JPH01156973A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は頻尿の治療・予防剤として有用なベンゾフラン
誘導体に関する。

（従来技術） 頻尿患者においては、−昼夜の排尿回数は健康人のそれ
よりも多くなり、この結果、日常生活に支障をきたすこ
とも少なくない。一方、排尿は反射性の排尿収縮によっ
て引き起こされるため、この排尿収縮を抑制する作用は
頻尿の治療にとって有用である。

従来、反射性排尿収縮抑制作用を有する頻尿治療剤とし
ては、例えばフラボキセート（Ｆｌａｖｏｘａｔｅ：化
学名：３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−８−カルボン酸２−ピペリジノエチ
ルエステル〕が知られている（基礎と臨床、Ｖｏｌ、１
８、Ｎｏ、　６．１２１〜１２７　（１９８４））。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式（１）で示されるベンゾフラン誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。

（但し、Ｒ１は水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子、Ｒ２及びＩ？３は一方が低級アルキル基であり
、他方が低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基で
あるか、或いは両者が末端で結合して隣接する窒素原子
とともに複素単環式基を形成していることを表し、項八
は置換又は非置換フェニル基、Ｙは酸素原子又は硫黄原
子、ｎは２又は３を表す。） 本発明のベンゾフラン誘導体（Ｉ）又はその塩は新規化
合物であり、頻尿治療・予防剤として有用な医薬化合物
である。

例えば、雌性ラットに検体を十二指腸内投与してラット
の排尿収縮抑制作用を調べたところ、本発明の２−フェ
ニル−５−メトキシ−７−（２−ピペリジノエチルチオ
メチル）ベンゾフランはフラポキセートに比べ１０倍以
上強い排尿収縮抑制作用を示す。

本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（１）に
おいて、環Ａがフェニル基；又は低級アルキル基、低級
アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基である化合物があげられる。

またＲ２及びＲ３の一方が低級アルキル基であり、他方
が低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基であるか
、或いはＲ２及びＲ３が末端で結合して隣接する窒素原
子と共にピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基
を形成している化合物があげられる。

この内、治療上より好ましい化合物は、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基が炭素数１〜４のアルキル基及び
アルコキシ基の化合物である。

治療上特に好ましい化合物としては、一般式（■）にお
いて、Ｒ１が水素原子、メトキシ基又は塩素原子であり
、Ｒ２がメチル基又はエチル基でありＲ３がメチル基、
エチル基又はベンジル基であるか、或いはＲ２及びＲ３
が末端で結合して隣接する窒素原子と共にピロリジノ基
、ピペリジノ基又はモルホリノ基を形成しており、環Ａ
がフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフ
ェニル基又は４−クロロフェニル基である化合物があげ
られる。

更に好ましい化合物はＲ１が水素原子又はメトキシ基で
あり、Ｒ２及びＲ３が末端で結合して隣接する窒素原子
と共にピペリジノ基を形成しており、Ｙが硫黄原子であ
り、ｎが２である化合物があげられる。

本発明によれば、目的化合物（１）は、例えば一般式 ＣＨ２−Ｘ’ （但し、×１は反応性残基を表し、Ｒ１及び環Ａは前記
と同一意味を有する。） で示されるベンゾフラン化合物と一般式（但し、Ｒ２、
Ｒ３、Ｙ及びｎは前記と同一意味を有する。） で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させるか、
或いは一般式 ％式％ （但し、Ｒ１、環Ａ及びＹは前記と同一意味を有する。

） で示されるベンゾフラン化合物と一般式（但し、Ｘ２は
反応性残基を表し、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同一意味
を有する。） で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させること
により製造することができる。

上記反応に用いられる原料化合物（［）及び（Ｖ）にお
ける反応性残基ＸＩ及びＸ２としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子の如きハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ基の如き低級アルキルスルホニルオキシ
基、トルエンスルホニルオキシ基の如き置換又は非置換
アリルスルホニルオキシ基等が好適にあげられる。また
、原料化合物（［［Ｉ）又は（Ｖ）の塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等が好適にあげられる
。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその塩との反応
及び化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）又はその塩との反応
は、脱酸剤の存在もしくは非存在下に実施することがで
きる。脱酸剤としては、例えば水酸化アルカリ金属、炭
酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、水素化アルカ
リ金属、アルカリ金属アルコキシド、トリアルキルアミ
ン、ピリジンなどが好適にあげられる。これら反応は適
当な溶媒（例えば、低級アルカノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等）中冷却〜加熱下に実施するのが好ましい
。

本発明の目的化合物（１）を医薬として使用する場合、
遊離化合物としても、またその薬理的に許容しうる塩の
形ででも使用することができる。

薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、スル
ファミン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の如き有機酸付加塩
などがあげられる。

本発明の目的化合物（１）又はその塩は前述の通り、優
れた排尿収縮抑制作用を有するため、膀胱ならびに尿管
等の尿路系収縮機能に関する疾患、例えば頻尿、夜尿症
、神経因性膀胱等の疾患の治療・予防に使用することが
できる。

本発明の目的化合物（１）又はその塩は、経口的にも非
経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与する
ことができる。また１日当りの投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なる
が、通常０．０１〜１００■／ｋｇであるのが好ましく
、とりわけ経口投与の場合には０．１〜３０■／　ｋｇ
、非経口投与の場合には０．０５〜１０■／　ｋｇであ
るのが好ましい。投与に際しては、常法により例えば錠
剤、なお、原料化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）は、例えば
次のようにして製造することができる。即ち、−般式 （但し、Ｒ１及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で
示されるベンゾフラン−７−カルボン酸化合物又はその
低級アルキルエステルを還元剤（例えば、リチウムアル
ミニウムヒドリド）で還元することにより、化合物（Ｉ
Ｖ）　　（Ｙ＝酸素原子）を製造することができ、また
該化合物の水酸基部位をそれ自体公知の方法で反応性残
基に変換すれば、原料化合物（ＩＩ）とすることができ
る。更に該化合物（ＩＩ）を千オ尿素で処理することに
より化合物（ＩＶ）　　（Ｙ＝硫黄原子）を製造するこ
とができる。

実験例１ 〔静脈内投与〕 ＳＤ系雌性ラット（体重２００〜３００　ｇ　）をウレ
タン（１，１ｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、）で麻酔し、下腹部
を切開して膀胱尖部にカテーテルを挿入した。カテーテ
ルの他端を三方活栓を介して持続注入器と圧トランスジ
ューサに接続した。持続注入器から一定速度で生理食塩
水を持続注入し、圧トランスジューサで膀胱の内圧変化
と各排尿間の間隔を連続して測定した。検体（投与ｉｔ
　：　２　ｍｇ／ｋｇ）は生理食塩水溶液として大腿静
脈より投与し、検体投与前後の排尿間隔の比を次式より
求め、検体の排尿収縮抑制作用を判定した。

（結果） 下記第１表の化合物はいずれも排尿間隔の比が１．４以
上であった。

第１表 ＊Ｂｚは−ＣＩｌ□（＝〉を表す。

実験例２ （−二指腸内投与） ＳＯ系系外性ラット体重２００〜３００ｇ）をウレタン
（１，１ｇ／Ｊ、　ｓ、ｃ、）で麻酔し、大腿静脈より
５％マンニト−ル水溶液を０．０６ｍ１／分の容量で持
続的に注入し、排尿の間隔（分）を測定した。

検体は水溶液として十二指腸に挿入したカテーテルを介
して投与し、検体投与前後の最大排尿間隔の比を次式よ
り求め、検体の排尿収縮抑制作用を判定した。

（結果） 本発明の２−フェニル−７−（２−ピペリジノエチルチ
オメチル）ベンゾフラン・シュウ酸塩は投与量３０ｎ＋
ｇ／ｋｇで最大排尿間隔の比が２．７であった。ちなみ
に、フラボキセート・塩酸塩は投与量１００　ｍｇ／ｋ
ｇで最大排尿間隔の比が１．３であった。

実験例３ ＳＯ系雌性ラット（体重２００〜３００ｇ）をウレタン
（１１ｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、）で麻酔後、両側の輸尿管
にポリエチレン細管を挿入し、実験中に腎臓で生成され
る尿を体外へ排出させた。膀胱にポリエチレン細管を外
尿道口より挿入し、その他端を低圧トランスジューサー
に接続して膀胱内圧の変化を測定した。膀胱に０．５ｍ
ｌの生理食塩水を負荷し、塩酸ベタネコールの生理食塩
水溶液を静脈内に持続注入（５３ｇｇ／ｋｇ／分）した
。安定した律動性収縮が３０分以上発現することを１１
１１Ｉ認した後、検体の蒸留水溶液（０，１ｍｌ／１０
０ｇ）を十二指腸内へ投与し、検体投与前後の収縮回数
を調べた。検体の排尿収縮抑制作用は次式から算出され
る抑制率（％（結果） 本発明の２−フェニル−５−メトキシ−７−（２−ピペ
リジノエチルチオメチル）ベンゾフラン・シュウ酸塩は
投与量３０ｍｇ／ｋｇで抑制率が６７％であった。ちな
みに、フラボキセ−１−・塩酸塩は投与ｆｉｔ　３００
　ｍｇ／ｋｇで抑制率が２８％であった。

実施例１ （１）　　２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸
４０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍ１に溶解し、この
溶液を水冷下リチウムアルミニウムヒドリド１９．１２
ｇのテトラヒドロフラン１３０ｍ１懸濁液に滴下する。

混合物を７０°Ｃで２時間撹拌後、水を加えて過剰のリ
チウムアルミニウムヒドリド及びその複合体を分解する
。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮する。残香を酢
酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。

残香を酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液から再結晶す
ることにより、７−ヒドロキシメチル−２＝フェニルベ
ンゾフラン３４．４ｇを得る。　収率：９１％ ｍ、ｐ、　１１７．　５〜１１８．　５°Ｃ（２）　７
−ヒドロキシメチル−２−フェニルベンゾフラン１．０
ｇ、ピリジン０．３８ｍ１及び塩化メチレン８ｍｌの混
合物に塩化チオニル０．６５ｍ１を氷水冷却下加え室温
で３０分間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮する。残香
を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残香をｎ−ヘキサンから再結晶することにより
、７−クロロメチル−２−フェニルベンゾフラン０゜９
ｇを得る。　収率：８３％ ｍ、ｐ、７２〜７３°Ｃ （３）　　６０％水素化ナトリウム（油状分散物）０．
２ｇのテトラヒドロフラン３ｍ１ＦＡ濁液にＮ−（２−
メルカプトエチル）ピペリジン０．７３ｇを加え、この
混合物に７−クロロメチル−２−フェニルベンゾフラン
１．２１ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加える。

混合物を室温で２時間撹拌後１時間還流する。冷後、混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシュウ酸塩
とし、エタノールから再結晶することにより、２−フェ
ニ／Ｌｚ−７−（２−ピペリジノエチルチオメチル）ベ
ンゾフラン・シュウ酸塩１．８ｇを得る。

収率：８２％ ｍ、ｐ、　１８７〜１８８°Ｃ 実施例２ ７−クロロメチル−２−フェニルベンゾフラン７．０ｇ
、チオ尿素２．５ｇ、水２ｍｌ及びエタノール３８ｍ１
の混合物を１．５時間加熱還流し、次いで水酸化ナトリ
ウム１．７３ｇの水１８ｍ１溶液を加え更に１．５時間
還流する。冷後、混合物を１０％硫酸でｐＨ３とし、酢
酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

残香（７−メルカブトメチルー２−フェニルベンゾフラ
ン）をエタノール１５ｍ１に溶解し、この溶液に４．７
％水酸化カリウム／エタノール溶液１００ｍ１及びＮ−
（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩５．５ｇを加え
６０°Ｃで１時間撹拌する。

反応混合物を減圧下に濃縮して、液量を約１／３とする
。濃縮物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をイソロ
バノールから再結晶することにより、２−フェニル−７
−（２−ピペリジノエチルチオメチル）ベンゾフラン８
．４３ｇを得る。

収率：８３％ ｍ、ｐ、６４．５〜６５．５°Ｃ 本品の塩酸塩 ｍ、ｐ、　１９６〜１９７°Ｃ（エタノールから再結晶
）実施例３〜９ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより
、下記第２表記載の化合物を得る。

第２表 ＊ＢＺは−ＣＩｌ□◎　を表す。

実施例１０〜１４ （１）　対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処
理することにより、下記第３表記載化合物を得る。

第　　３　　表 （２）　対応原料化合物を実施例１−（２）と同様に処
理することにより、下記第４表記載化合物を得る。

第４表 （３）　対応原料化合物を実施例２と同様に処理するこ
とにより、下記第５表記載の化合物を得る。

第５表 実施例１５ ７〜ヒドロキシメチル−２−フェニルベンゾフラン１．
５７ｇをジメチルスルホキシド１０ｍ１に溶解し、この
溶液に６０％水素化ナトリウム（油状分散物）０．５７
ｇを加え１０分間撹拌する。

混合物にＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１
．３５ｇを加え室温で４時間撹拌する。混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残香を塩酸塩とし、酢酸エチル
から再結晶することにより、７−（２−ピペリジノエト
キシ）メチル−２−フェニルベンゾフラン・塩酸塩１．
３２ｇを得る。　収率：５１％ ｍ、ｐ、　１３５〜１３６°Ｃ 実施例１６ ツーヒドロキシメチル−２−ツエニルベンゾフラン１．
５７ｇ、６０％水素化ナトリウム（油状分散物）０．５
７ｇ及びＮ−（３−クロロプロピル）ヒ：ペリジン・塩
酸塩１．４７ｇを実施例１５と同様に処理することによ
り、７−（３−とベリジノプロビルオキシ）メチル−２
〜フエニルベンゾフラン・シュウ酸塩２．０９ｇを得る
　収率：６８％ ｍ、１．１７８．５〜１７９．５℃（メタノールから再
結晶） 〔原料化合物の調製〕 製造例１ （Ｉ）　５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸１０２ｇ
とへキサメチレンテトラミン１６６ｇのトリフルオロ酢
酸溶液を一夜加熱後、希塩酸を加え加熱する。冷接、押
出品をろ取して、５−クロロ−３−ホルミル−２−ヒド
ロキシ安息香酸９６゜９ｇを得る。　ｍ、ｐ、　２１８
°Ｃ （２）　本市１９３ｇのメタノール溶液を塩化水素で飽
和させた後、チオニルクロリド１００　ｍｆｔを加え還
流する。冷接、押出品をろ取、乾燥して５−クロロ−３
−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１
９０ｇを得る。　ｍ、ｐ、　１３２〜１３４℃ （３）本市３．０ｇ、α−ブロモフェニル酢酸メチルエ
ステル３．４４ｇ、炭酸カリウム８．２８ｇのジメチル
ホルムアミド混液を加熱する。反応後、塩酸酸性下で酢
酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残香をエタノールに溶解し、水酸化カリウム４．５
ｇを加えて還流後、溶媒を留去する。残香に水を加え、
塩酸酸性上酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後、溶
媒を留去し、残香にキシレン及びｐ−）ルエンスルホン
酸を加えて還流する。反応後、溶媒を留去し、残香を酢
酸エチルに熔解して、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。

残香をイソプロピルエーテルから結晶化して５−クロロ
−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸２．３２
．を得る。　ｍ、ρ。

２５５〜２５８℃ ２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸１５ｇを上記（
１）〜（３）と同様に処理することにより、５−メトキ
シ−２−フェニルベンゾフラン−７−カルボン酸１０．
８ｇを得る。　ｍ、ｐ、　１８５〜１８７℃ （４）　本市１．４６　ｇのエチレングリコールモノメ
チルエーテル及びメタノール混液に１０％パラジウム炭
素５００　ｔｒｙ及びギ酸アンモニウム１．６ｇを加え
加熱する。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮する。

残香を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
して２−フェニルベンゾフラン−７−カルボンＭ１．Ｏ
ｇを得る。ｍ、ｐ、　２１２〜２１４℃製造例２ （１）５−クロロ−３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル７３．２ｇ、エチレングリコール３
５０ｍ１及びトリメチルクロロシラン１２９ｍ１の混合
物を室温で２時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液と
トリエチルアミンとの混合物に江別し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去することによ
り、５−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエーテル８６ｇを
黄色粉末として得る。

（２）本市８６ｇをメタノール７００ｍ１とテトラヒド
ロフラン５０ｍ１との混液に溶解し、トリエチルアミン
７０ｍ１及び１０％パラジウム・炭素７ｇを加え常圧下
に接触還元する。反応混合物を濾過後溶媒を留去する。

残香に１０％塩酸を加えて濃縮後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥後溶媒を留去する。得られる結晶をろ
取し、冷エタノールで洗浄後乾燥することにより、３−
ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル５１
゜１ｇを無色針状晶として得る。ｍ、ｐ、　８２〜８４
℃（３）本市２．０ｇ、α−ブロモ−ｐ−クロロフェニ
ル酢酸メチルエステル３．５１ｇ、炭酸カリウム５．５
５ｇ及びジメチルホルムアミドの混合物を７０〜８０°
Ｃで１５分間加熱し、さらに１００℃で１０分間加熱す
る。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液と洗
液を合わせ水を加えた後１０％塩酸で酸性とする。有機
層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層と抽
出液を合わせ水洗、乾燥後溶媒を留去し、残香をエタノ
ールに溶解汲水酸化カリウム３．２５ｇを加え、１時間
還流する。混合物を濃縮して溶媒を留去し、残香に水を
加えた後１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残香にキシレン
及びｐ−トルエンスルホン酸１５０ｍｇを加え１時間還
流する。冷接、混合物に酢酸エチルを加え水洗、乾燥後
溶媒を留去し、残香を酢酸エチルから再結晶することに
より、２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン−７−
カルボン酸１．８４ｇを無色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、　２２８〜２３０℃ 製造例３〜４ 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、下
記化合物を得る。

３）２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−７−カ
ルボン酸 ｍ、ｐ、　２２７〜２２９℃（酢酸エチル−ｎ−へキサ
ンから再結晶） ４）２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−７−
カルボン酸 ｍ、ｐ、　２４９〜２５０．５℃（テトラヒドロフラン
−イソプロピルエーテルから再結晶）代理人　弁理士　
中　嶋　正　二

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子、低級アルコキシ基又はハロ
   ゲン原子、Ｒ＾２及びＲ＾３は一方が低級アルキル基で
   あり、他方が低級アルキル基又はフェニル低級アルキル
   基であるか、或いは両者が末端で結合して隣接する窒素
   原子とともに複素単環式基を形成していることを表し、
   環Ａは置換又は非置換フェニル基、Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、ｎは２又は３を表す。） で示されるベンゾフラン誘導体又はその薬理的に許容し
   うる塩。
2. （２）環Ａがフェニル基；又は低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基で
   ある請求項１記載の化合物。
3. （３）環Ａがフェニル基、メチルフェニル基、メトキシ
   フェニル基又はクロロフェニル基である請求項１記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＾１が水素原子、メトキシ基又は塩素原子であ
   り、Ｒ＾２がメチル基又はエチル基であり、Ｒ＾３がメ
   チル基、エチル基又はベンジル基であるか、或いはＲ＾
   ２及びＲ＾３が末端で結合して隣接する窒素原子と共に
   ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を形成し
   ており、環Ａがフェニル基、４−メチルフェニル基、４
   −メトキシフェニル基又は４−クロロフェニル基である
   請求項３記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１が水素原子又はメトキシ基であり、Ｒ＾２
   及びＲ＾３が末端で結合して隣接する窒素原子と共にピ
   ペリジノ基を形成しており、Ｙが硫黄原子であり、ｎが
   ２である請求項４記載の化合物。
6. （６）２−フェニル−５−メトキシ−７−（２−ピペリ
   ジノエチルチオメチル）ベンゾフラン又はその薬理的に
   許容しうる塩。
7. （７）２−フェニル−７−（２−ピペリジノエチルチオ
   メチル）ベンゾフラン又はその薬理的に許容しうる塩。