PL215264B1 - Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL215264B1
PL215264B1 PL369601A PL36960102A PL215264B1 PL 215264 B1 PL215264 B1 PL 215264B1 PL 369601 A PL369601 A PL 369601A PL 36960102 A PL36960102 A PL 36960102A PL 215264 B1 PL215264 B1 PL 215264B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
benzothiophen
general formula
added
integer
Prior art date
Application number
PL369601A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369601A1 (pl
Inventor
Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Tamotsu Takamatsu
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL369601A1 publication Critical patent/PL369601A1/pl
Publication of PL215264B1 publication Critical patent/PL215264B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna.
Demencja dzieli się na demencję naczyniowo-mózgową i demencję neurodegeneratywną i do leczenia tych chorób stosuje się różne środki takie jak leki poprawiające przepływ krwi mózgowej i leki poprawiające czynność umysłu.
Plamy starcze charakterystyczne dla choroby Alzheimer'a, która jest najbardziej typową demencją degeneratywną, składają się głównie z β proteiny amyloidowej (Αβ) wywodzącej się z β amyloidowego prekursora proteiny. Αβ uważana jest za substancję, która odkłada się na neuronach lub naczyniach mózgu co wywołuje chorobę taką jak demencja.
Ponadto wiadomo iż sama Αβ uszkadza neurony. Inhibitor neurotoksyczności wywołanej przez Αβ badane są jako środki lecznicze w przypadku choroby Alzheimer'a.
Jako związki które mają aktywność inhibitującą wywołaną przez Αβ znane są, na przykład, pochodne 1,2-etanodiolu ujawnione w japońskich zgłoszeniach patentowych o nr JP-A-3-232830 i nr JP-A-4-95070, oraz pochodne N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy ujawnione w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO-00/76957.
Pochodne 1,2-etanodiolu ujawnione w japońskich zgłoszeniach patentowych nr JP-A-3-232830 i nr JP-A-4-95070, a w szczególności chlorowodorek (R)-1-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanolu, wykazuje działanie ochronne przed neuronalną śmiercią spowodowaną przez Αβ (Society for Neuroscience, Abstracts, Vol. 24, Part 1, str. 228, 1998) i działanie zwiększające aktywność czynnika wzrostu nerwów (NGF) (WO 96/12717) i dlatego jest użytecznym środkiem leczniczym w chorobach nerwów ośrodkowych i obwodowych. Jednakże, pożądane są dalsze badania nad związkami o wyższej aktywności ochronnej neuronów i wyższej aktywności przyspieszającej regenerację nerwów, które to właściwości muszą mieć leki stosowane w leczeniu chorób nerwów ośrodkowych i obwodowych.
W wyniku prowadzenia badań mających na celu rozwiązanie powyższych problemów stwierdzono, że istnieją związki, które nie tylko mają aktywność antagonistyczną wobec wapnia, lecz także mają aktywność inhibitującą neurotoksyczność wywołaną przez Αβ, a d nich należą pochodne eteru alkilowego z aktywnością antagonistyczną wobec wapnia, opisane w publikacji nr WO 99/31056.
W wyniku dalszych badań obecni wynalazcy stwierdzili, że pochodna eterów alkilowych przedstawiona ogólnym wzorem [1]:
którego podstawniki są określone niżej, ma działanie ochronne dla neuronów, ma działanie przyspieszające regenerację nerwu i działanie wzmagające wzrost aksonu, ma doskonałą oporność na zmiany metabolizmu i jest użytecznym środkiem leczniczym stosowanym w chorobach nerwów ośrodkowych i obwodowych, co spełnia warunki dla zgłoszenia obecnego wynalazku.
Przedmiotami wynalazku są:
- pochodna eteru alkilowego o ogólnym wzorze, lub jej sole,
2 3 w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, R3 oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, aminową lub hydroksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; 12 korzystnie w pochodnej eteru alkilowego lub jej solach R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom 3 wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową, m oznacza 2, n oznacza 3 a p oznacza 1;
- sposób wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze:
PL 215 264 B1
1 2 w którym, R3 oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, aminową lub hydroksylową, a R1, R2, pierścień A, m, n i p mają niżej podane znaczenia, lub jej soli, polegający na tym, że pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze:
w którym, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, lub jej sól, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
3a w którym R3a oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową, a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub jego solą, otrzymując pochodną alkiloamidową o ogólnym wzorze:
2 3a w którym R1, R2, R3a, pierścień A, m, n i p mają wyżej podane znaczenia, lub jej sól, ewentualnie pochodną alkiloamidową lub jej sól poddaje się reakcji zabezpieczenia grupy hydroksylowej w przypadku
3a 3a gdy R3a oznacza grupę hydroksylową, otrzymując pochodną alkiloamidową, w której R3a oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową lub jej sól, a następnie otrzymaną pochodną alkiloamidową poddaje się reakcji redukcji;
- pochodna alkiloamidowa o ogólnym wzorze lub jej sól:
2 3a w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, R3a oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
- sposób wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze:
2 3a w którym R1, R2, R3a, pierścień A, m, n i p mają niżej podane znaczenia lub jej soli, polegający na tym, że pochodną eteru o ogólnym wzorze:
PL 215 264 B1
w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, pierścień A 1 oznacza tiofen, furan lub benzen, X1 oznacza grupę opuszczającą, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, lub jej sól, poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze:
3a w którym R3a oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub jego solą.
- sposób wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze:
w którym R1, R2, R3b, pierścień A, m, n i p mają niżej podane znaczenia, lub jej soli, polegający na tym, że pochodną alkoholu o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2 a n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, lub jej sól, poddaje się reakcji z N-alkilową cykliczną pochodną aminową o ogólnym wzorze:
w którym R3b oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną 2 grupę hydroksylową, X2 oznacza grupę opuszczającą, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
- kompozycja farmaceutyczna do leczenia nerwów centralnych i/lub obwodowych, zawierająca jako substancję czynną pochodną eteru alkilowego o przedstawionym niżej ogólnym wzorze lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól,
2 3 w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, R3 oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, aminową lub hydroksylową, pierścień A tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczb całkowitą 1 lub 2.
Określenia stosowane w obecnym opisie mają następując znaczenia o ile nie podano inaczej.
PL 215 264 B1
Określenie „grupa C1-12 alkoksylowa” oznacza grupę C1-12 alkiloksylowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu taką jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy; tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy lub podobne; określenie „grupa di-C1-6 alkiloaminowa” oznacza grupę taką jak grupa dimetyIoaminowa, dietyloaminowa, diizopropyloaminowa, dibutyloaminowa lub podobne.
Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują wszystkie konwencjonalne grupy, które mogą zabezpieczać grupę hydroksylową, na przykład, grupy aIkoksy- i alkilotio-karbonylowe takie jak benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksy-karbonyI, 4-bromobenzyloksykarbonyI, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, izobutyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-(trimetylosililo)-etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)-etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyIoksykarbonyl, alIiloksykarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, S-benzylotiokarbonyl i podobne, grupy acylowe takie jak acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil, benzoil i podobne, niższe grupy alkilowe takie jak metyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl i podobne, niższe grupy alkenylowe takie jak allil i podobne, niższe grupy alkinylowe takie jak propargil i podobne, grupy arylo-niższe alkilowe takie jak benzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl, trityl i podobne, grupy heterocykliczne zawierające tlen lub zawierające siarkę takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl i podobne, grupy niższo alkoksy- lub niższe alkilotio-niższe alkilowe takie jak metoksymetyl, metylotiometyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloro-etoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl i podobne, grupy niższo alkilo- lub arylo-sulfonylowe takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl i podobne, oraz podstawione grupy sililowe takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylo-metoksyfenylosilil i podobne.
Grupy zabezpieczające grupę aminową obejmują wszystkie konwencjonalne grupy, które można stosować jako grupy zabezpieczające grupę aminową, na przykład, grupy alkoksykarbonylowe takie jak metoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-trimetylosililoetoksy-karbonyl, 1,1-dimetylopropoksy-karbonyl, tert-butoksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alIiloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitro-benzyloksykarbonyl, 2-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyI, 4-(fenyloazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl i podobne, grupy acylowe takie jak (mono-, di- lub tri-)chloroacetyl, trifluoroacetyl, fenylo-acetyl, formyl, acetyl, benzoil, ftaloil, sukcynil, alanyl, leucyl i podobne, grupy arylo-niższe alkilowe takie jak benzyl, difenylometyl, trityl i podobne, grupy arylotio takie jak 2-nitrofenylotio, 2,4-dinitrofenylotio i podobne, grupy alkilo- lub arylo-sulfonylowe takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl i podobne, grupy di-niższe alkiloamino-niższe alkilidenowe takie jak N,N-dimetyloaminometylen i podobne, grupy arylo-niższe alkilidenowe takie jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-chlorobenzyliden, 2-hydroksy-1-naftylometylen i podobne, zawierające azot heterocykliczne grupy alkilidenowe takie jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen i podobne, grupy cykloalkilidenowe takie jak cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocykloheksyliden, 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden i podobne, grupy diarylo- lub diarylo-niższe alkilofosforylowe takie jak difenylofosforyl, dibenzylofosforyl i podobne, heterocykliczne grupy alkilowe zawierające tlen, takie jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-diokso-4-ylometyl i podobne, oraz podstawione grupy sililowe takie jak trimetylosilil i podobne.
Sól związku o ogólnym wzorze [1] obejmuje zwykle znane sole z grupami zasadowymi takie jak grupa aminowa i podobne oraz sole z grupami kwasowymi takie jak grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa i podobne.
Sole z grupami zasadowymi obejmują, na przykład, sole z kwasami mineralnymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i podobne, sole z organicznymi kwasami karboksylowymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy i podobne, sole z kwasami sulfonowymi takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i podobne.
PL 215 264 B1
Sole z grupami kwasowymi obejmują, na przykład, sole z metalami alkalicznymi takimi jak sód, potas i podobne, sole z metalami ziem alkalicznych takimi jak wapń, magnez i podobne, sole amoniowe, i sole z zasadami organicznymi zawierającymi azot takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo-e-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina i podobne.
Z wyżej wymienionych soli, korzystne sole są solami dopuszczalnymi farmakologicznie.
Gdy pochodna eteru alkilowego o ogólnym wzorze [1] lub jej sól ma izomery (na przykład, izomery optyczne, izomery geometryczne i tautomery), wynalazek obejmuje te wszystkie izomery, a pochodna lub jej sól może być w formie wodzianu lub solwatu albo w formie krystalicznej.
Korzystnymi przykładami pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze [1] lub jej soli według wynalazku są związki o ogólnym wzorze [1], w którym część przedstawiona poniżej wzorem:
określona jest jednym z następujących wzorów:
Z takich związków, korzystnymi przykładami pochodnej lub jej soli według wynalazku są związ12 ki, w których R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę alkoksy.
Poza tym, związki o ogólnym wzorze [1], w którym m = 2 a n = 2 ~ 3 są korzystne. Z takich związków, związki o ogólnym wzorze [1], w którym p = 1 ~ 2 są bardziej korzystne.
Najkorzystniejszymi przykładami pochodnej lub jej soli według wynalazku są związki, w których 1 2 3 każdy z R1 i R2 w powyższej grupie (A) oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową, m = 2, n = 3 a p = 1.
Sposoby wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze [1] lub jej soli podane są niżej.
Pochodną eteru alkilowego o ogólnym wzorze [1] lub jej sól można wytwarzać, na przykład, jednym z następujących sposobów przez adoptowanie jednej lub własnej kombinacji dobrze znanych metod.
PL 215 264 B1
2 3 3a w których każdy z R1, R2, R3, A, m, n i p ma wyżej podane znaczenie, R3a oznacza grupę dialkiloaminową, zabezpieczoną grupę monoalkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową, R3b oznacza grupę dialkiloaminową, zabezpieczoną grupę monoalkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną grupę hydroksylową,
R3c oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, R3d oznacza grupę monoalkiloaminową, grupę ami1 2 3 nową lub grupę hydroksylową, a każdy z X1, X2 i X3 oznacza grupę opuszczającą.
Grupą opuszczającą są, na przykład, atomy fluorowców, niższe grupy alkilosulfonyloksylowe i grupy arylosulfonyloksylowe.
Poniżej wyjaśnione są poszczególne sposoby wytwarzania.
Sposób wytwarzania 1 (1-1) Związek o ogólnym wzorze [4] można wytwarzać w wyniku reakcji związku o ogólnym wzorze [2] lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o ogólnym wzorze [3].
Reakcję można prowadzić w dobrze znany sposób, na przykład, sposobem opisanym w Japanese Chemical Association, „Jikken Kagaku Koza”, tom 22, strony 137-173 (1992), Maruzen Co., Ltd. lub sposobem opartym na tym sposobie.
Reaktywną pochodną związku o ogólnym wzorze [2] są, na przykład, halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywowane amidy i aktywowane estry.
Gdy związek o ogólnym wzorze [2] stosuje się w formie wolnego kwasu, to reakcję korzystnie jest prowadzić w obecności środka kondensującego.
PL 215 264 B1
Środek kondensujący obejmuje, na przykład, N,N'-dialkilokarbodiimidy takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid i podobne, środki fluorowcujące takie jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu i tym podobne, halogenki kwasowe takie jak chlorek etoksykarbonylu i tym podobne, środki do konwersji do aktywowanego amidu takie jak karbonylodiimidazol i podobne, oraz środek do konwersji do azydku taki jak azydek difenyIofosforyIu i tym podobny.
Ilość stosowanego środka kondensującego wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 5 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [2].
Do reakcji można stosować dowolny rozpuszczalnik o ile nie ma on niepożądanego wpływu na przebieg reakcji. Do takich rozpuszczalników należą, na przykład, woda, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, związki heteroaromatyczne takie jak pirydyna i tym podobne. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie mieszaniny.
Reakcję można prowadzić w obecności zasady.
Zasady obejmują, na przykład, organiczne lub nieorganiczne zasady takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu i tym podobne.
Ilość stosowanej zasady wynosi 0,5 mola lub więcej, korzystnie od 1 do 10 moli na mol związku o ogólnym wzorze [2].
Ilość związku o ogólnym wzorze [3] wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 20 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [2].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -100°C do 200°C, korzystnie od temperatury -60°C do 100°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [4] można stosować w stanie w jakim został wytworzony, bez jego wyodrębniania, w następnej reakcji.
3a (1-2) Gdy R3a oznacza niezabezpieczoną grupę hydroksylową w związku o ogólnym wzorze [4], to ten związek można skonwertować w związek o ogólnym wzorze [4a], poddając go konwencjonalnej reakcji zabezpieczenia grupy hydroksylowej.
Reakcję można prowadzić specyficznym znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w książce Theodora W.Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, strony 10-118 (1991), John Wiley & Sons, Inc., lub metodą opartą na tym sposobie.
Związek który stosuje się w reakcji zabezpieczenia grupy hydroksylowej obejmuje, na przykład, bezwodniki kwasowe takie jak bezwodnik octowy i tym podobne, halogenki kwasowe takie jak chlorek benzoilu, chlorek piwaloilu, chlorek metoksykarbonylu, chlorek etoksykarbonylu i tym podobne, halogenki takie jak chlorek metoksymetylu, chlorek benzyloksymetylu, chlorek benzylu, bromek benzylu, chlorek tritylu, chlorek trietylosililu i tym podobne, organiczne kwasy karboksylowe takie jak kwas benzoesowy i tym podobne, związki dialkoksyalkilowe takie jak dimetoksymetan i tym podobne, acykliczne lub cykliczne związki alkoksywinylowe takie jak 2-metoksypropen, 3,4-dihydro-2H-piran i tym podobne.
Ilość związku stosowanego w reakcji do zabezpieczenia grupy hydroksylowej wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 2 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [4a].
Reakcję zabezpieczenia grupy hydroksylowej, stosując bezwodniki kwasowe, halogenki kwasowe i halogenki, prowadzi się zwykle w obecności zasady lub środka dehalogenującego. Jako zasadę stosuje się, na przykład, organiczne i nieorganiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, tert-butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu i tym podobne. Środek dehalogenujący obejmuje związki srebra takie jak tlenek srebra i tym podobne.
Reakcję zabezpieczenia grupy hydroksylowej, stosując związek typu organicznego kwasu karboksylowego, prowadzi się w obecności środka odwadniającego. Jako środek odwadniający stosuje się, na przykład, trifenylofosfino-diizopropyloazodikarboksylan.
Reakcję zabezpieczenia grupy hydroksylowej, stosując bezwodniki kwasowe, związki dialkoksyalkilowe i acykliczne lub cykliczne związki alkoksywinylowe, prowadzi się zwykle w obecności kwasowego katalizatora. Jako kwas stosuje się organiczne kwasy sulfonowe takie jak kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne, nieorganiczne kwasy takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy
PL 215 264 B1 i tym podobne, kwasy Lewisa takie jak trifluorek boru, kompleks trifluorku boru z eterem dietylowym, kompleks tetrahydrofuranu z trifluorkiem boru i tym podobne.
Ilość zasady, środka dehalogenującego lub środka odwadniającego stosowana w reakcji wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 2 moli, na mol związku stosowanego w reakcji zabezpieczenia grupy hydroksylowej. Ilość kwasu stosowanego jako katalizator wynosi od 0,001 do 10 moli, korzystnie od 0,01 do 1 mola, na mol związku o ogólnym wzorze [4a].
W reakcji, można stosować dowolny rozpuszczalnik o ile nie wpływa on niekorzystnie na reakcję. Jako rozpuszczalnik można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, związki heteroaromatyczne takie jak pirydyna i tym podob n e. Rozpuszczalniki te można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszanin.
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -100°C do 200°C, korzystnie w temperaturze od -60°C do 100°C, przez okres od 10 minut do 30 godzin.
Reagenty lub zasadę, stosowane w każdym opisanym wyżej sposobie wytwarzania, można używać także jako rozpuszczalnik, w zależności od ich właściwości.
Otrzymany związek o ogólnym wzorze [4a] można stosować jako taki, bez jego wyodrębniania, w następnej reakcji.
(1-3) Związek o ogólnym wzorze [1] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [4] lub ogólnym wzorze [4a] konwencjonalnej redukcji.
Taką redukcję można prowadzić jednym z dobrze znanych sposobów, na przykład, sposobem opisanym w Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 15, [II], strony 29-244 (1977), Maruzen Co., Ltd. lub metodą opartą na tym sposobie.
Reakcję można prowadzić w dowolnym rozpuszczalniku o ile nie ma on niepożądanego wpływu na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol i tym podobne. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Przykładem stosowanego środka redukującego są wodorki glinu takie jak wodorek litowoglinowy i tym podobne, i wodorki boru takie jak diboran, kompleksy boranu z tetrahydrofuranem, kompleksy boranu z siarczkiem dimetylu, borowodorek sodu i tym podobne.
Stosując wodorek boru jako środek redukujący, reakcję korzystnie jest prowadzić w obecności kwasu Lewisa takie jak trifluorek boru, kompleks trifluorku boru z eterem dietylowym, kompleks trifluorku boru z tetrahydrofuranem lub tym podobne.
Ilość stosowanego środka redukującego wynosi 0,2 mola lub więcej, korzystnie od 0,5 do 10 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [4] lub ogólnym wzorze [4a].
Ilość stosowanego kwasu Lewisa wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 4/3 do 2 moli, na mol środka redukującego.
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -50°C do 200°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 110°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Sposób wytwarzania 2
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [5] ze związkiem o ogólnym wzorze [3], w obecności lub nie zasady.
Reakcję można prowadzić w dowolnym rozpuszczalniku o ile nie ma on niepożądanego wpływu na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, amidy takie jak Ν,Νdimetyloformamid i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne. Te rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Jako ewentualne zasady stosuje się, na przykład, organiczne i nieorganiczne zasady takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu i tym podobne.
PL 215 264 B1
Ilość stosowanej zasady wynosi 0,5 mola lub więcej, korzystnie od 1 do 20 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [5].
Ponadto, reakcję można prowadzić w obecności katalizatora.
Jako katalizator można stosować, na przykład, jodek potasu i jodek sodu.
Ilość stosowanego katalizatora wynosi od 0,01 do 10 moli, korzystnie od 0,1 do 1 mola, na mol związku o ogólnym wzorze [5].
Ilość stosowanego związku o ogólnym wzorze [3] wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 20 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [5].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0°C do 200°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 150°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Reagenty lub zasada stosowane w powyższym sposobie wytwarzania mogą być używane także jako rozpuszczalnik, w zależności od ich własności.
Sposób wytwarzania 3
Związek o ogólnym wzorze [1b] można wytwarzać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [6] ze związkiem o ogólnym wzorze [7] w obecności zasady.
Reakcję można prowadzić dowolnym, dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w Tetrahedron Letters, tom 38, strony 3251-3254 (1975) i czasopiśmie Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 14, [I], strony 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. lub metodą opartą na tym sposobie.
Jako zasadę stosuje się, na przykład, wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i tert-butanolan potasu.
W reakcji można stosować dowolny rozpuszczalnik o ile nie wpływa on niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne oraz wodę. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Reakcję można prowadzić w obecności lub bez katalizatora.
Jako katalizator stosuje się zwykle dobrze znane katalizatory przeniesienia fazowego zawierające czwartorzędową sól amonową, a korzystnymi przykładami takich katalizatorów są wodorosiarczan tetra-n-butyloamoniowy i bromek tetra-n-butyloamoniowy.
Ilość każdego ze związków o ogólnym wzorze [7] i zasady stosowanych w tej reakcji wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 20 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [6]. Ilość katalizatora wynosi od 0,001 do 1 mola na mol związku o ogólnym wzorze [6].
Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -50° do 200°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 150°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Sposób wytwarzania 4
Związek o ogólnym wzorze [1b] można wytwarzać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [8] ze związkiem o ogólnym wzorze [9] w obecności lub bez zasady.
Reakcję można prowadzić dowolnym, dobrze znanym sposobem, na przykład, takim samym sposobem jak opisany w sposobie wytwarzania 3.
Sposób wytwarzania 5 (5-1) Związek o ogólnym wzorze [1c] można wytwarzać, poddając związek o ogólnym wzorze [1a] i związek o ogólnym wzorze [1b] konwencjonalnej reakcji usunięcia zabezpieczenia.
Reakcję można prowadzić jakimś dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym przez Theodora W.Green w „Protective Groups in Organic Syntehsis” strony 10-118 i 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc., lub metodą opartą na tym sposobie.
Reakcję usunięcia zabezpieczenia prowadzi się w warunkach, na przykład, hydrolizy i reakcji transestryfikacji w obecności kwasu lub zasady, reakcji podstawienia i eliminacji w obecności katalizatora kwasowego, lub reakcji hydrogenolizy w obecności metalu jako katalizatora. Jako zasadę stosuje się, na przykład, zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu i tym podobne. Jako kwas stosuje się organiczne kwasy sulfonowe takie jak kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne, organiczne kwasy karboksylowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy i tym podobne, nieorganiczne kwasy takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne, kwasy Lewisa takie jak trifluorek boru, kompleks trifluorku boru z eterem dietylowym, kompleks trifluorku boru z tetrahydrofuranem i tym podobne. Przykładem katalizatora
PL 215 264 B1 metalicznego są metale przejściowe takie jak platyna, pallad, pallad na węglu, wodorotlenek palladu i tym podobne.
Ilość zasady użytej w reakcji może wynosić 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 5 moli, na mol kombinacji związków o wzorze [1a] i [1b]. Ilość stosowanego kwasu wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1,1 do 100 moli, na mol kombinacji związków o ogólnych wzorach [1a] i [1b]. Stosowana ilość katalizatora metalicznego jest ilością katalityczną, korzystnie od 0,01 do 30% wagowych, w stosunku do kombinacji związków o ogólnych wzorach [1a] i [1b].
W reakcji można stosować dowolny rozpuszczalnik o ile nie wpływa on niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne, organiczne kwasy karboksylowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i tym podobne oraz wodę. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -100°C do 200°C, korzystnie w temperaturze od -60°C do 120°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Kwas użyty w każdym z powyższych sposobów wytwarzania może być stosowany także jako rozpuszczalnik, w zależności od jego właściwości.
(5-2) Związek o ogólnym wzorze [1c] można przekształcić w związek o ogólnym wzorze [1b], poddając go jednej z konwencjonalnych reakcji zabezpieczenia grupy hydroksylowej i grupy aminowej oraz alkilacji grupy aminowej.
Reakcję zabezpieczenia grupy hydroksylowej można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym przez Theodora W.Green w „Protective Groups in Organic Synthesis”, strony 10-118 (1990), John Wiley & Sons. Inc., lub metodą opartą na tym sposobie, mianowicie, reakcję można prowadzić w taki sam sposób jak opisano wyżej w punkcie (1-2).
Reakcję zabezpieczenia grupy aminowej można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym przez Theodora W.Green w „Protective Groups in Organic Synthesis”, strony 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc., lub metodą opartą na tym sposobie.
Związek stosowany w reakcji zabezpieczenia grupy aminowej obejmuje, na przykład, bezwodniki kwasowe takie jak bezwodnik octowy i tym podobne, oraz halogenki kwasowe takie jak chlorek acetylu, chlorek benzoilu, chlorek mesylu, chlorek tosylu i tym podobne. Stosowana ilość związku wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 2 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [1c].
Reakcję prowadzi się zwykle w obecności zasady, która obejmuje, na przykład organiczne i nieorganiczne zasady takie jak trietryloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undek-7-en (DBU), pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu i tym podobne.
Ilość stosowanej zasady wynosi 0,5 mola lub więcej, korzystnie od 1 do 10 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [1c].
W reakcji można stosować dowolny rozpuszczalnik o ile nie wpływa on niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne, oraz wodę. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -100°C do 200°C, korzystnie w temperaturze od -60°C do 120°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Alkilację grupy aminowej można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 14, [III], strony 13321399 (1977), Maruzen Co., Ltd. lub metodą opartą na tym sposobie.
Związek stosowany w alkilacji grupy aminowej obejmuje, na przykład, związki karbonylowe takie jak formaldehyd, paraformaldehyd, acetaldehyd, aceton i tym podobne.
Ilość stosowanego związku wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 5 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [1c].
PL 215 264 B1
Reakcję zwykle prowadzi się w obecności środka redukującego, który obejmuje wodorek boru taki jak borowodorek sodu i tym podobny.
Ilość stosowanego środka redukującego wynosi 0,5 mola lub więcej, korzystnie od 1 do 10 moli, na mol związku karbonylowego.
W reakcji można stosować dowolny rozpuszczalnik o ile nie wpływa on niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, wodę, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne, oraz wodę. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -100°C do 200°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 100°C, przez okres od 10 minut do 30 godzin.
Reagenty stosowane w każdym z opisanych wyżej sposobów wytwarzania można stosować także jako rozpuszczalnik, zależnie od ich właściwości.
W wyżej opisanych sposobach wytwarzania, każdy ze związków o ogólnych wzorach od [2] do [9] można stosować w formie soli. Przykłady soli są takie same jak w przypadku związku o ogólnym wzorze [1]. Przykłady soli związków o ogólnych wzorach [1a], [1b] i [1c] są takie same, jak w przypadku związku o ogólnym wzorze [1].
Jeśli związki o ogólnych wzorach [1a], [1b], [1c] i [2] do [9] mają izomery (na przykład, izomery optyczne, izomery geometryczne i tautomery), to można stosować każdy z tych izomerów. Poza tym, każdy z tych izomerów można stosować w formie wodzianu lub solwatu lub w formie krystalicznej.
Każdy ze związków o ogólnych wzorach [1a], [1b], [1c] i [2] do [9] można stosować, bez dalszego oczyszczania, w następnej reakcji.
Jeśli któryś ze związków o ogólnych wzorach [1], [1a], [1b], [1c] i [2] do [9] ma grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową, to możliwe jest uprzednie zabezpieczenie grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy karboksylowej konwencjonalną grupą zabezpieczającą i, jeśli to konieczne, usunięcie grupy zabezpieczającej dobrze znanym sposobem po zakończeniu reakcji.
Poza tym, każdą z pochodnych eterów alkilowych o ogólnych wzorach [1], [1a], [1b] i [1c] lub ich sól można przekształcić w inną pochodną eteru alkilowego o ogólnym wzorze [1] lub jej sól, stosując kombinację dobrze znanych sposobów, takich jak utlenianie, redukcja, alkilacja, fluorowcowanie, sulfonylowanie, podstawienie, odwadnianie, hydroliza i tym podobne.
Pochodne eteru alkilowego o ogólnych wzorach [1], [1a], [1b] i [1c] lub ich sole można wyodrębnić i oddzielić stosując jeden lub kilka konwencjonalnych sposobów wybranych spośród takich, jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia kolumnowa i tym podobne.
Sposoby wytwarzania każdego ze związków o ogólnych wzorach [2] i [5], który jest materiałem wyjściowym do wytworzenia związku według wynalazku, objaśniono niżej.
Związek o ogólnym wzorze [2] można wytworzyć, na przykład, poniższym sposobem wytwarzania A, adaptując jeden lub właściwą kombinację dobrze znanych sposobów.
PL 215 264 B1
w którym każdy z R1, R2, A, X3, m i n ma wyżej podane znaczenie, R4 oznacza grupę cyjanową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminokarbonylową lub cykliczną grupę aminokarbonylową 4 a X4 oznacza grupę opuszczającą.
(A-1) Związek o ogólnym wzorze [11] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [6] reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [10] w obecności zasady.
Reakcję można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 14, [I], strony 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. lub metodą opartą na tym sposobie.
(A-2) Związek o ogólnym wzorze [11] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [8] reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [12] w obecności zasady.
Reakcję można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, takim samym sposobem jak opisano w sposobie wytwarzania (A-1).
(A-3) Związek o ogólnym wzorze [2] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [11] konwencjonalnej hydrolizie nitrylu, estru lub amidu.
Reakcję można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 14, [II], strony 930-950 (1977), Maruzen Co., Ltd. i pracy Theodora W.Green, „Protective Groups in Organic Synthesis”, strony 152-192 (1981), John Wiley & Sons. Inc. lub metodą opartą na tym sposobie.
(A-4) Związek o ogólnym wzorze [11a] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [6] reakcji addycji Michaela ze związkiem o ogólnym wzorze [16] w obecności zasady.
Reakcję można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w „Chemical & Pharmaceutical Bulletin”, tom 41, strony 1659-1663 (1993), Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 14, [I], strony 585-587 (1977), Maruzen Co., Ltd. i japońskim zgłoszeniu patentowym JP-A-3-99038, lub metodą opartą na tym sposobie.
(A-5) Związek o ogólnym wzorze [2a] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [11a] konwencjonalnej hydrolizie nitrylu, estru lub amidu.
Reakcję można prowadzić dobrze znanym sposobem, na przykład, w taki sam sposób jak opisano w (A-3).
Związek o ogólnym wzorze [5] można wytworzyć, na przykład, poniższym sposobem B adaptując jeden lub właściwą kombinację dobrze znanych sposobów.
PL 215 264 B1
2 1 4a w których R1, R2, X1, A, m i n mają wyżej podane znaczenie, R4a oznacza grupę alkoksykarbonylową, 5
R5 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, która jest trwała w warunkach zasadowych, a każdy 56 z podstawników X5 i X6 oznacza grupę opuszczającą.
Zabezpieczoną grupą hydroksylową, trwałą w warunkach zasadowych jest, na przykład, niższa grupa alkilowa taka jak tert-butylowa i tym podobne, niższe grupy alkenylowe takie jak allilowa i tym podobne, grupy arylo-niższe alkilowe takie jak benzylowa, 4-metoksybenzylowa, 3,4-dimetoksybenzylowa, difenylometylowa, tritylowa i tym podobne, grupy heterocykliczne zawierające tlen lub zawierające siarkę takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl i tym podobne, grupy niższe alkoksy-niższe alkilowe takie jak metoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl i tym podobne, oraz podstawione grupy sililowe takie jak tert-butylodimetylosilil, difenylometylosilil i tym podobne.
(B-1) Związek o ogólnym wzorze [5] można wytworzyć, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [6] ze związkiem o ogólnym wzorze [13].
Reakcję można prowadzić stosując dobrze znany sposób, na przykład, sposób opisany w Tetrahedron Letters, tom 38, strony 3251-3254 (1975) i w Japanese Chemical Association, „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 14, [I], strony 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. lub metodę opartą na tym sposobie.
(B-2) Związek o ogólnym wzorze [15] można wytworzyć, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [6] ze związkiem o ogólnym wzorze [14], i następnie usuwając grupę zabezpieczającą.
Reakcję można prowadzić stosując dobrze znany sposób, na przykład, taki sam sposób jak opisany w sposobie wytwarzania 3, i następnie usuwając grupę zabezpieczającą.
(B-3) Związek o ogólnym wzorze [15] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [2] lub związek o ogólnym wzorze [11b] zwykłej redukcji.
Redukcję można prowadzić stosując dobrze znany sposób, na przykład, sposób opisany w „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 15, strony 26-244 (1977), Maruzen Co., Ltd. lub metodą opartą na tym sposobie.
(B-4) Związek o ogólnym wzorze [5] można wytworzyć, poddając związek o ogólnym wzorze [15] reakcji ze środkiem halogenującym lub środkiem sulfonującym w obecności lub bez zasady.
Jako rozpuszczalnik w tej reakcji można stosować, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne i nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w formie ich mieszaniny.
Do zasad, które można ewentualnie stosować należą, na przykład, organiczne i nieorganiczne zasady takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undek-7-en, pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu i tym podobne.
PL 215 264 B1
Jako środek halogenujący można wymienić, na przykład, tlenochlorek fosforu, tlenobro m e k fosforu, trichlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, tetrabromek fosforu-trifenylofosfina i chlorek tionylu.
Jako środek sulfonujący można wymienić, na przykład, chlorek metanosulfonylu i chlorek p-toluenosulfonylu.
Stosowana ilość każdego środka halogenującego lub środka sulfonującego i zasady wynosi 1 mol lub więcej, korzystnie od 1 do 2 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [15].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -50°C do 200°C, korzystnie od 0°C do 50°C, przez okres od 10 minut do 30 godzin.
Jeśli związki o ogólnych wzorach [2], [2a], [6], [8], [10] do [16], [11a] i [11b] w sposobach wytwarzania A i B mają grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową, to jest możliwe uprzednie zabezpieczenie grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy karboksylowej konwencjonalną grupą zabezpieczającą i, jeśli konieczne, usunięcie grupy zabezpieczającej dobrze znanym sposobem po zakończeniu reakcji.
Jeśli jeden ze związków o ogólnych wzorach [2], [2a], [6], [8], [10] do [16], [11a] i [11b] ma izomery (na przykład, izomery optyczne, izomery geometryczne i tautomery), to każdy z tych izomerów można stosować. Poza tym, każdy ze związków można stosować w formie wodzianu lub solwatu lub w formie krystalicznej.
Każdy ze związków o ogólnych wzorach [2], [2a], [6], [8], [10] do [16], [11a] i [11b] można stosować w następnej reakcji bez jego wyodrębniania.
Związki według wynalazku można preparować w formę farmaceutycznych preparatów takich jak preparaty doustne (na przykład, tabletki, kapsułki, proszki, granulki, bardzo drobne granulki, pigułki, zawiesiny, emulsje, roztwory i syropy), zastrzyki, czopki, preparaty do stosowania zewnętrznego (na przykład, maści i przylepce), aerozole i tym podobne, stosując mieszanie tych związków z różnymi dodatkami farmaceutycznymi takimi jak zaróbki, lepiszcza, środki rozdrabniające, środki hamujące rozdrabnianie, inhibitory adhezji-zestalania, środki smarne, nośniki absorpcji-adsorpcji, rozpuszczalniki, wypełniacze, środki izotoniczne, rozcieńczalniki, środki emulgujące, środki zawiesinowe, środki zagęszczające, środki powlekające, środki przyspieszające absorpcję, przyspieszacze żelowaniakoagulacji, stabilizatory światła, środki konserwujące, środki osuszające, stabilizatory emulsjizawiesiny-dyspersji, ochraniacze barwy, inhibitory odtleniania-utleniania, środki słodzące-smakowe, środki barwiące, środki pieniące, środki zapobiegające pienieniu, środki uspokajające, środki antystatyczne, środki buforujące i utrzymujące pH, i tak dalej.
Powyższe różne środki farmaceutyczne otrzymuje się konwencjonalnymi sposobami.
Stałe doustne środki farmaceutyczne takie jak tabletki, proszki i granulki wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, stosując farmaceutyczne dodatki do stałych preparatów, na przykład, zaróbki takie jak laktoza, sacharoza, chlorek sodu, glukoza, skrobia, węglan wapnia, kaolin, krystaliczna celuloza, bezwodny drugorzędowy fosforan wapnia, częściowo wstępnie żelowana skrobia, skrobia kukurydziana, kwas alginowy i tym podobne, lepiszcza takie jak zwykły syrop, roztwór glukozy, roztwór skrobiowy, roztwór żelatyny, alkohole poliwinylowe, etery poliwinylowe, poliwinylopirolidony, karboksymetyloceluloza, szelak, metyloceluloza, etyloceluloza, alginian sodowy, guma arabska, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, woda, etanol i tym podobne, środki rozdrabniające takie jak wysuszona skrobia, kwas alginowy, proszek agarowy. Skrobia, poprzecznie usieciowane poliwinylopirolidony, sól sodowa poprzednio usieciowanej karboksymetylocelulozy, sól wapniowa karboksymetylo-celulozy, skrobiowy glikolan sodowy i tym podobne, środki hamujące rozkruszanie takie jak alkohol stearylowy, kwas stearynowy, masło kakaowe, uwodorniony olej i tym podobne, inhibitory zespalania-adhezji takie jak krzemian glinu, wodorofosforan wapnia, tlenek magnezu, talk, bezwodnik kwasu krzemowego i tym podobne, środki smarne takie jak wosk karnauba, bezwodnik „lekkiego” kwasu krzemowego, krzemian glinu, krzemian magnezu, uwodorniony olej, pochodne uwodornionego oleju roślinnego, olej sezamowy, biały wosk pszczeli, tlenek tytanu, suchy żel wodorotlenku glinu, kwas stearynowy, węglan wapnia, stearynian magnezu, talk, wodorofosforan wapnia, laurylosiarczan sodowy, glikole polietylenowe i tym podobne, przyspieszacze absorpcji takie jak czwartorzędowe sole amoniowe, laurylosiarczan sodowy, mocznik, enzymy i tym podobne i nośniki absorpcji-adsorpcji takie jak skrobia, laktoza, kaolin, benzotin, bezwodnik kwasu krzemowego, uwodniony ditlenek krzemu, metakrzemian magnezowoglinowy, koloidalna krzemionka i tym podobne.
Jeśli to konieczne, można wytwarzać tabletki pokryte konwencjonalną powłoką i otrzymać tabletki powleczone warstwą cukrową, tabletki powleczone żelatyną, tabletki powleczone warstwą za16
PL 215 264 B1 bezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, tabletki powleczone warstwą zabezpieczającą przed działaniem płynu w jelitach i tabletki powleczone filmem rozpuszczalnym w wodzie.
Kapsułki otrzymuje się w ten sposób, że związek według wynalazku miesza się różnymi dodatkami farmaceutycznymi podanymi wyżej i umieszcza otrzymaną mieszaninę w kapsułkach z twardej żelatyny, miękkich kapsułkach i tym podobnych.
Związek według wynalazku można preparować w formie wodnej lub oleistej zawiesiny, w formie syropu lub eliksiru w konwencjonalny sposób, stosując wyżej podane przykłady różnych dodatków do otrzymania ciekłego preparatu takie jak rozpuszczalniki, wypełniacze, środki izotoniczne, rozpuszczalniki, środki emulgujące, środki zawiesinowe, środki zagęszczające i tym podobne.
Czopki otrzymuje się przez dodanie odpowiedniego przyspieszacza absorpcji do, na przykład, glikolu polietylenowego, masła kakaowego, lanoliny, wyższego alkoholu, estru wyższego alkoholu, żelatyny, semi-syntetycznego glicerydu lub Witepsol'u.
Płyny do wstrzykiwania wytwarza się konwencjonalnym sposobem, stosując farmaceutyczne dodatki do ciekłego preparatu, na przykład, rozcieńczalniki takie jak woda, etanol, Macrogol, glikol propyloenowy, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, mleczan sodu, kwas siarkowy, wodorotlenek sodu i tym podobne, środki do ustalenia pH i bufory takie jak cytrynian sodu, octan sodu, fosforan sodu i tym podobne, środki stabilizujące takie jak pirosiarczyn sodu, kwas etylenodiaminoczterooctowy, kwas tioglikolowy, kwas tiomlekowy i tym podobne, środki izotoniczne takie chlorek sodu, glukoza, manitol, gliceryna i tym podobne, rozpuszczalniki takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, glikol propylenowy, benzoesan sodu, benzoesan benzylu, uretan, etanoloamina, gliceryna i tym podobne, środki uspakajające takie jak glukonian wapnia, chlorobutanol, glukoza, alkohol benzylowy i tym podobne, oraz miejscowe środki znieczulające.
Maści w formie pasty, kremu lub żelu wytwarza się przez mieszanie i otrzymanie formy użytkowej konwencjonalnym sposobem, stosując farmaceutyczne dodatki, na przykład, bazowe składniki takie jak biała, miękka parafina, polietyleny, parafina, gliceryna, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, silikon, bentonit i tym podobne, środki konserwujące takie jak p-oksybenzoesan metylu, p-oksybenzoesan etylu, p-oksybenzoesan propylu i tym podobne, środki stabilizujące i środki zwilżające.
Dla wytworzenia plastrów, wyżej wspomnianą maść, krem, żel lub pastę nakłada się na konwencjonalny podkład zwykłym sposobem. Jako podkład można stosować gładkie lub niegładkie tkaniny zrobione z bawełny, włókna ciętego lub włókna sztucznego, oraz filmy lub piankowe arkusze z miękkiego chlorku winylu, polietylenu, poliuretanu lub tym podobne.
Sposób podawania wyżej wspomnianych preparatów farmaceutycznych nie jest specjalnie ograniczony i jest dokładnie określony w zależności od formy farmaceutycznej, wieku, płci i innych warunków pacjenta oraz symptomów chorobowych pacjenta.
Dawka aktywnego składnika w preparacie farmaceutycznym według wynalazku jest dokładnie dobrana i zależy od drogi podawania, wieku, płci i odczucia pacjenta, oraz innych warunków. Zwykle, czynny składnik można podawać dorosłemu człowiekowi w dawce od 0,1 do 500 mg na dzień w jednej porcji lub kilku porcjach.
Najlepszy sposób wykonania wynalazku.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przykłady odniesienia i przykłady testowe,
W przykładach i przykładach odniesienia, stosunki mieszania eluentów są to stosunki objętościowe, a nazwy B.W.Silicażel, BW-127ZH lub FL-100DX (wytwórca FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) oznaczają nośnik stosowany w chromatografii kolumnowej.
Symbole stosowane w schemat reakcji mają następujące znaczenia:
Ac: acetyl, Boc: tert-butoksykarbonyl, Bz: benzoil, Piv: piwaloil, Bn: benzyl, Tr: trityl, MOM: metoksymetyl, BOM: benzyloksymetyl, TES: trietylosilil, THP: tetrahydropiranyl, MS: mesyl, Me: metyl, Et: etyl, Ph: fenyl, t-Bu: tert-butyl.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-azetydynolu
(1) W 12 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,20 g kwasu 2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]octowego i 2,3 ml trietyloaminy oraz 0,38 g imidazolu dodano do roztworu. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C i wkroplono do niej 0,41 ml chlorku tionylu, po czym mieszano w tej
PL 215 264 B1 samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -60°C i 0,82 ml trietyloaminy oraz 0,72 g chlorowodorku 3-azetydynolu dodano do roztworu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę a następnie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej pH ustalono na 1,0 dodając 6 M kwas chlorowodorowy i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-etanon jako olej o żółtej barwie.
(2) Otrzymany 2-[1-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-etanon rozpuszczono w 12 ml tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 21,7 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem w tetrahydrofuranie i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml acetonu i mieszano przez 30 minut a następnie dodano do niej 6,0 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, dodano do niej wodę i octan etylu i pH ustalono na 13 dodając 2 M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,13 g 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-azetydynolu jako olej o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,66 (2H, t, J = 6Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,41 (1H, qn, J = 6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, d, J = 2Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-azetydynolu
W 4,2 ml octanu etylu rozpuszczono 1,03 g z 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-azetydynolu i do roztworu dodano 0,86 ml 4,76 mol/l roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę a potem w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,98 g chlorowodorku 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-azetydynolu.
Temperatura topnienia: 101-102°C.
IR (KBr) cm-1: 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701
NMR (CDCl3) δ: 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,65 (1H, d, J = 1Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 5 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 1,00 g 6-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu i do roztworu dodano 0,86 g chlorowodorku azetydynolu i 1,63 g węglanu potasu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 2,5 godziny a potem w 95°C przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano do niej wodę i octan etylu i pH ustalono na 1 za pomocą 6 M kwasu chlorowodorowego. Warstwę wodną oddzielono i po dodaniu do niej octanu etylu pH ustalono na 10, dodając 2 M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą a następnie wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol 30:1 do 5:1) otrzymując 0,28 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)-etoksy]propylo}-3-azetydynolu jako bezbarwny olej.
PL 215 264 B1
IR (olej) cm-1: 3398, 2940, 2867, 1197, 1107, 820, 757
NMR (CDCl3) δ: 1,60 (2H, qn, J = 7Hz), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J =
7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,37 (1H, qn, J = 6Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 1Hz), 7,74 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 3 ml octanu etylu rozpuszczono 0,28 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu i do roztworu dodano 0,35 ml roztworu 3,25 mola/l chlorowodoru w octanie etylu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,30 g chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]-propylo}-3-azetydynolu jako olej o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3264, 2866, 2596, 1398, 1109, 1048, 821
NMR (CDCl3) δ: 1,81 (2H, qn, J = 6Hz), 2,92 (2H, t, J = 6Hz), 2,98 (2H, t, J = 6Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, d, J = 1Hz), 7,76 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-ylo)etoksy]propylo-3-azetydynolu
W podobny sposób jak w Przykładzie 3 otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotioen-2-ylo)etoksy]propylo-3-azetydynol jako bezbarwny olej.
IR (olej) cm-1: 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750
NMR (CDCl3) δ: 1,64 (2H, qn J = 7Hz), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,15 (2H, t, J =
7Hz), 3,50 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz),
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W podobny sposób jak w Przykładzie 4 otrzymano chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu jako olej o jasno-żółtej barwie.
NMR (CDCl3) δ: 1,83 (2H, qn, J = 6Hz), 2,91 (2H, t, J = 6Hz), 3,16 (2H, t, J = 6Hz), 3,52 (2H, t, J = 6Hz), 3,74 (2H, t, J = 6Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,27 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,33 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,8Hz).
P r z y k ł a d 7
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-ylo)-etoksy]propylo}-3-azetydynolu + HN^—QH ----^N^>-OH
W podobny sposób jak w Przykładzie 3, otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynol jako bezbarwny olej.
IR (olej) cm-1: 3386, 2942, 2856, 1458, 1105, 796, 755, 700
NMR (CDCl3) δ: 1,61 (2H, qn, J = 7Hz), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,32 (1H, t, J = 8Hz), 7,36 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,8Hz).
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 8
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W podobny sposób jak w Przykładzie 2, otrzymano chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 105-106°C.
IR (KBr) cm-1: 3252, 2806, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708
NMR (CDCl3) δ: 1,82 (2H, qn, J = 6Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 6Hz), 3,47 (2H, t,
J = 6Hz), 3,83 (2H, t, J = 6Hz), 3,7-4,1 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,36 (1H, t, J = 8Hz), 7,38 (1H, d, J = 5Hz), 7,46 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 9 (a) Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu 1
W 30 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 6,50 g 5-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu i do roztworu dodano 5,60 g chlorowodorku 3-azetydynolu oraz 15,3 ml 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, pH ustalono na 1 dodając 6 M kwas chlorowodorowy i wodną warstwę oddzielono. Do warstwy wodnej dodano octan etylu, pH ustalono na 10 dodając 5 M wodny roztwór wodorotlenku sodu, po czym warstwę organiczną oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 > 10:1) i otrzymano 4,77 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu.
(b) Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu 2
(1) W 300 mL tetrahydrofuranu rozpuszczono 100 g kwasu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionowego, i po dodaniu 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu dodawano 41,8 ml chlorku oksalilu przez okres 10 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1,5 godziny. Otrzymany roztwór wkroplono do roztworu 65,7 g chlorowodorku 3-hydroksyazetydyny i 59,5 g wodorotlenku sodu w 600 ml wody w temperaturze 10°C, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu reakcyjnego dodano 600 ml wody, 500 ml octanu etylu i chlorek sodu, i organiczną warstwę oddzielono. Do wodnej warstwy dodano 100 ml octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. W ten sposób otrzymane organiczne warstwy połączono, dodano 100 ml wody i pH ustalono na 3,5 dodając 6 M kwas chlorowodorowy, po czym organiczną warstwę oddzielono. Organiczna warstwę zatężono do objętości około 200 ml, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a następnie nasyconym wodnym roztworem, wysuszono na bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 300 ml toluenu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C aż do całkowitego rozpuszczenia produktu, po czym dodano kryształy zaszczepiające w temperaturze 40°C i otrzymaną
PL 215 264 B1 mieszaninę powoli ochłodzono a następnie mieszano, chłodząc lodem, przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 96,6 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu w postaci kryształów o jasno-brązowej barwie.
(2) W 60 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 30,0 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu po czym wkroplono 275 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem w tetrahydrofuranie i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano, wkraplając 81,9 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik zatężono aby zmniejszyć objętość do 290 ml i nierozpuszczalny materiał odsączono. Do przesączu dodano 120 ml wody i 60 ml toluenu, wodną warstwę oddzielono a następnie przemyto 60 ml toluenu. Do wodnej warstwy dodano 90 ml octanu etylu, pH ustalono na 9,5 dodając 5 M wodny roztwór wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano 5,35 g kwasu fumarowego oraz 54 ml etanolu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 74°C aż do uzyskania całkowitego rozpuszczenia składników, po czym wkroplono do niej 161 ml octanu etylu. W ten sposób otrzymaną mieszaninę powoli ochłodzono, a następnie mieszano w temperaturze od 5 do 10°C przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie roztworu i otrzymano 22,7 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu · ½ kwas fumarowy w postaci kryształów o jasno-brązowej barwie.
(3) W 45 ml wody zawieszono 22,7 g ½ furamaru 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu · ½ kwas fumarowy i dodano 68 ml octanu etylu, po czym pH ustalono na 9,5, dodając 1 M wodny roztwór wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano celem usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 20:1 > 10:1) i krystalizowano z 40 ml eteru diizopropylowego, otrzymując 16,0 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie ciała stałego.
Temperatura topnienia: 60-62°C.
IR (KBr) cm-1: 3095, 2944, 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709
NMR (CDCl3) δ: 1,61 (2H, qn, J = 7Hz), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 10
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 2, otrzymano chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 71-73°C.
IR (KBr) cm-1 3301, 2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765, 710.
NMR (CDCl3) δ: 1,8-1,9 (2Η, m), 2,98 (2Η, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (2Η, m), 3,48 (2Η, t, J = 6Hz),
3,69 (2Η, t, J = 7Hz), 3,6-4,4 (4Η, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,22 (1Η, dd, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 5Hz), 7,44 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 1Hz), 7,81 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 11
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)-etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 3, otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynol jako bezbarwny olej.
IR (olej) cm-1: 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 759
PL 215 264 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,60 (2H, qn, J = 7Hz), 2,44 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7Hz), 7,28 (1H, t, J = 7Hz), 7,44 (1H, d, J = 6Hz), 7,46 (1H, d, J = 6Hz), 7,76 (1H, d, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 12
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzo-tiofen-4-ylo)etoksy]propylo-3-azetydynolu
V V HO!
Chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu jako olej o jasnożółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3302, 2966, 2877, 2594, 1412, 1108, 766
NMR (CDCl3) δ: 1,78 (2H, qn, J = 6Hz), 2,82 (2H, t, J = 7Hz), 3,21 (2H, t, J = 6Hz), 3,43 (2Η, t, J = 6Hz), 3,73 (2Η, t, J = 6Hz), 3,7-3,9 (2Η, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 7Hz), 7,30 (1H, t, J = 7Hz), 7,49 (2Η, s), 7,78 (1H, d, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 13
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 5 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 1,00 g 3-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu, i do roztworu dodano 1,10 g trifluorooctanu 3-azetydynolu oraz 1,63 g węglanu potasu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny dodano wodę i octan etylu i pH ustalono na 1, dodając 6 M kwas chlorowodorowy. Wodną warstwę oddzielono, dodano do niej octan etylu, ustalono pH = 10 dodając 2 M wodny roztwór wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto wodą, potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 > 10:1) i otrzymano 0,55 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu jako bezbarwny olej.
IR (olej) cm-1: 3368, 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759
NMR (CDCl3) δ: 1,62 (2H, qn, J = 7Hz), 2,47 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,33 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz).
P r z y k ł a d 14
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 4, otrzymano chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734
NMR (CDCl3) δ: 1,83 (2H, qn, J = 6Hz), 2,96 (2H, t, J = 6Hz), 3,12 (2H, t, J = 6Hz), 3,48 (2H, t,
J = 6Hz), 3,76 (2H, t, J = 6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,40 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz).
P r z y k ł a d 15
Otrzymywanie N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)-etoksy]propylo}-3-azetydynylo)acetamidu
PL 215 264 B1
W 8 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,80 g 5-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu i do roztworu dodano 1,20 g N-(3-azetydynylo)acetamidu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i po dodaniu wody i octanu etylu warstwę organiczną oddzielono. Następnie organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 7:1) i otrzymano 0,39 g -(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylo)-acetamidu jako olej o jasno-żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703
NMR (CDCl3) δ: 1,59 (2H, qn, J = 7Hz), 1,97 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 16
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
(1) W 7,4 ml chlorku metylenu rozpuszczono 0,74 g kwasu 2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]octowego i do roztworu dodano 1,36 ml trietyloaminy oraz 0,22 g imidazolu. Następnie, otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 0,24 ml chlorku tionylu i mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -50°C, dodano 0,45 ml trietyloaminy i 0,32 ml 3-pirolidynolu i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę a potem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej organiczną warstwę oddzielono, przemyto, kolejno, 1 M kwasem chlorowodorowym, 2 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon jako olej o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3386, 2942, 1636, 1106, 758.
(2) Wyżej otrzymany 2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)-etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon rozpuszczono w 7,4 ml tetrahydrofuranu i 7,4 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem w tetrahydrofuranie wkroplono, stosując oziębianie lodem, i mieszano w pokojowej temperaturze przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml acetonu i mieszano przez 30 minut. Następnie, dodano 1,5 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i wodną warstwę oddzielono. Do wodnej warstwy dodano octan etylu i pH ustalono na 9,5 dodając 2 M wodny roztwór wodorotlenku sodu i warstwę organiczną oddzielono. Tę organiczną warstwę przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 > 20:1) i otrzymano 0,53 g 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]-etylo}-3-pirolidynolu jako olej o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3386, 2940, 2867, 1110, 820, 756
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,31 (1H, dt, J = 7,9Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,73 (1H, s).
P r z y k ł a d 17
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
PL 215 264 B1
W 2,0 ml octanu etylu rozpuszczono 0,48 g 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu i do roztworu dodano roztwór 0,15 g kwasu szczawiowego w 2,8 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę a następnie w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu a następnie wysuszono, otrzymując 0,42 g szczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3384, 2862, 2687, 1717, 1636, 1400, 1200, 1114, 720.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,13,4 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 5Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, s).
P r z y k ł a d 18
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon.
NMR (CDCl3) δ: 1,6-2,2 (2H, m), 2,9-4,0 (8H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,1-7,4 (2Η, m), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,69 (1Η, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2), otrzymano 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]-etylo}-3-pirolidynolu jako olej o jasno-żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3386, 2941, 2864, 1438, 1112, 755, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-2,9 (7H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 19
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17 otrzymano szczawian 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3347, 2943, 2687, 1719, 1404, 1119, 720
NMR (CDCl3) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 2,94 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8Hz), 7,26 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 20
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1) otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon w formie oleju.
IR (olej) cm-1: 3374, 2944, 1637, 1107, 761
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynol jako olej o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3376, 2939, 2867, 1452, 1413, 1111, 760
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,25 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,75
PL 215 264 B1 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7Hz), 7,27 (1H, t, J = 7Hz), 7,44 (1H, d, J = 6Hz),
7,46 (1H, d, J = 6Hz), 7,75 (1H, d, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 21
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W 5 ml octanu etylu rozpuszczono 0,63 g 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu i do tego roztworu dodano 0,80 ml 3,25 mol/l roztworu bezwodnego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę a potem w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu a następnie wysuszono, otrzymując 0,43 g chlorowodorku 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3229, 2872, 2625, 1451, 1413, 1119, 771
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,6 (6Η, m), 3,22 (2Η, t, J = 7Hz), 3,74 (4Η, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, t, J = 8Hz), 7,61 (1H, d, J = 5Hz), 7,77 (1H, d, J = 5Hz), 7,86 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 22
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu °'Λ1>ΟΗ
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynyl)-1-etanon w formie oleju.
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,6 (3H, m) 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m).
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano 1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynol w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3385, 2941, 2867, 1459, 1395, 1106, 795, 754, 701
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 7,9Hz), 2,52 (1H, dd,
J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,19 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,84 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,32 (1H, t ,J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,69 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 23
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 21, otrzymano chlorowodorek 1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3283, 2938, 2706, 1395, 1358, 1125, 810, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,7 (6H, m), 3,12 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 7Hz), 7,36 (1H, t, J = 7Hz), 7,49 (1H, d, J = 5Hz),
7,76 (1H, d, J = 5Hz), 7,77 (1H, d, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 24
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
PL 215 264 B1
W taki sam sposób jak w przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon.
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m).
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynol w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3396, 2939, 1458, 1438, 1113, 747, 727
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,18 (2H, dt, J = 1,7Hz), 3,62 (2H, t, J = 6Hz),
3,77 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,26 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, dt, J = 1,8Hz),
7,67 (1H, dd, J = 1,8Hz), 1,76 (1H, dd, J = 1,8Hz).
P r z y k ł a d 25
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3432, 2871, 1716, 1436, 1127, 827, 760, 706
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 3,0-3,4 (8Η, m), 3,73 (4Η, t, J = 6Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 7Hz), 7,33 (1H, t, J = 7Hz), 7,74 (1H, d, J = 7Hz), 7,87 (1Η, d, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 26
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy]-etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon w formie oleju.
NMR (CDCl3) δ: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,09 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8Hz), 7,85 (1H, d,
J = 8Hz).
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynol w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3388, 2934, 1426, 1112, 761, 733
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,33 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,56 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,87 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,14 (2H, dt, J=1,7Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,80 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,7Hz),
7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,7Hz).
P r z y k ł a d 27
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3363, 2922, 2691, 1718, 1636, 1427, 1404, 1119, 767, 721
PL 215 264 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,10 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,72 (2H, t, J = 5Hz), 3,78 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8Hz), 7,42 (1H, t, J = 8Hz), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8Hz), 7,98 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 28
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-naftylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon w formie oleju o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano 2-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynol w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3395, 2944, 1107, 778
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3Η, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2Η, t, J = 6Hz), 3,80 (2Η, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,4-7,6 (4Η, m), 7,6-8,0 (2Η, m), 8,0-8,2 (1H, m).
P r z y k ł a d 29
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3366, 1400, 1116, 780, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
P r z y k ł a d 30
Otrzymywanie (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-[(3S)-3-hydroksy-1-pirolidynylo]-1-etanon w formie oleju o jasno żółtej barwie.
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2), otrzymano (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]-etylo}-3-pirolidynol w formie jasno żółtego oleju.
IR (olej) cm-1: 3386, 2936, 2867, 1438, 1111, 755, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5Η, m), 2,66 (2Η, t, J = 6Hz), 3,00 (2Η, t, J = 7Hz), 3,58 (2Η, t, J = 6Hz), 3,71 (2Η, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, t = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 31
Otrzymywanie szczawianu (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3366, 2941, 2867, 2686, 1718, 1701, 1404, 1114, 720
PL 215 264 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,5 (1H,m), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 32
Otrzymywanie (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]-1-[(3R)-3-hydroksy-1-pirolidynylo]-1-etanon w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3408, 2937, 1637, 1137, 1108, 812, 703
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2), otrzymano (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-etylo}-3-pirolidynol w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3373, 2940, 1438, 1111, 755, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J = 6Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 33
Otrzymywanie szczawianu (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3318, 2870, 1718, 1114, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 34
Otrzymywanie (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]-1-[(3S)-3-hydroksy-1-pirolidynylo]-1-etanon w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3385, 2944, 1637, 1133, 820, 699
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy]-etylo}-3-pirolidynol w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,74 (1H, s).
P r z y k ł a d 35
Otrzymywanie szczawianu (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
PL 215 264 B1
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3364, 2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7Hz) 3,0-3,1 (1H, m),
3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz),
7,68 (1H, d, J = 5Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, s).
P r z y k ł a d 36
Otrzymywanie (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)-etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy]-1-[(3R)-3-hydroksy-1-pirolidynylo]-1-etanon w formie oleju.
IR (olej) cm-1: 3386, 2940, 1637, 1107, 820, 758
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2) otrzymano (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]-etylo}-3-pirolidynol w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,74 (1H, s).
P r z y k ł a d 37
Otrzymywanie szczawianu (3R)-1-{2-[2-(1-benzo-tiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3364, 2938, 2688, 1718, 1400, 1201, 1114, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (1H, m),
3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz),
7,68 (1H, d, J = 5Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, s).
P r z y k ł a d 38
Otrzymywanie (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu + —*· Qy^°'^N>oH
SJ HO S
W taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (1), otrzymano 2-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]-1-[(3R)-3-hydroksy-1-pirolidynylo]-1-etanon.
NMR (CDCl3) δ: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,27 (1/2H, s), 7,28 (1/2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,8-7,9 (1H, m).
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 16 (2), otrzymano (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy]-etylo}-3-pirolidynol w formie oleju o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,14 (2H, t, J = 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,80 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,7Hz).
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 39
Otrzymywanie chlorowodorku (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W 5,0 ml octanu etylu rozpuszczono 0,99 g (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu i do roztworu dodano 1,10 ml 3,25 mol/l roztworu gazowego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,05 g chlorowodorku (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3368, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734
NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (4H,m), 3,29 (1H, d, J = 12Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 8Hz), 7,40 (1H, t, J = 8Hz), 7,76 (1H, d, J = 8Hz), 7,86 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 46
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]-etylo}-3-pirolidynolu
(1) W 13,0 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,28 g kwasu 2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]octowego i roztwór oziębiono do temperatury 5°C, po czym dodano 1,41 g 1,1'-karbonylodiimidazolu i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,22 ml trietyloaminy i 0,72 ml 3-pirolidynolu i mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, ustalono pH = 1 dodając 6 M kwas chlorowodorowy i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a potem wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,39 g 2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanonu w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3398, 2943, 1637, 1467, 1128, 1030, 771, 741 (2) W 14,0 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,39 g 2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanonu i 14,4 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem w tetrahydrofuranie wkroplono do tego roztworu, stosując oziębianie lodem, po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 8,0 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano do niej wodę i octan etylu, pH ustalono na 10 za pomocą 2 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a następnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszczono, stosując chromatografię kolumnową (eluent:chloroform:metanol = 30:1 > 10:1) i otrzymano 0,96 g 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3386, 2941, 2468, 1261, 1110, 1030, 882, 769, 738
NMR (CDCl3) δ: 1,5-20 (1H, m), 1,9-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J = 6Hz), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,14 (1H, d, J = 8Hz), 7,42 (1H, d, J = 8Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 47
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
PL 215 264 B1
W taki sam sposób jak w przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoIu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3418, 2945, 2693, 1715, 1197, 1111, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,5 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m),
4,2-4,5 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz).
P r z y k ł a d 50
Otrzymywanie 1-{2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 46 (1), otrzymano 2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841, 759
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 46 (2) otrzymano 1-{2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-yl)etoksy]etylo}-3-pirolidynol w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131, 1015, 837, 762
NMR (CDCl3) δ:1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz),
3,67 (2H, t, J = 7Hz), 3,85 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 2Hz), 6,99 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 51
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3396, 2942, 2691, 1718, 1636, 1465, 1198, 1130, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-2,3 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,9 (4H, m),
3,83 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 7,17 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 52
Otrzymywanie 1-{2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w przykładzie 46 (1), otrzymano 2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-pirolidynylo)-1-etanon w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3381, 2944, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011, 758
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 46 (2) otrzymano 1-{2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)-etoksy]-etylo}-3-pirolidynol w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3398, 2938, 1475, 1202, 1094, 757, 730
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz),
3,68 (2H, t, J = 7Hz), 3,86 (3H, s),4,2-4,4 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 2Hz), 7,00 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2Hz).
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 53
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 21, otrzymano chlorowodorek 1-{2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124, 1093, 1011
NMR (CDCl3) δ: 1,7-2 2 (2H,m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-4,2 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,3-4,6 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 1Hz), 7,51 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 54
Otrzymywanie1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy
(1) W 10 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,00 g kwasu 2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]octowego i roztwór ochłodzono do temperatury 5°C a następnie, dodano 1,03 g 1,1'-karbonylodiimidazolu i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do temperatury 5°C, dodano 0,88 ml trietyloaminy i 1,18 g 3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylowego i mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, dodano wodę i octan etylu do mieszaniny reakcyjnej i po ustaleniu pH na 4 dodając 6 M kwas chlorowodorowy, organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,00 g 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]acetylo}-3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
(2) W 2,0 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,00 g powyższego 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]acetylo}-3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu i otrzymany roztwór ochłodzno do temperatury 5°C, po czym dodano, wkraplając 10,6 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem w tetrahydrofuranie i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,5 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Następnie, reakcyjną mieszaninę ochłodzono, dodano do niej wodę i octan etylu, ustalono pH = 10 dodając 5 M wodny roztwór wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Otrzymaną organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem celem usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 15:1) i otrzymano 1,01 g 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3358, 2938, 2861, 1438, 1112, 1052, 755, 703
NMR (CDCl3) δ : 1,2-1,7 (1H, m), 1,9-3,0 (7H, m), 2,01 (2H, s), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 55
Otrzymywanie di-szczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy
W 3,0 ml octanu etylu rozpuszczono 0,71 g 1-{2-[2-(1benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy i do roztworu dodano roztwór 0,44 g kwasu szczawiowego w 4,0 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę a potem w temperaturze
PL 215 264 B1
5°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 1,03 g diszczawianu 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3447, 2938, 1406, 1279, 1115, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-2,5 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,5-4,0 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 56
Otrzymywanie 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy
W taki sam sposób jak w Przykładzie 54 (1), otrzymano 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]acetylo}-3-pirolidynylokarbamanian tert-butylu.
Następnie, w taki sam sposób jak w Przykładzie 54 (2), otrzymano 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminę w formie oleju o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740
NMR(CDCl3) δ: 1,2-1,7 (1H, m), 2,02 (2H, s), 2,1-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 6Hz), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,40 (1H, d, J = 7Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 57
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17 otrzymano, szczawian 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynoaminy w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3408, 2952, 1615, 1311, 1127, 769
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-1,9 (1H, m), 1,8-2,4 (1H, m), 2,1-3,0 (6H, m), 2,89 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,8 (5H,m), 6,89 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,50 (1H, d, J = 8Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 58
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynolu
W 12 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,20 g 5-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu, i po dodaniu do roztworu 0,82 g 3-pirolidynolu oraz 1,30 g węglanu potasu otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono, przemyto najpierw wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform:metanol = 20:1 10:1) i otrzymano 0,78 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3386, 2943, 1438, 1106, 1052, 755, 701
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,3 2H, m), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 59
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynolu
PL 215 264 B1
W taki sam sposób jak w Przykładzie 21, otrzymano chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksylo]propylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821, 764, 708
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6Hz), 3,50 (2H, t, J = 6Hz),
3,68 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 60
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 58, otrzymano 1-{3-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksylo]propylo}-3-pirolidynolu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1030, 883, 740
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (3Η, m), 2,0-3,0 (7Η, m), 2,95 (2Η, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz),
3,65 (2Η, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,3-7,5 (2H,m), 7,58 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 61
Otrzymywanie chlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynolu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 39, otrzymano chlorowodorek 1-{3-[2-(1-benzofuran-5-ylo)etoksylo]propylo}-3-pirolidynolu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742
NMR (CDCl3) δ: 1,6-2,4 (4H, m), 2,4-4,0 (12H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 2Hz), 7,12 (1H, d, J = 8Hz), 7,3-7,6 (2H, m), 7,59(1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d 68
Otrzymywanie 1-{2-[2-(2-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
CC +
W 8 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,80 g metanosulfonianu 2-[2-(2-naftylo)etoksy]etylu i po dodaniu 0,45 ml 3-pirolidynolu i 0,75 g węglanu potasu otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano wodę i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano stosując kolumnę chromatograficzną (eluen:chloroform:metanol = 8:1 5:1) i otrzymano 0,51 g 1-{2-[2-(2-naftylo)etoksylo]etylo}-3-pirolidynolu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 3422, 2938, 1112, 820, 749
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0(4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (3H,m).
P r z y k ł a d 69
Otrzymywanie szczawianu 1-{2-[2-(2-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu
PL 215 264 B1
W podobny sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{2-[2-(2-naftylo)etoksy]etylo}-3-pirolidynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3366, 2945, 1405, 1113, 820, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-2,3 (2H,m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H,m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H,m).
P r z y k ł a d 72
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu
W 7 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,70 g metanosulfonianu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylu i po dodaniu do roztworu 1,03 g węglanu 3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu i 1,86 ml trietyloaminy otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, pH ustalono na 10 dodając 6 M kwasu chlorowodorowego i organiczną warstwę oddzieloną. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,12 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-1,9 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,9-3,0 (7H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,0-4,3 (1H ,m), 7,19 (1H, d, J = 8Hz), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 73
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynoaminy
W 7,0 ml octanu etylu rozpuszczono 1,12 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu, dodano 1,86 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano do niej wodę i octan etylu, pH ustalono na 10 za pomocą 2 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzieloną. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 20:1) i otrzymano 0,38 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynoaminy w postaci oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3357, 2937, 2861, 2796, 1146, 1108, 755, 701
NMR (CDCl3) δ: 1,2-1,9 (4H, m), 1,9-2,8 (7H, m), 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz),
3,66 (2H, t, J = 7Hz), 7,19 (1H, d, J = 8Hz), 7,23 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 74
Otrzymywanie szczawianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynoaminy
W podobny sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynoaminy w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3390, 2871, 1614, 1310, 1122, 766
PL 215 264 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 1,9-2,9 (8H,m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,3-3,7 (1H,m), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 7,25 (1H, d, J = 8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, s), 7, 90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 75
Otrzymywanie N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo)-3-pirolidynylo)acetamidu
W 5 ml chlorku metylenu rozpuszczono 0,50 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynoaminy i roztwór oziębiono do temperatury -60°C. Następnie dodano 0,27 ml trietyloaminy i 0,14 ml chlorku acetylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując chromatografię kolumnową (eluent:chloroform:metanol = 50:1 10:1) i otrzymano 0,55 g N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylo)acetamidu w formie oleju o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3292, 2946, 1654, 1560, 1110, 757, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,7 (1H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,13 (1H, q, J = 9Hz), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,59 (1H, dd, J = 2,10Hz), 2,86 (1H, dt, J = 4,9Hz), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 5,8-5,9 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 76
Otrzymywanie chlorowodorku N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylo)-acetamidu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 21, chlorowodorek N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylo)acetamidu otrzymano w formie kryształów o jasno brązowej barwie.
IR (KBr) cm-1: 3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343, 1117, 711
NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,1 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,3-2,4 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6Hz), 3,4-3,4 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (1H,m), 3,70 (2Η, t, J = 6Hz), 4,6-4,8 (1Η, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 5Hz), 7,46 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 77
Otrzymywanie N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylo)metanosulfonamidu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 75, otrzymano N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylo)metanosulfonamid w formie oleju o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3270, 2927, 2856, 1320, 1148, 1110, 756
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (3H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7Hz), 2,50 (1H, dd, J = 6,10Hz), 2,60 (1H, dd, J = 3,10Hz), 2,77 (1H, dt, J = 4,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 78
Otrzymywanie szczawianu N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynylo)metanosulfonamidu
PL 215 264 B1
W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, otrzymano szczawian N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-propylo}-3-pirolidynylo)metanosulfonamidu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3250, 2868, 1718, 1314, 1165, 1119, 707
NMR (DMSO-d6) δ: 1,8-2,0 (3H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 2,97 (3Η, s), 3,0-3,1 (3Η, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1Η, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,45 (2Η, t, J = 6Hz), 3,63 (2Η, t, J = 7Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, d, J = 1Hz), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 79
Otrzymywanie 1-(3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propyIo]-N,N-dimetylo-3-pirolidynoaminy
W 8,6 ml metanolu rozpuszczono 0,43 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-pirolidynoaminy, roztwór oziębiono do temperatury 5°C, dodano 0,35 ml 37%-owej formaliny oraz 0,09 g borowodorku sodu i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 17 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej chłodzonej lodem dodano 2,6 ml 2 M kwasu chlorowodorowego, mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut, po czym dodano wodę i octan etylu i wodną warstwę oddzielono. Do wodnej warstwy dodano octan etylu i pH ustalono na 9,5 dodając 2 M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Otrzymaną organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując chromatografię kolumnową (eluent:chloroform:metanol = 50:1 do 10:1) i otrzymano 0,39 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-N,N-dimetylo-3-pirolidynoaminy w formie oleju o żółtej barwie.
IR (neat) cm-1: 2945, 2862, 2786, 1458, 1111, 700
NMR (CDCl3) δ wartości: 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,2-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,50 (1H, dt, J = 8,12Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz),
7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 80
Wytwarzanie dichlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo-N,N-dimetylo-3-pirolidynoaminy
W 4,0 ml octanu etylu rozpuszczono 0,39 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo-N,N-dimetylo-3-pirolidynoaminy i do roztworu dodano 0,80 ml 3,25 mol/l osuszonego roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej a następnie przez 1 godzinę w temperaturze 5°C. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i następnie wysuszono otrzymując 0,32 g dichlorowodorku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo-N,N-dimetylo-3-pirolidynoaminy w postaci bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 2936, 1437, 1101, 701
NMR (CDCl3) δ wartości: 1,9-2,1 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,84 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,1 - 3,2 (2H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 5Hz), 3,72 (2H, dt, J = 3,7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J =5Hz), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8Hz).
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 81
Otrzymywanie ½ fumaranu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu sA^ 1/2 ‘^•/'co.H
W 4,0 ml octanu etylu rozpuszczono 0,39 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynol, roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C, dodano 0,99 g kwasu fumarowego i roztwór mieszano przez 30 minut. Do otrzymanego roztworu wkroplono 30 ml octanu etylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 15 minut. Po 1 godzinnym okresie chłodzenia do temperatury 5°C mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i po wysuszeniu otrzymano 5,83 g ½ fumaranu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3258, 2936, 2862, 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-1,6 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7Hz), 2,91 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 7Hz), 3,60 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 1Hz), 7,89 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 82
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propyIo}-3-azetydynolu <q0^q^cooh H^~°H__ (1) W 12,5 ml toluenu zawieszono 5,00 g kwasu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionowego i 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu dodano do tej zawiesiny. Następnie, 1,68 ml chlorku tionylu wkroplono w temperaturze 15°C i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę dodano, wkraplając, do roztworu zawierającego 4,44 g ½ winianu 3-hydroksyazetydyny i 3,76 wodorotlenku sodu w 25 ml wody, w temperaturze 10°C, i mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu, organiczną warstwę oddzielono, przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, celem usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:chloroform:aceton = 3:1 1:1) i po krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 5,48 g
3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu w formie bezbarwnych kryształów.
IR KBr) cm-1: 3316, 2875, 1610, 1481, 1112, 992, 706
NMR (CDCl3) δ: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8 - 4,0 (1H,m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W 20 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 5,00 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu i dodano 1,09 g borowodorku sodu do otrzymanego roztworu. Następnie, 4,25 ml kompleksu trifluorku boru z tetrahydrofuranem wkroplono w temperaturze 10°C i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, a potem w temperaturze 40°C przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 10°C, dodano do niej, wkraplając, 30 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Po ostudzeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano octan etylu. pH ustalono na 9,4 dodając 20%-owy wodny roztwór wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Tę organiczną warstwę przemyto wodą, następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem celem usunięcia rozpuszczalnika. Otrzymaną pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:chloroform:metanol = 20:1 10:1) i po krystalizacji z mieszaniny toluen:eter diizopropylowy (1:3, 14 ml) otrzymano 2,31 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu.
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 83
Otrzymywanie maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 56 ml acetonu rozpuszczono 8,00 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu, dodano 3,19 g kwasu maleinowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Następnie, mieszaninę reakcyjną powoli ostudzono i mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując
9,89 g maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,13 (2H, t, J = 7Hz), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 5Hz), 7,92 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 84
Otrzymywanie azotanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 20 ml octanu etylu rozpuszczono 10,0 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu i dodano 20 ml izopropanolu, a następnie dodano, wkraplając, 2,60 ml stężonego kwasu azotowego (61%-owy) w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 60 ml octanu etylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, a potem w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 11,3 g azotanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3354, 2880, 1385, 1107, 712
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 6Hz), 3,64 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 85
Otrzymywanie L-winianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 40 ml octanu etylu rozpuszczono 10,0 g 1-(3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu i dodano 5,15 g kwasu L-winowego oraz 40 ml etanolu, po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C celem całkowitego rozpuszczenia składników. Następnie, otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 20 minut, wkroplono 40 ml octanu etylu w tej samej temperaturze i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze od 20 do 30°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 13,9 g L-winianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3318, 2807, 1305, 1126, 679, 483
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7Hz), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,2-3,4 (2H, m),
3,41 (2H, t, J = 6Hz), 3,61 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz).
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 86
Otrzymywanie ½ bursztynianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 30 ml octanu etylu rozpuszczono 10,0 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu, dodano 2,03 g kwasu bursztynowego oraz 35 ml izopropanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia aż do rozpuszczenia składników. Następnie, 40 ml octanu etylu wkroplono do mieszaniny reakcyjnej, mieszaninę reakcyjną powoli ostudzono i potem mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 11,1 g ½ bursztynianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3250, 2936, 1576, 1361, 1109, 707, 652
NMR (DMSO-d6) δ: 1,4-1,6 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,46 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7Hz), 3,38 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 87
Otrzymywanie cytrynianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu
W 14,1 ml etanolu rozpuszczono 10,0 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu, dodano 7,21 g kwasu cytrynowego (monowodzian) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C w celu rozpuszczenia składników. Do otrzymanego roztworu dodano 35 ml octanu etylu i 5,6 ml etanolu w temperaturze 50°C, i mieszano w temperaturze 25°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C, po czym dodano wkraplając 45 ml octanu etylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C w ciągu 10 minut a następnie w temperaturze od 10 do 20°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 14,9 g cytrynianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 3374, 2943, 1720, 1224, 1104, 706
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,7 (2H, m), 2,50 (2Η, d, J = 15Hz), 2,58 (2H, d, J = 15Hz), 93 (2Η, t, J = 7Hz), 2,99 (2Η, t, J = 7Hz), 3,42 (2Η, J = 6Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,63 (2Η, t, J = 7Hz), 4,0-4,1 (2Η,
m), 4,3-4,4 (1Η, m), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1Η, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 88
Otrzymywanie benzoesanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
(1) W 7 ml chlorku metylenu rozpuszczono 0,70 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu i 0,57 ml trietyloaminy dodano do tego roztworu. Po ochłodzeniu otrzymanej mieszaniny do temperatury 5°C, dodano 0,42 ml chlorku benzoilu i potem mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, ustalono pH na 1 do 2 przez dodanie 2 M kwasu chlorowodorowego i organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 5:1 2:1) i otrzymano 0,45 g benzoesanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propanoilo}-3-azetydynylu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714
PL 215 264 B1
NMR (CDCl3) δ: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,72 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,46 (2H, t, J = 8Hz) , 7,5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
(2) W 1 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,51 g benzoesanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propanoilo}-3-azetydynylu i do tego roztworu wkroplono 6,8 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem w tetrahydrofuranie stosując oziębianie lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 22 godziny, po czym dodano 6,2 ml etanolu i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę i octan etylu. Otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 5:1 - chloroform) i otrzymano 0,33 g benzoesanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2941, 1718, 1274, 1115, 755, 713
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,7 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8Hz),
7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,45 (2H, t, J = 8Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
P r z y k ł a d 89
Otrzymywanie benzoesanu maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
W 3 ml octanu etylu rozpuszczono 0,25 g benzoesanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu, dodano 0,07 g kwasu maleinowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano aż do rozpuszczenia składników. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 0,15 g związek benzoesanu maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu.
IR (KBr) cm-1: 2872, 1732, 1454, 1358, 1270, 1119
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,3 (2H,m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,65 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,58 (2H, t, J = 8Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 7,91 (1H, J = 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
P r z y k ł a d 90
Otrzymywanie piwalinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
(1) W 8 ml chlorku metylenu rozpuszczono 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu i 0,40 ml pirydyny dodano do tego roztworu. Następnie, dodano 0,48 ml chlorku piwaloilu, stosując oziębianie lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 22 godziny. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej otrzymaną mieszaninę zakwaszono 6 M kwasem chlorowodorowym, organiczną warstwę oddzielono, przemyto 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 3:1 2:1) i otrzymano
1,20 g piwalinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu w formie bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2972, 1730, 1655, 1458, 1282, 1151, 1112, 703
NMR (CDCl) δ: 1,21 (9H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m),
4,2-4,3 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
PL 215 264 B1 (2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2), otrzymano piwalinian 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu.
IR (olej) cm-1: 2938, 1727, 1283, 1156, 1110, 756, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,20 (9H, s), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,2-7,3 (1H, m),
7,42 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 91
Otrzymywanie piwalinianu maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
IR (KBr cm-1: 2866, 1740, 1578, 1452, 1356, 1165, 1120, 870
NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (9H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m),
3,5-3,7 (2H,m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 6,05 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8Hz) 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 92
Otrzymywanie metylowęglanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
(1) W taki sam sposób jak w Przykładzie 90 (1), otrzymano metylowęglan 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propanoilo}-3-azetydynylu.
IR (olej) cm-1: 2943, 1751, 1272, 1110, 791, 705
NMR (CDCl3) δ: 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,82 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz),
7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2) otrzymano metylowęglan 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu.
IR (olej) cm-1: 2952, 2858, 1749, 1442, 1271, 1109, 792, 704
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz),
3,6-3,7 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 93
Otrzymywanie szczawianu metylowęglanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu.
\XiiJ S-A^J (cąH),
W 7 ml octanu etylu rozpuszczono 0,31 g metylowęglanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu i do tego roztworu dodano roztwór złożony z 0,10 g kwasu szczawiowego w 1 ml octanu etylu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 0,34 g związku będącego połączeniem metylowęglanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu z kwasem szczawiowym.
IR (KBr) cm-1: 2863, 2594, 1753, 1444, 1278, 1112, 719
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 94
Otrzymywanie etylowęglanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
PL 215 264 B1
(1) W taki sam sposób jak w Przykładzie 90 (1), otrzymano etylowęglan 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propanoiIo}-3-azetydynylu.
IR (olej) cm-1: 2942, 2873, 1747, 1654, 1450, 1260, 1111, 791, 704
NMR (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2), otrzymano etylowęglan 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu.
IR (olej) cm-1: 2941, 1750, 1262, 1110, 1049, 792, 704
NMR (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 7Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 95
Otrzymywanie etylowęglanu szczawianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 93, otrzymano połączenie etylowęglanu szczawianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu.
IR (KBr) cm-1: 2932, 2864, 2583, 1748, 789, 719
NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t, J = 7Hz, 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m),
3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 4,2-4,3 (2H ,m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J =6Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 96
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(metoksymetoksy)azetydyny
(1) W 8,5 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,52 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu i 2,6 ml N,N-diizopropyloetyloaminy dodano do roztworu. Po ochłodzeniu otrzymanej mieszaniny do temperatury 5°C dodano 1,0 ml eteru chlorometylometylowego i mieszano w pokojowej temperaturze przez 11 godzin. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 3:1 1:1) i otrzymano 1,40 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-[3-(metoksymetoksy)-1-azetydynylo]-1-propanonu w formie oleju.
IR (olej) cm-1: 2941, 2867, 1654, 1112, 1055, 919, 704
NMR (CDCl3) δ: 2,3-2,4 (2H,m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,37 (3H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 4,1-4,4 (3H, m), 4,60 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2), otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(metoksymetoksy)azetydynę.
IR (olej) cm-1: 2943, 1113, 1059, 1012, 919, 703
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-2,9 (2H,m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,36 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 97
Otrzymywanie szczawianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(metoksymetoksy)azetydyny
W taki sam sposób jak w Przykładzie 93, otrzymano szczawian 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(metoksymetoksy)azetydyny.
IR (KBr) cm-1: 2866, 1719, 1624, 1112, 989, 920, 707
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 98
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-[(benzyloksy)metoksy]azetydyny (1) W taki sam sposób jak w Przykładzie 96 (1), otrzymano 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-{3-[(benzyloksy)metoksy]-1-azetydynylo}-1-propanon.
IR (olej) cm-1: 2872, 1654, 1112, 700
NMR (CDCl3) δ: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,3 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2), otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-[(benzyloksy)metoksy]azetydynę.
IR (olej) cm-1: 2942, 1196, 1115, 1060, 700
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,72 (2H, s),
7,2-7,4 (6H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 99
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny
(1) W 6,8 ml toluenu rozpuszczono 0,85 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu i do tego roztworu dodano 0,34 ml pirydyny, 0,02 g 4-(dimetyloamino)pirydyny i 0,93 g chlorku tritylu, po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano 0,85 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszano w temperaturze 50°C przez następne 24 godziny. Po dodaniu wody i octanu etylu do mieszaniny reakcyjnej organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent: toluen:octan etylu = 5:1 3:1) i otrzymano 1,15 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-[3-(trityloksy)-1-azetydynylo]-1-propanonu w formie oleju.
IR (olej) cm-1: 2940, 2870, 1654, 1116, 762, 707
NMR (CDCl3) δ: 2,18 (2H, t, J = 6Hz), 2,94 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,8 (8H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,73 (1H, d, J =8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2) otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydynę.
IR (olej) cm-1: 2943, 1492, 1449, 1104, 706
PL 215 264 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,4-1,6 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 7,1-7,3 (11H, m), 7,3-7,5 (7H, m),
7,6-7,7 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 100
Otrzymywanie szczawianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny <co3H)3 szczawian 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)3,34 (2H, t, J = 6Hz), 3,4-3,6 (6H, m),
W taki sam sposób jak w Przykładzie 93, otrzymano etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny.
IR (KBr) cm-1: 2866, 1491, 1451, 1155, 1110, 704 NMR (DMSO-d6) δ: 1,4-1,6 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m),
4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,3-7,5 (16H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 101
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-[(trietylosililo)oksy]azetydyny
(1) W taki sam sposób jak w Przykładzie 99 (1), otrzymano 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-{3-[(trietylosilil)oksy]-1-azetydynylo}-1-propanon.
IR (olej) cm-1: 2954, 2875, 1654, 1458, 1113, 1004, 750
NMR (CDCl3) δ: 0,57 (6Η, q, J = 8Hz), 0,94 (9Η, t, J = 8Hz), 2,2-2,4 (2Η, m), 2,99 (2Η, t, J = 7Hz), 3,6-3,9 (5H,m), 3,9-4,0 (1H,m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz),
7,29 (1Η, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 88 (2) otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-[(trietylosilil)oksy]azetydynę.
IR (olej) cm1: 2951, 1380, 1201, 1114, 865, 747, 701
NMR (CDCl3) δ: 0,57 (6H, q, J = 8Hz), 0,94 (9H, t, J = 8Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 102
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(benzyloksy)azetydyny
Ον^γ^ΧοΒη -v^r^O^X^M>'OSn o * s-M
3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-propanonu i do tego roztworu dodano 1,90 g tlenku srebra(I) oraz 0,97 ml bromku benzylu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 31 godzin. Nierozpuszczalne produkty odsączono a do pozostałości dodano wodę i octan etylu po czym organiczną warstwę oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 3:1 1:4) i otrzymano 1,00 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-[3-(benzyloksy)-1-azetydynylo]-1-propanonu w formie oleju.
IR (olej) cm-1: 2869, 1654, 1112, 754, 700
NMR (CDCl3) δ: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 12Hz), 4,44 (1H, d, J = 12Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W taki sam sposób jak w Przykładzie 1 (2) otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(benzyloksy)azetydynę.
IR (olej) cm-1: 2939, 1355, 1194, 1110, 754, 700
PL 215 264 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 4,42 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 103
Otrzymywanie szczawianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)oksy]propylo}-3-(benzyloksy)azetydyny.
W taki sam sposób jak w Przykładzie 93, otrzymano szczawian 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(benzyloksy)azetydyny.
IR (KBr) cm-1: 2859, 1111, 700
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H,m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,06 (2H, t, J = 7Hz), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,46 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,3-7,5 (6H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 104
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny
W mieszaninie złożonej z 0,4 ml toluenu i 7 ml 50%-owego (wag./obj.) wodnego roztworu wodorotlenku sodu zawieszono 0,54 g 2-[1-benzotiofen-5-ylo)-1-etanolu, po czym dodano 1,45 g szczawianu 1-(3-chloropropylo)-3-(trityloksy)azetydyny i 0,33 g bromku tetra-n-butyloamoniowego, i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 7 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i toluen i warstwę organiczną oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:chloroform:metanol = 75:1) i otrzymano 0,59 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny w formie oleju o jasno żółtej barwie.
P r z y k ł a d 105
Otrzymywanie maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny.
ν3^“°τγ_
COjH
W taki sam sposób jak w Przykładzie 89 otrzymano maleinian 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny.
IR (KBr) cm-1: 3059, 1346, 1119, 871, 706
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,40 (2Η, t, J = 6Hz), 3,63 (2Η, t, J = 7Hz), 3,8-4,0 (2Η, m), 4,4-4,6 (1Η, m), 6,23 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,2-7,5 (17Η, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 106
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydyny ęO^0 * α-_^Ν>θ™Ρ -- ęQp-O^,N>O™.
W taki sam sposób jak w Przykładzie 104 otrzymano 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydynę z 2-(1-benzotiofen-5-ylo)-1-etanolu i 1-(3-chloropropylo)-3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydyny.
PL 215 264 B1
IR (olej) cm-1: 2943, 2853, 1201, 1115, 1037, 975, 703
NMR (CDCl3) δ: 1,4-1,9 (8H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,6Hz), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 107
Otrzymywanie piwalinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
W 3,75 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 0,75 g 5-[2-(3-bromopropoksy)etylo]-1-benzotiofenu i do roztworu dodano 0,63 g wodorowęglanu sodu oraz 0,73 g chlorowodorku piwalinianu 3-azetydynylu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i 15 ml octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszone nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toleun:octan etylu = 1:1 > 1:5) i otrzymano 0,78 g piwalinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
P r z y k ł a d 108
Otrzymywanie 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny
W 15 ml wody zawieszono 2,69 g chlorowodorku 3-(trityloksy)azetydyny i dodano 20 ml octanu etylu, po czym pH ustalono na 9 dodając 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml dimetylosulfotlenku i do otrzymanego roztworu dodano 0,80 g wodorowęglanu sodu i 2,00 g metanosulfonianu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylu i mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i 20 ml octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. Otrzymaną organiczną warstwę przemyto wodą a potem wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 3:1 1:3) i otrzymano 2,89 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny w formie oleju o jasno żółtej barwie.
P r z y k ł a d 109
Otrzymywanie octanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
W 15 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,50 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu i do oziębianego lodem roztworu dodano 0,73 ml bezwodnika octowego oraz 0,06 ml kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, dodano octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu do mieszaniny reakcyjnej i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem maPL 215 264 B1 gnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:chlorform:metanol = 100:1 50:1) i otrzymano octan
1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu w formie oleju o jasno żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 2941, 2859, 1741, 1375, 1239, 1109, 756, 703
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3, 46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 110
Otrzymywanie szczawianu octanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu
W taki sam sposób jak w Przykładzie 93, otrzymano szczawian octanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propyIo}-3-azetydynylu.
IR (KBr) cm-1: 2862, 1745, 1253, 1108, 711
NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,05 (2H, t, J = 7Hz), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 6Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d 111
Otrzymywanie maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu.
W 2,6 ml izopropanolu zawieszono 1,30 g związku piwalinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu z kwasem maleinowym i po dodaniu 2,3 ml 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 20°C otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 6 godzin. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, organiczną warstwę oddzielono i przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Do otrzymanej w ten sposób warstwy organicznej dodano 0,29 g kwasu maleinowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia składników, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 5,2 ml octanu etylu i 1,3 ml izopropanolu i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut a potem oziębiano lodem przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,76 g związku 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu z kwasem maleinowym w formie bezbarwnych kryształów.
P r z y k ł a d 112
Otrzymywanie maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu.
W 10 ml izopropanolu zawieszono 2,0 g otrzymanego związku benzoesanu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynylu z kwasem maleinowym i do tego roztworu dodano 7,82 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono, przemyto ją wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 0,43 g kwasu maleinowego i krystalizowano z mieszaniny octanu etylu z izopropanolem (4:1, 10 ml) otrzymując związek 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu z kwasem maleinowym w formie bezbarwnych kryształów.
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d 113
Otrzymywanie maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu.
W 4 ml chloroformu rozpuszczono 0,83 g 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-(trityloksy)azetydyny i do roztworu dodano 1,66 ml 4,75 mol/l roztworu bezwodnego chlorowodoru w etanolu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 6 godzin. Następnie, wodę i chloroform dodano do mieszaniny reakcyjnej i wodną warstwę oddzielono. Do wodnej warstwy dodano octan etylu i pH ustalono na 10 dodając 5 M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto ją wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 0,11 g kwasu maleinowego i krystalizowano z mieszaniny octanu etylu z izopropanolem (4:1, 5 ml), otrzymując 0,33 g maleinianu 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Otrzymywanie 3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]-1-propanolu
W mieszaninie 2,2 ml toluenu i 8,8 ml 50-owego (wag./obj.) wodnego roztworu wodorotlenku sodu zawieszono 2,2 g 2-(1-benzotiofen-4-ylo)-1-etanolu, po czym dodano 4,41 g 2-(3-chloropropoksy)tetrahydro-2H-piranu i 0,42 g wodorosiarczanu n-butyloamoniowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano do niej wodę i toluen. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 6,50 g mieszaniny 2-{3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]propoksy}tetrahydro-2H-piranu i 2-(3-chloropropoksy)tetrahydro-2H-piranu w postaci oleju o jasno brązowej barwie.
6,50 g powyższej mieszaniny rozpuszczono w 8,0 ml metanolu i do otrzymanego roztworu dodano 8,0 ml wody oraz 0,70 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 12 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i organiczną warstwę oddzielono. Po przemyciu jej wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:toluen:octan etylu = 4:1 3:1) i otrzymano
1,42 g 3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]-1-propanolu w postaci oleju.
IR (olej) cm1: 3394, 2943, 2867, 1413, 1110, 761
NMR (CDCl3) δ: 1,81 (2H, qn, J = 6Hz), 2,1 (1H, brs), 3,26 (2H, t, J = 7Hz), 3,63 (2H, t, J = 6Hz),
3,69 (2H, t, J = 7Hz), 3,76 (2H, t, J = 6Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J = 2,7Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak podano w Przykładzie odniesienia 1.
• 3-[2-(1 -Benzotiofen-2-ylo)etoksy]-1 propanol
NMR(CDCl3) δ: 1,68 (1H, brs), 1,86 (2H, qn, J = 6Hz), 3,17 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2Η, t, J = 6Hz), 3,76 (4Η, t, J = 6Hz), 7,07 (1H, s), 7,2-7,4 (2Η, m), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1Η, d, J = 8Hz).
• 3-[2-(1-Benzotiofen-3-ylo)etoksy]-1-propanol
IR (olej) cm-1: 3395, 2942, 2867, 1427, 1113, 762, 732
NMR (CDCl3) δ: 1,83 (2Η, qn, J = 6Hz), 2,27 (1H, t, J = 6Hz), 3,13 (2Η, t, J = 7Hz), 3,65 (2Η, t, J = 6Hz), 3,74 (2Η, t, J = 6Hz), 3,78 (2Η, t, J = 7Hz), 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz).
• 3-[2-(1-Benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-propanol
PL 215 264 B1
IR (olej) cm-1: 3398, 2939, 2866, 1438, 1110, 704
NMR (CDCl3) δ: 1,82 (2H, qn, J = 6Hz), 2,29 (1H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,73 (2H, q, J = 6Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, d, J = 1Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
• 3-[2-(1 -Benzotiofen-6-ylo)etoksy]-1-propanol
IR (olej) cm-1: 3389, 2942, 2865, 1397, 1111, 819, 693
NMR (CDCl3) δ: 1,82 (2H, qn, J = 6Hz), 2,24 (1H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz, 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (2H, q, J = 6Hz), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,38 (1H, d, J = 5Hz), 7,70 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8Hz) • 3-[2-(1-Benzotiofen-7-ylo)etoksy]-1-propanol P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
Otrzymywanie 4-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu
W 7,0 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,40 g 3-[2-(1-benzotiofen-4-ylo)etoksy]-1-propanolu, dodano 1,10 ml chlorku tionylu i 0,05 ml N,N-dimetyloformamidu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:heksan:octan etylu = 20:1) i otrzymano 1,43 g 4-[2-(3-chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofenu w postaci oleju o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1 : 2867, 1413, 1113, 760
NMR (CDCl3) δ: 1, 99 (2H, qn, J = 6Hz), 3,23 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7Hz), 7,29 (1H, t, J = 7Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,8Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 3 • 2-[2-(3-Chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofen
NMR (CDCl3) δ: 2,04 (2H, qn, J = 6Hz), 3,16 (2H, t, J = 7Hz), 3,62 (2H, t, J = 6Hz), 3,66 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,30 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz) • 3-[2-(3-Chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofen IR (olej) cm-1: 2865, 1427, 1115, 762, 732
NMR (CDCl3) δ: 2,02 (2H, qn, J = 6Hz), 3,13 (2H, t, J = 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 6Hz), 3,79 (2H, t, J = 7Hz), 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz) • 5-[2-(3-Chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofen IR (olej) cm-1: 2864, 1438, 1113, 755, 701
NMR (CDCl3) δ: 2,01 (2H, qn, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) • 6-[2-(3-Chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofen IR (olej) cm-1: 2864, 1113, 820, 761, 695, 652
NMR (CDCl3) δ: 2,00 (2H, qn, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8Hz) • 7-[2-(3-Chloropropoksy)etylo]-1-benzotiofen
IR (olej) cm-1: 2866, 1460, 1395, 1115, 795, 701
NMR (CDCl3) δ: 2,00 (2H, qn, J = 6Hz), 3,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,60 (4H, J = 6Hz), 3,82 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,33 (1H, J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,70 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
Otrzymywanie metanosulfonianu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)eto]ksy]propylu
PL 215 264 B1
*
ΟχΧΧχΟΜβ
W 16,8 ml chlorku metylenu rozpuszczono 2,03 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-propanolu i do roztworu dodano 2,43 ml chlorku metanosulfonylu, 4,37 ml trietyloaminy i 0,10 g 4-(dimetyloamino)pirydyny stosując oziębianie lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut a potem w pokojowej temperaturze przez 12 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i wodę i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą, potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:heksan:octan etylu = 5:1) otrzymując 1,40 g metanosulfonianu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylu.
IR (olej) cm-1: 2937, 2866, 1352, 1174, 1114, 943, 705, 529
NMR (CDCl3) δ: 1,97 (2H, qn, J = 6Hz), 2,81 (3H, s), 2,98 (2H, J = 7Hz), 3,54 (2H, t, J = 6Hz),
3,70 (2H, t, J = 6Hz), 4,26 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,65 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
Otrzymywanie kwasu 2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]octowego i kwasu 2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)etoksy]octowego (1) Otrzymywanie octanu 2,4-dimetoksyfenetylu
X#>XX^Xx0Ac
XX™
MeO ^^ OMe
W 150 ml chlorku metylenu rozpuszczono 15,0 g 2-(2,4-dimetoksyfenylo)-1-etanolu i do roztworu dodano 9,32 ml bezwodnika octowego, 13,8 ml trietyloaminy i 0,10 g 4-(dimetyloamino)pirydyny, stosując chłodzenie lodem, i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut a potem w pokojowej temperaturze przez 12 godzin. Następnie, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej i pH ustalono na 1,5 przez dodanie 6 M kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:heksan:octan etylu = 5:1) otrzymując 17,2 g octanu 2,4-dimetoksyfenetylu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2958, 1736, 1509, 1243, 1035, 834
NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,87 (2Η, t, J = 7Hz), 3,80 (6H, s), 4,22 (2Η, t, J = 7Hz), 6,41 (1H, d, J = 9Hz), 6,46 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9Hz).
W taki sam sposób jak wyżej, otrzymano octan 2,5-dimetoksyfenetylu.
IR (olej) cm-1: 2952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710
NMR (CDCl3) δ: 2,01 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7Hz), 6,74 (3H, s).
(2) Otrzymywanie octanu 5-acetylo-2,4-dimetoksyfenetylu
W 170 ml chlorku metylenu rozpuszczono 17,0 g octanu 2,4-dimetoksyfenetylu i do roztworu dodano, chłodząc lodem, 5,93 ml chlorku acetylu oraz 12,1 g chlorku glinu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter diizopropylowy i wytrącone kryszPL 215 264 B1 tały zebrano przez odsączenie, przemyto eterem diizopropylowym i następnie wysuszono, otrzymując 13,0 g octanu 5-acetylo-2,4-dimetoksyfenetylu w formie kryształów o żółtej barwie.
NMR (CDCl3) δ: 2,01 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7Hz), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7Hz), 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s).
W taki sam sposób jako wyżej otrzymano octan 4-acetylo-2,5-dimetoksyfenetylu.
(3) Otrzymywanie octanu 5-acetylo-4-hydroksy-2-metoksyfenetylu
W 70 ml acetonitrylu rozpuszczono 13,9 g octanu 5-acetylo-2,4-dimetoksyfenetylu i do roztworu dodano, chłodząc lodem, 13,9 g chlorku glinu i 7,82 g jodku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i do otrzymanej mieszaniny dodano octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 13,3 g octanu 5-acetylo-4-hydroksy-2-metoksyfenetylu w postaci oleju o żółtej barwie.
W taki sam sposób jak wyżej otrzymano octan 4-acetylo-5-hydroksy-2-metoksyfenetylu.
(4) Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-1-etanonu
W 30 ml etanolu rozpuszczono 13,3 g wyżej otrzymanego octanu 5-acetylo-4-hydroksy-2-metoksyfenetylu i do roztworu dodano 21 ml 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i po ustaleniu pH na 1 za pomocą roztworu kwasu chlorowodorowego (6M), organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą i potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano eter diizopropylowy. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto eterem diizopropylowym i po wysuszeniu otrzymano 8,30 g 1-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-1-etanonu w formie kryształów o żółtej barwie.
W taki sam sposób jak wyżej otrzymano 1-[2-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-5-metoksyfenylo]-1-etanon.
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,06 (1H, s), 11,98 (1H, s).
(5) Otrzymywanie 2-bromo-1-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-1-etanonu
W 100 ml chlorku metylenu rozpuszczono 10,0 g 1-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-1-etanonu i do roztworu wkroplono 2,94 ml bromu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 16,4 g 2-bromo-1-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetylo)-4-metoksy-fenylo]-1-etanonu w postaci oleju o żółtej barwie.
W taki sam sposób jak wyżej, otrzymano 2-bromo-1-[2-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-5-metoksyfenylo]-1-etanon.
IR (olej) cm-1: 3376, 2941, 1644, 1496, 1243, 1034, 757, 690
PL 215 264 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,8 (1H, m), 2,91 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, s), 11,51 (1H, s).
(6) Otrzymywanie 2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)-1-etanolu
W 70 ml metanolu rozpuszczono 16,4 g powyższego 2-bromo-1-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-1-etanonu i do tego roztworu dodano 17,3 g octanu sodu, po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 minut. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml metanolu i do otrzymanego roztworu dodano, małymi porcjami, 6,30 g borowodorku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Po ustaleniu pH = 1 za pomocą 6 M roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymany roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez następną 1 godzinę.
Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i po dodaniu wody i octanu etylu oddzielono warstwę organiczną, którą przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:heksan:octan etylu = 4:1) i otrzymano 1,48 g 2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)-1-etanol w postaci kryształów o jasno żółtej barwie.
NMR (CDCl3) δ: 1,79 (1H, brs), 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,84 (2Η, t, J = 7Hz), 3,86 (3Η, s), 6,66 (1H, d, J = 3Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3Hz).
W taki sam sposób jak wyżej, otrzymano 2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)-1-etanol.
NMR (CDCl3) δ: 2,04 (1H,brs), 2,98 (2H, t, J = 6Hz), 3,86 (2H, t, J = 6Hz), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2Hz).
(7) Otrzymywanie kwasu 2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]octowego
W mieszaninie złożonej z 7,0 ml tert-butanolu i 1,75 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,75 g 2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)-1-etanolu i do otrzymanego roztworu dodano, chłodząc lodem, 2,2 g 1-chloroacetylopiperydyny i 1,54 g tert-butanolanu potasu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie, dodano do mieszaniny reakcyjnej wodę i octan etylu i ustalono pH = 1, dodając 6 M kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10,5 ml 90%-owego wodnego roztworu etanolu, dodano 0,91 g wodorotlenku sodu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dolano do niej wodę i octan etylu, ustalono pH = 1 dodając 6 M kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter diizopropylowy i wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i po wysuszeniu otrzymano 1,42 g kwasu 2-[2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-ylo)etoksy]octowego w postaci kryształów o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 2939, 1734, 1426, 1252, 1200, 1148, 1094, 1022, 771
NMR (DMSO-d6) δ: 2,88 (2H, t, J = 7Hz), 3,64 (2H, t, J = 7Hz), 3,82 (3H,s), 4,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 2Hz), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 2Hz).
W taki sam sposób jak wyżej, otrzymano kwas 2-[2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-ylo)etoksy]octowy.
IR (olej) cm-1: 2942, 1731, 1466, 1431, 1249, 1132, 1013, 955, 832, 760
PL 215 264 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 2,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 7,15 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
Otrzymywanie kwasu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionowego
Do 4,60 g 2-(1-benzotiofen-5-ylo)-1-etanolu dodano 2 9 mg wodorotlenku potasu, 83 mg bromku tetra-n-butyloamoniowego i 5,67 ml akrylanu tert-butylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze od 45 do 50°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i toluen, ustalono pH = 1 dodając 6 M kwas chlorowodorowy i organiczną warstwę oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:heksan:octan etylu = 5:1) i otrzymano 7,70 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionianu tert-butylu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2978, 2867, 1729, 1368, 1159, 1112, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 2,49 (2H, t, J = 6Hz), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,70 (2H, t, J = 6Hz),
3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,27 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W 22,8 ml toluenu rozpuszczono 7,60 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionianu tert-butylu i do roztworu dodano 94 mg kwasu p-toluenosulfonowego (monowodzian), po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano do niej wodę i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny toluen-cykloheksan (1:4, 23 ml), otrzymując 5,30 g kwasu 3-[2-(1 -benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionowego w formie kryształów o jasno czerwonej barwie.
IR (KBr) cm-1: 2860, 1719, 1273, 1128, 706
NMR (CDCl3) δ: 2,63 (2H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,73 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (2H, t, J = 6Hz), 7,20 (1H,dd, J = 18Hz), 7,28 (1H, dd, J = 15Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
Otrzymywanie kwasu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionowego.
(1) Do 2,00 g 2-(1-benzotiofen-5-ylo)-1-etanolu dodano 13 mg wodorotlenku potasu, 36 mg bromku tetra-n-butyloamoniowego i 1,11 ml akrylonitrylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 45°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano wodę i octan etylu i ustalono pH = 1 dodając 2M kwas chlorowodorowy. Nierozpuszczalne materiały usunięto i warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:heksan:octan etylu = 3:1) i otrzymano 2,46 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionitrylu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2870, 2251, 1114, 757, 704
NMR (CDCl3) δ: 2,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,02 (2H, t, J = 7Hz), 3,66 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz).
(2) W 0,6 ml kwasu octowego rozpuszczono 200 mg 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionitrylu i po dodaniu 0,4 ml wody oraz 0,184 ml kwasu siarkowego otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze od 90°C do 100°C przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę ochłodzono, dodano wodę i octan etylu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatogra54
PL 215 264 B1 ficznej (eluent:toluen:octan etylu = 3:1) i otrzymano 140 mg kwasu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propionowego w formie bezbarwnych kryształów.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
Otrzymywanie 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-propanolu
W 8 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,00 g kwasu 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-propionowego i dodano 1,31 ml trietyloaminy. Otrzymany roztwór oziębiono do temperatury -25°C, wkroplono do niego roztwór 0,88 ml chloromrówczanu etylu w 2 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml octanu etylu i 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę ochłodzono do temperatury 5°C i dodano do niej 0,36 g borowodorku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i 10 ml octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto, kolejno, 1 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,89 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-propanolu w postaci oleju o żółtej barwie.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
Otrzymywanie 5-[2-(3-bromopropoksy)etylo]-1-benzotiofenu
W 40 ml chlorku metylenu rozpuszczono 2,00 g 3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]-1-propanolu i 5,55 g trifenylofosfiny dodano do roztworu. Następnie, chłodząc roztwór lodem wkroplono roztwór 8,42 g tetrabromku węgla w 10 ml chlorku metylenu i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter dietylowy, nierozpuszczalny produkt odsączono a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną (eluent:heksan:octan etylu = 20:1 10:1) i otrzymano 1,93 g 5-[2-(3-bromopropoksy)etylo]-1-benzotiofenu w postaci bezbarwnego oleju.
IR (olej) cm-1: 2863, 1437, 1112, 1051, 701
NMR (CDCl3) δ: 2,0-2,2 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz),
3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
Otrzymywanie chlorowodorku piwalinianu 3-azetydynylu
Pb
OPw
HCI (1) W mieszaninie złożonej z 200 ml toluenu i 100 ml tert-butanolu rozpuszczono 50,0 g 1-[(1R)-1-fenyloetylo]azetydyn-3-olu i do tego roztworu dodano, małymi porcjami, 41,2 g tert-butanolanu potasu, stosując oziębianie lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny. Następnie, chłodząc lodem, 41,7 ml chlorku piwaloilu wkroplono do mieszaniny reakcyjnej i mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 300 ml wody, nierozpuszczalne produktu odsączono a organiczną warstwę oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśniePL 215 264 B1 niem. Otrzymany w ten sposób olej rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, dodano 258 ml roztworu zawierającego 1,15 mol/l suchego chlorowodoru w octanie etylu w temperaturze 10°C i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 70,8 g 1-[(1R)-1-fenyloetylo]-3-azetydynylu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 2963, 2509, 2436, 1731, 1284, 1161, 699
NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 7Hz), 3,6-4,3 (3H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 4,9-5,2 (1H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m).
(2) Do roztworu zawierającego 50,0 g chlorowodorku piwalinianu 1-[(1R)-1-fenyloetylo]-3-azetydynylu w 250 ml etanolu dodano 5 g 10% palladu na węglu aktywnym i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 9 godzin w temperaturze 50°C pod ciśnieniem atmosferycznym, w atmosferze wodoru. Po ochłodzeniu, nierozpuszczalne materiały odsączono a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano mieszaninę octanu etylu i heksanu (1:2) i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 23,1 g chlorowodorku piwalinianu 3-azetydynolu w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 2988, 1718, 1156, 877, 789
NMR (CDCl3) δ: 1,23 (9H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,2-5,4 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
Otrzymywanie chlorowodorku 3-(trityloksy)azetydyny
(1) W 50 ml chlorku metylenu rozpuszczono 10,0 g 1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-etanonu i do tego roztworu, chłodząc lodem, dodano 31,2 ml 1 ,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-enu oraz 29,1 g chlorku tritylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml lodowatej wody i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter diizopropylowy i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 21,7 g 1-[3-(trityloksy)-1-azetydynylo]-1-etanonu w formie kryształów o jasnożółtej barwie.
IR (KBr) cm-1: 1646, 1450, 1124, 750, 711
NMR (CDCl3) δ: 1,74 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m).
(2) W 88 ml metanolu zawieszono 22,0 g 1-[3-(trityloksy)-1-azetydynylo]-1-etanonu, po czym dodano 66 ml 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 9 godzin. Następnie, otrzymaną mieszaninę destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem celem usunięcia rozpuszczalnika i 110 ml wody oraz 220 ml octanu etylu dodano do pozostałości. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany w ten sposób olej rozpuszczono w 154 ml octanu etylu i do otrzymanego roztworu dodano 25 ml roztworu zawierającego 2,95 mola/l suchego chlorowodoru w octanie etylu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 13,7 g chlorowodorku 3-(trityloksy)azetydyny w formie bezbarwnych kryształów.
IR (KBr) cm-1: 2900, 2620, 1447, 751, 700
NMR (DMSO-d6) δ: 3,4-3,6 (4H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
Otrzymywanie chlorowodorku 3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydyny
PL 215 264 B1 (1) W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,00 g 1-(3-hydroksy-1-azetydynylo)-1-etanonu i do tego roztworu dodano 1,19 ml 3,4-dihydro-2H-piranu oraz 0,08 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody i ustalono pH = 8 dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie, organiczną warstwę oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform~chloroform:metanol 25:1) i otrzymano 1,79 g 1-[3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-1-azetydynylo]-1-etanonu jako olej o żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 2945, 2875, 1654, 1458, 1138, 1036, 971
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (6H, m), 1,87 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,8-4,4 (5H, m), 4,5-4,7 (2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
Otrzymywanie szczawianu 1-(3-chloropropylo)-3-(trityloksy)azetoprydyny
(1) W 5 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 0,50 g chlorowodorku 3-(trityloksy)azetydyny i do roztworu dodano 0,49 g węglanu potasu, 0,35 g jodku potasu i 0,22 ml 1-bromo-3-chloropropanu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml wody i 10 ml octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto wodą a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 1-(3-chloropropylo)-3-(trityloksy)azetydynę.
(2) W 10 ml octanu etylu rozpuszczono 1-(3-chloropropylo)-3-(trityloksy)azetydynę i do otrzymanego roztworu dodano 0,15 g kwasu szczawiowego, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 0,39 g szczawianu 1-(3-chloropropylo)-3-(trityloksy)azytydyny.
IR (KBr) cm-1: 3033, 1491, 1449, 1139, 706
NMR (DMSO-d6) δ: 1,7-1,9 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (6H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,4 (15H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
Otrzymywanie 1-(3-chloropropylo)-3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydyny
W taki sam sposób, jak opisany w Przykładzie odniesienia 14 (1), otrzymano 1-(3-chloropropylo)-3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydynę z chlorowodorku 3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)azetydyny.
IR (olej) cm-1: 2943, 2834, 1203, 1038, 975, 914, 871
NMR (CDCl3) δ: 1,4-1,8 (6H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H,m).
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
[Działanie przyspieszające wzrost aksonu]
Komórki PC12 [adrenoszpikowy nowotwór z komórek chromochłonnych u szczura (reagują na czynnik wzrostu nerwu (NGF responders)] hodowano w inkubatorze (5% CO2, temperatura 37°C) stosując medium RPMI1640 (dostępne w firmie Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) zawierające 5% dezaktywowanej termicznie (56°C, 30 minut) końskiej surowicy krwi (dostępna w firmie Bio-Whittaker Inc.), 5% dezaktywowanej termicznie (56°C, 30 minut) płodowej surowicy cielęcej (dostępna w firmie Sigma Chemical Co.) i 25 gg/ml gentamycyny (dostępna w firmie GIBCO BRL).
Wyhodowane komórki PC12 umieszczono na okres 30 minut, w temperaturze 37°C, w buforowanym fosforanem roztworze soli fizjologicznej zawierającym 1 mM EDTA, co umożliwiało wyjęcie tych komórek z kolby do hodowania. Stężenie wyhodowanych komórek PC12 ustalono na 5x104 koPL 215 264 B1 mórek/ml dodając medium RPMI1640 zawierające 1,5% dezaktywowanej termicznie końskiej surowicy, 1,5% dezaktywowanej termicznie płodowej surowicy cielęcej oraz 15 μg/ml gentamycyny i otrzymaną zawiesinę komórek umieszczono w 2 mililitrowych porcjach w płytkach do hodowli tkankowej (produkcji Falcon Inc.) powleczonych 0,01% poliornityny [rozpuszczonej w 150 mM buforu boranowego (pH=8,4)]. Następnie, 2.5S-NGF [dostępny w firmie Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) (rozpuszczony w buforowanym fosforanem roztworze soli fizjologicznej zawierającej 0,1% albuminy surowicy wołowej] i każdy z testowanych związków dodano do tego medium - w tym samym czasie i w takiej ilości, aby otrzymać końcowe stężenie które wynosiło do 40 ng/ml i 10 μΜ, odpowiednio, a następnie hodowano w atmosferze zawierającej 5% CO2 i w temperaturze 37°C. Po 48 godzinach hodowania, komórki umieszczono w 10%-owym obojętnym roztworze formaliny na okres 30 minut, przemyto buforowanym fosforanem roztworu soli fizjologicznej i destylowaną wodą, a potem wysuszono. Stosując mikroskop fazowo-kontrastowy wybrano cztery pola widzenia i obserwowano 50 lub więcej komórek w każdym polu widzenia. Obliczono procentowy stosunek ilości komórek o zwiększonym neurycie, dłuższym niż średnica ciała komórkowego, do całkowitej liczby obserwowanych komórek, który zdefiniowano jako stopień wzrostu neurytu („neutrite outgrowth rate”).
Aktywność przyspieszającą wzrost neurytu, obliczoną zgodnie z następującym wyrażeniem, określono jako stopień przyspieszenia wzrostu neurytu uzyskany przez dodanie każdego z testowanych związków, przyjmując, że szybkość wzrostu neurytu pod wpływem czynnika wzrostu nerwu (NGF) wynosi 100%:
(Stopień wzrostu neurytu uzyskany przez dodanie każdego z testowanych związków/Stopień wzrostu neurytu pod wpływem czynnika wzrostu nerwu (NGF)) x 100 (%).
Uzyskano następujące stopnie przyspieszenia wzrostu neurytu dla poszczególnych związków: dla związku z Przykładu 2: 265%, dla związku z Przykładu 6: 300%, dla związku z Przykładu 12: 299%, dla związku z Przykładu 14: 207%, dla związku z Przykładu 29: 212%, dla związku z Przykładu 51: 216%, dla związku z Przykładu 59: 241%, dla związku z Przykładu 69: 233%, dla związku z Przykładu 71: 183%, dla związku z Przykładu 74: 246%, dla związku z Przykładu 80: 190%, i dla związku z Przykładu 81: 190%.
P r z y k ł a d t e s t o w y 2
[Aktywność przyspieszająca regenerację nerwu]
Test przeprowadzono według metody opisanej w J. Pharmaco. Exp. Ther., tom 290, str. 348 (1999) I Neuroscience, tom 88, str. 257 (1999).
Szczury rasy SD (samce, wiek od 6 do 7 tygodni, waga od 170 do 280 g) uśpiono przy pomocy pentobarbitalu i lewy nerw kulszowy każdego szczura odsłonięto w rejonie udowym, oddzielono go od otaczającej tkanki łącznej i odcięto w destylnej pozycji znajdującej się około 1 cm od mięśnia pośladkowego. Końce nerwu wprowadzono do sterylnej rurki silikonowej o długości 8 mm (średnica wewnętrzna 1,3 mm, średnica zewnętrzna 1,8 mm) na głębokość 3,5 mm w taki sposób, żeby można utworzyć przestrzeń 1 mm w środku rurki. Końce rurki przytwierdzono i nerw umieszczono z powrotem w tkance mięśniowej razem z rurką, po czym naciętą część zszyto. Siódmego dnia, testowany związek rozpuszczony w destylowanej wodzie podano oralnie w dawce 1 mg/kg wagi ciała i następnie testowany związek podawano raz dziennie przez 13 dni, w taki sam sposób jak podano wyżej.
Dwudziestego pierwszego dnia po nacięciu nerwu, nerw kulszowy znowu odsłonięto po uśpieniu zwierzęcia pentobarbitalem. Nerw w rejonie udowym i w rejonie goleniowym oddzielono od otaczających tkanek łącznych i silikonową rurkę w części naciętej usunięto. Elektrodę pobudzającą umieszczono na bliżej stronie w stosunku do miejsca nacięcia a elektrodę rejestrującą umieszczono w najdalszym miejscu w rejonie goleniowym. Włączono wzbudzanie elektryczne (napięcie: 2 Volt, opóźnienie: 1 msek i czas trwania: 100 Lisek) i rejestrowano działanie potencjału indukowanego pod wpływem bodźca. Elektrodę rejestrującą stopniowo przesuwano bliższej środka i odległość pomiędzy miejscem nacięcia a najdalszą pozycją, przy której otrzymano działanie potencjału, zmierzono jako odległość regeneracyjną. Szybkość regeneracji nerwu kulszowego dla danego związku obliczono na podstawie następującego wzoru:
(odległość regeneracyjna dla grupy traktowanej danym związkiem)/(odległość regeneracyjna dla grupy kontrolnej) x 100 (%)
Otrzymano następujące wielkości szybkości regeneracji nerwu kulszowego dla testowanych związków: dla związku z Przykładu 4: 167%, dla związku z Przykładu 10: 186%, dla związku z Przykładu 12: 142%, dla związku z Przykładu 14: 150%, dla związku z Przykładu 31: 155% i dla związku z Przykładu 33: 161%.
PL 215 264 B1
P r z y k ł a d t e s t o w y 3
[Aktywność inhibitująca śmierć neuronów wywołaną przez Αβ]
Efekt inhibitowania śmierci wyhodowanych neuronów wywołanej przez Αβ badano zmodyfikowaną metodą opisaną w Brain Res., tom 639, str. 240 (1994). Kawałki kory mózgowej wyodrębnione z mózgów embrionów (od 17 do 19 dni) szczurów gatunku Wistar pocięto na cienkie płatki, po czym neurony rozpuszczono działając trypsyną. Komórki rozdzielono w 48 zagłębieniach w płytce do ho5 dowli tkankowej z gęstością 1 x 105 komórek na wgłębienie i hodowano je w atmosferze 5% CO2 i w temperaturze 37°C w Dulbecco's modyfikowanym Eagle' medium z dodanym suplementem B27 (produkcji GIBCO BRL) i 3,6 mg/ml glukozy.
Między 12 a 13 dniem hodowli, do medium dodano roztwór chlorku potasu w takiej ilości, aby otrzymać stężenie chlorku potasu wynoszące 25 mmola/litr. Natychmiast potem, do medium dodano poszczególny testowany związek. Po 24 godzinach, Αβ (peptyd zawierający 25 do 35 pozostałości) rozpuszczony w destylowanej wodzie dodano do medium, aż uzyskano stężenie końcowe wynoszące 20 pmoli/pl. Po następnych 24 godzinach, medium zastąpiono Dulbecco's modyfikowanym Eagle's medium z dodanym suplementem B27 i 3,5 mg/ml glukozy oraz testowany związek.
Aktywność testowanego związku na inhibitowanie śmierci wyhodowanych neuronów określono inhibicją zmniejszenia zdolności redukcyjnej MMT. Próbę MMT [J. Immuno. Methods, tom 65, strona 55 (1983)] opracowaną przez Mosmann'a przeprowadzono 48 godzin po wymianie medium, i obliczono stopień inhibicji (%) testowanego związku na zmniejszenie wartości ocenianego MMT wywołanej przez dodanie Αβ.
Stopień inhibicji = [(wartość ocenionego MTT dla grupy traktowanej Αβ i lekiem) - (wartość ocenionego MTT dla grupy nietraktowanej - wartość ocenianego MTT dla grupy traktowanej Αβ] x 100 (%).
W ten sposób, oznaczony stopień inhibicji przy stężeniu 1 μΜ dla poszczególnych związków jest następujący: dla związku z Przykładu 4: 63%, dla związku z Przykładu 6: 48%, dla związku z Przykładu 10: 42%, dla związku z Przykładu 14: 48%, dla związku z Przykładu 31: 50%, dla związku z Przykładu 33: 54%, dla związku z Przykładu 61: 52%, dla związku z Przykładu 69: 70%, dla związku z Przykładu 74: 50% i dla związku z Przykładu 80: 75%.
P r z y k ł a d t e s t o w y 4
[Metabolizm mikrosomów ludzkiej nerki]
W rurce do testowania umieszczono 50 μl buforowanego roztworu 100 mmoli/l fosforanu potasowego (pH 7,4) i 25 μl 3 mg proteiny/ml zebranych mikrosomów ludzkiej nerki (wytwórca Gentest Inc.), i dodano roztwór przygotowany przez zmieszanie 10 μl roztworu 66 mmol/l soli sodowej 6-fosforanu glukozy (sodium glucose 6-phosphate), 10 μl 10 jednostek/ml dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6-PDH), 10 μl 26 mmol/l koenzymu fosforanu dinukleotydowego β-nikotynoamidu adeniny w formie utlenionej (nukleotyd trifosfopirydyny w formie utlenionej), 10 μl roztworu 66 mmola/l chlorku magnezu i 135 μl buforowanego roztworu 100 mmoli/l fosforanu potasowego (pH 7,4), i otrzymaną mieszaninę wstępnie inkubowano przez 5 minut. Następnie, do tej mieszaniny dodano 50 μl każdego z testowanych związków aż do uzyskania stężenia 6 pl/I aby zainicjować reakcje, i inkubację prowadzono w temperaturze 37°C przez 60 minut (końcowa objętość: 300 pl). Reakcję zakończono, dodając 600 pl acetonitrylu i mieszaninę wirowano z szybkością 1200 x g przez 15 minut, w temperaturze 4°C. Ciecz sklarowaną nad octanem oddzielono, zatężono przez wirowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano wysoko ciśnieniowej ciekłej chromatografii i oznaczono pozostałą ilość testowanego związku po reakcji metabolicznej.
Pozostałą ilość (%) obliczono według następującego wzoru:
Pozostała ilość (%) = [(powierzchnia piku testowanego związku po 60 minutach reakcji)/(powierzchnia piku testowanego związku w przypadku zastopowania reakcji przez dodanie acetonitrylu jednocześnie z dodaniem testowanego związku po wstępnej inkubacji)] x 100.
Otrzymano następujące rezultaty dla pozostałej ilości (w procentach): dla związku z Przykładu 4: 80%, dla związku z Przykładu 10: 70%, dla związku z Przykładu 12: 83%, dla związku z Przykładu 14: 75%, dla związku z Przykładu 61: 74%, dla związku z Przykładu 69: 74%, i dla związku z Przykładu 74: 71%.
Zastosowanie przemysłowe
Pochodna eteru alkilowego o ogólnym wzorze [1] lub jej sól, według wynalazku, wykazuje wspaniałe działanie wzmagające wzrost aksonu, działanie przyspieszające regenerację nerwu i działanie ochronne dla neuronów, jest także bardzo oporna na metabolizm i jest użytecznym środkiem leczniczym w chorobach nerwów centralnych i obwodowych.

Claims (7)

1. Pochodna eteru alkilowego o ogólnym wzorze, lub jej sole, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, 3
R3 oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, aminową lub hydroksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
1
2. Pochodna eteru alkilowego lub jego sole według zastrz. 1, w której R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową, m oznacza 2, n oznacza 3 a p oznacza 1.
3. Sposób wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze:
3 1 2 w którym, R3 oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, aminową lub hydroksylową, a R1, R2, pierścień A, m, n i p mają niżej podane znaczenia, lub jej soli, znamienny tym, że pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze:
w którym, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, lub jej sól, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
3a w którym R3a oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową, a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub jego solą, otrzymując pochodną alkiloamidową o ogólnym wzorze:
Μ a'
1 2 3a w którym R1, R2, R3a, pierścień A, m, n i p mają wyżej podane znaczenia, lub jej sól, ewentualnie pochodną alkiloamidową lub jej sól poddaje się reakcji zabezpieczenia grupy hydroksylowej 3a 3a w przypadku gdy R3a oznacza grupę hydroksylową, otrzymując pochodną alkiloamidową, w której R3a oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową lub jej sól, a następnie otrzymaną pochodną alkiloamidową poddaje się reakcji redukcji.
PL 215 264 B1
4. Pochodna alkiloamidowa o ogólnym wzorze lub jej sól:
w którym to wzorze R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksy3a lową, R3a oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
5. Sposób wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze:
1 2 3a w którym R1, R2, R3a, pierścień A, m, n i p mają niżej podane znaczenia, lub jej soli, znamienny tym, że pochodną eteru o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, pier1 ścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, X1 oznacza grupę opuszczającą, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, lub jej sól, poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze:
3a w którym R3a oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę hydroksylową a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub jego solą.
6. Sposób wytwarzania pochodnej eteru alkilowego o ogólnym wzorze:
w którym R1, R2, R3b, pierścień A, m, n i p mają niżej podane znaczenia, lub jej soli, znamienny tym, że pochodną alkoholu o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, pierścień A oznacza tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2 a n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, lub jej sól, poddaje się reakcji z N-alkilową cykliczną pochodną aminową o ogólnym wzorze:
PL 215 264 B1 w którym R3b oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub zabez2 pieczoną grupę hydroksylową, X2 oznacza grupę opuszczającą, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
7. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia nerwów centralnych i/lub obwodowych, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną eteru alkilowego o przedstawionym niżej ogólnym wzorze lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową, 3
R3 oznacza grupę di-C1-6 alkiloaminową, aminową lub hydroksylową, pierścień A tiofen, furan lub benzen, m oznacza liczbę całkowitą 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 a p oznacza liczbę całkowitą 1
PL369601A 2001-10-19 2002-10-18 Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL215264B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001321381 2001-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369601A1 PL369601A1 (pl) 2005-05-02
PL215264B1 true PL215264B1 (pl) 2013-11-29

Family

ID=19138603

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369601A PL215264B1 (pl) 2001-10-19 2002-10-18 Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
PL402986A PL217872B1 (pl) 2001-10-19 2002-10-18 Pochodna eteru alkilowego lub jej sól, stanowiąca 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynol lub jego sól

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402986A PL217872B1 (pl) 2001-10-19 2002-10-18 Pochodna eteru alkilowego lub jej sól, stanowiąca 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynol lub jego sól

Country Status (23)

Country Link
US (4) US7087594B2 (pl)
EP (1) EP1437353B1 (pl)
JP (1) JP4398247B2 (pl)
KR (1) KR100956990B1 (pl)
CN (2) CN100500662C (pl)
AT (1) ATE364604T1 (pl)
AU (1) AU2002344107B2 (pl)
BR (1) BRPI0213393B8 (pl)
CA (1) CA2464358C (pl)
CY (1) CY1106714T1 (pl)
DE (1) DE60220694T2 (pl)
DK (1) DK1437353T3 (pl)
ES (1) ES2287324T3 (pl)
HU (1) HU230407B1 (pl)
IL (2) IL161308A0 (pl)
MX (1) MXPA04003541A (pl)
NO (1) NO325780B1 (pl)
NZ (1) NZ532328A (pl)
PL (2) PL215264B1 (pl)
PT (1) PT1437353E (pl)
RO (1) RO122203B1 (pl)
WO (1) WO2003035647A1 (pl)
ZA (1) ZA200402806B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1437353E (pt) * 2001-10-19 2007-08-28 Toyama Chemical Co Ltd Derivados de éter de alquilo ou os seus sais.
USRE42327E1 (en) 2002-06-14 2011-05-03 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
MXPA05011125A (es) * 2003-04-17 2005-12-14 Toyama Chemical Co Ltd Remedio preventivo para enfermedades del nervio retiniano que contienen derivados de eter de alquilo o sales de los mismos.
AU2011204959B2 (en) * 2005-03-28 2012-04-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
PL2210884T3 (pl) * 2005-03-28 2012-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Proces wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy)propionowego lub jego soli
RU2397169C2 (ru) * 2005-03-28 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
PT2011796E (pt) * 2006-04-26 2014-11-26 Toyama Chemical Co Ltd Indutor de neurogénese ou agente terapêutico utilizado em neuropatias que compreende um derivado de um éter alquílico ou um seu sal
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
KR20090038471A (ko) * 2006-08-04 2009-04-20 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 프로테인키나제 ｃ 활성촉진제
ES2465005T3 (es) * 2008-05-28 2014-06-04 Toyama Chemical Co., Ltd. Derivado de óxido de benzotiofeno y sus sales
JP6054940B2 (ja) 2012-02-22 2016-12-27 富山化学工業株式会社 １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物
ES2792950T3 (es) 2014-01-31 2020-11-12 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agente potenciador del efecto de rehabilitación después de una lesión nerviosa que comprende un derivado alquil éter o una sal del mismo
JP6761413B2 (ja) * 2015-06-11 2020-09-23 富士フイルム富山化学株式会社 シグマ受容体結合剤
JP6860502B2 (ja) 2015-12-25 2021-04-14 富士フイルム富山化学株式会社 １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含む錠剤
US10849880B2 (en) 2016-12-28 2020-12-01 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
EP3563846B1 (en) 2016-12-28 2023-07-19 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition and method for producing the same
EP3563847B1 (en) 2016-12-28 2023-09-20 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20190343796A1 (en) * 2016-12-28 2019-11-14 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Composition for external use
CN116473962A (zh) * 2017-06-02 2023-07-25 富士胶片富山化学株式会社 脑萎缩预防或治疗剂
JP7370859B2 (ja) 2017-06-02 2023-10-30 富士フイルム富山化学株式会社 タウオパチー予防または治療剤
JPWO2018221728A1 (ja) 2017-06-02 2020-04-02 富士フイルム富山化学株式会社 アルツハイマー型認知症予防または治療剤
CN110691595A (zh) 2017-06-02 2020-01-14 富士胶片富山化学株式会社 β-淀粉样蛋白量减少剂
JP7133547B2 (ja) 2017-06-02 2022-09-08 富士フイルム富山化学株式会社 脊髄小脳変性症予防または治療剤
WO2019088083A1 (ja) 2017-10-30 2019-05-09 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
CN114853619B (zh) * 2022-05-19 2024-05-10 神隆医药（常熟）有限公司 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01156973A (ja) 1987-09-04 1989-06-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾフラン誘導体
JP2887492B2 (ja) 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP3044055B2 (ja) 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
DK74693D0 (da) 1993-06-23 1993-06-23 Novo Nordisk As Novel heterocyclic chemistry
JP3232830B2 (ja) 1993-11-30 2001-11-26 三菱電機株式会社 フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構
KR100447738B1 (ko) 1994-10-25 2005-09-20 도야마 가가쿠 고교 가부시키가이샤 1,2-에탄디올유도체또는그의염을함유한의약조성물
JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1996-10-15 Toyama Chem Co Ltd １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
CZ296236B6 (cs) 1995-08-11 2006-02-15 Pfizer Inc. Trihydrát methansulfonátu (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu, farmaceutický prostredek a farmaceutická kombinace s jeho obsahem
EP0873990A1 (en) 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
DE19605610A1 (de) 1996-02-15 1997-08-21 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997030703A1 (en) 1996-02-20 1997-08-28 Toyama Chemical Co., Ltd. Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
JP4549452B2 (ja) 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
WO1999031056A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
US6797726B1 (en) 1999-06-11 2004-09-28 Toyama Chemical Co., Ltd. N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same
PT1437353E (pt) 2001-10-19 2007-08-28 Toyama Chemical Co Ltd Derivados de éter de alquilo ou os seus sais.
USRE42327E1 (en) 2002-06-14 2011-05-03 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
MXPA05011125A (es) 2003-04-17 2005-12-14 Toyama Chemical Co Ltd Remedio preventivo para enfermedades del nervio retiniano que contienen derivados de eter de alquilo o sales de los mismos.
PL2210884T3 (pl) 2005-03-28 2012-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Proces wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy)propionowego lub jego soli
PT2011796E (pt) 2006-04-26 2014-11-26 Toyama Chemical Co Ltd Indutor de neurogénese ou agente terapêutico utilizado em neuropatias que compreende um derivado de um éter alquílico ou um seu sal
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
KR20090038471A (ko) 2006-08-04 2009-04-20 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 프로테인키나제 ｃ 활성촉진제
ES2465005T3 (es) 2008-05-28 2014-06-04 Toyama Chemical Co., Ltd. Derivado de óxido de benzotiofeno y sus sales

Also Published As

Publication number Publication date
EP1437353A1 (en) 2004-07-14
US20050070521A1 (en) 2005-03-31
JP4398247B2 (ja) 2010-01-13
BR0213393A (pt) 2005-01-11
RO122203B1 (ro) 2009-02-27
WO2003035647A1 (en) 2003-05-01
MXPA04003541A (es) 2004-07-22
US7087594B2 (en) 2006-08-08
HUP0500017A3 (en) 2011-07-28
USRE43676E1 (en) 2012-09-18
CN101643470A (zh) 2010-02-10
KR20040050919A (ko) 2004-06-17
CA2464358C (en) 2011-05-24
CN101643470B (zh) 2012-08-01
CA2464358A1 (en) 2003-05-01
JPWO2003035647A1 (ja) 2005-07-28
IL161308A (en) 2011-06-30
CN100500662C (zh) 2009-06-17
PL217872B1 (pl) 2014-08-29
HUP0500017A2 (hu) 2005-04-28
DE60220694T2 (de) 2008-02-07
ES2287324T3 (es) 2007-12-16
PL369601A1 (pl) 2005-05-02
NO325780B1 (no) 2008-07-14
US20090111992A1 (en) 2009-04-30
PT1437353E (pt) 2007-08-28
ZA200402806B (en) 2005-06-29
EP1437353A4 (en) 2005-01-19
EP1437353B1 (en) 2007-06-13
IL161308A0 (en) 2004-09-27
AU2002344107B2 (en) 2007-11-01
NZ532328A (en) 2005-07-29
CY1106714T1 (el) 2012-05-23
CN1571786A (zh) 2005-01-26
NO20041531L (no) 2004-04-15
US20060194781A1 (en) 2006-08-31
DK1437353T3 (da) 2007-08-06
US7468443B2 (en) 2008-12-23
HU230407B1 (hu) 2016-04-28
US8129535B2 (en) 2012-03-06
PL402986A1 (pl) 2013-04-29
ATE364604T1 (de) 2007-07-15
DE60220694D1 (de) 2007-07-26
BRPI0213393B1 (pt) 2018-12-04
BRPI0213393B8 (pt) 2021-05-25
KR100956990B1 (ko) 2010-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215264B1 (pl) Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP4540700B2 (ja) 医薬
WO2006126676A1 (ja) 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
WO1993014084A2 (en) Piperidine derivatives
US20120190700A1 (en) Novel 4-amino-n-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
IE851930L (en) 3-carbonyl -1- aminoalkyl-1h-indoles.
WO2010052625A1 (en) Pyrrolidines
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
KR101983880B1 (ko) 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도
HU208671B (en) Process for producing of pyrrolidine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
JP4549452B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
US6291683B1 (en) N-arloxyethyl-alkylamines for the treatment of depression
CN103328446B (zh) 用于治疗癌症的新的4-氨基-n-羟基-苯甲酰胺
JP4061059B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩
HK1185874B (en) Novel 4-amino-n-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer