remolino mediante un aparato Ultra-turrax, a temperatura ambiente. La emulsión bruta se transfirió a un homogenizador de alta presión, y se hizo circular a través del homogenizador hasta que se obtuvo el tamaño de gotitas deseado. La emulsión se termostatizó a temperatura ambiente durante la homogenización. La emulsión de omega 3 se esterilizó sometiéndola a autoclave o filtración estéril. Todas las operaciones se llevaron a cabo en nitrógeno.
La emulsión de omega 3 se puede mezclar o someter a co-infusión con una emulsión de propofol comercialmente disponible, tal como Diprivan-EDTA (por ejemplo, 1% o 2%), preferiblemente en una relación de 1:4 a 4:1, en particular 1:1, para proporcionar una formulación de propofol rica en omega 3.
Ejemplo 2
Se preparó una fase acuosa a partir de glicerol (2,25% en peso), edetato disódico (0,005% en peso) y agua para inyección. La mezcla se calentó hasta una temperatura de aproximadamente 80ºC. Se dispersó lecitina de huevo (1,2% en peso) en la mezcla, sometiendo a remolino mediante un aparato Ultra-turrax, durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el pH se ajustó a pH 9-10. El aceite de omega-3 (10% en peso), que contiene aproximadamente 40% en peso de EPA y 20% en peso de DHA, se añadió a la fase acuosa, y se preparó una emulsión bruta sometiendo a remolino mediante un aparato Ultra-turrax, a temperatura ambiente. La emulsión bruta se transfirió a un homogenizador de alta presión, y se hizo circular a través del homogenizador hasta que se obtuvo el tamaño de gotitas deseado. La emulsión se termostatizó a temperatura ambiente durante la homogenización. La emulsión de omega 3 se esterilizó sometiéndola a autoclave o filtración estéril. Todas las operaciones se llevaron a cabo en nitrógeno.
La emulsión de omega 3 se puede mezclar o someter a co-infusión con una emulsión de propofol comercialmente disponible, tal como Diprivan-EDTA (por ejemplo, 1% o 2%), preferiblemente en una relación de 1:4 a 4:1, en particular 1:1, para proporcionar una formulación de propofol rica en omega 3.
Ejemplo 3 Emulsión de omega-3 que contiene propofol
Se preparó una fase acuosa a partir de glicerol (2,25% en peso), edetato disódico (0,005% en peso) y agua para inyección. La mezcla se calentó hasta una temperatura de aproximadamente 80ºC. Se dispersó lecitina de huevo (1,2% en peso) en la mezcla, sometiendo a remolino mediante un aparato Ultra-turrax, durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el pH se ajustó a pH 9-10. Se mezclaron y se añadieron a la fase acuosa aceite de omega-3 (5% en peso), aceite de haba de soja (5% en peso) y propofol (1% en peso). Se preparó una emulsión bruta sometiendo a remolino mediante un aparato Ultra-turrax, a temperatura ambiente. La emulsión bruta se transfirió a un homogenizador de alta presión, y se hizo circular a través del homogenizador hasta que se obtuvo el tamaño de gotitas deseado (tal como una media de 250 nm). La emulsión se termostatizó a temperatura ambiente durante la homogenización. La emulsión de omega 3 que contiene propofol se esterilizó sometiéndola a autoclave o filtración estéril. Todas las operaciones se llevaron a cabo en nitrógeno.
El beneficio de supervivencia se puede evaluar en diversos estudios de modelos de animales, tal como el modelo septicemia de rata (usando endotoxina), un modelo de hemorragia de rata, un modelo de trauma de cabeza o lesión cerebral difusa. Tales modelos se conducen según procedimientos estándares bien conocidos en la técnica. Se puede usar "Diprivan" estándar como un comparador para evaluar la influencia del lípido omega-3. Se puede usar una velocidad de infusión de alrededor de 2 hasta 3 ml/h (por ejemplo, por co-infusión, vía una pieza en Y, de una emulsión de omega-3 adecuada y una emulsión de propofol comercialmente disponible). La supervivencia puede ser notada a un intervalo de tiempo adecuado, por ejemplo 24 horas.

Claims (13)

  1. \global\parskip0.930000\baselineskip
    1. Una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, que comprende una emulsión de aceite en agua en la que un agente sedante depurador de radicales libres, disuelto en un disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, que es una mezcla de un aceite o aceites de omega-3 y un aceite o aceites de omega-6 en la relación de omega-3:omega-6 de 80%:20% hasta 20%:80%, y un agente quelante de iones metálicos, se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, siendo la composición adecuada, ya sea directamente o después de la dilución con un diluyente líquido, para administración parenteral a un animal de sangre caliente.
  2. 2. Una composición farmacéutica estéril para administración parenteral según la reivindicación 1, en la que el agente sedante depurador de radicales libres es propofol.
  3. 3. Una composición farmacéutica estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el agente quelante de iones metálicos es edetato.
  4. 4. Una composición farmacéutica estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende hasta alrededor de 30% en peso del disolvente no miscible en agua, rico en omega-3.
  5. 5. Una composición farmacéutica estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende desde alrededor de 10% hasta alrededor de 20% en peso del disolvente no miscible en agua, rico en omega-3.
  6. 6. Una composición farmacéutica estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el aceite de omega-3 es ácido eicosapentanoico (EPA), ácido docosahexanoico (DHA) o una mezcla de EPA y DHA.
  7. 7. Una composición farmacéutica estéril según las reivindicaciones 1 a 6, en la que el aceite de omega-6 es aceite de haba de soja.
  8. 8. Una composición farmacéutica estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el tensioactivo es un fosfátido de origen natural.
  9. 9. Una composición farmacéutica estéril según la reivindicación 8, en la que el fosfátido es fosfátido de huevo o fosfátido de soja.
  10. 10. Una composición farmacéutica estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, que comprende desde alrededor de 1% hasta alrededor de 2% en peso de propofol.
  11. 11. Un composición farmacéutica estéril en forma de una emulsión de aceite en agua, que comprende:
    (a)
    1% en peso de propofol,
    (b)
    10% en peso de disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, que es una mezcla de un aceite o aceites de omega-3 y un aceite o aceites de omega-6 en la relación de omega-3:omega-6 de 80%:20% hasta 20%:80%,
    (c)
    1,2% en peso de fosfátido de huevo,
    (d)
    2,25% en peso de glicerol,
    (e)
    hidróxido de sodio,
    (f)
    agua,
    (g)
    edetato.
  12. 12. Una composición farmacéutica estéril en forma de una emulsión de aceite en agua, que comprende:
    (a)
    2% en peso de propofol,
    (b)
    10% en peso de disolvente no miscible en agua, rico en omega-3, que es una mezcla de un aceite o aceites de omega-3 y un aceite o aceites de omega-6 en la relación de omega-3:omega-6 de 80%:20% hasta 20%:80%,
    (c)
    1,2% en peso de fosfátido de huevo,
    (d)
    2,25% en peso de glicerol,
    (e)
    hidróxido de sodio,
    (f)
    agua,
    (g)
    edetato.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  13. 13. Una composición farmacéutica estéril según la reivindicación 11 ó 12, en la que la composición farmacéutica estéril contiene 0,005% en peso de edetato disódico.
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