ES2287159T3 - Polimeros ionicos bipolares. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de polimerización en el que los monómeros insaturados etilénicamente que incluyen un monómero iónico dipolar de fórmula general I YBX I en la que Y es un grupo insaturado etilénicamente seleccionado de entre H2C=CR-CO-A-, H2C=CR-C6H4-A1-, H2C=CR-CH2A2, R2O-CO-CR=CR-CO-O, RCH=CH-CO-O-, RCH=C(COOR2)CH2-CO-O, A es -O- o NR1; A1 se selecciona de entre un enlace, (CH2)nA2 y (CH2)n SO3- en el que n es 1 a 12; A2 se selecciona de entre un enlace, -O-, O-CO-, CO-O, CO-NR1, -NR1-CO, O-CO-NR1-, NR1-CO-O-; R es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o BX; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; B es un enlace, o un grupo alcanodiilo, alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor; X es un grupo híbrido amónico, de fosfonio o de sulfonio o del éster fosfato o fosfonato, se polimerizan mediante un procedimiento de polimerización viva por radicales en presencia de un iniciador, y un catalizador.
Description
Polímeros iónicos dipolares.
Las presentes invenciones se refieren a
polímeros iónicos dipolares con estructuras controladas, que tienen
específicamente una longitud de cadena controlada y/o una longitud
de cadena del bloque en copolímeros de bloque.
Es conocido que los polímeros a base de
fosforilcolina pueden utilizarse para producir superficies que son
resistentes a la adsorción de proteínas y a la adherencia de células
sanguíneas y microbianas. Los copolímeros de la sal interna del
etilfosfato de
2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamonio
(MPC) formados por polimerización en solución utilizando
iniciadores térmicos tales como azoisobutironitrilo se describen en
el documento WO-A-9301221. Se
seleccionan comonómeros para proporcionar características de unión a
la superficie específicas. Por ejemplo, los comonómeros hidrófobos
tales como los comonómeros de (met)acrilato de alquilo
C_{8-24} proporcionan unión a la superficie para
las superficies hidrófobas. Los comonómeros reactivos proporcionan
capacidad de reticulación o reactividad covalente a los grupos
funcionales de la superficie. Los comonómeros iónicos proporcionan
enlaces electrostáticos a las superficies con cargas opuestas. Se
han descrito varias mejoras, por ejemplo se han utilizado
comonómeros catiónicos para proporcionar características deseables
adicionales tal como se describe en el documento
WO-A-9822516. En el documento
WO-A-9830615 se describen sistemas
de reticulación.
La mezcla de MPC y comonómeros en las memorias
anteriores tiene relaciones de reactividad mayores de 1:1. En las
polimerizaciones con radical térmico (o redox) iniciadas, la
velocidad de propagación es muy alta en comparación con la
velocidad de iniciación. Los nuevos radicales iniciadores se generan
a lo largo de una polimerización. Dado que uno de los monómeros es
más reactivo que el/los otro(s), la composición del monómero
disponible para la polimerización en todo el proceso de
polimerización, y por consiguiente la composición de las moléculas
de polímero hacen que varíe en todo un proceso. Aunque puede
tolerarse alguna variación de la composición en algunas
aplicaciones, e incluso puede ser beneficioso en cuanto a las
propiedades que comunica, con frecuencia es deseable proporcionar
un polímero que tenga un intervalo más estrecho de composición y
peso molecular.
Se han descrito algunas mejoras en la variación
de la composición en los documentos
WO-A-9822516 y PCT/
GB00/02078. Se realizaron polimerizaciones en condiciones privadas de monómero, alimentando una mezcla de monómeros durante un periodo prolongado en un recipiente de reacción que contiene el iniciador. Sin embargo estos procedimientos producen todavía polímeros con una amplia variación en cuanto a su peso molecular (polidispersión).
GB00/02078. Se realizaron polimerizaciones en condiciones privadas de monómero, alimentando una mezcla de monómeros durante un periodo prolongado en un recipiente de reacción que contiene el iniciador. Sin embargo estos procedimientos producen todavía polímeros con una amplia variación en cuanto a su peso molecular (polidispersión).
Se han desarrollado procedimientos de
polimerización para polimerizar monómeros insaturados etilénicamente
destinados a proporcionar polidispersiones estrechas. Una clase de
polimerizaciones utiliza polímeros iónicos vivos. Éstos
generalmente se realizan en disolventes orgánicos (tolueno,
tetrahidrofurano) en los que son insolubles los monómeros iónicos
dipolares, que tienden a ser muy hidrófobos. Un tipo de
polimerización viva, denominada a veces pseudopolimerización viva,
desarrollado por Matyjaszewski se denomina polimerización por
radicales por transferencia atómica (ATRP). El procedimiento se
describe entre otros en los documentos
WO-A-96/30421,
US-A-5.807.937,
WO-A-98/40415,
WO-A-9807758 y
US-A-5.789.487. Todas estas
polimerizaciones requieren una concentración estacionaria baja de
radicales en crecimiento, M_{n}\cdot, que están en equilibrio
dinámico rápido con las especies inactivas, M_{n}X. Esto reduce
el alcance de las reacciones de terminación mediante dos radicales
en crecimiento que se unen. La reacción de iniciación debería ser
muy rápida en comparación con la velocidad de propagación. Los
radicales en crecimiento M_{n}\cdot reaccionan de manera
reversible con los radicales X que, en la ATRP son átomos,
generalmente átomos de halógeno. En la ATRP, la reacción reversible
implica un compuesto de metal de transición que es capaz de cambiar
los estados de oxidación. El esquema general de reacción de la
transferencia del átomo y del grupo puede representarse de la forma
siguiente:
en la que InX es el compuesto
iniciador, M_{t} es el compuesto del metal de transición, que
puede convertirse desde un estado de oxidación n en el estado de
oxidación n+1, y M es el monómero. Ki es la constante de velocidad
de iniciación, y K_{p} es la constante de velocidad de
propagación. Las velocidades que conllevan el ciclo redox del metal
de transición son reversibles. Las constantes de velocidad de varias
reacciones producen niveles estacionarios relativamente bajos del
grupo In-M_{n}\cdot, ya que éste reacciona para
formar las especies inactivas
In-M-X. El peso molecular aumenta
linealmente al aumentar la conversión del monómero. En la ATRP, los
ligandos están generalmente presentes para acomplejar los iones del
metal de transición, generalmente en ambos estados de
oxidación.
La mayoría de las reacciones de ATRP de
Matyjaszewski se realizan en disolvente orgánico. Recientemente,
X-S Wang et al., en Chem. Commun.,
1999, 1817-1818 y en preimpresión de Polymer 2000,
41(1), 413-414, describen las
polimerizaciones de radicales por transferencia atómica realizadas
en medio acuoso que involucran a monómeros solubles en agua con
instauraciones etilénicas tales como el hidroxietilmetacrilato
(HEMA), metacrilato sódico, 4-vinilbenzoato sódico,
2-aminoetilmetacrilato, sal amónica de
2-sulfoetilmetacrilato, sal potásica de
3-sulfopropilmetacrilato, cloruro de
N-(4-vinilbencil) trimetil amonio y oligo(óxido de
etileno)metacrilato protegido con monometoxi (OEGMA). Los
iniciadores utilizados eran compuestos solubles en agua sustituidos
con bromo tal como el producto de reacción de oligo(óxido de
etileno) protegido con monoetoxi con bromuro de
2-bromoiso-butirilo (OEGBr), ácido
4-bromo-\alpha-toluico
o ácido etil 2-bromopropanoico, o
etil-2'-bromoiso-butirato
de 2-(N,N-dimetilamino). Las reacciones podrían
realizarse a temperaturas ambiente, a las que se obtuvieron
velocidades de conversión de más del 95% después de menos de media
hora. Los copolímeros de bloque pudieron formarse mediante la
utilización del iniciador macro derivado de OEGMA para polimerizar
el metacrilato de 2-sulfatoetilo. Armes describió
la polimerización de un monómero de carboxibetaína en sistemas
similares en una conferencia en Cambridge, "Controlled free
radical polymerisation" 21 de septiembre de 2000.
Haddleton, D. M. et al. en 217th ACS
National meeting, Anaheim 21 a 25 de marzo, 1999,
POLY-024, describió las polimerizaciones por
transferencia de la cadena catalítica (CCT) en soluciones acuosas de
monómeros acrílicos, tal como etilfosfato de
2-metacriloiloxi-2'-trimetilamonio,
utilizando un catalizador de cobalto, fluoruro de cobaloxina boro.
En CCTP, el metal del catalizador se unirá directamente
(reversiblemente) a la cadena de polímero en crecimiento.
Según la presente invención se proporciona un
nuevo procedimiento de polimerización en el que los monómeros
insaturados etilénicamente que incluyen un monómero iónico dipolar
de fórmula general I
IYBX
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes
flúor;
X es un grupo híbrido amónico, de fosfonio o de
sulfonio o del éster fosfato o fosfonato,
se polimerizan mediante un procedimiento de
polimerización viva de radicales en presencia de un iniciador, y un
catalizador.
El grupo X iónico dipolar, en este aspecto de la
invención, comprende como grupo catiónico, y el grupo de amonio,
fosfonio o sulfonio.
Preferentemente el catión es un grupo amonio. El
anión del ión dipolar es un grupo fosfo. Generalmente es un grupo a
base de diéster fosfato o de éster fosfonato. Generalmente en el
grupo X iónico dipolar, el anión está más próximo a B que el
catión. Sin embargo en algunos iones bipolares, el catión está más
próximo al grupo B que el anión (denominados en adelante
fosfobetaínas).
Preferentemente X es un grupo de fórmula general
II
en la que los grupos A^{3} y
A^{4}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un
enlace de valencia, preferentemente -O-, y W^{+} es un grupo que
comprende un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un
grupo que se une a los grupos aniónicos y catiónicos que es
preferentemente un grupo alcanodiilo
C_{1-12},
preferentemente en la que W^{+} es un grupo de
fórmula
-W^{1}-N^{+}R^{3}_{3},
\hskip0.3cm -W^{1}-P^{+}R^{4}_{3},
\hskip0.3cm -W^{1}-S^{+}R^{4}_{2}
\hskip0.3cm o \hskip0.3cm
-W^{1}-Het^{+}
en las
que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferentemente 2 a 6 átomos de carbono que contienen opcionalmente
uno o más enlaces dobles o triples insaturados etilénicamente,
arilo disustituido (arileno), alquilen-arileno,
arilen-alquileno o
alquilen-aril-alquileno,
cicloalcanodiilo, alquilen-cicloalquilo,
cicloalquil-alquileno o
alquilen-cicloalquil-alquileno, cuyo
grupo W^{1} contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de
flúor y/o uno o más grupos funcionales; y
uno de los grupos R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, preferentemente metilo, o arilo, tal como fenilo, o dos de
los grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico alifático que contiene de 5 a
7 átomos, o los tres grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una estructura en anillo fusionado que
contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo, y opcionalmente uno o más
de los grupos R^{3} está sustituido por un grupo funcional
hidrófilo, y
los grupos R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{3} o un grupo OR^{3}, en el que R^{3} es tal
como se definió anteriormente; o
Het es un anillo aromático que contiene
nitrógeno, fósforo o azufre, preferentemente nitrógeno, por ejemplo
piridina.
Los monómeros en los que X presenta la fórmula
general en la que W^{+} es pueden ser como se describen en la
memoria anterior WO-A-9301221 de
estos autores. Los análogos de fosfonio y sulfonio se describen en
los documentos WO-A-9520407 y
WO-A-9416749.
Generalmente un grupo de fórmula II presenta la
fórmula general III preferida
en la que los grupos R^{5} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, y m es de 1 a 4, en la que
preferentemente los grupos R^{5} son iguales preferentemente
metilo.
En los grupos a base de fosfobetaína, X puede
presentar la fórmula general IV
en la que A^{5} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferentemente
-O-;
R^{6} es un enlace de valencia (junto con
A^{5}) o alcanodiilo, -C(O)alquileno- o
-C(O)NH alquileno preferentemente alcanodiilo,
y preferentemente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en la
cadena de alcanodiilo;
W^{2} es S, PR^{7} o NR^{7};
el grupo R^{7} o cada uno es hidrógeno o
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los dos grupos R^{7} junto
con el heteroátomo al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 átomos de carbono;
R^{8} es alcanodiilo de 1 a 20,
preferentemente de 1 a 10, más preferentemente de 1 a 6 átomos de
carbono;
A^{6} es un enlace, NH, S u O, preferentemente
O; y
R^{9} es un grupo hidroxilo, alquilo
C_{1-12}, alcoxi C_{1-12},
aralquilo C_{7-18}, aralcoxi
C_{7-18}, arilo C_{6-18} o
ariloxi C_{6-18}.
Los monómeros que comprenden un grupo de fórmula
general IV pueden prepararse por los procedimientos descritos en el
documento
JP-B-03-031718, en
el que un monómero sustituido en amino se hace reaccionar con un
fosfolano.
En los compuestos que comprenden un grupo de
fórmula general IV, resulta preferido que
A^{5} sea un enlace;
R^{6} sea un alcanodiilo
C_{2-6};
W^{2} es NR^{7};
cada R^{7} es alquilo
C_{1-4};
R^{8} es alcanodiilo
C_{2-6};
A^{6} es O; y
R^{9} es alcoxi C_{1-4}.
En el monómero iónico dipolar de fórmula general
I es preferible que el grupo etilénico insaturado Y sea
H_{2}C=CR-CO-A-. Dichos grupos
acrílicos son preferentemente metacrílicos, es decir en los que R es
metilo, o acrílico, en los que R es hidrógeno. Aunque los
compuestos pueden ser compuestos (met)acrilamido (en los que
A es NR^{1}), en cuyo caso R^{1} es preferentemente hidrógeno,
o menos preferentemente metilo, todavía más preferentemente los
compuestos son ésteres, es decir en los que A es O.
En los monómeros de fórmula general I,
especialmente en la que Y es el grupo (alc)acrílico
preferido, B es aún más preferentemente un grupo alcanodiilo.
Aunque alguno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo puede estar
sustituido por átomos de flúor, preferentemente B es un grupo
alcanodiilo no sustituido, todavía más preferentemente un grupo de
cadena lineal con 2 a 6 átomos de carbono.
Un monómero iónico dipolar particularmente
preferido es la sal interna del etilfosfato de
2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamonio.
En el procedimiento de polimerización, los
monómeros insaturados etilénicamente pueden además incluir un
comonómero. Los comonómeros son copolimerizables con el monómero
iónico dipolar y se seleccionan preferentemente de entre monómeros
aniónicos, catiónicos y no iónicos. Se prefiere generalmente que la
mezcla de monómeros incluya por lo menos un monómero no iónico.
Otra clase de comonómero es un monómero con reticulación que tiene
un grupo funcional que puede ser curado después de la
polimerización para reticular el polímero.
Ejemplos de comonómeros adecuados son los
compuestos de fórmula general X
en la
que
R^{31} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-4} y grupos COOR^{2} en
el que R^{2} es hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
R^{32} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno y alquilo C_{1-4};
R^{33} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-4} y grupos COOR^{2} con
la condición de que R^{31} y R^{33} no sean ambos COOR^{2};
y
R^{34} es un grupo alquilo
C_{1-10}, un alcoxicarbonilo
C_{1-20}, un amino carbonilo mono o di-(alquilo
C_{1-20}), un arilo C_{6-20}
(que incluye alcarilo) un aralquilo C_{7-20}, un
ariloxicarbonilo C_{6-20}, un
aralquiloxicarbonilo C_{1-20}, un arilamino
carbonilo C_{6-20}, un
aralquil-amino C_{7-20}, un
hidroxilo o un aciloxi C_{2-10}, cualquiera de
los cuales puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de
entre átomos de halógeno, grupos alcoxi,
oligo-alcoxi, ariloxi, aciloxi, acilamino, amino
(incluyendo mono y di-alquilamino y trialquilamonio
en los que los grupos alquilo pueden estar sustituidos), carboxilo,
sulfonilo, fosforilo, fosfino (incluyendo mono- y
di-alquilfosfina y
tri-alquilfosfonio), iónicos dipolares, hidroxilo,
sustituyentes de viniloxicarbonilo y otros vinílicos o alílicos, y
grupos sililo o sililoxi reactivos, tales como los grupos
trialcoxisililo; o
R^{34} y R^{33} o R^{34} y R^{32} pueden
formar juntos -CONR^{35}CO en la que R^{35} es un grupo alquilo
C_{1-20}.
Resulta preferido que por lo menos dos de los
grupos R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} sean átomos de
halógeno o, más preferentemente de hidrógeno. Preferentemente
R^{31} y R^{32} son ambos átomos de hidrógeno. Se prefiere
particularmente que el compuesto de fórmula general X sea un
compuesto a base de estireno o acrílico. En los compuestos a base
de estireno R^{34} representa un grupo arilo, especialmente un
grupo arilo sustituido en el que el sustituyente es un grupo
aminoalquilo, un grupo carboxilato o sulfonato. Cuando el comonómero
es un compuesto de tipo acrílico, R^{34} es un grupo
alcoxicarbonilo, alquilamino carbonilo o ariloxicarbonilo. Lo más
preferido en dichos compuestos es que R^{34} sea un grupo
alcoxicarbonilo C_{1-20}, que tenga opcionalmente
un sustituyente hidroxi. Los compuestos acrílicos son generalmente
metacrílicos en cuyo caso R^{33} es metilo.
Cuando se incluye un comonómero en el proceso de
polimerización de la invención, la relación molar del monómero
iónico dipolar a comonómero está preferentemente comprendida en el
intervalo entre 1:50 y 50:1, más preferentemente en el intervalo
entre 1:10 y 10:1, más preferentemente en el intervalo entre 1:5 y
1:1.
El procedimiento de polimerización viva por
radicales de la invención puede ser una polimerización por radicales
de transferencia al grupo, por ejemplo en el que un
N-O, u otro grupo radical centrado en el carbono,
azufre y oxígeno se transfiere desde un compuesto iniciador a un
monómero. Preferentemente, sin embargo, el proceso es un proceso de
polimerización por radicales de transferencia al átomo.
En el proceso de polimerización por radicales de
transferencia al átomo o al grupo, el iniciador tiene un átomo o
grupo transferible por radicales, y el catalizador comprende un
compuesto de metal de transición y un ligando, en el que el
compuesto de metal de transición es capaz de participar en un ciclo
redox con el iniciador y la cadena de polímero inactiva, y el
ligando es cualquier compuesto que contenga N, O, P o S que puede
coordinarse con el átomo del metal de transición en un compuesto que
contiene un enlace \sigma o con cualquier compuesto que contiene
carbono que puede coordinarse con el metal de transición en un
enlace \pi, de manera que no se forman los enlaces directos entre
el metal de transición y los radicales de polímero en
crecimiento.
Preferentemente el iniciador de radicales
presenta la fórmula general V
VR^{11}R^{12}R^{13}C-X^{2}
en la
que:
X^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por Cl, Br, I, OR^{10}, SR^{14}, SeR^{14},
OP(=O)R^{14}, OP(=O)(OR^{14})_{2},
O-N(R^{14})_{2} y
S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en la
que R^{10} es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono en la que cada
uno de los átomos de hidrógeno puede ser sustituido
independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado, y cuando un grupo
N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos
R^{14} pueden unirse para formar un anillo heterociclo de 5 ó 6
elementos; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan
cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, C(=O)R^{15},
C(=O)NR^{16}R^{17}, COCl, OH, CN, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquenil
C_{2}-C_{20} oxiranilo, glicidilo, arilo,
heterociclilo, aralquilo, aralquenilo, alquilo
C_{1}-C_{6} en el que 1 a todos los átomos de
hidrógeno están sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con de 1 a 3
sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}X^{2}, oxiranilo y glicidilo;
en la que R^{15} es alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, oligo(alcoxi)
en el que cada grupo alcoxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxi o heterocicliloxi alguno de cuyos grupos puede tener
sustituyentes seleccionados de entre alcoxi, oligoalcoxi, amino
(incluyendo grupos mono- y di-alquilamino y
tri-alquilamonio, cuyos grupos alquilo, a su vez
pueden tener sustituyentes seleccionados de entre acilo,
alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi) e hidroxilo
opcionalmente sustituido; y
R^{16} y R^{17} son independientemente H o
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono cuyos grupos alquilo, a su vez
pueden tener sustituyentes seleccionados de entre acilo,
alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi, o R^{16} y
R^{17} pueden unirse para formar un grupo alcanodiilo de 2 a 5
átomos de carbono, formando de este modo un anillo de 3 a 6
elementos;
de modo que no más de dos de entre R^{11},
R^{12} y R^{13} son H.
En el iniciador de fórmula general V se prefiere
que no más de uno de entre R^{11}, R^{12} y R^{13}, y
preferentemente ninguno, sea hidrógeno. Propiamente por lo menos
uno, y preferentemente ambos R^{11} y R^{12} es metilo.
R^{13} es propiamente un grupo CO-R^{15} en el
que R^{15} es preferentemente alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono,
oligo(alcoxi) en el que cada grupo alcoxi tiene de 1 a 3
átomos de carbono, ariloxi o heterocicliloxi alguno de cuyos grupos
puede tener sustituyentes seleccionados de entre alcoxi,
oligoalcoxi, amino (incluyendo grupos mono- y
di-alquilamino y tri-alquilamonio,
cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener sustituyentes
seleccionados de entre acilo, alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo,
arilo e hidroxi) y grupos hidroxilo.
Dado que cualquiera de entre R^{11}, R^{12}
y R^{13} puede comprender un sustituyente C^{12}R^{13}X^{2},
el iniciador puede ser di-, oligo- o
poli-funcional.
La selección de un iniciador adecuado se basa en
varias consideraciones. Cuando la polimerización se realiza en fase
líquida, en la que se disuelven los monómeros, es preferible que el
iniciador sea soluble en esta fase líquida. El iniciador se
selecciona de este modo por sus características de solubilidad según
el sistema disolvente que a su vez se selecciona según los
monómeros que se polimerizan. Asimismo la selección del monómero
afectará a la estructura del polímero. Pueden seleccionarse
polímeros en estrella, peine, bloque o lineales mediante la
selección de un iniciador adecuado. Un iniciador estrella podría
sintetizarse a partir de un azúcar halogenado. Un iniciador en
peine podría estar basado en un polímero con grupos halogenados
pendientes. Los iniciadores solubles en agua incluyen, por ejemplo
el producto de reacción del oligo(óxido de etileno) protegido por
monometoxi con bromuro de 2-bromoisobutirilo
(OEGBr), ácido
4-bromo-\alpha-toluico
o ácido etil 2-bromo-propanoico o
etil-2'-bromoisobutirato de
2-(N,N-dimetilamino).
En el esquema de reacción general mostrado
anteriormente, resulta evidente que la parte del iniciador
-C-R^{11}R^{12}R^{13} estará unida al primer
monómero de la cadena de polímero en crecimiento. El grupo X^{2}
estará unido a la unidad terminal de la cadena de polímero. La
selección de un iniciador adecuado se determina en parte si un
grupo terminal que tiene características específicas se necesita
para la funcionalidad ulterior. Las reacciones posteriores del
polímero del producto se describen a continuación.
En el procedimiento de polimerización por
transferencia del átomo o grupo radical el compuesto del metal de
transición que comprende un componente del catalizador es
M_{t}^{n+}X'_{n}, en el que:
M_{t}^{n+} puede seleccionarse de entre el
grupo constituido por Cu^{1+}, Cu^{2+}, Fe^{2+}, Fe^{3+},
Ru^{2+}, Ru^{3+}, Cr^{2+}, Cr^{3+}, Mo^{2+}, Mo^{3+},
W^{2+}, W^{3+}, Mn^{2+}, Mn^{3+}, Mn^{4+}, Rh^{3+},
Rh^{4+}, Re^{2+}, Re^{3+}, Co^{+}, Co^{2+}, Co^{3+},
V^{2+}, V^{3+}, Zn^{+}, Zn^{2+}, Ni^{2+}, Ni^{3+},
Au^{+}, Au^{2+}, Ag^{+} y Ag^{2+};
X' se selecciona de entre el grupo constituido
por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6},
(SO_{4})_{1/2}, (PO_{4})_{1/3},
(R^{18}PO_{4})_{1/2}, (R^{18}_{2}PO_{4}),
triflato, hexafluorofosfato, metansulfonato, arilsulfonato, CN y
R^{19}CO_{2}, en la que R^{18} es arilo o un alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado y R^{19} es H o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
que puede estar sustituido 1 a 5 veces con un halógeno; y
n es la carga formal en el metal (0 \leq n
\leq 7).
Preferentemente X' es un haluro, más
preferentemente cloruro o bromuro. Los compuestos de metal de
transición particularmente adecuados están basados en cobre o
rutenio, por ejemplo CuCl o RuCl_{2}.
En el catalizador, el ligando se selecciona
preferentemente de entre el grupo constituido por:
- a)
- los compuestos de fórmulas:
R^{20}-Z-R^{21}
- y
R^{20}-Z-(R^{22}-Z)_{m}-R^{21}
\newpage
en las que:
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo
C_{1}-C_{20}, arilo, heterociclilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, C(=O)R^{22},
C(=O)R^{23}R^{24} y A^{7}C(=O)R^{25}, en las
que A^{7} puede ser NR^{26} u O; R^{22} es alquilo de 1 a 20
átomos de carbono, ariloxi y heterocicliloxi; R^{23} y R^{24}
son independientemente H o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o
R^{23} y R^{24} pueden estar unidos para formar un grupo
alcanodiilo de 2 a 5 átomos de carbono, formando de este modo un
anillo de 3 a 6 elementos; R^{25} es H, alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado o arilo y R^{26}
es hidrógeno, alquilo C_{1-20} lineal o ramificado
o arilo; o R^{20} y R^{21} pueden estar unidos para formar,
junto con Z, un anillo saturado o insaturado;
Z es O, S, NR^{27} o PR^{27}, en los que
R^{27} se selecciona del mismo grupo que R^{20} y R^{21}, y
donde Z es PR^{27}, R^{27} puede ser también alcoxi
C_{1}-C_{20} o Z puede ser un enlace, CH_{2}
o un anillo fusionado, donde uno o ambos de R^{20} y R^{21} es
heterociclilo,
cada R^{22} es independientemente un grupo
divalente seleccionado de entre el grupo constituido por
cicloalcanodiilo C_{1}-C_{8}, cicloalcanediilo
C_{1}-C_{8}, arenediilo y heterociclileno donde
los enlaces covalentes a cada Z están en posiciones contiguas o
R^{22} puede estar unido a uno o ambos R^{20} y R^{21} para
formular un sistema de anillo heterocíclico; y
m es de 1 a 6;
- b)
- CO;
- c)
- porfirinas y porficenos, que pueden estar sustituidos con 1 a 6 átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, grupos arilo, grupos heterociclilo y grupos alquilo C_{1-6} más sustituidos con 1 a 3 halógenos;
- d)
- los compuestos de fórmula R^{23}R^{24}C(C(=O)R^{25})_{2}, en los que R^{25} es alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{1-20}, ariloxi o heterocicliloxi; y cada uno de entre R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1-20}, arilo y heterociclilo, y R^{23} y R^{24} pueden estar unidos para formar un anillo de cicloalquilo C_{1-8} o un anillo aromático hidrogenado o heterocíclico, del que los átomos del anillo pueden estar más sustituidos con 1 a 5 grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6}, átomos de halógeno, grupos arilo o combinaciones de los mismos; y
- e)
- los arenos y los ligandos de ciclopentadienilo, en los que dicho ligando de ciclopentadienilo puede estar sustituido con uno a cinco grupos metilo, o puede estar unido por una cadena de etileno o propileno a un segundo ligando de ciclopentadienilo.
La selección de un ligando adecuado, por
ejemplo, se basa en las características de solubilidad y/o en la
facilidad de separación del catalizador de la mezcla del producto
polimérico. Generalmente el catalizador debe ser soluble en una
mezcla de reacción líquida, aunque en algunas circunstancias puede
ser posible inmovilizar el catalizador, por ejemplo, en un sustrato
poroso. Para el procedimiento preferido, que se realiza en fase
líquida, el ligando es soluble en fase líquida. El ligando es
generalmente un ligando que contiene nitrógeno. El ligando
preferido puede ser un compuesto que incluye un grupo piridilo y un
grupo imino, tal como bipiridina, o
en la que R es un grupo alquilo
adecuado, siendo el sustituyente variable y adaptable para
proporcionar las características de solubilidad deseadas o puede
ser trifenilfosfina o
1,1,4,7,10,10-hexametil-trietilentetramina.
Dichos ligandos se utilizan de manera útil en
combinación con compuestos de metal de transición cloruro de cobre
y cloruro de rutenio como parte del catalizador.
El procedimiento de polimerización viva por
radicales de la invención se realiza preferentemente para conseguir
un grado de polimerización comprendido en el intervalo entre 5 y
500. Preferentemente el grado de polimerización está comprendido en
el intervalo entre 10 y 100, más preferentemente en el intervalo
entre 10 y 50. En la técnica de polimerización preferida por
radicales con transferencia del grupo o átomo, el grado de
polimerización está directamente relacionado con las proporciones
iniciales de iniciador a monómero. Preferentemente la proporción
está comprendida en el intervalo 1:(5 a 500), más preferentemente en
el intervalo de 1:(10 a 100), aún más preferentemente en el
intervalo de 1:(10 a 50).
La proporción de compuesto metálico y ligando en
el catalizador debería ser aproximadamente estequiométrica, basada
en las proporciones de los componentes cuando el ión metálico está
totalmente acomplejado. La proporción debería estar comprendida
preferentemente en el intervalo de 1:(0,5 a 2) más preferentemente
en el intervalo de 1:(0,8:1,25). Preferentemente el intervalo es
aproximadamente 1:1.
En el procedimiento, el catalizador puede
utilizarse en cantidades tal como una cantidad equivalente molar en
comparación con la concentración de iniciador que está presente. Sin
embargo, dado que el catalizador no se consume en la reacción,
generalmente no es esencial que incluya concentraciones de
catalizador tan altas como las del iniciador. La proporción de
catalizador (a base de compuesto de metal de transición) a iniciador
está comprendida preferentemente en el intervalo 1:(1 a 50), más
preferentemente en el intervalo 1:(1 a 10).
Aunque la reacción de polimerización puede
realizarse en fase gaseosa, se realiza más preferentemente en fase
líquida. La reacción puede ser heterogénea, es decir que comprende
una fase sólida y una líquida, pero más preferentemente es
homogénea. Preferentemente la polimerización se realiza en una sola
fase líquida. Cuando el monómero es líquido, a veces no es
necesario incluir un disolvente no polimerizable. Con más
frecuencia, sin embargo, la polimerización tiene lugar en presencia
de un disolvente no polimerizable. El disolvente debería
seleccionarse con respecto a la naturaleza del monómero iónico
dipolar y cualquier comonómero, por ejemplo por su adecuabilidad
para proporcionar una solución convencional que contiene ambos
monómeros. El disolvente puede comprender un solo compuesto o una
mezcla de compuestos.
Se ha descubierto que, especialmente cuando el
monómero iónico dipolar es MPC, es deseable que incluya agua en la
mezcla de polimerización. Preferentemente el agua debería estar
presente en una cantidad comprendida en el intervalo entre 10 y
100% en peso referida al peso de monómero insaturado etilénicamente.
Preferentemente el disolvente no polimerizable total comprendía 1 a
500% en peso referido al peso de monómero insaturado etilénicamente.
Se ha descubierto que el monómero iónico dipolar y el agua deben
estar en contacto entre sí durante un periodo tan corto como sea
posible antes de entrar en contacto con el iniciador y el
catalizador. Puede ser deseable por consiguiente para todos los
componentes de la polimerización distintos del monómero iónico
dipolar que estén premezclados y que el monómero iónico dipolar se
añada a la premezcla como aditivo último.
Con frecuencia se desea copolimerizar MPC u otro
monómero iónico dipolar con un comonómero que sea insoluble en
agua. En tales circunstancias, se incluye un disolvente o cosolvente
(junto con el agua) para proporcionar solubilidad tanto a MPC como
al monómero más hidrófobo. Los disolventes orgánicos adecuados son
éteres, ésteres y, todavía más preferentemente, alcoholes.
Especialmente cuando se utiliza una mezcla de disolvente orgánico y
agua, los alcoholes adecuados son alcanoles
C_{1-4}. Se observa que el metanol es
particularmente adecuado en el procedimiento de polimerización de
la invención.
El procedimiento puede realizarse a temperatura
elevada, por ejemplo hasta 60 a 80ºC. Sin embargo se ha descubierto
que el procedimiento procede suficientemente rápido a temperatura
ambiente.
El procedimiento de polimerización de la
invención se ha descubierto que proporciona polímeros de monómeros
iónicos dipolares que tienen una capacidad de polidispersión (de
peso molecular) inferior a 1,5, deducida por cromatografía de
permeación en gel. Se han conseguido capacidades de polidispersión
comprendidas en el intervalo entre 1,2 y 1,4. Las tasas de
conversión conseguidas en el procedimiento son superiores al 90%,
con frecuencia superiores al 95% o superiores. Es preferible que el
procedimiento continúe hasta un nivel de conversión de por lo menos
el 50%, o habitualmente, se consigue por lo menos el 70%.
Se cree que este procedimiento es la primera vez
que se han formado polímeros de baja capacidad de polidispersión de
monómeros de fórmula general I y dichos polímeros forman un aspecto
adicional de la invención.
Dichos polímeros se preparan preferentemente por
el procedimiento de polimerización con radicales libres del primer
aspecto de la invención. Pueden utilizarse otras técnicas de
polimerización controlada, por ejemplo los sistemas de
transferencia del grupo NO tal como se describen en el documento
WO-A-0018807, los sistemas
catalíticos descritos en el documento
WO-A-9958588, los sistemas que
implican irradiación con luz visible, u otra radiación EM tal como
la descrita en el documento
WO-A-99/10387, la polimerización por
transferencia de la cadena de fragmentación de adición del radical
(RAFT) como se describe en Rizzardo, E. et al. ACS Symposium
Series 2000, 768 278-296, utilizando compuestos
(iniciadores) del tipo general Z-C=SSR o diseño
macromolecular mediante intercambio de xantes (MADIX) tal como
describe Bontevin, B. J. Polym. Sci. PtA, Polym. Chem.,
2000, 38(18), 3235-3243.
El producto polimérico del procedimiento de
polimerización de la invención puede ser un producto útil como tal.
Puede ser deseable desactivar o funcionalizar los grupos terminales,
es decir los grupos CR^{11}R^{12}R^{13} y/o X^{2}. La
presencia de dichos grupos en el polímero final puede proporcionar
funcionalidad útil para las reacciones químicas ulteriores. Por
ejemplo pueden cuantificarse los sustituyentes de la amina terciaria
en dichos grupos, pueden polimerizarse los grupos etilénicos y
pueden curarse los grupos reticulables.
El producto polimérico puede ser un intermedio
útil para formar copolímeros de bloque. Un producto polimérico con
un solo grupo terminal X^{2} puede utilizarse como iniciador en un
segundo grupo o realizarse la etapa de polimerización por radicales
por transferencia de átomos en presencia de un catalizador, y de
monómero insaturado etilénicamente adicional. El producto será un
copolímero de bloque del tipo A-B. El segundo bloque
puede ser igual o, con más utilidad, una composición diferente a la
del bloque A inicial. Los monómeros a partir de los cuales se
forman el bloque A y bloque B pueden comprender el mismo componente
pero en diferentes proporciones. Con más frecuencia comprenden
diferentes monómeros, aunque pueden incluir comonómeros
convencionales. Un segundo bloque, añadido por ejemplo a un bloque
A formado por monómero iónico dipolar, puede comprender monómero
iónico o monómero no iónico. El monómero no iónico puede
seleccionarse con el fin de proporcionar hidrofobia o control de la
hidrofilia del copolímero de bloque. Los monómeros adecuados
utilizados en una segunda etapa de polimerización viva pueden
incluir monómeros de fórmula general V, definidos anteriormente.
Los comonómeros pueden seleccionarse para proporcionar
biodegradabilidad en los copolímeros de bloque.
Puede producirse un copolímero de bloque del
tipo A-B-A en el que el iniciador de
la primera etapa de la polimerización viva era difuncional,
generando un solo bloque B con dos grupos terminales X^{2} (y una
unidad procedente de la serie de reacciones del iniciador a lo
largo del eje central). En la segunda etapa de polimerización viva,
los bloques de A se añadirán a cada extremo del producto polimérico
inicial. Alternativamente, pueden generarse copolímeros de bloque
que presentan una estructura de tipo estrella a partir de un
iniciador multifuncional en la primera etapa que produce un
intermedio en estrella que tiene, en cada terminal, un grupo
X^{2}, a partir del cual se propaga la segunda etapa de
polimerización.
Según un segundo aspecto de la invención se
proporciona un copolímero de bloque de tipo A-B o
A-B-A en el que A y B son iguales
o, preferentemente, diferentes, en el que por lo menos uno de entre
A y B se forma a partir del monómero insaturado etilénicamente que
incluyen un monómero iónico dipolar de fórmula general VI
VIYBX^{1}
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor;
y
X^{1} es un grupo híbrido.
En este aspecto de la invención, el grupo
híbrido X^{1} puede ser un grupo X tal como el definido en el
primer aspecto de la invención. Alternativamente puede ser un ión
dipolar en el que el anión comprende un grupo sulfato, sulfonato o
carboxilato.
Una clase de iones bipolares son los grupos
sulfatobetaínas, por ejemplo de fórmula general XI
en la que los grupos R^{36} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y s es de 2 a
4.
Preferentemente los grupos R^{36} son iguales.
Es preferible también que por lo menos uno de los grupos R^{36}
sea metilo, y más preferible que los grupos R^{36} sean ambos
metilo.
Preferentemente s es 2 ó 3, más preferentemente
3.
Alternativamente el grupo híbrido puede ser un
grupo de aminoácido en el que el átomo de carbono alfa (al que se
unen un grupo amino y el grupo de ácido carboxílico) se une mediante
un grupo enlazador al eje central del polímero biocompatible.
Dichos grupos pueden estar representados por la fórmula general
XII
en la que A^{7} es un enlace
covalente, -O-, -S- o -NH-, preferentemente
-O-,
R^{37} es un enlace de valencia (opcionalmente
junto con A^{7}) o alcanediilo, -C(O)alquileno- o
-C(O)NHalquileno, preferentemente alcanediilo y
preferentemente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
los grupos R^{38} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente metilo, o dos de los tres grupos R^{38}, junto con
el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de
5 a 7 átomos, o los tres grupos R^{38} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman una estructura heterocíclica
con anillo fusionado que contiene de 5 a 7 átomos en cada
anillo.
Alternativamente el ión dipolar puede ser una
carboxi betaína
-N\oplus(R^{39})_{2}(CH_{2})_{r}COO\ominus
en la que los grupos R^{39} son iguales o diferentes y cada uno
es hidrógeno o alquilo R_{1-4} y r es 2 a 6,
preferentemente 2 ó 3.
En este aspecto de la invención puede ser el
primer bloque formado que comprende el monómero iónico dipolar o el
segundo bloque formado. Es preferible que uno de los dos o ambos
bloques se formen por técnicas de polimerización libre, que
consiste en que la población de polímeros debería tener una
extensión de tamaños de bloques baja, y de polidispersión total de
peso. Preferentemente ambos bloques se forman por polimerización de
radicales por transferencia del átomo o grupo. Por lo menos una de
las etapas de un procedimiento de dos etapas consiste en un
procedimiento de polimerización según el primer aspecto de la
invención, es decir la etapa en la que los monómeros insaturados
etilénicamente incluyen el monómero iónico dipolar. En una
polimerización en dos etapas que se realiza mediante una
transferencia de radicales de átomo o grupo, el grupo o átomo
transferido, como puede darse el caso, será el mismo en las dos
etapas. El grupo transferible que es el grupo terminal del producto
polimérico de la primera etapa se transfiere a un compuesto metálico
de transición al inicio de la segunda etapa. Generalmente es
conveniente utilizar el mismo catalizador. En algunas
circunstancias, sin embargo, puede ser necesario utilizar un
catalizador diferente, por ejemplo un compuesto o ligando metálico
de transición diferente, o ambos, si el medio en la segunda etapa de
la polimerización es muy diferente del de la primera etapa. Por
ejemplo, cuando los monómeros en la segunda etapa requieren la
selección de un disolvente diferente para solubilizar los
componentes, puede seleccionarse un catalizador diferente. Por
consiguiente puede ser necesario aislar el polímero intermedio de
la etapa uno procedente del catalizador, antes de proporcionar la
mezcla de reacción para la etapa dos. Los métodos de separación
adecuados implican, por ejemplo, técnicas cromatográficas tales
como la permeación en gel o la precipitación, etc. Preferentemente,
sin embargo el producto de la etapa uno, en su totalidad, forma
parte de la mezcla de reacción para la etapa dos.
El polímero intermedio producido por el
procedimiento del primer aspecto de la invención puede ser un
producto comercial útil por derecho propio, por ejemplo con
utilidad como iniciador para polimerizaciones de radical de
transferencia de grupo o átomo. Alternativamente los grupos de
terminación procedentes del iniciador pueden someterse a reacciones
de modificación para introducir funcionalidades útiles tales como
grupos iónicos y/o grupos insaturados etilénicamente.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un polímero nuevo de fórmula VIII
en la que X^{2} se selecciona de
entre el grupo constituido por Cl, Br, I, OR^{10}, SR^{14},
SeR^{14}, OP(=O)R^{14}, OP(=O)
(OR^{14})_{2}, O-N(R^{14})_{2} y S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en las que R^{10} es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono en el que cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y en las que un grupo N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos R^{14} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos; y
(OR^{14})_{2}, O-N(R^{14})_{2} y S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en las que R^{10} es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono en el que cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y en las que un grupo N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos R^{14} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan
cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, C(=O)R^{15},
C(=O)NR^{16}R^{17}, COCl, OH, CN, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquenil oxiranil
C_{2}-C_{20}, glicidilo, arilo, heterociclilo,
aralquilo, aralquenilo, alquilo C_{1}-C_{6} en
los que de 1 a todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con
halógeno, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1
a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=R)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}X^{2}, oxiranilo y glicidilo;
en la que R^{15} es alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, oligo(alcoxi)
en los que cada grupo alcoxi tiene 1 a 5 átomos de carbono, ariloxi
o heterocicliloxi cualquiera de cuyos grupos pueden tener
sustituyentes seleccionados de entre grupos alcoxi opcionalmente
sustituido, oligoalcoxi, amino (incluyendo mono- y dialquilamino y
trialquilamonio, cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener
sustituyentes seleccionados de entre acilo, alcoxicarbonilo,
alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi) y hidroxilo; y R^{16} y
R^{17} son independientemente H o alquilo de 1 a 20 átomos de
carbonos cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener sustituyentes
seleccionados de entre acilo, alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo,
arilo e hidroxi, o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para
formar un grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, formando de
este modo un anillo de 3 a 6 elementos;
de manera que no más de dos de entre R^{11},
R^{12} y R^{13} son H;
M^{1} es el resto de un monómero iónico
dipolar de fórmula general I
IYBX
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor;
y
X es un fosfato de amonio, fosfonio o sulfonio
grupo híbrido del éster fosfonato.
x es de 2 a 500;
M^{2} es el resto de un comonómero insaturado
etilénicamente polimerizable con el monómero iónico dipolar; e
y es de 0 a 500.
En un polímero preferido de este aspecto en la
fórmula general VIII, M^{1} preferentemente presenta la fórmula
IX
en la
que
R^{27} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1-4} y los grupos CO OR^{2} en el que
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{28} se selecciona de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4};
R^{29} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1-4} y grupos CO OR^{2}, con la
condición de que R^{27} y R^{29} no sean ambos CO OR^{2};
R^{30} se selecciona de entre un enlace, un
grupo CH_{2}A^{2} en el que A^{2} se selecciona de entre un
enlace, -O-, -O-CO-, -CO-O-,
-CO-NR^{1}-, -NR^{1}-CO-,
-O-CO-NR^{1}- y
-NR^{1}-CO-O, un grupo -COA- en
el que A es -O- o NR^{1}, en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} o BX, y un grupo
-C_{6}H_{4}-A^{1}- en el que A^{1} es
(CH_{2})_{n}A^{2}, un enlace o
(CH_{2})_{n}SO_{3}, o
R^{30} y R^{28} o R^{30} y R^{29} pueden
unirse para formar un grupo
en el que el átomo de N se une a
B;
y B y X son como se definieron
anteriormente.
En el polímero de fórmula general VIII, M^{2}
es preferentemente el resto de un monómero de fórmula general X
como se ha descrito anteriormente. El grupo M^{2}, procedente de
dicho monómero presentará la fórmula general
-C(R^{31})(R^{32}-C(R^{33})R^{34}),
en el que R^{31} a R^{34} tienen los mismos significados que en
la fórmula general X.
En el polímero de fórmula general X, R^{11},
R^{12} y R^{13} así como X^{2} tienen los significados
preferidos asignados a los respectivos grupos en el iniciador
descrito anteriormente en relación con el primer aspecto de la
invención. De este modo X^{2} es preferentemente halógeno, más
preferentemente Cl o Br. Preferentemente no más de uno de entre
R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno, más preferentemente
ninguno es hidrógeno.
En la fórmula general VIII los restos de M^{2}
se dispersan al azar entre los restos de M^{1}.
En la invención, el peso molecular controlado,
la composición y las estructuras de estos diversos polímeros
producto dan lugar a niveles deseables de control en las propiedades
de los polímeros. Por ejemplo, el aporte de bloques de unidades de
sustancialmente homopolímero procedentes de monómero iónico dipolar
se cree que proporciona la deseable humectabilidad y/o lubricación.
En los copolímeros o polímeros de bloque AB formados utilizando
iniciadores oligoméricos tales como los basados en oligo(óxidos de
alquileno), el aporte de bloques largos de unidades hidrófobas es
probable que formen dominios discretos. Los dominios de composición
muy hidrófila y muy hidrófoba pueden servir para controlar las
propiedades del polímero, tales como las interreacciones con otros
componentes en un sistema deseado, especialmente para la absorción y
liberación controlada de fármacos u otros compuestos activos, y
para proporcionar espontáneamente estructuras autoacoplables tales
como recubrimientos, vesículas o micelas que tienen dominios de
naturaleza hidrófila y dominios de naturaleza hidrófoba. Éstos
pueden ser útiles para controlar la absorción y liberación o la
solubilidad de compuestos biológicamente activos tales como
productos farmacéuticos. Pueden formarse vesículas, con capas o
núcleos deshidratados o hidrófobos y exteriores iónicos dipolares
en medios acuosos. La capa iónica bipolar externa debería
proporcionar buena biocompatibilidad, por ejemplo resistencia a la
fagocitosis cuando se administra in vivo. Esto puede ser un
dispositivo de liberación del fármaco útil, por consiguiente.
La invención se ilustra con mayor detalle en los
ejemplos y en las figuras adjuntos.
Las Figuras 1 y 2 son diagramas de la cinética
de reacción del Ejemplo 1;
la Figura 3 es el espectro RMN ^{1}H del
polímero producido en el Ejemplo 1;
las Figuras 4 y 5 son diagramas de la cinética
de reacción del Ejemplo 3;
las Figuras 6 y 7 son los espectros RMN ^{1}H
del copolímero de bloque producido en el Ejemplo 4 a pH 9 y 3,
respectivamente;
la Figura 8 es un espectro RMN ^{1}H del
copolímero de bloque producido en el Ejemplo 24 a dos pH como se
describe en el Ejemplo 30;
la Figura 9 presenta el espectro RMN ^{1}H y
las fórmulas químicas para el iniciador, monómero y polímero del
Ejemplo 31;
la Figura 10 presenta la RMN ^{1}H durante el
proceso de polimerización del Ejemplo 31;
la Figura 11 indica las concentraciones de carga
del fármaco en el Ejemplo 58; y
la Figura 12 indica las concentraciones de carga
del fármaco en el Ejemplo 58.
Haciendo referencia a la Figura 1, un protocolo
típico para la polimerización controlada de 1 por ATRP acuoso es el
siguiente. Se sintetizó un iniciador ATRP soluble en agua (OEGBr,
413 mg, 0,67 mmoles, 1 equiv.) según describió anteriormente E. J.
Ashford, V. Naldi, R. O'Dell, N. C. Billingham y S. P. Armes,
Chem. Commun., 1285, 1999 y se disolvió en agua desionizada,
doblemente destilada (10 ml). Después de purgar con nitrógeno
durante 30 min. se añadieron el catalizador Cu(1)Br
(96 mg, 0,67 mmoles, 1 equiv.) y ligando de bipriridina (bpy) (208
mg, 0,13 mmoles, 2 equiv.) a la solución agitada bajo una corriente
de nitrógeno.
Se añadió a continuación monómero 1 (2 g, 6,7
mmoles, 10 equiv.) en forma sólida a la mezcla de reacción en
nitrógeno. La mezcla de reacción se transformó inmediatamente en
verde oscura y progresivamente más viscosa. Se observaron
típicamente exotermas entre 2 y 4ºC, lo que indica que se estaba
produciendo la polimerización. Una vez terminada la reacción el
homopolímero 1 resultante se precipitó en THF, se volvió a disolver
a continuación en agua y se pasó a través de una columna de sílice
para eliminar el catalizador ATRP residual.
Se realizaron polimerizaciones adicionales a
diferentes concentraciones y relaciones de monómero e iniciador. En
todos los casos el ATRP de 1 en agua fue rápido: exotermas de
aproximadamente 3ºC se observaron y rendimientos casi cuantitativos
(>96%) se obtuvieron en 10 minutos a 20ºC y 17% en peso de
concentración de monómero. A una concentración de monómero mayor
(40% en peso) los rendimientos superiores al 96% se obtuvieron en 3
minutos. Sin embargo, las polidispersiones fueron un poco mayores
entre 1,23 y 1,45, lo que indica alguna pérdida de control en estas
condiciones.
Condiciones: [monómero] = 17% en peso,
[iniciador] = 24 mM; pH 7; relación molar de monómero: iniciador:
cobre(I): bpy fue 28: 1: 1: 2, 20ºC) es lineal para el
primer 50% de la polimerización (véase la Figura 1). A conversiones
mayores se observa un comportamiento no lineal, lo que indica que la
concentración de radical del polímero no es ya constante. Por otra
parte, la evolución del peso molecular con conversión es muy lineal
hasta el 95% de conversión (véase la Figura 2).
Se evaluaron las distribuciones de peso
molecular utilizando GPC (solución de NaCl 1,0 M con tampón Trisma
50 mm, columna Superdex 200, patrones PEO, detector RI). La cinética
de la polimerización se controló por espectroscopia de RMN ^{1}H
comparando las integrales en el pico debidas a las señales del
monómero de vinilo (a \delta 5,5 y 5,9) para las del eje central
de metacrilato (a \delta 0,5 a 1,1) (véase la Figura 3).
El análisis GPC indica distribuciones de peso
molecular unimodales, estrechas, con polidispersiones (Mw/Mn) de
alrededor de 1,1 a 1,45 (véase la Tabla 1). Se utilizó iniciador
como "grupo final" para determinar los grados de
polimerización de los homopolímeros por espectroscopia de RMN
^{1}H (véase la Tabla 1). En estos cálculos se supone que la
eficacia del iniciador es 100%, la transferencia de la cadena es
despreciable y que cada cadena de polímero contiene un fragmento
oligo(etilenglicol). Esta última suposición se confirmó
mediante el experimento siguiente. Una solución acuosa de poli1
(grado de polimerización = 20) se precipitó en THF, que es un buen
disolvente del iniciador a base de oligo(etilenglicol). No se
detectó por RMN ningún cambio en el grado de polimerización del
homopolímero precipitado, lo que confirmó que todos los grupos
iniciadores estaban unidos por enlace covalente a las cadenas de
polímero, como era de esperar. Para este ejemplo se seleccionaron
únicamente como objetivo grados de polimerización relativamente
bajos, en parte debido a los límites de exclusión conocidos de la
columna GPC de la invención.
Se investigó también la viabilidad de la
polimerización de 1 en metanol a 20ºC. Se produjo ATRP bien
controlado mucho más lentamente en estas condiciones, con
conversiones de solamente 70% después de 4 h. El análisis GPC
acuoso indicó una polidispersión final de 1,12 a una concentración
de monómero de 17% en peso. Sin embargo, se prefiere ATRP en medio
acuoso ya que se consiguen rendimientos muy altos mucho más
eficientemente (Tabla 1).
Se cargó un matraz de 100 ml de fondo redondo de
dos bocas con OEG-Br, CuCl y bipiridina. Se añadió
agua (8,0 ml) y se agitó la mezcla hasta que se obtuvo una solución
homogénea. Se disolvió el monómero 1 (2,0 g) en metanol
desgasificado (2,0 ml), se añadió a la solución de reacción y el
matraz se selló con un tapón de caucho. La mezcla de reacción se
mantuvo bajo nitrógeno seco durante la polimerización. La relación
molar de [1]:[CuCl]:[bipiridina]:[iniciador] utilizada en este caso
fue 20:1:2:1, es decir la Dp diana fue 20.
Un diagrama de In([M]_{0}/[M]) frente
al tiempo de homopolimerización de HEMA-PC a 20ºC.
[HEMA-PC]_{0} = 0,67 M;
[OEG_{350}-Br]_{0} = 0,033 M;
[CuCl]_{0} = 0,033 M; [bipiridina]_{0} = 0,066 M;
H_{2}O = 8,0 ml, MeOH = 2,0 ml fue lineal y pasaba por el origen,
lo que demuestra que la concentración de radical continuó constante
en la escala de tiempo de la polimerización, véase la Figura 4. Los
valores de M_{n} experimentales obtenidos a partir de RMN ^{1}H
coincidieron bien con la línea teórica, véase la Figura 5 (mismas
condiciones). Las polidispersiones continuaron siendo bajas en toda
la polimerización (M_{w}/M_{n} \leq 1,3) que es indicador de
una polimerización libre. En resumen, puede utilizarse metanol como
codisolvente para 1 lo que permite que este monómero se manipule
convenientemente como solución, en lugar de cómo sólido. Si el
contenido en metanol es relativamente bajo (en este caso 20% vol.)
no parece que exista ningún efecto perjudicial sobre la velocidad
de polimerización.
Las condiciones fueron:
[HEMA-PC] = 0,67 M, [OEG-Br] = 0,033
M, [CuCl] = 0,033 M, [bipiridina] = 0,066 M, H_{2}O = 8,0 ml,
MeOH = 2,0 ml.
Los copolímeros dibloque basados en 1 pueden
sintetizarse también mediante ATRP acuoso. Por ejemplo, se
homopolimerizó 4-vinilbenzoato sódico (NaVBA) (0,5
g, 3,4 mmoles) ([NaVBA]=13% en peso, [I]=20 mm, D_{p}=46) hasta
alto rendimiento (>90%) en agua (3,5 ml) a pH 11 y 20ºC
utilizando OEGBr como iniciador, como describió previamente X. S.
Wang, R. A. Jackson y S. P. Armes, Macromolecules, 2000,
33, 255. ^{13} A este monómero 1 puntual (1,0 g, 3,4
mmoles) se añadió como sólido a esta solución de reacción ([1]=22%
en peso, [I]= 20 mm, D_{p} teórico=46) para formar un copolímero
dibloque.
Los estudios por RMN ^{1}H indicaron que el
copolímero de bloque comprendía aproximadamente 55% mol de NaVBA,
D_{p} teórico (NaVBA)=46, D_{p}(1)=37, véase la Figura 6.
Este copolímero de bloque se disolvió molecularmente en agua a pH
7, pero formó agregados micelares reversiblemente en la adición de
ácido (pH 3), véase la Figura 7. Los estudios dinámicos de barrido
de luz indicaron una distribución de tamaño bimodal, teniendo la
mayor parte de la población un diámetro de micelas de intensidad
media de 190 nm. Los estudios por RMN ^{1}H de estas micelas en
mezclas de DCl/D_{2}O confirmaron que los restos de ácido
4-vinilbenzoico formaban los núcleos de las micelas
deshidratadas y los restos a base de fosforilcolina formaban las
coronas de las micelas, como era de esperar. Debe esperarse que
dichas micelas actúen como nanopartículas "furtivas" para las
aplicaciones biomédicas in vivo, ya que la capa externa de
fosforilcolina minimizaría la adsorción de proteínas y por
consiguiente impiden la fagocitosis.
Se polimerizó 1 (2,0 g, 6,7 mmoles) en agua (10
ml) tal como se describe para la homopolimerización ([1]=17% en
peso, [I]= 34 mm, D_{p} teórico=20), pero después de 12 min. (98%
de conversión) se añadió una solución desgasificada de HEMA
(metacrilato de 2-hidroxietilo) (0,88 g, 6,7 mmoles)
en metanol (5 ml) para proporcionar una composición de la solución
de reacción de agua:metanol 67:33 ([HEMA]=6% en peso, [I]=23 mm,
D_{p} teórico=20). La conversión total para la polimerización
había alcanzado más del 98% 1 h. después de la adición del segundo
monómero. El grado de polimerización existente fue 19 para cada
bloque ((1), HEMA) según se interpretó por espectroscopia de RMN
^{1}H.
Copolimerización de bloque de 1 con HEMA. Se
polimerizó 1 (4,1 g, 1,35 \times 10^{-2}
moles) en primer lugar en 10,0 ml de una mezcla de metanol/agua
50/50 vol/vol de modo que las relaciones molares de
[1]:[OEG-Br]:[CuCl]:[bipiridina] fueron 10:1:1:2.
Después de 150 min., la conversión el monómero fue del 100%, y el
homopolímero obtenido tenía una polidispersión baja (Mw/Mn = 1,19)
con un Mn de 3.000. Se añadió a continuación HEMA (3,54 g,
2,7\times10^{-2} moles, Dp diana = 20) a la solución acuosa de
polimerización. Después de 24 h., se obtuvo un copolímero dibloque
con una conversión en monómero básicamente del 100%. El Mn del
copolímero se calculó mediante análisis del grupo final utilizando
análisis RMN ^{1}H. El análisis GPC no fue posible en este caso
porque el copolímero formó micelas en el agua.
Se preparó otro copolímero de bloque de modo
similar al del Ejemplo 4, en primer lugar se polimerizó 1 (2,0 g,
6,7 mmoles) en agua (10 ml) como se ha descrito anteriormente
([1]=17% en peso, [I]=34 mm, D_{p} teórico=20) y a los 11 min.
(conversión del 97%) se añadió una solución desgasificada de OEGMA
(metacrilato de oligoetilenglicol) (2,87 g, 6,7 mmoles) en agua (2
ml) ([OEGMA]=19% en peso, [I]=28 mm, D_{p} teórico=20). 20 min.
después de la adición del segundo monómero se utilizó
espectroscopia RMN ^{1}H para calcular una conversión total de
más del 98% para el copolímero dibloque y un grado de polimerización
de 20 para cada bloque. El análisis GPC acuoso proporcionó un
M_{n} de 8.750 y una M_{w}/M_{n} de 1,30 para el homopolímero
(1) y un M_{n} de 12.900 y una M_{w}/M_{n} de 1,34 para el
dibloque.
Se polimerizó OEGMA (5,03 g,
1,2\times10^{-2} moles) en primer lugar en agua (10 ml) en las
condiciones siguientes:
[OEGMA]:[OEG-Br]:[CuCl]:[bipiridina] = 20:1:1:2;
D_{p} diana=20. Tras 20 min., la conversión del monómero alcanzó
el 100% con Minutos=8.600 y M_{w}/M_{n}=1,19, interpretada por
GPC acuoso. Se añadió a continuación 1 en forma sólida (3,56 g,
1,2\times10^{-2} moles; D_{p} diana=20) a la solución de OEGMA
de polimerización. Básicamente se consiguió el 100% de conversión
del monómero después de 60 min., indicada por espectroscopia de RMN
^{1}H (sin dobles enlaces de vinilo residuales). Tras el lavado y
aislamiento, se obtuvo un copolímero dibloque (M_{n} = 15.000)
con una polidispersión relativamente baja (M_{w}/M_{n} \sim
1,4).
También puede copolimerizarse 1 en bloque con
DMAPS (hidróxido de [2-(metacriloiloxi)etil] dimetil
(3-sulfopropil) amonio). Se homopolimerizó 1 (4,0
g, 1,35\times10^{-2} moles) en primer lugar en agua (10 ml);
[1]:[OEG-Br]:[CuCl]:[bipiridina]=20:1:1:2, D_{p}
diana=20. Después de 120 min., la conversión del monómero fue del
100%, y el homopolímero obtenido (M_{n}=6.200) tenía una
polidispersión baja (M_{w}/M_{n}=1,20). Se añadió a continuación
monómero DMAPS (3,8 g, 1,35\times10^{-2} moles, D_{p}=20) a
la solución acuosa de polimerización. Después de 21 h., se obtuvo
un copolímero de bloque con un M_{n} de 12.000 y una
polidispersión de 1,27.
Ejemplos 10 a
15
Se polimerizó más MPC utilizando la técnica
general para copolímeros de bloque AB en las condiciones indicadas
en la Tabla 5 y con monómeros de hidrofobia variable. En la tabla se
presentan el tipo de comonómero, la proporción y el grado deseado
de polimerización. El alcance de la conversión después del tiempo de
reacción especificado así como el peso molecular medio en número
(por RMN) se presentan también en la tabla.
ATRP [MPC] = 0,67 M, [OEG-Br] =
0,067 M, [CuBr] = 0,067 M, [bipiridina] = 0,135 M, MeOH = 10 ml, T =
20ºC
| nBuMA = metacrilato de n-butilo |
| HPMA = metacrilato de hidroxipropilo |
| DHPMA = metacrilato de dihidroxipropilo |
Ejemplos 16 a
18
Se llevaron a cabo ejemplos adicionales de
copolimerizaciones de bloque AB de MPC como bloque A utilizando el
procedimiento ATRP en las condiciones generales indicadas en el
encabezamiento a la Tabla 4. En la Tabla 4 se presentan los
comonómeros para el segundo bloque y los niveles relativos, así como
el tipo de disolvente, los tiempos de reacción, el producto y las
características del homopolímero intermedio y algunas de las
polidispersiones.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se sintetizó un copolímero tribloque con MPC
formando los primer (A) y tercer (C) bloques de homopolímero,
utilizando OEGBr como iniciador en un disolvente agua:metanol 50:50.
Se utilizó MPC en una cantidad para proporcionar un D_{p} diana
para cada bloque de 10. El monómero utilizado para preparar el
bloque B de homopolímero fue
2-hidroxietilmetacrilato que se utilizó en una
cantidad para proporcionar un D_{p} diana de 20. Se observó que
aproximadamente el 100% de conversión para el primer bloque se
producía en 1,5 horas, para el segundo en aproximadamente 2,5 horas
y para el tercero en aproximadamente 18,5 horas. El M_{n}
calculado para A, AB y ABC fueron respectivamente, 3.000, 5.600 y
8.500, mientras que los valores de M_{n} medidos (por RMN) fueron
2.900, 5.500 y 8.420.
Ejemplos 20 y
21
Se utilizó un inhibidor difuncional, un óxido de
polipropileno con dos sustituyentes de bromo terminal (PM
aproximadamente 2.000), para formar dos polímeros, que llevan a cabo
cada uno un procedimiento ATRP de una sola etapa con un solo
monómero, que es MPC (1) y utilizando metanol como disolvente. El
procedimiento se llevó a cabo utilizando 1 0,67 M, el compuesto de
metal de transición CuCl 0,067 M, bipiridina 0,135 M e iniciador
suficiente para proporcionar un polímero con un grado de
polimerización de cada bloque de polímero MPC de 10, para el
ejemplo 20, y un grado de polimerización de 20 para los ejemplos 21.
Los M_{n} calculados para los dos ejemplos fueron 7.940 y 13.900,
respectivamente. El tiempo para aproximadamente el 100% de las
conversiones fueron, respectivamente 1,5 y 2 horas, mientras que
los valores medidos de M_{n} fueron de 7.520 y 11.600,
respectivamente.
Ejemplos 22 a
29
La Tabla 6 describe las condiciones y resultados
para la síntesis de una variedad de copolímeros dibloque
MPC-DMAEMA y MPC-DEAEMA por ATRP
metabólico. Las condiciones de reacción fueron [MPC] = 2,02 M (6,0 g
en 10 ml de metanol),
[MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] = 30:1:1:2, T =
20ºC; se polimerizó MPC en primer lugar en todos los casos seguido
de DMAEMA solo (o DEAEMA). Se consiguió casi la conversión completa
del monómero después del tiempo indicado en la Tabla 6 para el
dibloque, indicada por la espectroscopia de RMN ^{1}H (sin dobles
enlaces de vinilo residuales). Se diluyó la mezcla de reacción con
metanol y se pasó a través de una columna de sílice para eliminar
el catalizador de ATRP residual. Tras la evaporación del disolvente,
se secaron los productos al vacío a temperatura ambiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se obtuvieron micelas con núcleos de DEAEMA
mediante ajuste cuidadoso del pH de la solución. Se disolvieron los
copolímeros dibloque MPC-DEAEMA en DCl diluido o
NaOD a 20ºC para producir una solución de copolímero 1,0% p/v con
un pH final de 1,37 a 8,68 respectivamente. La Fig. 8 presenta los
espectros por RMN de protón obtenidos por el copolímero dibloque
MPC-DEAEMA a pH 1,37 y 8,68 respectivamente.
La adición cuidadosa de DCl diluido a la
solución de copolímero dibloque MPC-DEAEMA produjo
un pH final de 1,37. Por lo tanto este copolímero se disolvió
molecularmente en la solución acuosa diluida a pH 1,37 y 20ºC, ya
que tanto los bloques MPC como DEAEMA son hidrófilos en estas
condiciones. Puede caracterizarse por espectros RMN de protón en la
Fig. 8a, en la que la resonancia a \delta 1,25 y \delta 3,4 ppm
que se asignó a los protones residuales de DEA se presentan.
Comparando la Figura 8, resulta evidente que las
señales debidas a los restos de DEAEMA a \delta 1,25 y \delta
3,4 ppm casi han desaparecido, lo que indica una movilidad muy
inferior y una solvatación disminuida para este bloque. Por otra
parte, las señales debidas al bloque MPC a \delta 4,0 y \delta
3,5 ppm son todavía destacadas, lo que indica que este bloque forma
la corona micelar solvatada. Las micelas que comprenden núcleos de
DEAEMA y corona de MPC se formaron como era de esperar a pH 8,68 o
superior.
El automontaje fue completamente reversible: la
adición de ácido produjo la disolución micelar instantánea.
Se cargó un matraz de 100 ml de fondo redondo de
dos bocas con iniciador 1 funcional de vinilo (mostrado en la
Figura 9), Cu(I)Brl y bipiridina. Se añadió agua (10,0
ml) y se agitó la mezcla hasta que se obtuvo una solución
homogénea. Se añadió monómero MPC (2,0 g) a la solución de reacción
y se selló el matraz con un tapón de caucho. La mezcla de reacción
se mantuvo bajo nitrógeno seco y a 20ºC durante la polimerización.
La relación molar de [MPC]:[iniciador]:[CuBr]:[bipiridina]:
utilizada en este caso fue 10:1:1:2, es decir la Dp diana fue
10.
La Tabla 7 indica los valores M_{n} y M_{w}
establecidos para la mezcla de reacción después de varios periodos
de reacción y a la terminación de la polimerización.
La Fig. 9 presenta los espectros por RMN ^{1}H
del iniciador, monómero utilizado en el proyecto y el polímero
obtenido aquí. Como puede observarse en la Fig. 10 que presenta los
espectros RMN ^{1}H durante la polimerización, el área del pico
del polímero a \delta 1 ppm aumentó gradualmente con el tiempo
mientras que el área del pico debida a las señales de vinilo
monómero entre \delta 5,5 y 6,0 ppm disminuyó con el tiempo. Los
picos de acetato de vinilo del iniciador a \delta 5 y \delta
4,75 ppm debidos a CH_{2}= y a los picos a \delta 7,1 ppm
corresponden a =CH-O- mantenido en el procedimiento
de polimerización.
Las trazas de GPC acuoso del polímero final y
del polímero intermedio obtenidas indican los picos correspondientes
al poliMPC y los picos del monómero MPC residual. El pico del
monómero desapareció cuando la conversión del monómero alcanzó más
del 99 por ciento, sugiriendo la conversión completa del
monómero.
Se adoptó un procedimiento experimental similar
al del Ejemplo 27, excepto que para el polímero quatro estadístico
MPC_{0,30}nBuMA_{0,50}HPMA_{0,15}TMSPMA_{0,05} todos los
monómeros se añadieron conjuntamente al principio de la
polimerización. TMSPMA es trimetoxisililpropilmetacrilato. La
concentración de MPC fue 2,02 M y las proporciones se dan en moles.
La concentración de OEG-Br fue 6,73 \times
10^{-2} y [OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] es 1:1:2.
La D_{p} diana es 100. La RMN después de la terminación de la
polimerización no indicaba ningún comonómero residual (ausencia de
señales de vinilo entre \delta 5,0 y 6,5 ppm). No fue posible el
análisis GPC con este polímero debido a la presencia de los grupos
sililo reactivos.
MPC se copolimerizó en bloque con el derivado
cuaternario de cloruro de metilo de DMA (DMAME). MPC (6,0 g, 2,02
\times 10^{-2} moles) se homopolimerizó en primer lugar en una
mezcla disolvente (2 ml de metanol + 8 ml de agua);
[MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] = 30:1:1:2,
D_{p} diana = 30. Después de 60 min., la conversión del monómero
alcanzó >99%, y el homopolímero MPC obtenido tenía una
polidispersión baja (M_{w}/M_{n} <1,20). El monómero DMAME
(4,16 g, 2,02 \times 10^{-2} moles, D_{p} diana = 30) se
añadió a continuación a la solución de polimerización. Después de
46 h., se obtuvo un copolímero de bloque con una conversión de
monómero de más del 99%, indicada por espectroscopia de RMN ^{1}H
(sin dobles enlaces de vinilo residual a \delta
5,5-6,0 ppm.
Se preparó otro copolímero de bloque de modo
similar al del Ejemplo 33, en primer lugar se homopolimerizó MPC
(6,0 g, 2,02 \times 10^{-2} moles) en 10,00 ml de una mezcla
metanol/agua 20/80 vol/vol de modo que las relaciones molares de
[MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] fueron 30:1:1:2
con una D_{p} diana = 30, a los 60 min. (99% de conversión de
monómero) se añadió a continuación un derivado de cloruro de bencilo
desgasificado de monómero [DMABZ] de DMA (5,71 g, 2,02 \times
10^{-2} moles, D_{p} diana = 30) a la solución acuosa de
polimerización. 50 horas después de la adición del segundo monómero,
se utilizó espectroscopia de RMN ^{1}H para determinar una
conversión total de más del 96% para el copolímero dibloque.
Se polimerizó en primer lugar de forma típica el
4-estirensulfonato sódico (SSNa), de la forma
siguiente: se disolvió el monómero SSNa (4,17 g) en un disolvente
mezclado (15 ml de H_{2}O + 5 ml de MeOH), se ajustó el pH entre
aproximadamente 10 y 12 con NaOH y se desgasificó la solución. Se
añadió el iniciador 4-(bromometil)benzoato sódico (NaBMB),
junto con el ligando bipiridina y Cu(I)Cl de modo que
la relación molar [SSNa]:[NaBMB]:[CuCl]:[bipiridi-
na] fue 50:1:1:2 y el D_{p} diana fue 50. Después de 120 min, la conversión de monómero SSNa alcanzó el 95% y el segundo monómero, MPC, se añadió a continuación como sólido (6,0 g, 2,02 \times 10^{-2} moles; D_{p} diana = 50) a la solución de SSNa de polimerización. Más del 99% de la conversión de MPC se consiguió después de 22 h., indicada por espectroscopia de RMN ^{1}H (sin dobles enlaces de vinilo residuales de \delta 5,5-6,0 ppm).
na] fue 50:1:1:2 y el D_{p} diana fue 50. Después de 120 min, la conversión de monómero SSNa alcanzó el 95% y el segundo monómero, MPC, se añadió a continuación como sólido (6,0 g, 2,02 \times 10^{-2} moles; D_{p} diana = 50) a la solución de SSNa de polimerización. Más del 99% de la conversión de MPC se consiguió después de 22 h., indicada por espectroscopia de RMN ^{1}H (sin dobles enlaces de vinilo residuales de \delta 5,5-6,0 ppm).
Ejemplos 36 a
37
La copolimerización de bloque de MPC se
consiguió utilizando un macroiniciador de
poli(propilenglicol) [PPO]. Se polimerizó MPC (6,0 g, 2,02
\times 10^{-2} moles) en 10,0 ml de metanol. Las relaciones
molares de [MPC]:[PPO-Br]:[CuBr]:[bipiridina]
fueron 30:1:1:2. Después de 12 h., la conversión de MPC alcanzó el
100%, indicado por espectroscopia de RMN ^{1}H (sin dobles
enlaces de vinilo residuales a \delta 5,5-6,0
ppm).
Otro copolímero de bloque
MPC-PPO se sintetizó también con un bloque MPC más
largo en las condiciones siguientes: MPC (6,24 g, 2,10 \times
10^{-2} moles); [MPC]:[PPO-Br]:[CuCl]:[bipiridina]
= 50:1:1:2,5. Se obtuvo un copolímero dibloque con una conversión
en monómero del 100% después de 18 h.
Ejemplos 38 a
43
La Tabla 8 resume las condiciones y resultados
de la síntesis del copolímero dibloque MPC. Las condiciones de
reacción fueron [MPC] = 2,02 M,
[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] = 1:1:2, T = 20ºC; se
polimerizó en primer lugar MPC en todos los casos. El segundo
bloque se formó de metacrilato de dietilaminoetilo (DEA) o de
2-sulfatoetilmetacrilato de amonio (SEM).
Ejemplos 44 a
47
La Tabla 9 describe las condiciones y resultados
de la síntesis del homopolímero MPC. Las condiciones de reacción
fueron [MPC] = 2,02 \times 10^{-2} moles (ejemplos 44, 46 y 47),
[MPC] = 1,35 \times 10^{-2} moles (ejemplo 45),
[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] = 1:1:2, T = 20ºC
DMAEBr: Este es un iniciador funcional para la
síntesis del macromonómero. Se sintetizó de la manera siguiente:
MEBr: Iniciador marcado por RMN. Se sintetizó
según:
El polímero MPC obtenido en el Ejemplo 46 se
hizo reaccionar con cloruro de
4-vinil-bencilo
[4-VBZCl] en metanol a 40ºC. El cloruro de
vinilbencilo tranforma en cuaternario el grupo amino terciario en el
terminal del polímero MPC. Las relaciones molares de [polímero
MPC]:[4-VBZCl] fueron 1:2. Se obtuvo un
macromonómero después de cinco días. Este macromonómero se
contaminó con 4-VBZCl residual, como se indicó por
espectroscopia de RMN ^{1}H. Los picos a \delta
5,5-6,0 ppm y \delta 6,5-7,0 ppm
son debidos a los grupos vinilo y aromático del
4-VBZCl, respectivamente. Por lo tanto el
macromonómero resultante requirió más purificación lavando con
THF.
Ejemplos 49 a
50
Se copolimerizó en bloque MPC con MMA/DEA. En
primer lugar se homopolimerizó MPC (6,0 g, 2,02 \times 10^{-2}
moles) en 10 ml de metanol;
[MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] = 30:1:1:2,
D_{p} diana = 30. Después de 60 min., la conversión del monómero
alcanzó >99% y el homopolímero obtenido tentía una polidispersión
baja (M_{w}/M_{n} < 1,20). El monómero MMA (1,35 g, 1,35
\times 10^{-2} moles, D_{p} diana = 20) y el monómero DEA
(5,0 g, 2,70 \times 10^{-2} moles, D_{p} diana = 40) se añadió
a continuación a la solución de polimerización. Después de 24 h, un
copolímero de bloque con una conversión en monómero mayor del 99% se
obtuvo. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se pasó a
través de una columna de sílice para eliminar el catalizador de
ATRP residual. Tras la evaporación del disolvente, se secaron los
productos al vacío a temperatura ambiente. Para el Ejemplo 50, la
relación MMA /DEA se cambió a 40/20.
Se preparó otro copolímero de bloque de modo
similar al del Ejemplo 49, en primer lugar se homopolimerizó MPC
(6,0 g, 2,02 \times 10^{-2} moles) en 10,00 ml de metanol de
modo que las relaciones molares de
[MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] fueron 50:1:1:2
con D_{p} diana = 50. Después de 100 min. (conversión en monómero
del 99%) se añadió a continuación un monómero HEMA desgasificado
(2,1 g, 1,62 \times 10^{-2} moles, D_{p} diana = 40) a la
solución acuosa de polimerización. 20 horas después de la adición
del segundo monómero, se utilizó espectroscopia de RMN ^{1}H para
determinar una conversión total de más del 99% para el copolímero
dibloque. Se obtuvo un copolímero dibloque blanco (M_{n} =
16.000) con una polidispersión relativamente baja (M_{w}/M_{n}
\sim 1,25).
Se polimerizó en primer lugar MPC (6,0 g, 2,02
\times 10^{-2} moles) en metanol (10 ml) en las condiciones
siguientes: [MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] =
100:1:1:2; D_{p} diana = 100. Después de 120 min, la conversión
en monómero alcanzó casi el 100% con M_{n} = 31.000 y
M_{w}/M_{n} = 1,16, interpretado por GPC acuosa. El segundo
monómero, sal interna de carboxilato de
N-metacriloiloxietil-N,N-dimetilamoniometilo,
CBMA (metacrilato de carboxibetaína) se añadió a continuación (4,82
g, 2,02 \times 10^{-2} moles; D_{p} diana = 100) a la
solución de MPC de polimerización. Se consiguió la conversión del
monómero casi completa después de 24 horas, como se indica por la
espectroscopia de RMN ^{1}H (sin dobles enlaces de vinilo
residuales). Se obtuvo un copolímero dibloque blanco (M_{n} =
33.000) con una polidispersión relativamente baja (M_{w}/M_{n}
\sim 1,20).
Copolimerización en bloque de MPC con MMA. Se
polimerizó MPC (6,0 g, 2,02 \times 10^{-2} moles, D_{p} diana
= 100) en 10,0 ml de metanol. Las relaciones molares de
[MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] fueron 100:1:1:2.
Después de 3 horas, la conversión en monómero alcanzó más del 99%,
indicada por espectroscopia de RMN ^{1}H (sin dobles enlaces de
vinilo residual entre \delta 5,5 y 6,0 ppm). Se añadió a
continuación monómero MMA (0,6 g, 6,06 \times 10^{-3} moles,
D_{p} diana = 30) a la solución de polimerización. Después de 24
h., se obtuvo un copolímero de bloque con una conversión de monómero
superior al 99%. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se
pasó a través de una columna de sílice para eliminar el catalizador
ATRP residual. Tras la evaporación del disolvente, se secaron los
productos al vacío a temperatura ambiente.
Ejemplos 54 y
55
Se polimerizó en primer lugar MPC (6,0 g, 2,02
\times 10^{-2} moles) en metanol (10 ml) en las condiciones
siguientes: [MPC]:[OEG-Br]:[CuBr]:[bipiridina] =
30:1:1:2; D_{p} diana = 30. Después de 60 min, la conversión en
monómero alcanzó el 99% con M_{n} = 10.000 y M_{w}/M_{n} =
1,19, interpretado por GPC acuosa. Se añadió a continuación el
segundo monómero, DMA en forma líquida (2,15 g, 1,35 \times
10^{-2} moles; D_{p} diana = 20) a la solución de
polimerización. Se consiguió básicamente el 98% de conversión del
monómero después de 150 min, como se indica por la espectroscopia
de RMN ^{1}H. Se añadió a continuación DEA como tercer monómero
(5,05 g, 2,70 \times 10^{-2} moles, D_{p} diana = 40) a la
solución de polimerización. Después de 48 h., se obtuvo un
copolímero de bloque con un M_{n} de 20.000 y una polidispersión
de 1,43.
Se polimerizó un copolímero tribloque
MPC30-DMA20-DEA30 utilizando el
mismo procedimiento con un ajuste apropiado al nivel de DEA.
El macrómero a base de MPC (0,5 g) descrito en
el ejemplo 31 se disolvió en metanol (10 g) que contenía 0,5% en
peso de iniciador Perkadox 16. La solución se agitó a reflujo
durante 4 horas, tras las cuales la mezcla de reacción se dejó
enfriar. Se tomaron muestras de la solución y se eliminó el
disolvente hasta dar un sólido blanco. Éste se redisolvió en
D_{2}O y se sometió a RMN ^{1}H y se comparó con el espectro del
macrómero. El producto polimerizado no presentaba enlaces vinilo a
5,5 y 6,0 ppm, lo que demuestra que el grupo final de la cadena
reactiva de vinil acetato puede polimerizarse para producir un
polímero poli-MPC similar a un peine.
El copolímero tribloque
MPC30-DMA20-DEA30 formado en el
Ejemplo 56 se disgregó en micelas como en el Ejemplo 30. Se observó
que la intensidad-diámetro de micela medio era de 56
nm como solución acuosa al 1% en peso a pH 9,6 (polidispersión
0,064, que es adecuada).
Éste se reticuló en carcasa en solución mediante
la adición de
1,2-bis(2-yodoetoxi)etano
(BIEE) a pH 8/9 durante 3 días a 20ºC con una relación BIEE:DMA 0,5
mol (reticulación objetivo); ésta reacciona para cuaternizar y
reticular los restos de DMA. Después de la reticulación en carcasa
de este copolímero tribloque, las micelas tienen un diámetro de 63
nm (polidispersión 0,08) a pH 9,6 y 67 nm (polidispersión 0,111) a
pH 2,0. Esta última medición es una prueba de que la reticulación
en carcasa fue un éxito, ya que las micelas no reticuladas se
disocian en medio ácido.
Se preparó el polímero de
(MPC30-HPMA15-TMSPMA5)-(BMA50) según
el procedimiento esbozado en el ejemplo 32, excepto se añadieron
MPC, HPMA y TMSPMA y estadísticamente polimerizó hasta una
conversión del 99% antes de la adición final del BMA para formar un
bloque separado de hidrófobo en el polímero.
Se recubrieron probetas de acero con polímero
quatro estadístico (Ejemplo 32) y polímero quatro de bloques del
ejemplo 58 y se curaron durante la noche a 70ºC. Los cupones se
sumergieron a continuación en 10 mg/ml de solución de dexametasona
en etanol o etanol:hexano (3:1) durante 30 minutos. Se retiraron los
cupones y se dejaron secar al aire durante 30 minutos más antes de
ser eluidos en 5 ml de etanol utilizando tratamiento con
ultrasonidos. La solución de etanol se analizó a continuación por
espectroscopia de UV a 243 nm para detectar el eluyente de
dexametasona. La Figura 11 presenta las cantidades relativas de
fármaco cargadas en las dos soluciones utilizando los dos
polímeros. La carga de etanol o etanol:hexano no presentaba
diferencia estadísticamente significativa sobre la carga total de
fármaco en el polímero quatro estadístico (ejemplo 32). Hubo, sin
embargo, un aumento estadísticamente significativo (p=0,04) para el
polímero quatro de bloques, lo que indica que el codisolvente
hexano fue capaz de acceder e hinchar los bloques hidrófobos y
aumentar la carga de fármaco en comparación con la muestra hinchada
en etanol.
Asimismo, cuando se cargaron los mismos
polímeros de solución de la mezcla etanol:hexano y se eluyó en un
experimento cinético durante 300 minutos, se registró una
absorbancia final mayor para el polímero quatro de bloques lo que
indica una carga más eficaz en el recubrimiento de polímero por la
combinación de disolventes que para el recubrimiento del polímero
quatro estadístico (Figura 12).
Algunos de los polímeros preparados
anteriormente se sometieron a ensayos para determinar si reducen el
nivel de absorción de fibrinógeno. Este es un indicador de
hemocompatibilidad.
Se realizó el ensayo ELISA del fibrinógeno como
se ha descrito anteriormente en el documento
WO-A-9301221. Todos los polímeros
indicados en la Tabla 10 se cubrieron por inmersión en tiras de
tereftalato de polietileno (PET) (30 mm \times 10 mm) a 3 mm/s.
de soluciones etanólicas (10 mg/ml). Se reticuló a 70ºC el polímero
reticulable (Ejemplo 32) durante la noche antes del ensayo. El
recubrimiento de referencia positiva fue un copolímero de
MPC-laurilmetacrilato (1:2) preparado por
polimerización de radicales libres convencional y se describió en
el documento WO-A-9301221 y se
utilizó comercialmente como recubrimiento biocompatible y
hemocompatible que reduce la absorción de fibrinógeno.
Estos datos indican que los copolímeros de
bloque único del Ejemplo 25 y 26 pueden disolverse molecularmente
en un alcohol y adsorberse físicamente en superficies planas para
formar recubrimientos biocompatibles estables. El polímero quatro
estadístico del Ejemplo 32 puede recubrirse y curarse para formar un
recubrimiento estable biocompatible.
Claims (68)
1. Procedimiento de polimerización en el que los
monómeros insaturados etilénicamente que incluyen un monómero
iónico dipolar de fórmula general I
IYBX
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes
flúor;
X es un grupo híbrido amónico, de fosfonio o de
sulfonio o del éster fosfato o fosfonato,
se polimerizan mediante un procedimiento de
polimerización viva por radicales en presencia de un iniciador, y
un catalizador.
2. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 1, en el que X es un grupo de fórmula general II
en la que las fracciones A^{3} y
A^{4}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un
enlace de valencia, preferentemente -O-, y W^{+} es un grupo que
comprende un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un
grupo que se une a las fracciones aniónicas y catiónicas que es
preferentemente un grupo alcanodiilo
C_{1-12},
preferentemente en la que W^{+} es un grupo de
fórmula
-W^{1}-N^{+}R^{3}_{3},
\hskip0.3cm -W^{1}-P^{+}R^{4}_{3},
\hskip0.3cm -W^{1}-S^{+}R^{4}_{2}
\hskip0.3cm o \hskip0.3cm
-W^{1}-Het^{+}
en las
que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferentemente 2 a 6 átomos de carbono que contienen opcionalmente
uno o más enlaces dobles o triples insaturados etilénicamente,
arilo disustituido (arileno), alquilen-arileno,
arilen-alquileno o
alquilen-aril-alquileno,
cicloalcanodiilo, alquilen-cicloalquilo,
cicloalquil-alquileno o
alquilen-cicloalquil-alquileno,
conteniendo dicho grupo W^{1} opcionalmente uno o más
sustituyentes flúor y/o uno o más grupos funcionales; y
o bien los grupos R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, preferentemente metilo, o arilo, tal como fenilo, o dos de
los grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico alifático que contiene de 5 a
7 átomos, o los tres grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una estructura en anillo fusionado que
contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo, y opcionalmente uno o más
de los grupos R^{3} está sustituido por un grupo funcional
hidrófilo, y
los grupos R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{3} o un grupo OR^{3}, en el que R^{3} es tal
como se definió anteriormente; o
Het es un anillo aromático que contiene
nitrógeno, fósforo o azufre, preferentemente nitrógeno, por ejemplo
piridina.
3. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 2, en el que X es un grupo de fórmula general III
en la que los grupos R^{5} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, y m es de 1 a 4, en la que
preferentemente los grupos R^{5} son iguales, preferentemente
metilo.
4. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 1, en el que X es un grupo de fórmula general IV
en la que A^{5} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferentemente
-O-;
R^{6} es un enlace de valencia (junto con
A^{5}) o alcanodiilo, -C(O)alquileno- o
-C(O)NH alquileno preferentemente alcanodiilo, y
preferentemente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
de alcanodiilo;
W^{2} es S, PR^{7} o NR^{7};
el grupo R^{7} o cada uno de ellos es
hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los dos grupos
R^{7} junto con el heteroátomo al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos de carbono;
R^{8} es alcanodiilo de 1 a 20,
preferentemente de 1 a 10, más preferentemente de 1 a 6 átomos de
carbono;
A^{6} es un enlace, NH, S u O, preferentemente
O; y
R^{9} es un grupo hidroxilo, alquilo
C_{1-12}, alcoxi C_{1-12},
aralquilo C_{7-18}, aralcoxi
C_{7-18}, arilo C_{6-18} o
ariloxi C_{6-18}.
5. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 4, en el que
A^{5} es un enlace;
R^{6} es un alcanodiilo
C_{2-6};
W^{2} es NR^{7};
cada R^{7} es alquilo
C_{1-4};
R^{8} es alcanodiilo
C_{2-6};
A^{6} es O; y
R^{9} es alcoxi C_{1-4}.
6. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es
H_{2}C=CR-CO-A-, en la que R es
hidrógeno o metilo y A es O.
7. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es un
alcanodiilo C_{2-6} de cadena lineal.
8. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 1, en el que el monómero iónico dipolar es la sal
interna del etilfosfato de
2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamonio.
9. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla
de polimerización contiene un disolvente no polimerizable,
preferentemente en una cantidad comprendida en el intervalo de 10 a
500% en peso sobre la base del peso de monómero insaturado
etilénicamente.
10. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 9, en el que el disolvente comprende agua,
preferentemente en una cantidad comprendida en el intervalo de 10 a
100% en peso sobre la base del peso de monómero insaturado
etilénicamente.
11. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el monómero
insaturado etilénicamente incluye por lo menos un comonómero,
seleccionado preferentemente de entre monómeros aniónicos,
catiónicos y no iónicos, comprendiendo más preferentemente un
monómero no iónico.
12. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 11, en el que el comonómero es inmiscible con el
monómero iónico dipolar, y en el que la mezcla de polimerización
comprende un disolvente no polimerizable en el que tanto el
monómero iónico dipolar como el comonómero son solubles.
13. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 12, en el que el disolvente incluye agua y un
disolvente orgánico miscible en agua, preferentemente alcanol
C_{1-4}, más preferentemente metanol.
14. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que consiste en una
polimerización por radicales por transferencia de un átomo o
grupo.
15. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 14, en el que el iniciador presenta un átomo o grupo
transferible por radicales, y el catalizador comprende un compuesto
de metal de transición y un ligando, en el que el compuesto
metálico de transición puede participar en un ciclo redox con el
iniciador y la cadena de polímero inactiva, y el ligando es
cualquier compuesto que contenga N, O, P o S que puede coordinarse
con el átomo del metal de transición en un \sigma o cualquier
compuesto que contiene carbono que puede coordinarse con el metal
de transición en un enlace \pi, de manera que no se forman los
enlaces directos entre el metal de transición y los radicales de
polímero en crecimiento.
16. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 15, en el que el iniciador presenta la fórmula
general V
VR^{11}R^{12}R^{13}C-X^{2}
en la
que:
X^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por Cl, Br, I, OR^{10}, SR^{14}, SeR^{14},
OP(=O)R^{14}, OP(=O)(OR^{14})_{2},
O-N(R^{14})_{2} y
S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en la
que R^{10} es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono en la que cada
uno de los átomos de hidrógeno puede ser sustituido
independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado, y cuando un grupo
N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos
R^{14} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan
cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, C(=O)R^{15},
C(=O)NR^{16}R^{17}, COCl, OH, CN, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquenil
C_{2}-C_{20} oxiranilo, glicidilo, arilo,
heterociclilo, aralquilo, aralquenilo, alquilo
C_{1}-C_{6} en el que de 1 a la totalidad de los
átomos de hidrógeno están sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con de 1 a 3
sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}X^{2}, oxiranilo y glicidilo;
en la que R^{15} es alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, oligo(alcoxi)
en la que cada grupo alcoxi presenta de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxi o heterocicliloxi cualquiera de dichos grupos puede tener
sustituyentes seleccionados de entre grupos alcoxi, oligoalcoxi,
amino (incluyendo grupos mono- y di-alquilamino y
tri-alquilamonio, dichos grupos alquilo, a su vez
pueden presentar sustituyentes seleccionados de entre acilo,
alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi) e hidroxilo
opcionalmente sustituidos; y
R^{16} y R^{17} son independientemente H o
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono cuyos grupos alquilo, a su vez
pueden tener sustituyentes seleccionados de entre acilo,
alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi, o R^{16} y
R^{17} pueden unirse entre sí para formar un grupo alcanodiilo de
2 a 5 átomos de carbono, formando así un anillo de 3 a 6
miembros;
de manera que no más de dos de entre R^{11},
R^{12} y R^{13} son H.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que no más de uno de entre R^{11}, R^{12} y R^{13} es
H.
18. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 16, en el que X^{2} se selecciona de entre Cl, Br
o I, preferentemente Br.
19. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno metilo y R^{13} es
-CO-R^{15} en el que R^{15} es oligoalcoxi,
preferentemente metoxi-oligoetoxi en el que existen
2 a 10 grupos etoxi.
20. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en el que el compuesto
del metal de transición es M_{t}^{n+}X'_{n}, en el que:
M_{t}^{n+} puede seleccionarse de entre el
grupo constituido por Cu^{1+}, Cu^{2+}, Fe^{2+}, Fe^{3+},
Ru^{2+}, Ru^{3+}, Cr^{2+}, Cr^{3+}, Mo^{2+}, Mo^{3+},
W^{2+}, W^{3+}, Mn^{2+}, Mn^{3+}, Mn^{4+}, Rh^{3+},
Rh^{4+}, Re^{2+}, Re^{3+}, Co^{+}, Co^{2+}, Co^{3+},
V^{2+}, V^{3+}, Zn^{+}, Zn^{2+}, Ni^{2+}, Ni^{3+},
Au^{+}, Au^{2+}, Ag^{+} y Ag^{2+};
X' se selecciona de entre el grupo constituido
por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6},
(SO_{4})_{1/2}, (PO_{4})_{1/3},
(R^{18}PO_{4})_{1/2}, (R^{18}_{2}PO_{4}),
triflato, hexafluorofosfato, metansulfonato, arilsulfonato, CN y
R^{19}CO_{2}, en el que R^{18} es arilo o un alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado y R^{19} es H o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
que puede ser sustituido de 1 a 5 veces con un halógeno; y
n es la carga formal en el metal (0 \leq n
\leq 7).
21. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 20, en el que el compuesto metálico es CuHal o
RuHal_{2} en el que Hal es cloro o bromo.
22. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que dicho ligando
se selecciona de entre el grupo constituido por:
- a)
- los compuestos de fórmulas:
R^{20}-Z-R^{21}
- y
R^{20}-Z-(R^{22}-Z)_{m}-R^{21}
en las
que:
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo
C_{1}-C_{20}, arilo, heterociclilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, C(=O)R^{22},
C(=O)R^{23}R^{24} y A^{7}C(=O)R^{25}, en las
que A^{7} puede ser NR^{26} u O; R^{22} es alquilo de 1 a 20
átomos de carbono, ariloxi y heterocicliloxi; R^{23} y R^{24}
son independientemente H o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o
R^{23} y R^{24} pueden estar unidos entre sí para formar un
grupo alcanodiilo de 2 a 5 átomos de carbono, formando así un
anillo de 3 a 6 miembros; R^{25} es H, alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado o arilo y R^{26}
es hidrógeno, alquilo C_{1-20} lineal o ramificado
o arilo; o R^{20} y R^{21} pueden estar unidos para formar,
junto con Z, un anillo saturado o insaturado;
Z es O, S, NR^{27} o PR^{27}, en las que
R^{27} se selecciona de entre el mismo grupo que R^{20} y
R^{21}, y en las que Z es PR^{27}, R^{27} puede ser asimismo
alcoxi C_{1}-C_{20} o Z puede ser un enlace,
CH_{2} o un anillo fusionado, en las que uno o ambos de R^{20} y
R^{23} es heterociclilo,
cada R^{22} es independientemente un grupo
divalente seleccionado de entre el grupo constituido por
cicloalcanodiilo C_{1}-C_{8}, cicloalquenodiilo
C_{1}-C_{8}, arenediilo y heterociclileno en las
que los enlaces covalentes a cada Z están en posiciones contiguas o
R^{22} puede estar unido a uno o ambos de entre R^{20} y
R^{21} para formular un sistema de anillo heterocíclico; y
m es de 1 a 6;
- b)
- CO;
- c)
- las porfirinas y los porficenos, que pueden estar sustituidos con de 1 a 6 átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, grupos arilo, grupos heterociclilo y grupos alquilo C_{1-6} sustituidos además con de 1 a 3 halógenos;
- d)
- los compuestos de fórmula R^{23}R^{24}C(C(=O)R^{25})_{2}, en la que R^{25} es alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{1-20}, ariloxi o heterocicliloxi; y cada uno de entre R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1-20}, arilo y heterociclilo, y R^{23} y R^{24} pueden estar unidos para formar un anillo de cicloalquilo C_{1-8} o un anillo heterocíclico o aromático hidrogenado, de la que los átomos del anillo pueden estar además sustituidos con 1 a 5 grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6}, átomos de halógeno, grupos arilo o combinaciones de los mismos; y
- e)
- los arenos y los ligandos de ciclopentadienilo, en el que dicho ligando de ciclopentadienilo puede estar sustituido con uno a cinco grupos metilo, o puede estar unido mediante una cadena de etileno o propileno a un segundo ligando de ciclopentadienilo.
23. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 22, en el que el ligando es bipiridina,
trifenilfosfina o
1,1,4,7,10,10-hexametil-trietilentetramina
o
en la que R es un grupo alquilo o
un grupo alquilo sustituido, en la que el sustituyente se selecciona
de entre amino, incluyendo los sustituyentes alquilamino y
acilamino, alcoxi, hidroxi, acil, aciloxi, alcoxicarbonilo,
heterociclilo, iónicos y
halógeno.
24. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación
molar de iniciador a monómero insaturado etilénicamente está
comprendida en el intervalo 1:(5 a 500), preferentemente de 1:(10 a
100).
25. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el producto
polimérico presenta un grado medio de polimerización comprendido en
el intervalo de 5 a 500, preferentemente de 10 a 100.
26. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la
polidispersión del producto polimérico es inferior a 1,5.
27. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo
hasta que el nivel de monómero residual insaturado etilénicamente es
inferior al 5%.
28. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 27, en el que el producto polimérico inicial se
somete a una segunda etapa de polimerización viva por radicales en
la que además el monómero insaturado etilénicamente se pone en
contacto con el producto polimérico inicial que actúa como iniciador
en presencia de un catalizador para formar un producto de
copolímero de bloque.
29. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 28, en el que el producto polimérico inicial no se
aísla de la mezcla de productos antes de la segunda etapa.
30. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 29, en el que se añaden otros monómeros a la mezcla
de producto de la primera etapa como una disolución en un disolvente
que es miscible con dicha mezcla de producto.
31. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 28, en el que el producto polimérico inicial se
aísla del catalizador de la primera etapa y en el que en la segunda
etapa se utiliza un catalizador diferente, siendo preferentemente
el catalizador como se define en la reivindicación 15.
32. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 28 ó 31, en el que la primera polimerización se
realiza en presencia de un disolvente no polimerizable y en el que
el producto polimérico inicial se aísla del disolvente, y en el que
la segunda etapa se realiza en ausencia de un disolvente no
polimerizable o en presencia de un disolvente no polimerizable
diferente o igual al disolvente utilizado en la primera etapa.
33. Polímero formado a partir de monómeros
insaturados etilénicamente que comprenden un monómero iónico dipolar
de fórmula general I
IYBX
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A es -O- o NR^{1};
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes
flúor;
X es un grupo híbrido amónico, de fosfonio o de
sulfonio o del éster fosfato o fosfonato, que presenta un grado de
polimerización comprendido en el intervalo de 5 a 500 y una
polidispersión inferior a 1,5.
34. Polímero según la reivindicación 33, en el
que el monómero iónico dipolar es tal como se definió en cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 8.
35. Polímero según la reivindicación 33 ó 34, en
el que el monómero insaturado etilénicamente incluye por lo menos
un comonómero seleccionado preferentemente de entre monómeros
aniónicos, catiónicos y no iónicos, comprendiendo más
preferentemente un monómero no iónico.
36. Polímero según las reivindicaciones 33 a 35,
en el que el monómero insaturado etilénicamente incluye por lo
menos un monómero reticulable, preferentemente un monómero que
comprende un grupo sililo reactivo, más preferentemente un
trialcoxisisilalquil(alc)acrilato.
37. Polímero según la reivindicación 33, que
presenta por lo menos un átomo o grupo terminal que es transferible
para producir un radical en presencia de un catalizador que
comprende un compuesto metálico de transición y un ligando, en el
que el compuesto metálico de transición puede participar en un ciclo
redox con el iniciador y la cadena de polímero inactiva, y el
ligando es cualquier compuesto que contenga N, O, P o S que puede
coordinarse con el átomo del metal de transición en un enlace
\sigma o cualquier compuesto que contiene carbono que puede
coordinarse con el metal de transición en un enlace \pi, de manera
que no se forman los enlaces directos entre el metal de transición
y las moléculas del polímero en crecimiento.
38. Polímero según la reivindicación 37, en el
que dicho átomo o grupo terminal es un átomo de halógeno,
preferentemente un átomo de cloro, o más preferentemente, un átomo
de bromo.
39. Polímero según la reivindicación 37 ó 38,
que presenta dicho grupo terminal y, en el otro extremo de la
cadena del polímero, presenta un grupo
oligo(alcoxi)alquilo unido al resto del extremo
derivado de dichos monómeros insaturados etilénicamente.
40. Polímero según la reivindicación 37 ó 38,
que presenta dicho grupo terminal y, en el otro extremo de la
cadena del polímero, presenta un grupo funcional unido al resto del
extremo derivado de dichos monómeros insaturados
etilénicamente.
41. Polímero según la reivindicación 40, en el
que el grupo funcional comprende un grupo insaturado etilénicamente
y/o un grupo amino terciario o cuaternario.
42. Copolímero de bloque de tipo
A-B o A-B-A en el
que A y B son iguales o, preferentemente, diferentes, en el que por
lo menos uno de entre A y B se forma a partir del monómero
insaturado etilénicamente que comprende un monómero iónico dipolar
de fórmula general VI
VIYBX^{1}
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor;
y
X^{1} es un grupo híbrido.
43. Copolímero de bloque según la reivindicación
42, en el que el grupo híbrido es un grupo iónico bipolar de
amonio, fosfonio o sulfonio o del éster fosfato o fosfonato.
44. Copolímero de bloque según la reivindicación
42 ó 43, en el que el monómero bipolar presenta las propiedades
adicionales definidas en cualquiera de las reivindicaciones 2 a
8.
45. Copolímero de bloque según cualquiera de las
reivindicaciones 42 a 44, en el que el bloque que comprende el
monómero iónico bipolar se forma a partir de monómeros insaturados
etilénicamente que comprenden por lo menos un comonómero
seleccionado de entre monómeros catiónicos, aniónicos y no
iónicos.
46. Copolímero de bloque según cualquiera de las
reivindicaciones 42 a 44, en el que el grado de polimerización del
bloque que comprende el monómero iónico dipolar está comprendido en
el intervalo de 2 a 100, preferentemente de 5 a 50.
47. Copolímero de bloque según cualquiera de las
reivindicaciones 42 a 46, en el que ambos bloques A y B se forman a
partir del monómero insaturado etilénicamente, comprendiendo los
monómeros a partir de los que se forma A diferentes monómeros a los
monómeros a partir de los que se forma B, o los mismos monómeros que
los monómeros a partir de los que se forma B pero en relaciones
diferentes.
48. Copolímero de bloque según la reivindicación
27, en el que uno de los bloques se forma a partir de los monómero
que comprenden un monómero oligoalcoxi de fórmula general VII
VIIY^{1}(R^{26}O)_{p}R^{27}
en la que Y^{1} es un grupo
insaturado etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{26} es alcanodiilo
C_{2-3};
R^{27} es alquilo C_{1-12},
aralquilo C_{7-12} o arilo; y
p es 1 a 50.
49. Copolímero de bloque según la reivindicación
48, en el que Y^{1} es
H_{2}C=CR-CO-A- en la que R es
metilo y A es O.
50. Copolímero de bloque según la reivindicación
47, en el que los monómeros a partir de los cuales se forma A
incluyen un monómero iónico dipolar de fórmula VI y los monómeros a
partir de los cuales se forma B incluyen un segundo monómero iónico
dipolar de fórmula VI diferentes del primer monómero iónico
dipolar.
51. Polímero de fórmula VIII
en la que X^{2} se selecciona de
entre el grupo constituido por Cl, Br, I, OR^{10}, SR^{14},
SeR^{14}, OP(=O)R^{14}, OP(=O)
(OR^{14})_{2}, O-N(R^{14})_{2} y S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en la que R^{10} es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono en el que cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y en la que un grupo N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos R^{14} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
(OR^{14})_{2}, O-N(R^{14})_{2} y S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en la que R^{10} es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono en el que cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y en la que un grupo N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos R^{14} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan
cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, C(=O)R^{15},
C(=O)NR^{16}R^{17}, COCl, OH, CN, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquenil oxiranil
C_{2}-C_{20}, glicidilo, arilo, heterociclilo,
aralquilo, aralquenilo, alquilo C_{1}-C_{6} en
los que de 1 a la totalidad de los átomos de hidrógeno están
sustituidos con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el
grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo,
heterociclilo, C(=O)R^{15}, C(=R)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}X^{2}, oxiranilo y glicidilo;
en la que R^{15} es alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, oligo(alcoxi)
en el que cada grupo alcoxi tiene 1 a 5 átomos de carbono, ariloxi
o heterocicliloxi pudiendo cualquiera de dichos grupos tener
sustituyentes seleccionados de entre grupos alcoxi opcionalmente
sustituido, oligoalcoxi, amino (incluyendo mono- y dialquilamino y
trialquilamonio, cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener
sustituyentes seleccionados de entre acilo, alcoxicarbonilo,
alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi) e hidroxilo; y R^{16} y
R^{17} son independientemente H o alquilo de 1 a 20 átomos de
carbonos cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener sustituyentes
seleccionados de entre acilo, alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo,
arilo e hidroxi, o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para
formar un grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, formando así
un anillo de 3 a 6 miembros;
de manera que no más de dos de entre R^{11},
R^{12} y R^{13} son H;
M^{1} es el resto de un monómero iónico
dipolar de fórmula general I
IYBX
en la que Y es un grupo insaturado
etilénicamente seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}-A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n} SO_{3}-
en el que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo,
alquileno oxaalquileno, o alquileno (oligooxaalquileno), lineal o
ramificado que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor;
y
X es un fosfato de amonio, fosfonio o sulfonio
grupo híbrido del éster fosfonato.
x es de 2 a 500;
M^{2} es el resto de un comonómero insaturado
etilénicamente polimerizable con el monómero iónico dipolar; e
y es de 0 a 500.
52. Polímero según la reivindicación 51, en la
que M^{1} presenta la fórmula IX
en la
que
R^{27} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1-4} y los grupos CO OR^{2} en los
que R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{28} se selecciona de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4};
R^{29} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1-4} y grupos CO OR^{2}, con la
condición de que R^{27} y R^{29} no sean ambos CO OR^{2};
R^{30} se selecciona de entre un enlace, un
grupo CH_{2}A^{2} en el que A^{2} se selecciona de entre un
enlace, -O-, -O-CO-, -CO-O-,
-CO-NR^{1}-, -NR^{1}-CO-,
-O-CO-NR^{1}- y
-NR^{1}-CO-O, un grupo -COA- en
el que A es -O- o NR^{1}, en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} o BX, y un grupo
-C_{6}H_{4}-A^{1}- en el que A^{1} es
(CH_{2})_{n}A^{2}, un enlace o
(CH_{2})_{n}SO_{3}, o R^{30} y R^{28} o
R^{30} y R^{29} pueden unirse para formar un
grupo
en el que el átomo de N se une a B;
y
B y X son tal como se definen en la
reivindicación 51.
53. Polímero según la reivindicación 51 ó 52, en
el que X es 5 y 50.
54. Polímero según cualquiera de las
reivindicaciones 51 a 53, en el que el comonómero presenta la
fórmula general X
en la
que
R^{31} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-4} y grupos COOR^{2} en
los que R^{2} es hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
R^{32} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno y alquilo C_{1-4};
R^{33} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-4} y grupos COOR^{2} con
la condición de que R^{31} y R^{33} no sean ambos COOR^{2};
y
R^{34} es un grupo alquilo
C_{1-10}, un alcoxicarbonilo
C_{1-20}, un amino carbonilo mono^{-} o
di-(alquilo C_{1-20}), un arilo
C_{6-20} (que incluye alcarilo), un aralquilo
C_{7-20}, un ariloxicarbonilo
C_{6-20}, un aralquiloxicarbonilo
C_{1-20}, un arilamino carbonilo
C_{6-20}, un aralquil-amino
C_{7-20}, un hidroxilo o un aciloxi
C_{2-10}, cualquiera de los cuales puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno,
grupos alcoxi, oligo-alcoxi, ariloxi, aciloxi,
acilamino, amino (incluyendo mono y di-alquilamino
y trialquilamonio en los que los grupos alquilo pueden estar
sustituidos), carboxilo, sulfonilo, fosforilo, fosfino (incluyendo
mono- y di-alquilfosfina y
tri-alquilfosfonio), iónicos dipolares, hidroxilo,
viniloxicarbonilo y otros vinílicos o alílicos, y grupos sililo o
sililoxi reactivos, tales como los grupos trialcoxisililo; o
R^{34} y R^{33} o R^{34} y R^{32} pueden
formar juntos -CONR^{35}CO en la que R^{35} es un grupo alquilo
C_{1-20}.
55. Polímero según la reivindicación 54, en el
que R^{31} y R^{32} son hidrógeno, R^{33} es metilo y
R^{34} es un alcoxicarbonilo C_{1-20}, que
presenta opcionalmente un sustituyente hidroxi.
56. Polímero según la reivindicación 51 a 55, en
el que X^{2} es bromo, R^{11} y R^{12} son cada uno metilo y
R^{13} es COR^{15} en la que R^{15} es oligoalcoxi,
preferentemente metoxi-ologoetoxi en el que existen
2 a 10 grupos etoxi.
57. Procedimiento de copolimerización de bloque
en el que los monómeros insaturados etilénicamente son polimerizados
en presencia de un polímero, como iniciador, según cualquiera de
las reivindicaciones 51 a 56 y un catalizador.
58. Procedimiento de copolimerización de bloque
según la reivindicación 57, en el que el catalizador es tal como se
define en la reivindicación 15.
59. Procedimiento de copolimerización de bloque
según la reivindicación 58, en el que el catalizador es tal como se
define en las reivindicaciones 20 a 23.
60. Procedimiento de copolimerización de bloque
según cualquiera de las reivindicaciones 57 a 59, en el que la
relación molar de polímero-iniciador a monómero
insaturado etilénicamente está comprendida en el intervalo 1:(2 a
500), preferentemente de 1:(10 a 50).
61. Macromonómero que es un polímero según la
reivindicación 33, que presenta un grupo terminal que comprende un
grupo insaturado etilénicamente.
62. Polímero formado polimerizando por
polimerización con radicales monómeros insaturados etilénicamente
que incluye un macromonómero según la reivindicación 61 o un
polímero según la reivindicación 41 en el que dicho grupo funcional
comprende un grupo insaturado etilénicamente.
63. Polímero reticulado formado sometiendo a un
polímero según la reivindicación 36 a condiciones en las que los
grupos reticulables reaccionan para reticular el polímero.
64. Utilización de un copolímero de bloque según
cualquiera de las reivindicaciones 42 a 50 como una matriz de
administración de fármacos.
65. Composición que comprende un copolímero de
bloque según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 50 y,
absorbido en el copolímero, un fármaco capaz de ser liberado del
copolímero.
66. Composición según la reivindicación 65, en
la que el copolímero de bloque está en forma de una película.
67. Composición según la reivindicación 65, en
la que el copolímero de bloque está en forma de dispersión de
micelas en una fase continua acuosa.
68. Composición farmacéutica que comprende un
copolímero de bloque según cualquiera de las reivindicaciones 42 a
50 y, absorbido en el copolímero, un fármaco capaz de ser liberado
del copolímero y un excipiente farmacéutico.
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|---|---|---|---|
| EP00308821 | 2000-10-06 | ||
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