ES2287324T3 - Derivados de alquil eter o sus sales. - Google Patents
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Abstract
Un derivado alquil éter representado por la fórmula general, o sus sales: en la cual cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, es seleccionado de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-12, arilo seleccionado de fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, aralquilo seleccionado de bencilo, difenilmetilo, tritilo y fenetilo, alcoxi C1-12, feniloxi, naftiloxi, indaniloxi, indeniloxi, alquil C1-12 tio feniltio, naftiltio, indaniltio, indeniltio, alquenilo C2-12, alqueniloxi C2-12, alquil C1-12 sulfonilo fenilsulfonilo, p-toluénsulfonilo, naftilsulfonilo, carbamoilo, un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinuclidinilo, imidazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, quinolizinilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, furilo, tienilo, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, 2, 3-dihidrobenzopirrolilo, 2, 3-4H-1-tianaftilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]dioxanilo, imidazo[2, 3-a]piridilo, benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, 1, 3-benzodioxonilo y 1, 4-benzodioxanilo, amino, hidroxilo, carboxilo, nitro, y un grupo oxo; R3 es un grupo mono- o di-alquil C1-6 amino o un grupo amino o hidroxilo protegido o no protegido; el anillo A es un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado de triazina, piridazina, pirimidina, pirazina, piridina, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, pirazol y un grupo pirano; m es 2; n es un número entero de 2 a 3; y
Description
Derivados de alquil éter o sus sales.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados alquil éter o a sus sales, a un proceso para la producción
de los mismos, a productos intermedios de los mismos y a un agente
terapéutico para los nervios centrales y periféricos.
La demencia se divide en demencia
cerebrovascular y demencia neurodegenerativa, y para el tratamiento
de estas demencias se utilizan diferentes agentes tales como
agentes que mejoran el flujo sanguíneo cerebral y agentes
nootrópicos.
Las placas seniles características de la
Enfermedad de Alzheimer, que es la más típica de las demencias
neurodegenerativas, están compuestas principalmente por proteína
amiloide \beta (A\beta) derivada de la proteína precursora de
amiloide \beta. La A\beta es considerada como una sustancia que
se deposita sobre las neuronas o los vasos sanguíneos del cerebro
para producir enfermedades tales como la demencia. Además, se ha
descrito que la propia A\beta lesiona a las neuronas. Inhibidores
de la neurotoxicidad inducida por A\beta son investigados como
agentes terapéuticos para la Enfermedad de Alzheimer.
Como compuestos que tienen actividad inhibidora
frente a la neurotoxicidad inducida por A\beta, se conocen, por
ejemplo, los derivados 1,2-etanodiol descritos en
JP-A-3-232830 y
JP-A-4-95070, y los
derivados
N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina
descritos en la Publicación Internacional WO 00/76957.
Los derivados 1,2-etanodiol
descritos en
JP-A-3-232830 y
JP-A-4-95070, en
particular el clorhidrato de
(R)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)-etoxi]etanol
tiene actividad protectora frente a la muerte neuronal causada por
A\beta (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Resúmenes, Vol. 24, Parte 1, p.
228, 1998) y actividad para incrementar la actividad del factor de
crecimiento nervioso (NGF) (WO 96/12717) y por tanto es útil como
agente terapéutico para enfermedades de los nervios centrales y
periféricos. Sin embargo, se desea el desarrollo de un compuesto que
posea propiedades tales como una mayor actividad protectora de las
neuronas y una mayor actividad aceleradora de la regeneración
nerviosa, que son requeridas para los agentes terapéuticos
destinados a tratar enfermedades de los nervios centrales y
periféricos.
Los presentes inventores investigaron con
entusiasmo para resolver el problema anterior y encontraron por
consiguiente que existen compuestos que tienen no sólo actividad
antagonista de calcio sino también actividad inhibidora de la
neurotoxicidad inducida por A\beta, entre los derivados alquil
éter con actividad antagonista de calcio descritos en WO
99/31056.
Los presentes inventores investigaron además, y
por lo tanto encontraron, que un derivado alquil éter representado
por la fórmula general [1]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3}, el anillo A, m, n, y p son según se definen posteriormente
en la reivindicación 1, o su sal, tenía actividad protectora de
neuronas, actividad aceleradora de la regeneración nerviosa y
actividad aceleradora de la extensión axonal, es excelente en
cuanto a estabilidad respecto al metabolismo y es útil como agente
terapéutico para enfermedades de los nervios centrales y
periféricos, según lo cual se ha llevado a cabo la presente
invención.
La presente invención se explica a continuación
con detalle.
Los términos utilizados en la presente
especificación tienen los significados siguientes a no ser que se
especifique de otro modo. El término "átomo de halógeno"
significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo; el término "grupo alquilo" significa un grupo
alquilo C_{1-12} de cadena lineal o de cadena
ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u
octilo; el término "grupo alquilo C_{1-6}"
significa un grupo alquilo C_{1-6} de cadena
lineal o de cadena ramificada tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo
o hexilo; el término "grupo alcoxi" significa un grupo
alquiloxi C_{1-12} de cadena lineal o de cadena
ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi,
heptiloxi u octiloxi; el término "grupo alcoxi
C_{1-6}" significa un grupo alquiloxi
C_{1-6} de cadena lineal o de cadena ramificada
tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
ter-butoxi, pentiloxi o hexiloxi; el término
"grupo alquenilo" significa un grupo alquenilo
C_{2-12} tal como vinilo, propenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; el término "grupo
alquenilo C_{2-6}" significa un grupo
alquenilo C_{2-6} tal como vinilo, propenilo,
butenilo, pentenilo o hexenilo; el término "grupo alqueniloxi"
significa un grupo alqueniloxi C_{2-12} tal como
viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi,
hepteniloxi, octeniloxi, etcétera; el término "grupo alqueniloxi
C_{2-6}" significa un grupo alqueniloxi
C_{2-6} tal como viniloxi, propeniloxi,
buteniloxi, penteniloxi o hexeniloxi; el término "grupo
alquinilo" significa un grupo alquinilo
C_{2-6} tal como etinil,
2-propinilo o 2-butinilo; el término
"grupo cicloalquilo" significa un grupo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; el término "grupo
alquiltio" significa un grupo alquiltio
C_{1-12} tal como metiltio, etiltio, propiltio,
isopropiltio, butiltio, isobutiltio, ter-butiltio,
pentiltio, hexiltio, heptiltio u octiltio; el término "grupo
alquiltio C_{1-6}" significa un grupo
alquiltio C_{1-6} tal como metiltio, etiltio,
propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,
ter-butiltio, pentiltio o hexiltio; el término
"grupo arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, indanilo o
indenilo; el término "grupo ariloxi" significa un grupo
feniloxi, naftiloxi, indaniloxi o indeniloxi; el término "grupo
aralquilo" significa un grupo aralquilo C_{1-6}
tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo o fenetilo; el término
"grupo ariltio" significa un grupo feniltio, naftiltio,
indaniltio o indeniltio; el término "grupo acilo" significa un
grupo formilo, un grupo alcanoilo C_{2-12} tal
como acetilo, isovalerilo, propionilo o pivaloilo, un grupo
aralquilcarbonilo tal como bencilcarbonilo o un grupo aroilo tal
como benzoilo o naftoilo; el término "grupo alquilsulfonilo"
significa un grupo alquil C_{1-12} sulfonilo tal
como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo,
ter-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo,
heptilsulfonilo u octilsulfonilo; el término "grupo alquil
C_{1-6} sulfonilo" significa un grupo alquil
C_{1-6} sulfonilo tal como metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo,
ter-butilsulfonilo o pentilsulfonilo; el término
"grupo arilsulfonilo" significa un grupo fenilsulfonilo,
p-toluénsulfonilo o naftilsulfonilo; el término
"grupo alquil C_{1-6} sulfoniloxi" significa
un grupo alquil C_{1-6} sulfoniloxi tal como
metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi,
isopropilsulfoniloxi, butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi,
sec-butilsulfoniloxi,
ter-butilsulfoniloxi o pentilsulfoniloxi; el término
"grupo arilsulfoniloxi" significa un grupo fenilsulfoniloxi,
p-toluénsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi; el término
"grupo alquilamino" significa un grupo mono- o
di-alquil C_{1-6} amino tal como
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino o dibutilamino; el
término "grupo monoalquilamino" significa un grupo
mono-alquil C_{1-6} amino tal como
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino o butilamino; el
término "grupo dialquilamino" significa un grupo
di-alquil C_{1-6} amino tal como
dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino o dibutilamino; el
término "grupo heterocíclico" significa un grupo heterocíclico
de 5 miembros o de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre o un
grupo heterocíclico condensado o entrecruzado del mismo, tal como
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
homopiperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetrahidroquinolilo,
tetrahidroisoquinolilo, quinuclidinilo, imidazolinilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo,
quinolizinilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, furilo, tienilo,
benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo,
benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalilo,
2,3-dihidrobenzotienilo,
2,3-dihidrobenzopirrolilo,
2,3-4H-1-tianaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
benzo[b]dioxanilo,
imidazo[2,3-a]piridilo,
benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo, isoquinolilo,
1,3-benzodioxonilo o
1,4-benzodioxanilo; y el término "grupo amino
cíclico" significa un grupo amino cíclico de 5 miembros, 6
miembros o 7 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno
como los heteroátomos que forman el anillo y puede contener además
uno o más átomos de oxígeno o átomos de azufre o un grupo amino
cíclico condensado o entrecruzado de los mismos, tal como
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
homopiperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetrahidroquinolilo,
tetrahidroisoquinolilo, o imidazolidinilo.
Como anillo heteroaromático de 5 miembros o 6
miembros tal como el anillo A, pueden ser un ejemplo anillos
heteroaromáticos de 5 miembros o 6 miembros que contienen al menos
un heteroátomo seleccionado de los átomos de oxígeno, nitrógeno y
azufre como el heteroátomo que forma el anillo, tal como triazina,
piridazina, pirimidina, pirazina, piridina, furano, tiofeno,
pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, pirazol,
pirano, etcétera.
El grupo protector del grupo carboxilo incluye
todos los grupos convencionales utilizables como grupos protectores
de carboxilo, por ejemplo grupos alquilo C_{1-6}
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
1,1-dimetilpropilo, butilo o
ter-butilo; grupos arilo tales como fenilo, naftilo,
etcétera; grupos aralquilo C_{1-6} tales como
bencilo, difenilmetilo, tritilo, 4-nitrobencilo,
4-metoxibencilo o
bis(4-metoxifenil)-metilo;
grupos acil-alquilo C_{1-6} tales
como acetilmetilo, benzoilmetilo,
4-nitrobenzoilmetilo,
4-bromobenzoilmetilo o
4-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos
heterocíclicos que contienen oxígeno tal como
2-tetrahidropiranilo o
2-tetrahidrofuranilo; grupos
halógeno-alquilo C_{1-6} tales
como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquil
C_{1-6} silil-alquilo
C_{1-6} tales como 2-(trimetilsilil)etilo;
grupos aciloxi-alquilo C_{1-6}
tales como acetoximetilo, propioniloximetilo o pivaloiloximetilo;
grupos alquilo C_{1-6} heterocíclicos que
contienen nitrógeno tales como ftalimidometilo o succinimidometilo;
grupos cicloalquilo tales como ciclohexilo; grupos alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} tales como metoximetilo, metoxietoximetilo
o 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; grupos aralcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} tales como benciloximetilo; grupos alquil
C_{1-6}-tio-alquilo
C_{1-6} tales como metiltiometilo o
2-metiltioetilo; grupos
ariltio-alquilo C_{1-6} tales
como feniltiometilo; grupos alquenilo C_{2-6}
tales como
1,1-dimetil-2-propenilo,
3-metil-3-butenilo
o alilo; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo,
ter-butildimetilsililo,
ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo o
ter-butilmetoxifenilsililo.
El grupo protector para el grupo hidroxilo
incluye todos los grupos convencionales utilizables como grupos
protectores de hidroxilo, por ejemplo grupos alcoxi- y
alquiltio-carbonilo tales como benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo,
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo,
2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo,
1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo,
4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo,
8-quinoliloxicarbonilo o
S-benciltiocarbonilo; grupos acilo tales como
acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo,
trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo o
benzoilo; grupos alquilo C_{1-6} tales como
metilo, ter-butilo,
2,2,2-tricloroetilo o
2-trimetilsililetilo; grupos alquenilo
C_{2-6} tales como alilo; grupos alquinilo
C_{2-6} tales como propargilo; grupos aralquilo
C_{1-6} tales como bencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo o tritilo;
grupos heterocíclicos que contienen oxígeno o que contienen azufre
tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo o
tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxi C_{1-6}- o
alquil
C_{1-6}-tio-alquilo
C_{1-6} tales como metoximetilo, metiltiometilo,
benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo o
1-metil-1-metoxietilo;
grupos alquil C_{1-6}- o
aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo o
p-toluenosulfonilo; y grupos sililo sustituidos
tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo,
ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo o
ter-butilmetoxifenilsililo.
ter-butilmetoxifenilsililo.
El grupo protector para el grupo amino incluye
todos los grupos convencionales utilizables como grupos protectores
de amino, por ejemplo grupos alcoxicarbonilo tales como
metoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo,
2-trimetilsililetoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo,
2-bromobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
2,4-diclorobenciloxicarbonilo,
difenilmetoxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo u
8-quinoliloxicarbonilo; grupos acilo tales como
(mono-, di- o tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo,
formilo, acetilo, benzoilo, ftaloilo, succinilo, alanilo o leucilo;
grupos aralquilo C_{1-6} tales como bencilo,
difenilmetilo o tritilo; grupos ariltio tales como
2-nitrofeniltio o
2,4-dinitrofeniltio; grupos alquil- o
aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo o
p-toluenosulfonilo; grupos dialquil
C_{1-6} amino-alquilideno
C_{1-6} tales como
N,N-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno
C_{1-6} tales como bencilideno,
2-hidroxibencilideno,
2-hidroxi-5-clorobencilideno,
2-hidroxi-1-naftilmetileno,
etcétera; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno
tales como
3-hidroxi-4-piridilmetileno;
grupos cicloalquilideno tales como ciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclopentilideno,
2-acetilciclohexilideno o
3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno;
grupos diaril- o diaralquil C_{1-6} fosforilo
tales como difenilfosforilo, dibencilfosforilo; grupos alquilo
heterocíclicos que contienen oxígeno tales como
5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo;
y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo.
La sal del compuesto de fórmula general [1]
incluye sales normalmente conocidas en los grupos básicos tales
como el grupo amino y sales en los grupos ácidos tales como el grupo
hidroxilo o el grupo carboxilo.
Las sales en los grupos básicos incluyen, por
ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico; sales con ácidos
carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético,
ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido
tricloroacético o ácido trifluoroacético; y sales con ácidos
sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilensulfónico o
ácido naftalensulfónico.
Las sales en los grupos ácidos incluyen, por
ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio;
sales con metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio;
sales de amonio y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno
tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina o
N,N'-dibenciletilendiamina.
De las sales anteriormente ejemplificadas, las
sales preferibles son las sales farmacológicamente aceptables.
Cuando el derivado alquil éter de fórmula
general [1] o su sal tenga isómeros (por ejemplo isómeros ópticos,
isómeros geométricos y tautómeros), la presente invención incluye
todos estos isómeros y el derivado o su sal pueden estar en forma
de hidrato o solvato o en cualquier forma cristalina.
Ejemplos preferidos del derivado alquil éter de
fórmula general [1] o de la sal del mismo de la presente invención,
son compuestos de fórmula general [1] en la cual la porción
representada por
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
es cualquiera de las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De tales compuestos, los ejemplos preferidos del
derivado o de la sal del mismo de la presente invención son los
compuestos en los cuales R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo
alcoxi.
En los compuestos de fórmula general [1], m = 2,
n = 2 \sim 3 y p = 1 \sim 2.
Los ejemplos más preferidos del derivado o de la
sal del mismo de la presente invención son compuestos en los que
cada uno de R^{1} y R^{2} del grupo (A) anterior es un átomo de
hidrógeno; R^{3} es un grupo hidroxilo; m = 2; n = 3 y
p = 1.
p = 1.
Los procesos para producir el derivado alquil
éter de fórmula general [1] o su sal se explican a continuación.
El derivado alquil éter de fórmula general [1] o
su sal pueden ser producidos, por ejemplo, mediante cualquiera de
los procesos de producción siguientes adoptando uno o una
combinación apropiada de métodos bien conocidos
per se.
per se.
Proceso de producción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de producción
2
\newpage
Proceso de producción
3
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de producción
4
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de producción
5
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A,
m, n y p son según se definieron anteriormente; R^{3a} es un grupo
dialquilamino, un grupo amino protegido o un grupo hidroxilo
protegido o sin proteger; R^{3b} es un grupo dialquilamino, un
grupo amino protegido o un grupo hidroxilo protegido; R^{3c} es un
grupo hidroxilo protegido; R^{3d} es un grupo amino o un grupo
hidroxilo y X^{1}, X^{2} y X^{3} son cada uno de ellos un
grupo
saliente.
El grupo saliente incluye, por ejemplo, átomos
de halógeno, grupos alquilsulfoniloxi inferiores y grupos
arilsulfoniloxi.
Los procesos de producción individuales se
explican a continuación.
Proceso de producción
1
(1-1) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [4] puede ser producido mediante la
reacción de un compuesto de fórmula general [2] o su derivado
reactivo con un compuesto de fórmula general [3].
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en Japanese Chemical Association, "Jikken Kagaku Koza"
vol. 22, páginas 137-173 (1992), Maruzen Co., Ltd.
o un método basado en el mismo.
El derivado reactivo del compuesto de fórmula
general [2] incluye, por ejemplo, haluros de ácido, anhídridos
ácidos, amidas activadas y ésteres activados.
Cuando el compuesto de fórmula general [2] es
utilizado en forma de ácido libre, la reacción se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un agente de condensación.
El agente de condensación incluye, por ejemplo,
N,N'-dialquilcarbodiimidas tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; agentes halogenantes
tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo; haluros de ácido
tales como cloruro de etoxicarbonilo; agentes para la conversión en
una amida activada tales como carbonildiimidazol; y agentes para la
conversión en azida tales como azida de difenilfosforilo.
La cantidad de agente de condensación utilizada
es de 1 mol o superior, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [2].
En la reacción puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, agua; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; éteres
tales como tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos como
benceno, tolueno o xileno; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido;
amidas tales como N,N-dimetilformamida; ésteres
tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona o metil
etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; y compuestos
heteroaromáticos tales como piridina. Estos solventes pueden ser
utilizados individualmente o como una mezcla de los mismos.
La reacción puede ser llevada a cabo en
presencia de una base.
La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas o
inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, ter-butóxido de potasio, carbonato
de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o
hidróxido de sodio.
La cantidad de la base utilizada es de 0,5 moles
o mayor, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de
fórmula general [2].
La cantidad del compuesto de fórmula general [3]
es de 1 mol o mayor, preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol del
compuesto general de fórmula [2].
La reacción se lleva a cabo normalmente de
-100ºC a 200ºC, preferiblemente de -60ºC a 100ºC, durante un periodo
de 10 minutos a 20 horas.
El compuesto de fórmula general [4] obtenido
puede utilizarse tal cual en la reacción posterior sin
aislamiento.
(1-2) \hskip0,2cm Cuando
R^{3a} es un grupo hidroxilo sin proteger en el compuesto de
fórmula general [4], este compuesto puede ser convertido en un
compuesto de fórmula general [4a] sometiendo el mismo a una reacción
convencional para proteger el grupo hidroxilo.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", páginas 10-118 (1991), John Wiley
& Sons, Inc., o un método basado en el mismo.
Un compuesto utilizado en la reacción para
proteger el grupo hidroxilo incluye, por ejemplo, anhídridos ácidos
tales como anhídrido acético; haluros de ácido tales como cloruro de
benzoilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de metoxicarbonilo o
cloruro de etoxicarbonilo; haluros tales como cloruro de
metoximetilo, cloruro de benciloximetilo, cloruro de bencilo,
bromuro de bencilo, cloruro de tritilo o cloruro de trietilsililo;
compuestos ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido benzoico;
compuestos dialcoxialquilo tales como dimetoximetano; y compuestos
alcoxivinilo acíclicos o cíclicos tales como
2-metoxipropeno,
3,4-dihidro-2H-pirano.
La cantidad del compuesto utilizado en la
reacción para proteger el grupo hidroxilo es de 1 mol o mayor,
preferiblemente de 1 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [4a].
La reacción para proteger el grupo hidroxilo
mediante la utilización de cualquiera de los anhídridos ácidos, los
haluros de ácido y los haluros se lleva a cabo normalmente en
presencia de una base o de un agente deshalogenante. La base
utilizada incluye, por ejemplo, bases orgánicas o inorgánicas tales
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, 4-dimetilaminopiridina,
ter-butóxido de potasio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio o hidruro de sodio. El agente deshalogenante
incluye compuestos de plata tales como óxido de plata.
La reacción para proteger el grupo hidroxilo
mediante la utilización del compuesto ácido carboxílico orgánico se
lleva a cabo en presencia de un agente deshidratante. El agente
deshidratante utilizado incluye, por ejemplo,
trifenilfosfina-diisopropil=azodicarboxilato.
La reacción para proteger el grupo hidroxilo
mediante la utilización de cualquiera de los anhídridos ácidos, los
compuestos dialcoxialquilo y los compuestos alcoxivinilo acíclico o
cíclico se lleva a cabo generalmente en presencia de un catalizar
ácido. El ácido utilizado incluye ácidos sulfónicos orgánicos tales
como ácido p-toluensulfónico; ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico y ácidos de Lewis
tales como trifluoruro de boro, el complejo de éter dietílico con
trifluoruro de boro o el complejo de tetrahidrofurano con
trifluoruro de
boro.
boro.
La cantidad de la base, del agente
deshalogenante o del agente deshidratante utilizada en la reacción
es de 1 mol o mayor, preferiblemente de 1 a 2 moles, por mol del
compuesto utilizado en la reacción para proteger el grupo
hidroxilo. La cantidad del ácido utilizado como catalizador es de
0,001 a 10 moles, preferiblemente de 0,01 a 1 mol, por mol del
compuesto de fórmula general [4a].
En la reacción puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; éteres
tales como tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno o xileno; sulfóxidos tales como dimetil
sulfóxido; amidas tales como N,N-dimetilformamida;
ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona,
metil etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo y compuestos
heteroaromáticos tales como piridina. Estos solventes pueden ser
utilizados individualmente o como una mezcla de los mismos.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -100ºC a 200ºC, preferiblemente de -60ºC a 100ºC,
durante 10 minutos a 30 horas.
Los reactivos o la base utilizados en cada uno
de los métodos de producción anteriores pueden ser utilizados
también como solvente, dependiendo de sus propiedades.
El compuesto de fórmula general [4a] obtenido
puede ser utilizado tal cual en la reacción posterior sin
aislamiento.
(1-3) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [1] puede ser producido sometiendo el
compuesto de fórmula general [4] o el compuesto de fórmula general
[4a] a una reducción convencional.
Esta reducción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo, el método
descrito en Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku
Koza" vol. 15, [II], páginas 29-244 (1977),
Mazuren Co., Ltd., o un método basado en el mismo.
En la reacción, puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; éteres
tales como tetrahidrofurano, dioxano, etcétera; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; y alcoholes tales
como metanol, etanol o isopropanol. Estos solventes pueden ser
utilizados individualmente o como una mezcla de los mismos.
Como agente reductor, son un ejemplo los
hidruros de aluminio tales como hidruro de aluminio y litio; y los
hidruros de boro tales como diborano, complejos de
tetrahidrofurano-borano, complejos de sulfuro de
dimetilo-borano o borohidruro de sodio.
Cuando se utiliza borohidruro de sodio como
agente reductor, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro, el
complejo de éter dietílico con trifluororuro de boro o el complejo
de tetrahidrofurano con trifluoruro de boro.
La cantidad del agente reductor utilizada es de
0,2 moles o mayor, preferiblemente de 0,5 a 10 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [4] o de fórmula general [4a].
La cantidad del ácido de Lewis utilizada es de 1
mol o superior, preferiblemente de 4/3 a 2 moles, por mol del
agente reductor.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -50ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 110ºC,
durante 10 minutos a 20 horas.
Proceso de producción
2
Un compuesto de fórmula general [1a] puede ser
producido mediante la reacción de un compuesto de fórmula general
[5] con un compuesto de fórmula general [3] en presencia o ausencia
de una base.
En esta reacción, puede utilizarse cualquier
solvente mientras no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, agua; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno;
éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano; alcoholes tales como
metanol o etanol; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales
como N,N-dimetilformamida; y sulfóxidos tales como
dimetil sulfóxido. Estos solventes pueden ser utilizados
individualmente o como una mezcla de los
mismos.
mismos.
La base opcionalmente utilizada incluye, por
ejemplo, bases orgánicas o inorgánicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, ter-butóxido de potasio, carbonato
de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o
hidróxido de sodio.
La cantidad de la base utilizada es de 0,5 moles
o mayor, preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol del compuesto de
fórmula general [5].
Además, la reacción puede ser llevada a cabo en
presencia de un catalizador.
El catalizador incluye, por ejemplo, yoduro de
potasio y yoduro de sodio.
La cantidad del catalizador utilizada es de 0,01
a 10 moles, preferiblemente de 0,1 a 1 mol, por mol del compuesto
de fórmula general [5].
La cantidad del compuesto de fórmula general [3]
utilizada es de 1 mol o superior, preferiblemente de 1 a 20 moles,
por mol del compuesto de fórmula general [5].
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de 0ºC a 200ºC, preferiblemente de 20ºC a 150ºC,
durante 10 minutos a 20 horas.
Los reactivos o la base utilizados en el proceso
de producción anterior pueden ser utilizados también como solvente,
dependiendo de sus propiedades.
Proceso de producción
3
Un compuesto de fórmula general [1b] puede ser
producido mediante la reacción de un compuesto de fórmula general
[6] con un compuesto de fórmula general [7] en presencia de una
base.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo, el método
descrito en Tetrahedron Letters, vol. 38, páginas
3251-3254 (1975) y en Japanese Chemical Association,
"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], páginas
567-611 (1977), Mazuren Co., Ltd., o un método
basado en el mismo.
La base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y
ter-butóxido de potasio.
En la reacción puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; éteres
tales como tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno o xileno; sulfóxidos tales como dimetil
sulfóxido; amidas tales como N,N-dimetilformamida; y
agua. Estos solventes pueden ser utilizados individualmente o como
una mezcla de los mismos.
La reacción puede ser llevada a cabo en
presencia o ausencia de un catalizador.
El catalizador utilizado incluye catalizadores
de transferencia de fase normalmente conocidos compuestos por una
sal de amonio cuaternario, y ejemplos preferibles de los mismos son
hidrogenosulfato de
tetra-n-butilamonio y bromuro de
tetra-n-butilamonio.
La cantidad de cada uno de los compuestos de
fórmula general [7] y de la base utilizados en la reacción es de 1
mol o superior, preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [6]. La cantidad del catalizador es de
0,001 a 1 mol por mol del compuesto de fórmula general [6].
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -50ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 150ºC,
durante 10 minutos a 20 horas.
Proceso de producción
4
Un compuesto de fórmula general [1b] puede ser
producido mediante la reacción de un compuesto de fórmula general
[8] con un compuesto de fórmula general [9] en presencia o ausencia
de una base.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el mismo método
que en el proceso de producción 3.
Proceso de producción
5
(5-1) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [1c] puede ser producido sometiendo un
compuesto de fórmula general [1a] y un compuesto de fórmula general
[1b] a una reacción de desprotección convencional.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", páginas 10-118 y
309-405 (1991), John Wiley & Sons Inc., o un
método basado en el mismo.
La reacción de desprotección se lleva a cabo
bajo condiciones para, por ejemplo, una reacción de hidrólisis y
transesterificación en presencia de un ácido o una base, una
reacción de sustitución y eliminación en presencia de un
catalizador ácido o hidrogenolisis en presencia de un catalizador
metálico. La base utilizada incluye, por ejemplo, bases inorgánicas
tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidruro de
sodio. El ácido incluye ácidos sulfónicos orgánicos tales como
ácido p-toluensulfónico, ácidos carboxílicos
orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético o ácido
trifluoroacético; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico; y ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro,
complejo de éter dietílico con trifluoruro de boro o complejo de
tetrahidrofurano con trifluoruro de boro. El catalizador metálico
incluye, por ejemplo, metales de transición tales como platino,
paladio, paladio-carbono o hidróxido de paladio.
La base empleada en la reacción puede ser
utilizada en una cantidad de 1 mol o superior, preferiblemente de 1
a 5 moles, por mol de una combinación de los compuestos de fórmulas
generales [1a] y [1b]. La cantidad del ácido utilizado es de 1 mol
o superior, preferiblemente de 1,1 a 100 moles, por mol de una
combinación de los compuestos de fórmulas generales [1a] y [1b]. La
cantidad del catalizador metálico utilizado es una cantidad
catalítica, preferiblemente del 0,01 al 30% en peso, respecto a una
combinación de los compuestos de fórmulas generales [1a] y [1b].
En la reacción, puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; éteres
tales como tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno o xileno; sulfóxidos tales como dimetil
sulfóxido; amidas tales como N,N-dimetilformamida;
ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona o
metil etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; alcoholes tales
como metanol o etanol; ácidos carboxílicos orgánicos tales como
ácido fórmico o ácido acético; y agua. Estos solventes pueden ser
utilizados individualmente o como una mezcla de los mismos.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -100ºC a 200ºC, preferiblemente de -60ºC a 120ºC,
durante 10 minutos a 20 horas.
El ácido utilizado en cada uno de los métodos de
producción anteriores puede ser utilizado también como solvente,
dependiendo de sus propiedades.
(5-2)\hskip0,2cm El
compuesto de fórmula general [1c] puede ser convertido en el
compuesto de fórmula general [1b] sometiendo el mismo a cualquiera
de las reacciones convencionales para la protección de un grupo
hidroxilo y un grupo amino y la alquilación de un grupo amino.
La reacción para proteger un grupo hidroxilo
puede ser llevada a cabo mediante un método bien conocido per
se, por ejemplo, el método descrito en Theodora W. Green,
"Protective Groups in Organic Synthesis", páginas
10-118 (1991), John Wiley & Sons. Inc., o un
método basado en el mismo, concretamente, la reacción puede ser
llevada a cabo mediante el mismo método que en el punto
(1-2) anterior.
La reacción para proteger un grupo amino puede
ser llevada a cabo mediante un método bien conocido per se,
por ejemplo, el método descrito en Theodora W. Green, "Protective
Groups in Organic Synthesis", páginas 309-405
(1991), John Wiley & Sons. Inc., o un método basado en el
mismo.
Un compuesto utilizado en la reacción para
proteger un grupo amino incluye, por ejemplo, anhídridos ácidos
tales como anhídrido acético y haluros de ácido tales como cloruro
de acetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de mesilo o cloruro de
tosilo. La cantidad del compuesto utilizado es de 1 mol o superior,
preferiblemente de 1 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [1c].
Esta reacción se lleva a cabo normalmente en
presencia de una base, y la base incluye, por ejemplo, bases
orgánicas o inorgánicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, ter-butóxido de potasio, carbonato
de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o
hidruro de sodio.
La cantidad de la base utilizada es de 0,5 moles
o superior, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto
de fórmula general [1c].
En la reacción, puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; éteres
tales como tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno o xileno; sulfóxidos tales como dimetil
sulfóxido; amidas tales como N,N-dimetilformamida;
ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona o
metil etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; alcoholes tales
como metanol o etanol; y agua. Estos solventes pueden ser
utilizados individualmente o como una mezcla de los mismos.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -100ºC a 200ºC, preferiblemente de -60ºC a 100ºC,
durante 10 minutos a 20 horas.
La alquilación de un grupo amino puede ser
llevada a cabo mediante un método bien conocido per se, por
ejemplo el método descrito en Japanese Chemical Association, "Shin
Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [III], páginas
1332-1399 (1977), Mazuren Co., Ltd., o un método
basado en el mismo.
Un compuesto utilizado en la alquilación de un
grupo amino incluye, por ejemplo, compuestos carbonilo tales como
formaldehído, paraformaldehído, acetaldehído o acetona.
La cantidad de este compuesto utilizada es de 1
mol o superior, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [1c].
Esta reacción se lleva a cabo normalmente en
presencia de un agente reductor, y el agente reductor incluye
hidruros de boro tales como borohidruro de sodio.
La cantidad del agente reductor utilizada es de
0,5 moles o mayor, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del
compuesto carbonilo.
En la reacción, puede utilizarse cualquier
solvente siempre que no tenga una influencia indeseable sobre la
reacción. El solvente incluye, por ejemplo, agua; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno;
éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano; y alcoholes tales
como metanol o etanol. Estos solventes pueden ser utilizados
individualmente o como una mezcla de los mismos.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -100ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 100ºC,
durante 10 minutos a 30 horas.
Los reactivos utilizados en cada uno de los
métodos de producción anteriores pueden ser utilizados también como
solvente, dependiendo de sus propiedades.
En los procesos de producción anteriores, cada
uno de los compuestos de fórmulas generales [2] a [9] pueden ser
utilizados en forma de una sal. Como sal, se ejemplifican las mismas
sales que en el caso del compuesto de fórmula general [1]. Como
sales de los compuestos de fórmulas generales [1a], [1b] y [1c], se
ejemplifican las mismas sales que en el caso del compuesto de
fórmula general [1].
Cuando alguno de los compuestos de fórmulas
generales [1a], [1b], [1c] y [2] a [9] tenga isómeros (por ejemplo,
isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros), puede
utilizarse cualquiera de estos isómeros. Además, cualquiera de los
compuestos puede ser utilizado en forma de hidrato o solvato o en
cualquier forma cristalina.
Cada uno de los compuestos de fórmulas generales
[1a], [1b], [1c] y [2] a [9] puede ser utilizado tal cual es en la
reacción posterior sin aislamiento.
Cuando alguno de los compuestos de fórmulas
generales [1], [1a], [1b], [1c] y [2] a [9] tenga un grupo
hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, es posible proteger
previamente el grupo hidroxilo, el grupo amino o el grupo carboxilo
con un grupo protector convencional y, si es necesario, eliminar el
grupo protector mediante un método bien conocido per se
después de la finalización de la reacción.
Además, cada uno de los derivados alquil éter de
fórmulas generales [1], [1a], [1b] y [1c] o su sal pueden ser
convertidos en otro derivado alquil éter de fórmula general [1] o en
su sal mediante una combinación apropiada de métodos bien conocidos
per se tales como oxidación, reducción, alquilación,
halogenación, sulfonilación, sustitución, deshidratación o
hidrólisis.
Los derivados alquil éter de fórmulas generales
[1], [1a], [1b] y [1c] o sus sales pueden ser aislados y separados
de acuerdo con una o más operaciones convencionales que pueden ser
seleccionadas entre extracción, cristalización, destilación o
cromatografía en columna.
A continuación se explican procesos para
producir cada uno de los compuestos de fórmulas generales [2] a [5],
que son el material de partida para producir el compuesto de la
presente invención.
El compuesto de fórmula general [2] puede ser
producido mediante, por ejemplo, el proceso de producción A
siguiente mediante la adopción de un método o de una combinación
apropiada de métodos bien conocidos per se.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Proceso de producción
A
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, A, X^{3},
m y n son según se definieron anteriormente; R^{4} es un grupo
ciano, un grupo alcoxi C_{1-6} carbonilo, un
grupo dialquilaminocarbonilo o un grupo aminocarbonilo cíclico; y
X^{4} es un grupo
saliente.
(A-1) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [11] puede ser producido mediante la
reacción de un compuesto de fórmula general [6] con un compuesto de
fórmula general [10] en presencia de una base.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku
Koza" vol. 14, [I], páginas 567-611 (1977),
Mazuren Co., Ltd., o un método basado en el mismo.
(A-2) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [11] puede ser producido mediante la
reacción de un compuesto de fórmula general [8] con un compuesto de
fórmula general [12] en presencia de una base.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el mismo método
que en el proceso de producción (A-1).
(A-2)\hskip0,3cm El
compuesto de fórmula general [2] puede ser producido sometiendo el
compuesto de fórmula general [11] a una hidrólisis convencional de
nitrilo, éster o amida.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku
Koza" vol. 14, [II], páginas 930-950 (1977),
Mazuren Co., Ltd. y Theodora W. Green, "Protective Groups in
Organic Synthesis", páginas 152-192 (1981), John
Wiley & Sons., Inc., o un método basado en los mismos.
(A-4) \hskip0,2cm
\hskip0,2cm Un compuesto de fórmula general [11a] puede ser
producido sometiendo un compuesto de fórmula general [6] a la
adición de Michael con un compuesto de fórmula general [16] en
presencia de una base.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en cualquiera de las referencias "Chemical &
Pharmaceutical Bulletin" vol. 41, páginas
1659-1663 (1993), Japanese Chemical Association,
"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], páginas
585-587 (1977), Mazuren Co., Ltd. y
JP-A-3-99038, o un
método basado en los mismos.
(A-5) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [2a] puede ser producido sometiendo el
compuesto de fórmula general [11a] a una hidrólisis convencional de
nitrilo, éster o amida.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo, el mismo método
que en (A-3).
El compuesto de fórmula general [5] puede ser
producido mediante, por ejemplo, el proceso de producción B
siguiente mediante la adopción de un método o de una combinación
apropiada de métodos bien conocidos per se.
Proceso de producción
B
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, X^{1}, A,
m y n son según se definieron anteriormente; R^{4a} es un grupo
alcoxicarbonilo; R^{5} es un grupo protector de hidroxilo que es
estable bajo condiciones básicas; y cada uno de X^{5} y X^{6} es
un grupo
saliente.
El grupo protector de hidroxilo estable bajo
condiciones básicas incluye, por ejemplo, grupos alquilo
C_{1-6} tales como ter-butilo;
grupos alquenilo C_{2-6} tales como alilo; grupos
aralquilo C_{1-6} tales como bencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo o tritilo; grupos
heterocíclicos conteniendo oxígeno o conteniendo azufre tales como
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo; grupos
alcoxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} tales como metoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo o
1-metil-1-metoxietilo;
y grupos sililo sustituidos tales como
ter-butildimetilsililo o difenilmetilsililo.
(B-1) \hskip0,2cm El
compuesto de fórmula general [5] puede ser producido mediante la
reacción de un compuesto de fórmula general [6] con un compuesto de
fórmula general [13].
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en Tetrahedron Letters, vol. 38, páginas
3251-3254 (1975) y en Japanese Chemical Association,
"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], páginas
567-611 (1977), Mazuren Co., Ltd., o un método
basado en los mismos.
(B-2) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [15] puede ser producido mediante la
reacción de un compuesto de fórmula general [6] con un compuesto de
fórmula general [14], y la eliminación posterior del grupo
protector.
Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el mismo método
que en el proceso de producción 3, y posteriormente el grupo
protector puede ser eliminado.
(B-3) \hskip0,2cm Un
compuesto de fórmula general [15] puede ser producido sometiendo un
compuesto de fórmula general [2] o un compuesto de fórmula general
[11b] a una reducción convencional.
Esta reducción puede ser llevada a cabo mediante
un método bien conocido per se, por ejemplo el método
descrito en "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 15, páginas
26-244 (1977), Mazuren Co., Ltd., o un método basado
en el mismo.
(B-4) \hskip0,2cm El
compuesto de fórmula general [5] puede ser producido mediante la
reacción del compuesto de fórmula general [15] con un agente
halogenante o un agente sulfonilante en presencia o ausencia de una
base.
Un solvente utilizado en esta reacción incluye,
por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno o cloroformo; éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno;
sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido; amidas tales como
N,N-dimetilformamida; ésteres tales como acetato de
etilo; y nitrilos tales como acetonitrilo. Estos solventes pueden
ser utilizados individualmente o como una mezcla de los mismos.
La base opcionalmente utilizada incluye, por
ejemplo, bases orgánicas o inorgánicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
piridina, ter-butóxido de potasio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio o hidruro de sodio.
El agente halogenante incluye, por ejemplo,
oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, tetrabromuro de
carbono-trifenilfosfina y cloruro de tionilo.
El agente sulfonante incluye, por ejemplo,
cloruro de metanosulfonilo y cloruro de
p-toluenosulfonilo.
La cantidad del agente halogenante o del agente
sulfonilante y de la base utilizada es de 1 mol o mayor,
preferiblemente de 1 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [15].
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -50ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC,
durante 10 minutos a 30 horas.
Cuando alguno de los compuestos de fórmulas
generales [2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] y [11b] de los
procesos de producción A y B tenga un grupo hidroxilo, un grupo
amino o un grupo carboxilo, es posible proteger previamente el
grupo hidroxilo, el grupo amino o el grupo carboxilo con un grupo
protector convencional y, si es necesario, eliminar el grupo
protector mediante un método bien conocido per se después de
la finalización de la reacción.
Cuando alguno de los compuestos de fórmulas
generales [2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] y [11b] tenga
isómeros (por ejemplo isómeros ópticos, isómeros geométricos y
tautómeros), pueden utilizarse cada uno de estos isómeros. Además,
cualquiera de los compuestos puede ser utilizado en forma de hidrato
o solvato o en cualquier forma
cristalina.
cristalina.
Cada uno de los compuestos de fórmulas generales
[2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] y [11b] puede ser utilizado
tal cual es en la reacción posterior sin aislamiento.
El compuesto de la presente invención puede ser
formulado en preparaciones farmacéuticas tales como preparaciones
orales (por ejemplo tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, gránulos
finos, píldoras, suspensiones, emulsiones, soluciones y jarabes),
inyecciones, supositorios, preparaciones externas (por ejemplo
ungüentos y parches) o aerosoles mediante la mezcla del mismo con
varios aditivos farmacéuticos tales como excipientes, aglutinantes,
desintegrantes, inhibidores de las desintegración, inhibidores de la
consolidación\cdotadhesión, lubricantes, vehículos para
absorción\cdotadsorción, solventes, agentes de carga, agentes de
isotonicidad, solubilizantes, agentes emulsionantes, agentes de
suspensión, agentes espesantes, agentes de revestimiento,
aceleradores de la absorción, aceleradores de la
gelificación\cdotcoagulación, estabilizantes lumínicos,
conservantes, deshumidificantes, estabilizantes de
emulsiones\cdotsuspensiones\cdotdispersiones, protectores del
color, inhibidores de la desoxigenación\cdotoxidación,
agentes
edulcorantes\cdotaromatizantes, agentes coloreantes, agentes espumantes, agentes desespumantes, agentes balsámicos, agentes antiestáticos, agentes tamponantes y para el ajuste del pH, etc.
edulcorantes\cdotaromatizantes, agentes coloreantes, agentes espumantes, agentes desespumantes, agentes balsámicos, agentes antiestáticos, agentes tamponantes y para el ajuste del pH, etc.
Los diferentes productos farmacéuticos
anteriores son preparados mediante métodos convencionales.
Los productos farmacéuticos sólidos orales tales
como tabletas, polvos y gránulos son preparados por un método
convencional mediante la utilización de aditivos farmacéuticos para
preparaciones sólidas, por ejemplo excipientes tales como lactosa,
sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio,
caolín, celulosa cristalina, fosfato de calcio secundario anhidro,
almidón parcialmente pregelatinazado, almidón de maíz o ácido
algínico; aglutinantes tales como un jarabe simple, una solución de
glucosa, una solución de almidón, una solución de gelatina,
alcoholes polivinílicos, éteres polivinílicos,
polivinilpirrolidonas, carboximetil celulosa, goma laca, metil
celulosa, etil celulosa, alginato de sodio, goma arábiga,
hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, agua o etanol;
desintegrantes tales como almidón desecado, ácido algínico, polvo de
agar, almidón, polivinilpirrolidonas entrecruzadas, sal de sodio de
carboximetil celulosa entrecruzada, sal de calcio de carboximetil
celulosa o glicolato de sodio almidón; inhibidores de la
desintegración tales como alcohol estearílico, ácido esteárico,
manteca de cacao o aceite hidrogenado; inhibidores de la
consolidación\cdotadhesión tales como silicato de aluminio,
hidrogenofosfato de calcio, óxido de magnesio, talco o anhídrido del
ácido silícico; lubricantes tales como cera de carnauba, anhídrido
del ácido silícico ligero, silicato de aluminio, silicato de
magnesio, aceite hidrogenado, derivados de aceite vegetal
hidrogenado, aceite de sésamo, cera de abeja blanca, óxido de
titanio, gel de hidróxido de aluminio desecado, ácido esteárico,
estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, hidrogenofosfato
de calcio, lauril sulfato de sodio o polietilén glicoles;
aceleradores de la absorción tales como sales de amonio
cuaternario, lauril sulfato de sodio, urea o enzimas; y vehículos
de absorción\cdotadsorción tales como almidón, lactosa, caolín,
bentonita, anhídrido del ácido silícico, dióxido de silicio
hidratado, metasilicato aluminato de magnesio o sílice coloidal.
Si es necesario, las tabletas pueden ser
convertidas en tabletas que tengan un revestimiento convencional
tales como tabletas revestidas de azúcar, tabletas revestidas de
gelatina, tabletas con revestimiento gástrico, tabletas con
revestimiento entérico y tabletas revestidas con una película
soluble en agua.
Las cápsulas son preparadas mezclando el
compuesto de la presente invención con los diferentes aditivos
farmacéuticos anteriormente ejemplificados y envasando la mezcla
resultante en cápsulas de gelatina dura o en cápsulas de gelatina
blanda.
El compuesto de la presente invención puede ser
formulado en una suspensión acuosa u oleosa, en una solución,
jarabe o elixir mediante un método convencional utilizando los
diferentes aditivos anteriormente ejemplificados para la
preparación de líquidos tales como solventes, agentes de carga,
agentes de isotonicidad, solubilizantes, agentes emulsionantes,
agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los supositorios son preparados mediante la
adición de un acelerador de la absorción adecuado, por ejemplo, un
polietilén glicol, manteca de cacao, lanolina, un alcohol superior,
un éster de alcohol superior, gelatina, un glicérido
semisintetizado o Witepsol.
Las inyecciones son preparadas mediante un
método convencional utilizando aditivos farmacéuticos para la
preparación de líquidos, por ejemplo diluyentes tales como agua,
etanol, Macrogol, propilén glicol, ácido cítrico, ácido acético,
ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sodio, ácido sulfúrico o
hidróxido de sodio; agentes para el ajuste del pH y tampones tales
como citrato de sodio, acetato de sodio o fosfato de sodio;
estabilizantes tales como pirosulfito de sodio, ácido
etilendiaminotetraacético, ácido tioglicólico o ácido tioláctico;
agentes de isotonicidad tales como cloruro de sodio, glucosa,
manitol o glicerol; solubilizantes tales como la sal de sodio de
carboximetil celulosa, propilén glicol, benzoato de sodio, benzoato
de bencilo, uretano, etanolamino o glicerol; agentes balsámicos
tales como gluconato de calcio, clorobutanol, glucosa o alcohol
bencílico; y anestésicos locales.
Los ungüentos en forma de pasta, crema o gel son
preparados mediante mezclado y formulación de acuerdo con un método
convencional utilizando aditivos farmacéuticos, por ejemplo
ingredientes base tales como parafina blanda blanca, polietilenos,
parafina, glicerol, derivados de celulosa, polietilén glicoles,
silicona o bentonita; conservantes tales como
p-oxibenzoato de metilo,
p-oxibenzoato de etilo o
p-oxibenzoato de propilo; estabilizantes y agentes
humectantes.
Cuando se prepara un parche, el ungüento, crema,
gel o pasta anteriormente mencionado es aplicado sobre un soporte
convencional mediante un método convencional. Como soporte puede
utilizarse una tela de algodón tejida o no tejida, fibra cortada o
fibra química; y películas o láminas alveolares de cloruro de vinilo
blando, un polietileno o un poliuretano.
El método para administrar la preparación
farmacéutica anteriormente mencionada no está particularmente
limitado y es determinado adecuadamente dependiendo de la forma
farmacéutica, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, y
de los síntomas del paciente.
La dosis de ingrediente activo de la preparación
farmacéutica de la presente invención es seleccionada apropiadamente
dependiendo de la vía de la administración, de la edad, el sexo y
la patología del paciente y de otras condiciones. Normalmente, el
ingrediente activo puede ser administrado a un adulto en una dosis
de 0,1 a 500 mg por día en una porción o en varias porciones.
La presente invención se ilustra con referencia
los ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de ensayo
siguientes, los cuales no deben ser considerados como limitantes del
ámbito de la invención.
En los ejemplos y en los ejemplos de referencia,
las proporciones de mezcla de los eluyentes son todas en volumen, y
se utilizó gel de sílice B.W., BW-127ZH o
FL-100DX (fabricados por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)
como vehículo en la cromatografía en columna.
Los símbolos utilizados en los esquemas de
reacción tienen los significados siguientes:
- \quad
- Ac: acetilo, Boc: ter-butoxicarbonilo,
- \quad
- Bz: benzoilo,
- \quad
- Piv: pivaloilo, Bn: bencilo, Tr: tritilo,
- \quad
- MOM: metoximetilo; BOM: benciloximetilo,
- \quad
- TES: trietilsililo, THP: tetrahidropiranilo,
- \quad
- Ms: mesilo, Me: metilo, Et: etilo, Ph: fenilo,
- \quad
- t-Bu: ter-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 12 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 1,20 g de ácido
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]acético,
y se añadieron a la solución 2,3 ml de trietilamina y 0,38 g de
imidazol. La mezcla resultante fue enfriada a 5ºC y se añadieron a
la misma gota a gota 0,41 ml de cloruro de tionilo, seguido por
agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar
la mezcla de reacción a -60ºC, se añadieron a la misma 0,82 ml de
trietilamina y 0,72 g de clorhidrato de 3-azetidinol
y la mezcla resultante fue agitada a la misma temperatura durante 1
hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 1,0 con
ácido clorhídrico 6 moles/l, después de lo cual se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y posteriormente secada sobre sulfato
de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado por destilación bajo
presión reducida para obtener
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanona
como un aceite amarillo.
(2) \hskip0,2cm La
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanona
anteriormente mencionada fue disuelta en 12 ml de tetrahidrofurano
y la solución resultante fue enfriada a 5ºC, después de lo cual se
añadieron a la misma gota a gota 12,7 ml de una solución 1 mol/l de
un complejo borano-tetrahidrofurano en
tetrahidrofurano y la mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 10
ml de acetona y se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición
a la misma de 6,0 ml de ácido clorhídrico 6 moles/l, y la mezcla
resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de
enfriar la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y
acetato de etilo y se ajustó el pH a 13 con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 moles/l, y se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y secada posteriormente sobre sulfato de magnesio anhidro. El
solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida para
obtener 1,13 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3378, 2943, 1438, 1198,
1119, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,41 (1H, qn, J = 6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 4,2 ml de acetato de etilo se disolvieron
1,03 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol
y se añadieron a la solución 0,86 ml de una solución de 4,76
moles/l de cloruro de hidrógeno seco-acetato de
etilo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora y posteriormente a 5ºC durante 1 hora. Los cristales
precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con acetato de
etilo y secados posteriormente para obtener 0,98 g de clorhidrato
de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol,
Punto de fusión: 101-102ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3132, 2952, 1423, 1340,
1158, 814, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetil sulfóxido se disolvió 1,00 g
de
6-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno
y se añadieron a la solución 0,86 g de clorhidrato de
3-azetidinol y 1,63 de carbonato de potasio. La
mezcla resultante fue agitada a 75ºC durante 2,5 horas y
posteriormente a 95ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar la
mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo
y se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6 moles/l, y se separó
la capa acuosa. Se añadió acetato de etilo a la capa acuosa y se
ajustó el pH a 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2
moles/l, después de lo cual se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente cloroformo:metanol = 30:1 a 5:1)
para obtener 0,28 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3398, 2940, 2867, 1197,
1107, 820, 757
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,60 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,37 (1H, qn, J = 6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 3,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
0,28 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
y se añadieron a la solución 0,35 ml de una solución 3,25 moles/l
de cloruro de hidrógeno seco-acetato de etilo,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el solvente fue eliminado
por destilación bajo presión reducida para obtener 0,30 g de
clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3264, 2866, 2596, 1398,
1109, 1048, 821
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,81 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 3, se
obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3366, 2942, 2856, 1458,
1436, 1113, 750
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,64 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 4, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3290, 2868, 1457, 1436,
1113, 751
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,83 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,27 (1H, dt, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, dt, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 3, se
obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2942, 2856, 1458,
1105, 796, 755, 700
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,61 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
Punto de fusión: 105-106ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3252, 2806, 2620, 1398,
1130, 1106, 811, 708
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,82 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-4,1 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 30 ml de dimetil sulfóxido se disolvieron
6,50 g de
5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno
y se añadieron a la solución 5,60 g de clorhidrato de
3-azetidinol y 15,3 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 5 moles/l, después de lo cual la mezcla
resultante fue agitada a 65ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar
la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de
etilo y se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6 moles/l, y se
separó la capa acuosa. Se añadió acetato de etilo a la capa acuosa y
se ajustó el pH a 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio
5 moles/l, después de lo cual se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol = 30:1 a
10:1) para obtener 4,77 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol.
(1) \hskip0,2cm Se disolvieron en 300 ml de
tetrahidrofurano 100 g de ácido
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propiónico
y a ello se añadieron 0,1 ml de
N,N-dimetilformamida, después de lo cual se
añadieron a todo ello 41,8 ml de cloruro de oxalilo a lo largo de
un periodo de 10 minutos y la mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución resultante fue
añadida gota a gota a una solución de 65,7 g de clorhidrato de
3-hidroxiazetidina y 59,5 g de hidróxido de sodio en
600 ml de agua a 10ºC, seguido por agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron 600 ml de
agua, 500 ml de acetato de etilo y cloruro de sodio, y se separó la
capa orgánica. A la capa acuosa se añadieron 100 ml de acetato de
etilo y se separó la capa orgánica. Las capas orgánicas así
obtenidas fueron combinadas. A la capa orgánica combinada se
añadieron 100 ml de agua y se ajustó el pH a 3,5 con ácido
clorhídrico 6 moles/l, después de lo cual se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fueron concentrada hasta un volumen de
200 ml aproximadamente, lavada con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y posteriormente con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión
reducida para eliminar el solvente. Al residuo se añadieron 300 ml
de tolueno y la mezcla resultante fue calentada a 50ºC para llevar
a cabo la disolución, después de lo cual se añadieron cristales
iniciadores a 40ºC y la mezcla resultante se enfrió lentamente y se
agitó posteriormente bajo refrigeración con hielo durante 30
minutos. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración
para obtener 96,6 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
como cristales de color marrón claro.
(2) \hskip0,2cm Se disolvieron en 60 ml de
tetrahidrofurano 30,0 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona,
seguido por la adición gota a gota a la misma de 275 ml de una
solución 1 mol/l de un complejo
borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano, y la
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5
horas. A la solución de reacción se añadieron gota a gota 81,9 ml
de ácido clorhídrico 6 moles/l y la mezcla resultante fue sometida
a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, el solvente fue
concentrado con el fin de reducir el mismo a 290 ml aproximadamente
y los materiales insolubles fueron extraídos por filtración. Al
filtrado se añadieron 120 ml de agua y 60 ml de tolueno, y la capa
acuosa fue separada y lavada posteriormente con 60 ml de tolueno. A
la capa acuosa se añadieron 90 ml de acetato de etilo y se ajustó el
pH a 9,5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 moles/l,
después de lo cual se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue
lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y
secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado
por destilación bajo presión reducida y al residuo resultante se
añadieron 5,35 g de ácido fumárico y 54 ml de etanol. La mezcla
resultante fue calentada a 74ºC para llevar a cabo la disolución y
posteriormente se añadieron a la misma gota a gota 161 ml de
acetato de etilo. La mezcla así obtenida fue enfriada lentamente y
posteriormente agitada durante 30 minutos a 5-10ºC,
y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración para
obtener 22,7 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
1/2 fumarato como cristales de color marrón claro.
(3) \hskip0,2cm En 45 ml de agua se
suspendieron 22,7 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
1/2 fumarato y a ello se añadieron 68 ml de acetato de etilo,
después de lo cual se ajustó el pH a 9,5 con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 mol/l y posteriormente se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio
anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida para
eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol = 20:1 a
10:1) y cristalizado a partir de 40 ml de éter diisopropílico para
obtener 16,0 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un sólido.
Punto de fusión: 60-62ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3095, 2944, 2769, 1361,
1191, 1098, 810, 709
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,61 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros de la misma manera que en el Ejemplo
2.
Punto de fusión: 71-73ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 2937, 2809, 2631,
1125, 1099, 818, 765, 710
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-1,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-4,4 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 3, se
obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3368, 2946, 2856, 1457,
1107, 759
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,60 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 4, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3302, 2966, 2877, 2594,
1412, 1108, 766
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,78 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 7 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7 Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetil sulfóxido se disolvió 1,00 g
de
3-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno
y se añadieron a la solución 1,10 g de trifluoroacetato de
3-azetidinol y 1,63 g de carbonato de potasio,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a 70ºC durante
2 horas. Una vez que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron
a la misma agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 1 con ácido
clorhídrico 6 moles/l y se separó la capa acuosa. Se añadió acetato
de etilo a la capa acuosa y se ajustó el pH a 10 con una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2 moles/l, después de lo cual se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente destilada
bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
cloroformo:metanol = 30:1 a 10:1) para obtener 0,55 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3368, 2942, 2845, 1427,
1191, 1109, 759
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,62 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,33 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 4, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3284, 2966, 2596, 1428,
1112, 1049, 765, 734
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,83 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,40 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 8 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,80 g de
5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno
y se añadieron a la solución 1,20 g de
N-(3-azetidinil)acetamida, después de lo cual
la mezcla resultante fue agitada a 90ºC durante 12 horas. Una vez
que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y
acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue
lavada con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y
destilada posteriormente bajo presión reducida para eliminar el
solvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (eluyente, cloroformo:metanol = 7:1) para obtener 0,39 g de
N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil)acetamida
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3276, 2941, 2860, 1654,
1559, 1111, 756, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,59 (2H, qn, J = 7 Hz), 1,97 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 7,4 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 0,74 g de ácido
2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]acético
y se añadieron a la solución 1,36 ml de trietilamina y 0,22 g de
imidazol. Posteriormente, la mezcla resultante fue enfriada a 5ºC,
después de lo cual se añadieron a la misma gota a gota 0,24 ml de
cloruro de tionilo, seguido por agitación a la misma temperatura
durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción fuera enfriada
a -50ºC, se añadieron a la misma 0,45 ml de trietilamina y 0,32 ml
de 3-pirrolidinol y la mezcla resultante fue
agitada a la misma temperatura durante 1 hora y posteriormente a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
sucesivamente con 1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución acuosa
de hidróxido de sodio 2 moles/l y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y posteriormente secada sobre sulfato de magnesio
anhidro. Posteriormente, el solvente fue eliminado por destilación
bajo presión reducida para
obtener 2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona como un aceite de color amarillo claro.
obtener 2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2942, 1636, 1106,
758
(2) \hskip0,2cm La
2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
anteriormente mencionada fue disuelta en 7,4 ml de
tetrahidrofurano, y se añadieron gota a gota a la misma 7,4 ml de
una solución 1 mol/l de un complejo
borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano bajo
refrigeración por hielo, seguido por agitación a temperatura
ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 10
ml de acetona y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se
añadieron a la misma 1,5 ml de ácido clorhídrico 6 moles/l y la
mezcla resultante fue calentada bajo reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron a la misma
agua y acetato de etilo y se separó la capa acuosa. A la capa acuosa
se añadió acetato de etilo y se ajustó el pH a 9,5 con una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2 moles/l, después de lo cual se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol =
30:1 a 20:1) para obtener 0,53 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2940, 2867, 1110,
820, 756
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,31 (1H, dt, J = 7,9 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
En 2,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
0,48 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol,
y se añadió a la solución una solución de 0,15 g de ácido oxálico
en 2,8 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente a 5ºC durante 1
hora. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración,
lavados con acetato de etilo y secados posteriormente para obtener
0,42 g de oxalato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3384, 2862, 2687, 1717,
1636, 1400, 1200, 1114, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,1-3,4 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-2,2 (2H, m), 2,9-4,0 (8H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,1-7,4 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2941, 2864, 1438,
1112, 755, 702
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-2,9 (7H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3347, 2943, 2687, 1719,
1404, 1119, 720
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 2,94 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (4H, t, J = 6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
como un aceite.
IR (puro) cm^{-1}: 3374, 2944, 1637, 1107,
761
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3376, 2939, 2867, 1452,
1413, 1111, 760
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 6,9 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 5,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
0,63 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol,
y se añadieron a la solución 0,80 ml de una solución 3,25 moles/l
de cloruro de hidrógeno seco-acetato de etilo. La
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora
y posteriormente a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se
recogieron los cristales precipitados mediante filtración. Los
cristales precipitados fueron lavados con acetato de etilo y
secados posteriormente para obtener 0,43 g de clorhidrato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3229, 2872, 2625, 1451,
1413, 1119, 771
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,6 (6H, m), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
como un aceite.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m).
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3385, 2941, 2867, 1459,
1395, 1106, 795, 754, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 7,9 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3283, 2938, 2706, 1395,
1358, 1125, 810, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,7 (6H, m), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 7 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 26 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m).
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3396, 2939, 1458, 1438,
1113, 747, 727
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 6,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,18 (2H, dt, J = 1,7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,26 (1H, dt, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, dt, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 2871, 1716, 1436,
1127, 827, 760, 706
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 3,0-3,4 (8H, m), 3,73 (4H, t, J = 6 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 7 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
como un aceite.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,09 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz).
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3388, 2934, 1426, 1112,
761, 733
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,33 (1H, dt, J = 6,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,87 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,14 (2H, dt, J = 1,7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3363, 2922, 2691, 1718,
1636, 1427, 1404, 1119, 767, 721
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,72 (2H, t, J = 5 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-naftil)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3392, 2946, 1645, 1133,
800, 779
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3395, 2944, 1107, 778
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3366, 1400, 1116, 780,
720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-1-etanona
como un aceite de color amarillo claro.
Posteriormente, se obtuvo
(3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2936, 2867, 1438,
1111, 755, 702
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
(3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3366, 2941, 2867, 2686,
1718, 1701, 1404, 1114, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J = 6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-1-etanona
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3408, 2937, 1637, 1137,
1108, 812, 703
Posteriormente, se obtuvo
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el
Ejemplo 16 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3373, 2940, 1438, 1111,
755, 702
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3318, 2870, 1718, 1114,
720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J = 6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-1-etanona
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3385, 2944, 1637, 1133,
820, 699
Posteriormente, se obtuvo
(3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3385, 2940, 2867, 1110,
820, 757
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J = 6,9 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
(3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3364, 2938, 2692, 1718,
1400, 1201, 1114, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-1-etanona
como un aceite.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2940, 1637, 1107,
820, 758
Posteriormente, se obtuvo
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3385, 2940, 2867, 1110,
820, 757
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J = 6,9 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3364, 2938, 2688, 1718,
1400, 1201, 1114, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]-1-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-1-etanona.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,27 (1/2H, s), 7,28 (1/2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,8-7,9 (1H, m).
Posteriormente, se obtuvo
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2942, 1458, 1429,
1113, 759, 733
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 6,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 5,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
0,99 g de
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol,
y a la solución se añadieron 1,10 ml de una solución de 3,25
moles/l de cloruro de hidrógeno seco-acetato de
etilo, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el solvente
fue eliminado por destilación bajo presión reducida para obtener
1,05 g de clorhidrato de
(3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3368, 2946, 1560, 1430,
1121, 765, 734
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (4H, m), 3,29 (1H, d, J = 12 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,24 (1H, s,), 7,35 (1H, t, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[4-hidroxi-1-piperidinil]-1-etanona
como un aceite.
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol
como un aceite amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2939, 1110, 1071,
754, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol
como cristales de color marrón claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3312, 2946, 2691, 1457,
1124, 1043, 769, 712
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,5 (4H, m), 2,8-3,2 (6H, m), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,2 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-hidroxi-1-piperidinil]-1-etanona
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3408, 2938, 1637, 1114,
704
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-piperidinol
como un aceite amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3387, 2937, 1438, 1109,
703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,4-2,0 (4H, m), 2,0-2,7 (6H, m), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,9 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-piperidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3260, 2949, 2638, 1433,
1129, 1045, 702, 668
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (4H, m), 2,1-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,1-3,6 (4H, m), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,1 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 16 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]-1-[4-hidroxi-1-piperidinil]-1-etanona.
IR (puro) cm^{-1}: 3406, 2931, 1636, 1110,
771, 740
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol
como un aceite incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 16
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3359, 2939, 1468, 1111,
1073, 882, 768, 739
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3366, 2938, 2638, 1458,
1126, 776, 742
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-2,4 (4H, m), 2,8-3,2 (8H, m), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-4,1 (3H, m), 6,72 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 13,0 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 1,28 g de ácido
2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]acético
y la solución fue enfriada a 5ºC, después de lo cual se añadieron a
la misma 1,41 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2
horas. A la mezcla de reacción se añadieron 1,22 ml de trietilamina
y 0,72 ml de 3-pirrolidinol, seguido por agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se
añadieron agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 1 con ácido
clorhídrico 6 moles/l, después de lo cual se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y posteriormente con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secada sobre
sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, el solvente fue
eliminado por destilación bajo presión reducida para obtener 1,39 g
de
2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3398, 2943, 1637, 1467,
1128, 1030, 771, 741
(2) \hskip0,2cm En 14,0 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 1,39 g de
2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-etanona
y se añadieron gota a gota a la misma 14,4 ml de una solución 1
mol/l de un complejo borano-tetrahidrofurano en
tetrahidrofurano bajo refrigeración mediante hielo, después de lo
cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 17 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 8,0 ml de
ácido clorhídrico 6 moles/l y la mezcla resultante fue calentada
bajo reflujo durante 1 hora. Una vez que se enfrió la mezcla de
reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo y se
ajustó el pH a 10 con una solución acuosa de 2 moles/l de hidróxido
de sodio, y posteriormente se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol = 30:1 a
10:1) para obtener 0,96 g de
1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2941, 1468, 1261,
1110, 1030, 882, 769, 738
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (1H, m), 1,9-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 2945, 2698, 1715,
1197, 1111, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-2,3 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,5 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 46 (1), se
obtuvo
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[(3R*,4R*)-3,4-dihidroxi-1-pirrolidinil]-1-etanona
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3370, 2935, 2874, 1636,
1131, 776, 701
Posteriormente, se obtuvo
(3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidindiol
como un aceite
amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 46 (2).
amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 46 (2).
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2938, 2866, 1438,
1113, 756, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,5-3,0 (5H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,7 (1H, m), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,9-4,4 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
(3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidindiol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3309, 2929, 1718, 1617,
1199, 1104, 702
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 2,8-3,2 (6H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 46 (1), se
obtuvo
2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil-1-etanona
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3394, 2941, 1637, 1465,
1197, 1131, 1015, 841, 759
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 46
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2940, 1466, 1430,
1198, 1131, 1015, 837, 762
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3396, 2942, 2691, 1718,
1636, 1465, 1198, 1130, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-2,3 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,9 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 2 Hz), 7,17 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 46 (1), se
obtuvo
2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirrolidinil-1-etanona
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3381, 2944, 1638, 1475,
1201, 1125, 1011, 758
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 46
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3398, 2938, 1475, 1202,
1094, 757, 730
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
1-{2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3377, 2938, 2694, 1475,
1202, 1124, 1093, 1011
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-4,2 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,3-4,6 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 10,0 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 1,00 g de ácido
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]acético
y la solución fue enfriada a 5ºC, después de lo cual se añadieron a
la misma 1,03 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora.
Una vez que la mezcla de reacción fue enfriada a 5ºC, se añadieron
a la misma 0,88 ml de trietilamina y 1,18 g de
ter-butil=3-pirrolidinilcarbamato,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la
mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y se ajustó
el pH a 4 con ácido clorhídrico 6 moles/l, después de lo cual se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente,
el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida para
obtener 2,00 g de
ter-butil=1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]acetil}-3-pirrolidinilcarbamato
como un aceite de color amarillo claro.
(2) \hskip0,2cm En 2,0 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 2,00 g del
ter-butil=1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]acetil}-3-pirrolidinilcarbamato
anteriormente mencionado y la solución resultante fue enfriada a
5ºC, después de lo cual se añadieron gota a la gota a la misma 10,6
ml de una solución 1 mol/l de un complejo
borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano y la
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 17
horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 3,5 ml de ácido
clorhídrico 6 moles/l y la mezcla resultante fue calentada bajo
reflujo durante 3 horas. Una vez que se enfrió la mezcla de
reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo y se
ajustó el pH a 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5
moles/l y posteriormente se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente
destilada bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
cloroformo:metanol = 30:1 a 15:1) para obtener 1,01 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinamina
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3358, 2938, 2861, 1438,
1112, 1052, 755, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,2-1,7 (1H, m), 1,9-3,0 (7H, m), 2,01 (2H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En 3,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
0,71 g de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinamina
y se añadió a la solución una solución de 0,44 g de ácido oxálico
en 4,0 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente a 5ºC durante 1
hora. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración,
lavados con acetato de etilo y secados posteriormente para obtener
1,03 g de dioxalato de
1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinamina
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3447, 2938, 1406, 1279,
1115, 720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-2,5 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,5-4,0 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 54 (1), se
obtuvo
ter-butil=1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]acetil}-3-pirrolidinilcarbamato.
Posteriormente, se obtuvo
1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinamina
como un aceite amarillo, de la misma manera que en el Ejemplo 54
(2).
IR (puro) cm^{-1}: 3356, 2938, 1467, 1261,
1111, 1030, 882, 769, 740
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,2-1,7 (1H, m), 2,02 (2H, s), 2,1-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinamina
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3408, 2952, 1615, 1311,
1127, 769
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-1,9 (1H, m), 1,8-2,4 (1H, m), 2,1-3,0 (6H, m), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (5H, m), 6,89 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 12 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 1,20 g de
5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno,
y se añadieron a la solución 0,82 g de
3-pirrolidinol y 1,30 g de carbonato de potasio,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a 85ºC durante
2,5 horas. Una vez que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron
a la misma agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La
capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol = 20:1 a
10:1) para obtener 0,78 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2943, 1438, 1106,
1052, 755, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3468, 2937, 2695, 1438,
1108, 821, 764, 708
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 58, se
obtuvo
1-{3-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2942, 1467, 1261,
1108, 1030, 883, 740
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 1,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 39, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3339, 2941, 2605, 1468,
1262, 1110, 773, 742
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-2,4 (4H, m), 2,4-4,0 (12H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,6 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 58, se
obtuvo
1-{3-[2-(6-fluoro-1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2952, 1458, 1257,
1106, 838, 747, 711
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-3,0 (10H, m), 3,0 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 10 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 39, se
obtuvo clorhidrato de
1-{3-[2-(6-fluoro-1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3377, 2954, 2702, 1458,
1257, 1107, 750, 712
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,8-2,3 (4H, m), 2,8-3,6 (8H, m), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 10 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 58, se
obtuvo
(3R,4S)-1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4-pirrolidindiol
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3387, 2940, 1438, 1159,
1108, 1051, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,4-2,8 (6H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\newpage
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
(3R,4S)-1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4-pirrolidindiol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3381, 2871, 2602, 1120, 808,
768, 718
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,8-2,0 (2H, m), 2,8-3,8 (12H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 58, se
obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinol
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3385, 2935, 1438, 1364,
1111, 755, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,4-2,2 (8H, m), 2,1-2,5 (2H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 2866, 1718, 1616,
1190, 1120, 705
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-2,0 (6H, m), 2,8-3,1 (8H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 8 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,80 g de
2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil=metanosulfonato
y se añadieron a la solución 0,45 ml de
3-pirrolidinol y 0,75 g de carbonato de potasio,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a 90ºC durante
2 horas. Una vez que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a
la misma agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La
capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:
metanol = 8:1 a 5:1) para obtener 0,51 g de 1-{2-[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol como un aceite incoloro.
metanol = 8:1 a 5:1) para obtener 0,51 g de 1-{2-[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2938, 1112, 820,
749
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{2-[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3366, 2945, 1405, 1113, 820,
720
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
En 25 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 2,50 g de
2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil=metanosulfonato,
y se añadieron a la solución 1,40 g de clorhidrato de
(3R,4S)-3,4-pirrolidindiol y 4,70 ml
de trietilamina, después de lo cual la mezcla resultante fue
agitada a 90ºC durante 1 hora. Una vez que se enfrió la mezcla de
reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo y se
ajustó el pH a 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2
moles/l, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El
solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida y el
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
cloroformo:metanol = 8:1 a 5:1) para obtener 0,84 g de
(3R,4S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidindiol
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3390, 2940, 1438, 1111,
1050, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,5-3,0 (6H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
(3R,4S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidindiol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3194, 2854, 1365, 1348,
1130, 1111, 820, 712
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 2,8-4,0 (12H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,7-8,2 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 7 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,70 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil=metanosulfonato,
y se añadieron a la solución 1,03 g de carbonato de
ter-butil=3-pirrolidinilcarbamato y
1,86 ml de trietilamina, después de lo cual la mezcla resultante
fue agitada a 90ºC durante 2 horas. Una vez que se enfrió la mezcla
de reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo y se
ajustó el pH a 10 con ácido clorhídrico 6 moles/l y se separó la
capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secada
sobre sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, el solvente fue
eliminado por destilación bajo presión reducida para obtener 1,12 g
de
ter-butil=1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinilcarbamato
como un aceite amarillo.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,2-1,9 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,9-3,0 (7H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,3 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 7,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
1,12 g de
ter-butil=1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinilcarbamato,
y se añadieron a la solución 1,86 ml ácido clorhídrico 6 moles/l,
después de lo cual la mezcla resultante fue calentada bajo reflujo
durante 1 hora. Una vez que se hubo enfriado la mezcla de reacción,
se añadieron a la misma agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a
10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 moles/l, y se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente
destilada bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
cloroformo:metanol = 30:1 a 20:1) para obtener 0,38 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinamina
como un aceite de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3357, 2937, 2861, 2796,
1146, 1108, 755, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,2-1,9 (4H, m), 1,9-2,8 (7H, m), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinamina
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3390, 2871, 1614, 1310,
1122, 766
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-1,9 (2H, m), 1,9-2,9 (8H, m), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de cloruro de metileno se disolvieron
0,50 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinamina,
y la solución fue enfriada a -60ºC, después de lo cual se añadieron
a la solución 0,27 ml de trietilamina y 0,14 ml de cloruro de
acetilo y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y acetato
de etilo y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol =
50:1 a 10:1) para obtener 0,55 g de
N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)acetamida
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3292, 2946, 1654, 1560,
1110, 757, 702
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,7 (1H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,13 (1H, q, J = 9 Hz), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,59 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 2,86 (1H, dt, J = 4,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 5,8-5,9 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 21, se
obtuvo clorhidrato de
N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)acetamida
como cristales de color marrón claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2868, 2475, 1664,
1542, 1343, 1117, 711
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,9-2,1 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,3-2,4 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6 Hz), 3,4-3,4 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 75, se
obtuvo
N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)metanosulfonamida
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 3270, 2927, 2856, 1320,
1148, 1110, 756
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (3H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 6,10 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 3,10 Hz), 2,77 (1H, dt, J = 4,9 Hz), 2,94 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 17, se
obtuvo oxalato de
N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)metanosulfonamida
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3250, 2868, 1718, 1314,
1165, 1119, 707
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,8-2,0 (3H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 2,97 (3H, s), 3,0-3,1 (3H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 8,6 ml de metanol se disolvieron 0,43 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinamina
y la solución fue enfriada a 5ºC, después de lo cual se añadieron a
la solución 0,35 ml de formalina al 37% y 0,09 g de borohidruro de
sodio y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 17 horas. Bajo refrigeración mediante hielo, se añadieron a
la mezcla de reacción 2,6 ml de ácido clorhídrico 2 moles/l,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos,
después de lo cual se añadieron a la misma agua y acetato de etilo
y se separó la capa acuosa. Se añadió acetato de etilo a la capa
acuosa y se ajustó el pH a 9,5 con una solución acuosa de hidróxido
de sodio 2 moles/l, después de lo cual se separó la capa orgánica.
La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y
posteriormente destilada bajo presión reducida para eliminar el
solvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (eluyente, cloroformo:metanol = 50:1 a 10:1) para obtener
0,39 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 2945, 2862, 2786, 1458,
1111, 700
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,2-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,50 (1H, dt, J = 8,12 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 4,0 ml de acetato de etilo se disolvieron
0,39 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina,
y a la solución se añadieron 0,80 ml de una solución de 3,25
moles/l de cloruro de hidrógeno seco-acetato de
etilo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora y posteriormente a 5ºC durante 1 hora. Los cristales
precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con acetato de
etilo y secados posteriormente para obtener 0,32 g de diclorhidrato
de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 2936, 1437, 1101, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,9-2,1 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,84 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 5 Hz), 3,72 (2H, dt, J = 3,7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 10,0 ml de etanol se disolvieron 5,00 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
y la solución fue calentada a 70ºC, después de lo cual se añadieron
a la solución 0,99 g de ácido fumárico y se agitó durante 30
minutos. A la solución resultante se añadieron gota a gota 30,0 ml
de acetato de etilo y la mezcla resultante fue agitada a 60ºC
durante 15 minutos, enfriada a 5ºC durante un periodo de 1 hora y
posteriormente agitada a la misma temperatura durante 1 hora. Los
cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con
acetato de etilo y secados posteriormente para obtener 5,83 g de 1/2
fumarato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3258, 2936, 2862, 1578,
1360, 1114, 1109, 707, 665
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-1,6 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 12,5 ml de tolueno se
suspendieron 5,00 g de ácido
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propiónico
y se añadieron al mismo 0,1 ml de
N,N-dimetilformamida, después de lo cual se
añadieron a ello gota a gota 1,68 ml de cloruro de tionilo a 15ºC y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción fue añadida gota a gota a una solución de
4,44 g de 3-hidroxiazetidina 1/2 tartrato y 3,76 g
de hidróxido de sodio en 25 ml de agua a 10ºC, y agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a
la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica
fue lavada con ácido clorhídrico diluido y posteriormente con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato
de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:acetona =
3:1 a 1:1) y cristalizado a partir de éter diisopropílico para
obtener 5,48 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3316, 2875, 1610, 1481,
1112, 992, 706
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm En 20 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 5,00 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
y se añadieron a la misma 1,09 g de borohidruro de sodio, después
de lo cual se añadieron a ello gota a gota 4,25 ml de un complejo
trifluoruro de boro-tetrahidrofurano a 10ºC y la
mezcla resultante fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora
y posteriormente a 40ºC durante 3 horas. Después de enfriar la
mezcla de reacción a 10ºC, se añadieron gota a gota a la misma 30
ml de ácido clorhídrico 6 moles/l y la mezcla resultante fue
sometida a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el solvente
fue concentrado bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo.
El pH fue ajustado a 9,4 con una solución acuosa de hidróxido de
sodio al 20% y posteriormente se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo resultante fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol
=
20:1 a 10:1) y cristalizado a partir de tolueno-éter diisopropílico (1:3, 14 ml) para obtener 2,31 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol.
20:1 a 10:1) y cristalizado a partir de tolueno-éter diisopropílico (1:3, 14 ml) para obtener 2,31 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 56 ml de acetona se disolvieron 8,00 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol,
seguido por la adición al mismo de 3,19 g de ácido maleico, y la
mezcla resultante fue calentada a 60ºC para llevar a cabo la
disolución. La mezcla de reacción fue enfriada lentamente y
posteriormente agitada a 5ºC durante 30 minutos. Los cristales
precipitados fueron recogidos por filtración para obtener 9,89 g de
maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 20 ml de acetato de etilo se disolvieron 10,0
g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
y se añadieron al mismo 20 ml de isopropanol, después de lo cual se
añadieron a todo esto gota a gota 2,60 ml de ácido nítrico
concentrado (61%) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se
añadieron gota a gota 60 ml de acetato de etilo y la mezcla
resultante fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora y
posteriormente a 5ºC durante 1 hora. Los cristales precipitados
fueron recogidos por filtración para obtener 11,3 g de nitrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3354, 2880, 1385, 1107,
712
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 40 ml de acetato de etilo se disolvieron 10,0
g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
y a ello se añadieron 5,15 g de ácido L-tartárico y
40 ml de etanol, después de lo cual la mezcla resultante fue
calentada a 65ºC para llevar a cabo la disolución. Después de agitar
la solución resultante a 50ºC durante 20 minutos, se añadieron gota
a gota a la misma 40 ml de acetato de etilo a la misma temperatura y
la mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 20 a 30ºC
durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron recogidos por
filtración para obtener 13,9 g de L-tartrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3318, 2807, 1305, 1126, 679,
483
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 30 ml de acetato de etilo se disolvieron 10,0
g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
y se añadieron al mismo 2,03 de ácido succínico y 35 ml de
isopropanol, después de lo cual la mezcla resultante fue sometida a
reflujo para llevar a cabo la disolución. Después de añadir 40 ml de
acetato de etilo gota a gota a la mezcla de reacción, la mezcla
resultante fue enfriada lentamente y agitada posteriormente a 5ºC
durante 30 minutos. Los cristales precipitados fueron recogidos por
filtración para obtener 11,1 g de 1/2 succinato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3250, 2936, 1576, 1361,
1109, 707, 652
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,4-1,6 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,46 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 14,4 ml de etanol se disolvieron 10,0 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
seguido por la adición al mismo de 7,21 g de ácido cítrico
monohidrato, y la mezcla resultante fue calentada a 50ºC para
llevar a cabo la disolución. A la solución resultante se añadieron
35 ml de acetato de etilo y 5,6 ml de etanol a 50ºC, y se agitó a
25ºC. La mezcla de reacción fue calentada a 40ºC, después de lo cual
se añadió gota a gota a la misma acetato de etilo (45 ml) y la
mezcla resultante fue agitada a 40ºC durante 10 minutos y
posteriormente a una temperatura de 10 a 20ºC durante 1 hora. Los
cristales precipitados fueron recogidos por filtración para obtener
14,9 g de citrato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 2943, 1720, 1224,
1104, 706
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 15 Hz), 2,58 (2H, d, J = 15 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,1 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 7 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 0,70 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
y se añadieron a la solución 0,57 ml de trietilamina. Después de
enfriar la mezcla resultante a 5ºC, se añadieron a la misma 0,42 ml
de cloruro de benzoilo, seguido por agitación a la misma temperatura
durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se ajustó
el pH a 1 con ácido clorhídrico 2 moles/l, después de lo cual se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato
de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, tolueno:acetato de etilo = 5:1
a 2:1) para obtener 0,45 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil=benzoato
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2873, 1719, 1654, 1451,
1264, 1117, 714
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46 (2H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
(2) \hskip0,2cm En 1 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 0,51 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil=benzoato
y se añadieron gota a gota al mismo 6,8 ml de una solución 1 mol/l
de un complejo borano-tetrahidrofurano en
tetrahidrofurano bajo refrigeración mediante hielo, después de lo
cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 22 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 6,2 ml de
etanol y la mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 4
horas. Después de enfriar, el solvente fue eliminado por destilación
bajo presión reducida y se añadieron al residuo agua y acetato de
etilo, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, tolueno:acetato de
etilo = 5:1 - cloroformo) para obtener 0,33 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=benzoato
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2941, 1718, 1274, 1115,
755, 713
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,7 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 3 ml de acetato de etilo se disolvieron 0,25
g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=benzoato
y se añadieron al mismo 0,07 g de ácido maleico, después de lo cual
la mezcla resultante fue calentada para llevar a cabo la
disolución. La mezcla de reacción fue enfriada y los cristales
precipitados fueron recogidos por filtración para obtener 0,15 g de
maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=benzoato.
IR (KBr) cm^{-1}: 2872, 1732, 1454, 1358,
1270, 1119
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,58 (2H, t, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 8 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 1,00 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
y se añadieron a la solución 0,40 ml de piridina, después de lo
cual se añadieron a la misma bajo refrigeración mediante hielo 0,48
ml de cloruro de pivaloilo y la mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió agua a la mezcla
de reacción y la mezcla resultante fue acidificada con ácido
clorhídrico 6 moles/l, después de lo cual se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 moles/l y con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y
destilada posteriormente bajo presión reducida para eliminar el
solvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (eluyente, tolueno:acetato de etilo = 3:1 a 2:1) para
obtener 1,20 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil=pivalato
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2972, 1730, 1655, 1458,
1282, 1151, 1112, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,21 (9H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=pivalato.
IR (puro) cm^{-1}: 2938, 1727, 1283, 1156,
1110, 756, 702
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,20 (9H, s), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 6 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 89, se
obtuvo maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=pivalato.
IR (KBr) cm^{-1}: 2866, 1740, 1578, 1452 1356,
1165, 1120, 870
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,18 (9H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 6,05 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 90 (1), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil=metil=carbonato.
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 1751, 1272, 1110,
791, 705
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=metil=carbonato.
IR (puro) cm^{-1}: 2952, 2858, 1749, 1442,
1271, 1109, 792, 704
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 7 ml de acetato de etilo se disolvieron 0,31
g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=metil=
carbonato y se añadió a la solución una solución de 0,10 g de ácido oxálico en 1 ml de acetato de etilo, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración para obtener 0,34 g de oxalato de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=metil=carbonato.
carbonato y se añadió a la solución una solución de 0,10 g de ácido oxálico en 1 ml de acetato de etilo, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración para obtener 0,34 g de oxalato de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=metil=carbonato.
IR (KBr) cm^{-1}: 2863, 2594, 1753, 1444,
1278, 1112, 719
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 90 (1), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil=etil=carbonato.
IR (puro) cm^{-1}: 2942, 2873, 1747, 1654,
1450, 1260, 1111, 791, 704
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=etil=carbonato.
IR (puro) cm^{-1}: 2941, 1750, 1262, 1110,
1049, 792, 704
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 93, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=etil=carbonato.
IR (KBr) cm^{-1}: 2932, 2864, 2583, 1748, 789,
719
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 8,5 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 1,52 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
y se añadieron a la solución 2,6 ml de
N,N-diisopropiletil-amina. Después
de enfriar la mezcla resultante a 5ºC, se añadió a la misma 1,0 ml
de éter clorometil metílico, seguido por agitación a temperatura
ambiente durante 17 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción
agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
tolueno:acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener 1,40 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(metoximetoxi)-1-azetidinil]-1-propanona
como un aceite.
IR (puro) cm^{-1}: 2941, 2867, 1654, 1112,
1055, 919, 704
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,37 (3H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 4,1-4,4 (3H, m), 4,60 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximetoxi)azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 1113, 1059, 1012,
919, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 93, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximetoxi)azetidina.
IR (KBr) cm^{-1}: 2866, 1719, 1624, 1112, 989,
920, 707
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 96 (1), se obtuvo
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-{3-[(benciloxi)metoxi]-1-azetidinil}-1-propanona
IR (puro) cm^{-1}: 2872, 1654, 1112, 700
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,3 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(benciloxi)metoxi]azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2942, 1196, 1115, 1060,
700
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,72 (2H, s), 7,2-7,4 (6H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 6,8 ml de tolueno se
disolvieron 0,85 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
y se añadieron a la solución 0,34 ml de piridina, 0,02 g de
4-(dimetilamino)-piridina y 0,93 g de cloruro de
tritilo, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a 50ºC
durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla 0,85 ml de
N,N-dimetilformamida, seguido por agitación a 50ºC
durante otras 24 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la
mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica
fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente
bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
tolueno:acetato de etilo = 5:1 a
3:1) para obtener 1,15 g de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(tritiloxi)-1-azetidinil]-1-propanona como un aceite.
3:1) para obtener 1,15 g de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(tritiloxi)-1-azetidinil]-1-propanona como un aceite.
IR (puro) cm^{-1}: 2940, 2870, 1654, 1116,
762, 707
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,18 (2H, t, J = 6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (8H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 1492, 1449, 1104,
706
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,4-1,6 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 7,1-7,3 (11H, m), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
De la misma manera que en el Ejemplo 93, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina.
IR (KBr) cm^{-1}: 2866, 1491, 1451, 1155,
1110, 704
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,4-1,6 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 6 Hz), 3,4-3,6 (6H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (16H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 99 (1), se obtuvo
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-{3-[(trietilsilil)oxi]-1-azetidinil}-1-propanona.
IR (puro) cm^{-1}: 2954, 2875, 1654, 1458,
1113, 1004, 750
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 0,57 (6H, q, J = 8 Hz), 0,94 (9H, t, J = 8 Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,9 (5H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 88 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(trietilsilil)oxi]azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2951, 1380, 1201, 1114,
865, 747, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 0,57 (6H, q, J = 8 Hz), 0,94 (9H, t, J = 8 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 8 ml de
N,N-dimetilformamida se disolvió 1,00 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona
y se añadieron a la solución 1,90 g de óxido de plata(I) y
0,97 ml de bromuro de bencilo, después de lo cual la mezcla
resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 31 horas. Los
materiales insolubles fueron eliminados por filtración y se
añadieron al residuo agua y acetato de etilo, después de lo cual se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato
de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (eluyente, tolueno:acetato de etilo = 3:1 a
1:4) para obtener 1,00 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(benciloxi)-1-azetidinil]-1-propanona
como un aceite.
IR (puro) cm^{-1}: 2869, 1654, 1112, 754,
700
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 12 Hz), 4,44 (1H, d, J = 12 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo 1 (2), se obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(benci-
loxi)azetidina.
loxi)azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2939, 1355, 1194, 1110,
754, 700
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 4,42 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 93, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(benciloxi)azetidina.
IR (KBr) cm^{-1}: 2859, 1111, 700
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,46 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (6H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla de 0,4 ml de tolueno y 7 ml de una
solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (P/V) se suspendieron
0,54 g de
2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etanol,
seguido por la adición a la misma de 1,45 g de oxalato de
1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi)azetidina
y 0,03 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio, y la mezcla
resultante fue sometida a reflujo durante 7 horas. Después de
enfriar la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y
tolueno y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol =
75:1) para obtener 0,59 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina
como un aceite de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 89, se
obtuvo maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina.
IR (KBr) cm^{-1}: 3059, 1346, 1119, 871,
706
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,2-7,5 (17H, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 104, se
obtuvo
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina
a partir de
2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etanol
y
1-(3-cloropropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 2853, 1201, 1115,
1037, 975, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,4-1,9 (8H, m), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 3,75 ml de dimetil sulfóxido se disolvieron
0,75 g de
5-[2-(3-bromopropoxi)etil]-1-benzotiofeno
y se añadieron a la solución 0,63 g de hidrógenocarbonato de sodio
y 0,73 g de clorhidrato de 3-azetidinil=pivalato,
después de lo cual la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 3
horas. Una vez que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a
la misma 20 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo y se separó la
capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente
bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
tolueno:acetato de etilo = 1:1 a 1:5) para obtener 0,78 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=pivalato
como un aceite de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
En 15 ml de agua se suspendieron 2,69 g de
clorhidrato de 3-(tritiloxi)azetidina y a ello se añadieron
20 ml de acetato de etilo, después de lo cual el pH fue ajustado a
9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l y se separó
la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo resultante fue disuelto en 10 ml de dimetil sulfóxido y a
la solución resultante se añadieron 0,80 g de hidrógenocarbonato de
sodio y 2,00 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil=metanosulfonato,
seguido por agitación a 50ºC durante 3 horas. A la mezcla de
reacción se añadieron 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, y
se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
tolueno:acetato de etilo = 3:1 a 1:3) para obtener 2,89 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina
como un aceite de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
En 15 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,50
g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
y se añadieron al mismo bajo refrigeración mediante hielo 0,73 ml
de anhídrido acético y 0,06 ml de un complejo trifluoruro de
boro-éter dietílico, después de lo cual la mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de
reacción se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, cloroformo:metanol =
100:1 a 50:1) para obtener 1,63 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=acetato
como un aceite amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 2941, 2859, 1741, 1375,
1239, 1109, 756, 703
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 93, se
obtuvo oxalato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=acetato.
IR (KBr) cm^{-1}: 2862, 1745, 1253, 1108,
711
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,6-1,8 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6 Hz)), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 2,6 ml de isopropanol se suspendieron 1,30 g
de maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=pivalato
y se añadieron al mismo 2,1 ml de una solución acuosa de hidróxido
de sodio 5 moles/l a 20ºC, después de lo cual la mezcla resultante
fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron a
la mezcla de reacción agua y acetato de etilo y se separó la capa
orgánica y se lavó posteriormente de manera sucesiva con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se añadieron a la capa
orgánica 0,29 g de ácido maleico y se calentó la mezcla resultante
para llevar a cabo la disolución, después de lo cual el solvente
fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Al residuo
resultante se añadieron 5,2 ml de acetato de etilo y 1,3 ml de
isopropanol y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y posteriormente bajo refrigeración con hielo
durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron recogidos por
filtración para obtener 0,76 g de maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
En 10 ml de isopropanol se suspendieron 2,00 g
de maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=benzoato
y a ello se añadieron 7,82 ml de una solución acuosa de hidróxido
de sodio 2 moles/l, después de lo cual la mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la
mezcla de reacción agua y acetato de etilo y se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. Se añadieron al residuo 0,43 g
de ácido maleico y se llevó a cabo la cristalización a partir de
acetato de etilo-isopropanol (4:1, 10 ml) para
obtener 1,29 g de maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
En 4 ml de cloroformo se disolvieron 0,83 g de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina
y a ello se añadieron 1,66 ml de una solución de cloruro de
hidrógeno seco-etanol 4,75 moles/l, después de lo
cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante
6 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y cloroformo y
se separó la capa acuosa. A la capa acuosa se añadió acetato de
etilo y se ajustó el pH a 10 con una solución acuosa de hidróxido
de sodio 5 moles/l, después de lo cual se separó la capa orgánica.
La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato
de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. Al residuo se añadieron 0,11 g de ácido
maleico y se llevó a cabo la cristalización a partir de acetato de
etilo-isopropanol (4:1, 5 ml) para obtener 0,33 g de
maleato de
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
como cristales incoloros.
Ejemplo de referencia
1
En una mezcla de 2,2 ml de tolueno y 8,8 ml de
una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (P/V) se
suspendieron 2,2 g de
2-(1-benzotiofen-4-il)-1-etanol,
seguido por la adición a todo ello de 4,41 g de
2-(3-cloropropoxi)tetrahidro-2H-pirano
y 0,42 g de hidrógenosulfato de
tetra-n-butilamonio, y la mezcla
resultante fue calentada bajo reflujo durante 2 horas. Una vez que
se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y
tolueno y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro.
Posteriormente, el solvente fue eliminado por destilación bajo
presión reducida para obtener 6,50 g de una mezcla de
2-{3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]propoxi}tetrahidro-2H-pirano
y
2-(3-cloropropoxi)tetrahidro-2H-pirano
como un aceite marrón claro.
En 8,0 ml de metanol se disolvieron 6,50 g de
esta mezcla seguido por la adición a todo ello de 8,0 ml de agua y
0,70 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, y la
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 12
horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y una
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se separó
la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
tolueno:acetato de
etilo = 4:1 a 3:1) para obtener 1,42 g de 3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]-1-propanol como un aceite.
etilo = 4:1 a 3:1) para obtener 1,42 g de 3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]-1-propanol como un aceite.
IR (puro) cm^{-1}: 3394, 2943, 2867, 1413,
1110, 761
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,81 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,1 (1H, s ancho), 3,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia
2
Los compuestos siguientes fueron obtenidos de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,68 (1H, s ancho), 1,86 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (4H, t, J = 6 Hz), 7,07 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 3395, 2942, 2867, 1427,
1113, 762, 732
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,83 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,27 (1H, t, J = 6 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 3398, 2939, 2866, 1438,
1110, 704
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,82 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,29 (1H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2H, q, J = 6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 3389, 2942, 2865, 1397,
1111, 819, 693
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,82 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,24 (1H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, q, J = 6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 7,0 ml de cloruro de metileno se disolvieron
1,40 g de
3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]-1-propanol,
seguido por la adición al mismo de 1,10 ml de cloruro de tionilo y
0,05 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla
resultante fue calentada bajo reflujo durante 5 horas.
Posteriormente, el solvente fue eliminado por destilación bajo
presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía
en columna (eluyente, hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener
1,43 g de
4-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 2867, 1413, 1113, 760
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,99 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia
4
Los compuestos siguientes fueron obtenidos de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,04 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,30 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 2865, 1427, 1115, 762,
732
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,02 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 2864, 1438, 1113, 775,
701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,01 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 2864, 1113, 820, 761, 695,
652
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,00 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 2866, 1460, 1395, 1115,
795, 701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,00 (2H, qn, J = 6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (4H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de referencia
5
En 16,8 ml de cloruro de metileno se disolvieron
2,03 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propanol
y se añadieron a la solución 2,43 ml de cloruro de metanosulfonilo,
4,37 ml de trietilamina y 0,10 g de 4-(dimetilamino)piridina
bajo refrigeración por hielo, después de lo cual la mezcla
resultante fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos y
posteriormente a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron
a la mezcla de reacción cloruro de metileno y agua y se separó la
capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente
con un solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, hexano:acetato de
etilo = 5:1) para obtener 1,40 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil=metanosulfonato.
IR (puro) cm^{-1}: 2937, 2866, 1352, 1174,
1114, 943, 705, 529
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,97 (2H, qn, J = 6 Hz), 2,81 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia
6
En 150 ml de cloruro de metileno se disolvieron
15,0 g de
2-(2,4-dimetoxifenil)-1-etanol
y se añadieron a la solución 9,32 ml de anhídrido acético, 13,8 ml
de trietilamina y 0,10 g de
4-(dimetilamino)-piridina bajo refrigeración por
hielo, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a la
misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y
se ajustó el pH a 1,5 con ácido clorhídrico 6 moles/l, después de lo
cual se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con
agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener 17,2 g de
2,4-dimetoxifenetil=acetato como un aceite
incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2958, 1736, 1509, 1243,
1035, 834
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,03 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (6H, s), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 6,41 (1H, d, J = 9 Hz), 6,46 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9 Hz).
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
2,5-dimetoxifenetil=acetato.
IR (puro) cm^{-1}: 2952, 1736, 1502, 1226,
1048, 802, 710
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,01 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 6,74 (3H, s).
En 170 ml de cloruro de metileno se disolvieron
17,0 g de 2,4-dimetoxifenetil=acetato y se añadieron
a la solución 5,93 ml de cloruro de acetilo y 12,1 g de cloruro de
aluminio bajo refrigeración por hielo, después de lo cual la mezcla
resultante fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. La
mezcla de reacción fue vertida en agua de hielo fundente y la capa
orgánica fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente
bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se añadió al
residuo éter diisopropílico y los cristales precipitados fueron
recogidos por filtración, lavados con éter diisopropílico y secados
posteriormente para obtener 13,9 g de
5-acetil-2,4-dimetoxifenetil=acetato
como cristales amarillos.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,01 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s).
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
4-acetil-2,5-dimetoxifenetil=acetato.
En 70 ml de acetonitrilo se disolvieron 13,9 g
de
5-acetil-2,4-dimetoxifenetil=acetato
y se añadieron a la solución 13,9 g de cloruro de aluminio y 7,82 g
de yoduro de sodio bajo refrigeración por hielo, después de lo cual
la mezcla resultante fue agitada a 50ºC durante 3 horas. La mezcla
de reacción fue vertida en agua de hielo fundente y a la mezcla
resultante se añadió acetato de etilo, después de lo cual se separó
la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio
y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue
eliminado por destilación bajo presión reducida para obtener 13,3 g
de
5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenetil=acetato
como un aceite amarillo.
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
4-acetil-5-hidroxi-2-metoxifenetil=acetato.
En 30 ml de etanol se disolvieron 13,3 g del
5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenetil=acetato
anteriormente mencionado y se añadieron a la solución 21 ml de una
solución acuosa de hidróxido de sodio 5 moles/l, después de lo cual
la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 17
horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo
y se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6 moles/l, después de lo
cual se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con
agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se
añadió al residuo éter diisopropílico y los cristales precipitados
fueron recogidos por filtración, lavados con éter diisopropílico y
secados posteriormente para obtener 8,30 g de
1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1-etanona
como cristales amarillos.
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-5-metoxifenil]-1-etanona.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,6-1,8 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,06 (1H, s), 11,98 (1H, s).
En 100 ml de cloruro de metileno se disolvieron
10,0 g de
1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1-etanona
y se añadieron gota a gota a la solución 2,94 ml bromo, después de
lo cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua de hielo
fundente y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada
con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El
solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida para
obtener 16,4 g de
2-bromo-1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1-etanona
como un aceite amarillo.
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
2-bromo-1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-5-metoxifenil]-1-etanona.
IR (puro) cm^{-1}: 3376, 2941, 1644, 1496,
1243, 1034, 757, 690
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,8 (1H, m), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, s), 11,51 (1H, s).
En 70 ml de metanol se disolvieron 16,4 g de la
2-bromo-1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1-etanona
anteriormente mencionada y se añadieron a la solución 17,3 g de
acetato de sodio, después de lo cual la mezcla resultante fue
calentada bajo reflujo durante 5 minutos. Una vez que se enfrió la
mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo
y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue disuelto en 150 ml de metanol y a la solución
resultante se añadieron 6,30 g de borohidruro de sodio en pequeñas
porciones, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la solución
resultante fue ajustada a pH 1 con ácido clorhídrico 6 moles/l y
agitada a temperatura ambiente durante 1 hora más. La mezcla de
reacción fue concentrada bajo presión reducida y se añadieron a la
misma agua y acetato de etilo, después de lo cual se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (eluyente, hexano:acetato de
etilo = 4:1) para obtener 1,48 g de
2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)-1-etanol
como cristales de color amarillo claro.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,79 (1H, s ancho), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 3 Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3 Hz).
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)-1-etanol.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,04 (1H, s ancho), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6 Hz), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2 Hz).
En una mezcla de 7,0 ml de
ter-butanol y 1,75 ml de
N,N-dimetilformamida se disolvieron 1,75 g de
2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)-1-etanol
y se añadieron a la solución 2,2 g de
1-cloroacetilpiperidina y 1,54 g de
ter-butóxido de potasio bajo refrigeración por
hielo, después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a la
misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua
y acetato de etilo y se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6
moles/l, después de lo cual se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión reducida
para eliminar el solvente. El residuo fue disuelto en 10,5 ml de
una solución acuosa de etanol al 90%, seguido por la adición al
mismo de 0,91 g de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante fue
calentada bajo reflujo durante 3 horas. Una vez que se enfrió la
mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo
y se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6 moles/l, después de
lo cual se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con
agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se
añadió al residuo éter diisopropílico y los cristales precipitados
fueron recogidos por filtración, lavados con éter diisopropílico y
secados posteriormente para obtener 1,42 g de ácido
2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]acético
como cristales amarillos.
IR (puro) cm^{-1}: 2939, 1734, 1426, 1252,
1200, 1148, 1094, 1022, 771
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82 (2H, s), 4,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 2 Hz).
De la misma manera que anteriormente, se obtuvo
ácido
2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]acético.
IR (puro) cm^{-1}: 2942, 1731, 1466, 1431,
1249, 1132, 1013, 955, 832, 760
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo de referencia
7
(1) \hskip0,2cm A 4,60 g de
2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etanol
se añadieron 29 mg de hidróxido de potasio, 83 mg de bromuro de
tetra-n-butilamonio y 5,67 ml de
acrilato de ter-butilo, y la mezcla resultante se
agitó a una temperatura de 45 a 50ºC durante 2 horas. Una vez que
se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y
tolueno y se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6 moles/l, y se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente
bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener 7,70 g de
ter-butil
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propionato
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2978, 2867, 1729, 1368,
1159, 1112, 702
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,43 (9H, s), 2,49 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm En 22,8 ml de tolueno se
disolvieron 7,60 g de ter-butil
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propionato
y se añadieron al mismo 94 mg de ácido
p-toluensulfónico monohidrato, después de lo cual la
mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 6 horas. Una vez
que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y
acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada bajo presión
reducida para eliminar el solvente. El residuo fue cristalizado a
partir de una mezcla de tolueno-ciclohexano (1:4,
23 ml) para obtener 5,30 g de ácido
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propiónico
como cristales de color rojo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 2860, 1719, 1273, 1128,
706
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de referencia
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm A 2,00 g de
2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etanol
se añadieron 13 mg de hidróxido de potasio, 36 mg de bromuro de
tetra-n-butilamonio y 1,11 ml de
acrilonitrilo y la mezcla resultante fue agitada a 45ºC durante 3
horas. Una vez que se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron a
la misma agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 1 con ácido
clorhídrico 2 moles/l. Se eliminaron los materiales insolubles y
posteriormente se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue
lavada con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y
destilada posteriormente bajo presión reducida para eliminar el
solvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (eluyente, hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2,46
g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propiononitrilo
como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2870, 2251, 1114, 757,
704
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) \hskip0,2cm En 0,6 ml de ácido acético
se disolvieron 200 mg de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propiononitrilo,
seguido por la adición al mismo de 0,4 ml de agua y 0,184 ml de
ácido sulfúrico y la mezcla resultante se agitó a una temperatura
de 90 a 100ºC durante 1 hora. Una vez que se enfrió la mezcla de
reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo y se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada
posteriormente bajo presión reducida para eliminar el solvente. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente,
tolueno:acetato de etilo = 3:1) para obtener 140 mg de ácido
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propiónico
como cristales incoloros.
Ejemplo de referencia
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 8 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 2,00
g de ácido
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propiónico
y se añadieron al mismo 1,31 ml de trietilamina. Posteriormente, la
solución resultante fue enfriada a -25ºC, después de lo cual se
añadió gota a gota a la misma una solución de 0,88 ml de
cloroformato de etilo en 2 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla
resultante se agitó a 5ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se
añadieron 15 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se separó la capa orgánica. Después
de enfriar la capa orgánica a 5ºC, se añadieron a la misma 0,36 g de
borohidruro de sodio y la mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se
añadieron 20 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se separó la
capa orgánica. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l, agua y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, y posteriormente secada sobre
sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado por
destilación bajo presión reducida para obtener 1,89 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propanol
como un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 40 ml de cloruro de metileno se disolvieron
2,00 g de
3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propanol
y se añadieron a la solución 5,55 g de trifenilfosfina, después de
lo cual se añadió gota a gota a la misma bajo refrigeración por
hielo una solución de 8,42 g de tetrabromuro de carbono en 10 ml de
cloruro de metileno y la mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se
añadieron 20 ml de agua y se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y posteriormente con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y destilada posteriormente bajo presión reducida
para eliminar el solvente. Al residuo se añadió éter dietílico y
los materiales insolubles fueron eliminados por filtración, después
de lo cual el solvente fue eliminado por destilación bajo presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (eluyente, hexano:acetato de
etilo = 20:1 a 10:1) para obtener 1,93 g de 5-[2-(3-bromopropoxi)etil]-1-benzotiofeno como un aceite incoloro.
etilo = 20:1 a 10:1) para obtener 1,93 g de 5-[2-(3-bromopropoxi)etil]-1-benzotiofeno como un aceite incoloro.
IR (puro) cm^{-1}: 2863, 1437, 1112, 1051,
701
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 2,0-2,2 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de referencia
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En una mezcla de 200 ml de
tolueno y 100 ml de ter-butanol se disolvieron 50,0
g de
1-[(1R)-1-feniletil]azetidin-3-ol
y se añadieron al mismo en pequeñas porciones, bajo refrigeración
por hielo, 41,2 g de ter-butóxido de potasio,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a la misma
temperatura durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron
gota a gota, bajo refrigeración por hielo, 41,7 ml de cloruro de
pivaloilo y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La
mezcla de reacción fue vertida en 300 ml de agua y los materiales
insolubles fueron eliminados por filtración, después de lo cual se
separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con agua y
posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y destilada posteriormente
bajo presión reducida para eliminar el solvente. El aceite así
obtenido fue disuelto en 200 ml de acetato de etilo, y se añadieron
al mismo 258 ml de una solución de cloruro de hidrógeno
seco-acetato de etilo 1,15 moles/l a 10ºC y se agitó
a la misma temperatura durante 20 minutos. Los cristales
precipitados fueron recogidos por filtración para obtener 70,8 g de
clorhidrato de
1-[(1R)-1-feniletil]-3-azetidinil=pivalato
como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 2963, 2509, 2436, 1731,
1284, 1161, 699
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,16 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 7 Hz), 3,6-4,3 (3H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 4,9-5,2 (1H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m).
(2) \hskip0,2cm A una solución de 50,0 g
de clorhidrato de
1-[(1R)-1-feniletil]-3-azetidinil=pivalato
en 250 ml de etanol se añadieron 5 g de paladio al 10%-carbón
activo y la mezcla resultante fue agitada durante 9 horas a 50ºC y
presión atmosférica bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de
enfriar, los materiales insolubles fueron eliminados por filtración
y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida.
Al residuo se añadió una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:2)
y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración para
obtener 23,1 g de clorhidrato de
3-azetidinil=pivalato como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 2988, 1718, 1156, 877,
789
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,23 (9H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,2-5,4 (1H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
12
(1) \hskip0,2cm En 50 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 10,0 g de
1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanona
y se añadieron a la misma 31,2 ml de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
y 29,1 g de cloruro de tritilo bajo refrigeración por hielo,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en 100
ml de agua de hielo fundente y se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con ácido clorhídrico diluido, agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato
de magnesio anhidro y posteriormente destilada bajo presión reducida
para eliminar el solvente. Al residuo se añadió éter diisopropílico
y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración para
obtener 21,7 g de
1-[3-(tritiloxi)-1-azetidinil]-1-etanona
como cristales de color amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1646, 1450, 1124, 750,
711
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,74 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m).
(2) \hskip0,2cm En 88 ml de metanol se
suspendieron 22,0 g de
1-[3-(tritiloxi)-1-azetidinil]-1-etanona,
seguido por la adición a la misma de 66 ml de una solución acuosa
de hidróxido de sodio 5 moles/l, y la mezcla resultante fue
sometida a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción fue
destilada bajo presión reducida para eliminar el solvente y al
residuo se añadieron 110 ml de agua y 220 ml de acetato de etilo,
después de lo cual se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue
lavada con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y
posteriormente destilada bajo presión reducida para eliminar el
solvente. El aceite así obtenido fue disuelto en 154 ml de acetato
de etilo y a la solución resultante se añadieron 25 ml de una
solución de cloruro de hidrógeno seco-acetato de
etilo 2,95 moles/l, después de lo cual la mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente. Los cristales precipitados fueron
recogidos por filtración para obtener 13,7 g de clorhidrato de
3-(tritiloxi)azetidina como cristales incoloros.
IR (KBr) cm^{-1}: 2900, 2620, 1447, 751,
700
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 3,4-3,6 (4H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m).
Ejemplo de referencia
13
(1) \hskip0,2cm En 10 ml de cloruro de
metileno se disolvieron 1,00 g de
1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanona
y se añadieron a la solución 1,19 ml de
3,4-dihidro-2H-pirano
y 0,08 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada durante una
noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron
10 ml de agua y se ajustó el pH a 8 con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, después de lo cual se separó la
capa orgánica. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio
anhidro y destilada bajo presión reducida para eliminar el
solvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (eluyente, cloroformo\simcloroformo:metanol = 25:1) para
obtener 1,79 g de
1-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-azetidinil]-1-etanona
como un aceite amarillo.
IR (puro) cm^{-1}: 2945, 2875, 1654, 1458,
1138, 1036, 971
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,5-1,9 (6H, m), 1,87 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,8-4,4 (5H, m), 4,5-4,7 (2H, m).
(2) \hskip0,2cm De la misma manera que en
el Ejemplo de Referencia 12 (2), se obtuvo clorhidrato de
3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina
a partir de
1-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-azetidinil]-1-etanona.
IR (KBr) cm^{-1}: 2956, 2627, 1036, 976,
915
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,4-1,8 (6H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-4,2 (5H, m), 4,4-4,7 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
14
\vskip1.000000\baselineskip
(1) \hskip0,2cm En 5 ml de dimetil
sulfóxido se disolvieron 0,50 g de clorhidrato de
3-(tritiloxi)azetidina y se añadieron a la solución 0,49 g
de carbonato de potasio, 0,35 g de yoduro de potasio y 0,22 ml de
1-bromo-3-cloropropano,
después de cual la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 15
ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se separó la capa orgánica.
La capa orgánica fue lavada con agua y posteriormente con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada sobre sulfato
de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado por destilación bajo
presión reducida para obtener
1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi)azetidina.
(2) \hskip0,2cm En 10 ml de acetato de
etilo se disolvió
1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi)azetidina
y a la solución resultante se añadieron 0,15 g de ácido oxálico,
después de lo cual la mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente. Los cristales precipitados fueron recogidos por
filtración para obtener 0,39 g de oxalato de
1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi)azetidina.
IR (KBr) cm^{-1}: 3033, 1491, 1449, 1139,
706
- \quad
- RMN (DMSO-d_{6}), valores de \delta: 1,7-1,9 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (6H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,4 (15H, m).
Ejemplo de referencia
15
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia 14 (1), se obtuvo
1-(3-cloropropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina
a partir de clorhidrato de
3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina.
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 2834, 1203, 1038,
975, 914, 871
- \quad
- RMN (CDCl_{3}), valores de \delta: 1,4-1,8 (6H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m).
Ejemplo de ensayo
1
Se cultivaron células PC12 [cromafinoma
adrenomedular de rata (sensibles a NGF)] en un incubador (5% de
CO_{2}, 37ºC) utilizando medio RPMI1640 (disponible en Nissui
Pharmaceutical Co., Ltd.) que contenía un 5% de suero de caballo
inactivado por calor (56ºC, 30 minutos) (disponible en
Bio-Whittaker Inc.), un 5% de suero de ternera
fetal inactivado por calor (56ºC, 30 minutos) (disponible en Sigma
Chemical Co.) y 25 \mug/ml de gentamicina (disponible en GIBCO
BRL).
Las células PC12 cultivadas fueron incubadas a
37ºC durante 30 minutos en solución salina fisiológica tamponada
con fosfato que contenía EDTA 1 mM, para que se despegaran del
frasco de cultivo. La concentración de las células PC12 cultivadas
fue ajustada a 5 x 10^{4} células/ml con medio RPMI1640 que
contenía un 1,5% de suero de caballo inactivado por calor, un 1,5%
de suero de ternera fetal inactivado por calor y 25 \mug/ml de
gentamicina, y la suspensión celular resultante fue dispensada en
porciones de 2 ml en placas de cultivo de tejidos de 35 mm
(producidas por Falcon Inc.) revestidas con un 0,01% de poliornitina
[disuelta en tampón borato 150 mM (pH 8,4)]. Posteriormente, se
añadieron al medio al mismo tiempo 2,5s-NGF
(disponible en Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) [disuelto en
solución salina fisiológica tamponada con fosfato conteniendo un
0,1% de seroalbúmina bovina] y cada uno de los compuestos de ensayo,
con el fin de ajustar sus concentraciones finales a 40 ng/ml y 10
\muM, respectivamente, seguido por cultivo bajo las condiciones de
un 5% de CO_{2} y 37ºC. Después de 48 horas de cultivo, las
células fueron fijadas en una solución de formalina neutra al 10%
durante 30 minutos, lavadas con solución salina fisiológica
tamponada con fosfato y agua destilada, y finalmente secadas. Se
seleccionaron cuatro campos de visión bajo un microscopio de
contraste de fases y se observaron 50 o más células en cada campo
de visión. Se calculó el porcentaje del número de células que tenían
una neurita extendida hasta una longitud mayor que el diámetro del
cuerpo celular con relación al número total de células observadas
(tasa de extensión de neuritas).
La actividad aceleradora de la extensión de
neuritas fue calculada de acuerdo con la expresión siguiente como
la tasa de aceleración de la extensión de neuritas conseguida por la
adición de cada compuesto de ensayo, considerando la tasa de
extensión de neuritas debida al NGF como el 100%:
(tasa de
extensión de neuritas obtenida por la adición de cada compuesto de
ensayo) / (tasa de extensión de neuritas debida al NGF) x
100
(%)
Como resultado, se encontró que la tasa de
aceleración de la extensión de neuritas era según sigue: compuesto
del Ejemplo 2: 265%, compuesto del Ejemplo 6: 300%, compuesto del
Ejemplo 12: 299%, compuesto del Ejemplo 14: 207%, compuesto del
Ejemplo 29: 212%, compuesto del Ejemplo 51: 216%, compuesto del
Ejemplo 59: 241%, compuesto del Ejemplo 69: 233%, compuesto del
Ejemplo 71: 183%, compuesto del Ejemplo 74: 246%, compuesto del
Ejemplo 80: 190% y compuesto del Ejemplo 81: 190%.
Ejemplo de ensayo
2
El ensayo fue llevado a cabo según el método
descrito en J. Pharmaco. Exp. Ther., Vol. 290, página 348 (1999) y
Neuroscience, Vol. 88, página 257 (1999).
Ratas de la cepa SD (machos, de 6 a 7 semanas de
edad y de un peso de 170 a 280 g) fueron anestesiadas con
pentobarbital y el nervio ciático izquierdo de cada rata fue
expuesto en la región femoral, separado del tejido conectivo
circundante y cortado posteriormente en una posición distal que
estaba separada 1 cm aproximadamente del glúteo. Los extremos del
nervio fueron insertados en un tubo de silicona esterilizado con una
longitud de 8 mm (diámetro interior 1,3 mm y diámetro exterior 1,8
mm) hasta una profundidad de 3,5 mm, de tal manera que podía
formarse un espacio de 1 mm en el medio del tubo. Los extremos del
nervio fueron fijados y el nervio se colocó de nuevo en el tejido
muscular junto con el tubo, después de lo cual se suturó la
incisión. Al séptimo día, cada compuesto de ensayo disuelto en agua
destilada fue administrado oralmente a una dosis de 1 mg/kg y
posteriormente el compuesto de ensayo fue administrado una vez al
día durante 13 días de la misma manera que anteriormente.
Veintiún días después de haber cortado el
nervio, el nervio ciático fue expuesto de nuevo bajo anestesia con
pentobarbital y el nervio de la región femoral y de la región crural
fue separado de los tejidos conectivos circundantes, después de lo
cual se retiró el tubo de silicona en la parte cortada. Se colocó un
electrodo de estimulación en el lado proximal con respecto a la
posición del corte y se colocó un electrodo de registro en la
posición más distal de la región crural. Se aplicó un estímulo
eléctrico (voltaje: 2 V, retardo: 1 milisegundo y duración: 100
\musegundos) y se registró el potencial de acción inducido por el
estímulo. El electrodo de registro fue movido gradualmente hacia el
lado proximal, y se midió la distancia entre la posición de corte y
la posición más distal en la cual se había obtenido un potencial de
acción, como distancia de regeneración. A un grupo control se
administró únicamente agua destilada.
La tasa de regeneración del nervio ciático del
compuesto de ensayo fue calculada de acuerdo con la siguiente
expresión:
(distancia de
regeneración del grupo tratado con fármaco) / distancia de
regeneración del grupo control) x 100
(%)
Como resultado, se encontró que la tasa de
regeneración del nervio ciático era según sigue: compuesto del
Ejemplo 4: 167%, compuesto del Ejemplo 10: 186%, compuesto del
Ejemplo 12: 142%, compuesto del Ejemplo 14: 150%, compuesto del
Ejemplo 31: 155% y compuesto del Ejemplo 33: 161%.
Ejemplo de ensayo
3
El efecto inhibidor sobre la muerte de neuronas
cultivadas inducida por A\beta fue investigado mediante una
modificación del método descrito en Brain Res., Vol. 639, página 240
(1994).
Se cortaron cortezas cerebrales aisladas de los
cerebros de embriones (17 a 19 días de edad) de ratas de la cepa
Wistar y posteriormente se disociaron las neuronas mediante
tratamiento con tripsina. Las células fueron sembradas en una placa
de cultivo de tejidos de 48 pocillos a una densidad de 1 x 10^{5}
células por pocillo y se cultivaron bajo las condiciones de un 5%
de CO_{2} y 37ºC, en medio de Eagle modificado de Dulbecco al que
se había añadido el suplemento B27 (disponible en GIBCO BRL) y 3,6
mg/ml de glucosa.
El día 12 a 13 del cultivo, se añadió al medio
una solución de cloruro de potasio para ajustar la concentración
final de cloruro de potasio a 25 mmoles/l. Inmediatamente después de
esta adición, se añadió al medio cada compuesto de ensayo. Después
de 24 horas, se añadió al medio A\beta (un péptido que contenía de
25 a 35 residuos) disuelto en agua destilada a una concentración
final de 20 \mumoles/l. Después de otras 24 horas, el medio fue
sustituido por medio de Eagle modificado de Dulbecco al que se había
añadido el suplemento B27 y 3,6 mg/ml de glucosa y el compuesto de
ensayo.
La actividad inhibidora del compuesto de ensayo
frente a la muerte de las neuronas cultivadas fue determinada por
la inhibición frente a la disminución de la capacidad reductora de
MTT. Esto es, se llevó a cabo un ensayo de MTT [J. Immuno. Methods,
Vol. 65, página 55 (1983)] desarrollado por Mosmann, 48 horas
después de la sustitución del medio, y se calculó la tasa de
inhibición (%) del compuesto de ensayo frente a una disminución del
valor obtenido en el ensayo de MTT inducida por A\beta.
Tasa de inhibición = [(valor en el ensayo de MTT
de un grupo tratado con A\beta y el fármaco) - (valor en el
ensayo de MTT de un grupo tratado con A\beta)] / [valor en el
ensayo de MTT de un grupo no tratado - valor en el ensayo de MTT de
un grupo tratado con A\beta] x 100 (%).
Como resultado, se encontró que la tasa de
inhibición a una concentración de 1 \muM era según sigue:
compuesto del Ejemplo 4: 63%, compuesto del Ejemplo 6: 48%,
compuesto del Ejemplo 10: 42%, compuesto del Ejemplo 14: 48%,
compuesto del Ejemplo 31: 50%, compuesto del Ejemplo 33: 54%,
compuesto del Ejemplo 61: 52%, compuesto del Ejemplo 69: 70%,
compuesto del Ejemplo 74: 50% y compuesto del Ejemplo 80: 75%.
Ejemplo de ensayo
4
En un tubo de ensayo se colocaron 50 \mul de
tampón fosfato de potasio 100 mmoles/l (pH 7,4) y 25 \mul de 3 mg
de proteína/ml de microsomas hepáticos humanos agrupados
(disponibles en Gentest Inc.), y a todo ello se añadió una solución
preparada mezclando 10 \mul de glucosa 6-fosfato
de sodio 66 mmoles/l, 10 \mul de glucosa
6-fosfato deshidrogenasa 10 unidades/ml, 10 \mul
de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido forma oxidada 26
mmoles/l, 10 \mul de cloruro de magnesio 66 mmoles/l y 135 \mul
de tampón fosfato de potasio 100 mmoles/l (pH 7,4), seguido por
preincubación durante 5 minutos. A ello se añadieron 50 \mul de
cada compuesto de ensayo a una concentración de 6 \mumoles/l para
iniciar la reacción, y la incubación se llevó a cabo a 37ºC durante
60 minutos (volumen final: 300 \mul). La reacción fue finalizada
por la adición de 600 \mul de acetonitrilo, seguido por
centrifugación a 12000 x g y a 4ºC durante 15 minutos. Se separó el
sobrenadante, se concentró mediante centrifugación bajo presión
reducida y se sometió posteriormente a cromatografía líquida de
alto rendimiento, y se determinó la cantidad de compuesto de ensayo
residual después de la reacción metabólica.
La tasa residual se calculó mediante la ecuación
siguiente:
Tasa residual (%) = [(área del pico debido al
compuesto de ensayo después de 60 minutos de reacción) / (área del
pico debido al compuesto de ensayo en el caso de parar la reacción
mediante la adición de acetonitrilo simultáneamente con la adición
del compuesto de ensayo después de la preincubación)] x 100.
Como resultado, se encontró que la tasa residual
era según sigue: compuesto del Ejemplo 4: 80%, compuesto del
Ejemplo 10: 70%, compuesto del Ejemplo 12: 83%, compuesto del
Ejemplo 14: 75%, compuesto del Ejemplo 61: 74%, compuesto del
Ejemplo 69: 74%, compuesto del Ejemplo 71: 80% y compuesto del
Ejemplo 74: 71%.
El derivado alquil éter de fórmula general [1] o
una sal del mismo de la presente invención tiene una excelente
actividad aceleradora de la extensión de neuritas, actividad
aceleradora de la regeneración nerviosa y actividad protectora de
neuronas, es excelente también en cuanto a estabilidad respecto al
metabolismo y es útil como agente terapéutico para enfermedades de
los nervios centrales y periféricos.
Claims (12)
1. Un derivado alquil éter representado por la
fórmula general, o sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual cada uno de R^{1} y
R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es seleccionado
de
átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno,
alquilo C_{1-12},
arilo seleccionado de fenilo, naftilo, indanilo
e indenilo,
aralquilo seleccionado de bencilo,
difenilmetilo, tritilo y fenetilo,
alcoxi C_{1-12},
feniloxi, naftiloxi, indaniloxi, indeniloxi,
alquil C_{1-12} tio
feniltio, naftiltio, indaniltio, indeniltio,
alquenilo C_{2-12},
alqueniloxi C_{2-12},
alquil C_{1-12} sulfonilo
fenilsulfonilo,
p-toluénsulfonilo, naftilsulfonilo,
carbamoilo,
un grupo heterocíclico seleccionado de
- \quad
- pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinuclidinilo, imidazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, quinolizinilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, furilo, tienilo, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzopirrolilo, 2,3-4H-1-tianaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]dioxanilo, imidazo[2,3-a]piridilo, benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, 1,3-benzodioxonilo y 1,4-benzodioxanilo,
amino,
hidroxilo,
carboxilo,
nitro, y
un grupo oxo;
R^{3} es un grupo mono- o
di-alquil C_{1-6} amino o un grupo
amino o hidroxilo protegido o no protegido;
el anillo A es un anillo de benceno o un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado de
- \quad
- triazina, piridazina, pirimidina, pirazina, piridina, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, pirazol y un grupo pirano;
m es 2;
n es un número entero de 2 a 3; y
p es de 1 a 2.
2. El derivado alquil éter o sus sales de
acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la porción representada
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la formula general de la
Reivindicación 1 es cualquiera de las (A), (B) y (C)
siguientes:
3. El derivado alquil éter o sus sales de
acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es un átomo
de hidrógeno y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi C_{1-12}.
4. Un proceso para producir un derivado alquil
éter representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, el anillo A, m, n y p son según se definieron en la
Reivindicación 1, o su sal, que
comprende
la reacción de un derivado ácido carboxílico
representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2}, el
anillo A, m, y n son según se definieron en la Reivindicación 1, o
su sal, con un compuesto representado por la fórmula
general:
en el que R^{3a} es un grupo
dialquil C_{1-6} amino, un grupo amino protegido o
un grupo hidroxilo protegido o no protegido y p es 1 ó 2, o su sal,
para obtener un derivado alquilamida representado por la fórmula
general:
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3a}, el anillo A, m, n y p son según se definieron
anteriormente, o su sal, sometiendo opcionalmente al derivado
alquilamida o a la sal del mismo a una reacción de protección del
grupo hidroxilo en el caso de que R^{3a} sea un grupo hidroxilo,
para obtener un derivado alquilamida en el que R^{3a} es un grupo
hidroxilo protegido, o su sal, y el sometimiento posterior del
derivado alquilamida obtenido a una reacción de
reducción.
5. Un derivado alquilamida representado por la
fórmula general, o su sal:
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R^{1}, R^{2}, el
anillo A, m, n y p son según se definieron en la Reivindicación 1;
y
R^{3a} es un grupo dialquil
C_{1-6} amino, un grupo amino protegido o un grupo
hidroxilo protegido o no protegido.
6. Un proceso para producir un derivado alquil
éter representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3a}, el anillo A, m, n y p son según se definen a continuación,
o su sal, que comprende la reacción de un derivado éter
representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada uno de R^{1},
R^{2}, el anillo A, m y n son según se definieron en la
Reivindicación
1;
X^{1} es un grupo saliente; o su sal
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto representado por
la fórmula
general:
en el que R^{3a} es un grupo dialquil
C_{1-6} amino, un grupo amino protegido o un grupo
hidroxilo protegido o no protegido y p es 1 ó 2, o su sal.
\newpage
7. Un proceso para producir un derivado alquil
éter representado por la fórmula general:
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3b}, el anillo A, m, n y p son según se definen posteriormente,
o su sal, que comprende la reacción de un derivado alcohólico
representado por la fórmula
general:
en el que R^{1}, R^{2}, el
anillo A y m son según se definieron en la Reivindicación 1, o su
sal, con un derivado N-alquil amino cíclico
representado por la fórmula
general:
en el que R^{3b} es un grupo
dialquil C_{1-6} amino, un grupo amino protegido o
un grupo hidroxilo protegido; X^{2} es un grupo saliente; n es un
número entero de 2 a 3 y p es 1 ó
2.
8. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado alquil éter representado por la fórmula general, o sus
sales:
en el que R^{1}, R^{2}, el
anillo A, m, n y p son según se definieron en la Reivindicación 1;
y
R^{3} es un grupo mono o dialquil
C_{1-6} amino, un grupo amino o un grupo
hidroxilo.
9. El derivado alquil éter o sus sales de
acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3, en el que la porción
representada por
\vskip1.000000\baselineskip
en la fórmula general de la
Reivindicación 1
es
en el que R^{1} es un átomo de
hidrógeno, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo
hidroxilo, n es 3 y p es
1.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la que la porción representada por
en la fórmula general de la
Reivindicación 1
es
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo hidroxilo, n es 3 y p es
1.
11. El derivado alquil éter o sus sales de
acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3, en el que la porción
representada por
en la fórmula general de la
Reivindicación 1
es
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo hidroxilo, n es 3 y p es
1.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 8, en la que la porción representada por
en la fórmula general de la
Reivindicación 1
es
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo hidroxilo, n es 3 y p es
1.
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