ES2287519T3 - Composiciones inyectables indoloras que contienen sal de acidos 2-arilpropionicos. - Google Patents
Composiciones inyectables indoloras que contienen sal de acidos 2-arilpropionicos. Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica adecuada para administración parenteral que tiene propiedad analgésica y antiinflamatoria, caracterizada porque contiene una sal de alquilamonio de un ácido 2-arilpropiónico seleccionado de ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno o ácido tiaprofénico, en forma enantiomérica o racémica, en una disolución acuosa a un pH en el intervalo entre 8 y 9, estando dicha disolución libre de conservantes, codisolventes y sustancias de soporte.
Description
Composiciones inyectables indoloras que
contienen sal de ácidos 2-arilpropiónicos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas adecuadas para administración parenteral, que
contienen sales de alquilamonio de ácidos
2-arilpropiónicos seleccionados de ketoprofeno,
ibuprofeno, naproxeno o ácido tiaprofénico y que no generan dolor
tras la inyección.
Una limitación común en la administración de
productos parenterales es la aparición de dolor en el punto de
inyección, que puede resultar del principio activo, los componentes
de la formulación o la formulación total. En el desarrollo de un
producto parenteral, la atención se centra principalmente en la
estabilidad química, física y microbiológica y en la seguridad
general de la formulación, considerando la vía de administración,
mientras que el dolor en el punto de inyección, que es una
peculiaridad negativa de las formulaciones de fármacos inyectables,
no recibe mucha consideración. Esto se debe principalmente a la
falta del número y tipo de modelos disponibles para estudiar la
fisiología y mecanismos del dolor, la dificultad, variabilidad y
coste asociados al uso de modelos animales para evaluar el dolor y
la necesidad de usar mediciones subjetivas frente a objetivas (que
con frecuencia implican sistemas experimentales extensos) para
evaluar la magnitud del dolor o bien en animales o bien en seres
humanos.
Es posible que una formulación dada pueda
producir daño en los tejidos que dé como resultado dolor en el punto
de inyección; en este caso, métodos de detección de toxicidad, como
hemólisis de los glóbulos rojos, o método de la línea celular de
mioblastos L6, o el modelo de músculo in vivo de roedor,
pueden dar un enfoque racional para desarrollar y seleccionar las
formulaciones óptimas con respecto a las propiedades
físico-químicas deseadas y la tolerabilidad de los
tejidos (Brazeau G.A. et al., "Current perspectives on pain
upon injection of drug", Journal of Parm. Sciences, 87, 6 de
junio de 1998).
Si, por el contrario, no existe indicación de
ningún tipo de daño en los tejidos en el punto de inyección, antes
de someter a prueba cualquier formulación inyectable en seres
humanos, es útil disponer de métodos para examinar las
formulaciones pronto durante el desarrollo, para determinar su
potencial para producir dolor.
Uno de estos métodos es el modelo de lamido de
pata de rata, utilizado como un método rápido de detección in
vivo para productos parenterales, pero no siempre se obtienen
resultados que se confirman posteriormente mediante datos
clínicos.
Durante los experimentos en animales, se ha
observado que las disoluciones que contienen ketoprofeno a diferente
pH y composición, cuando se instilan en el ojo de rata, producen
una reacción en los animales por medio de un aumento en el número
de parpadeos, si se compara con la instilación de agua para
inyección sola. Suponiendo que los parpadeos están relacionados de
algún modo con el dolor tras la inyección, la prueba de parpadeo de
rata puede usarse como un modelo animal alternativo para la
evaluación de la magnitud del dolor producido por composiciones
farmacéuticas inyectables.
En seres humanos, un método clínico muy conocido
para evaluar la capacidad para producir dolor de las disoluciones
inyectables usa el valor de VAS (Visual Analogue Scale, escala
visual analógica) como un índice (Scott y Huskinsson, Pain,
2:175-184, 1976). El número de VAS es una evaluación
de la intensidad del dolor en el punto de inyección inmediatamente
tras la inyección y tras algunos intervalos de tiempo en seres
humanos: el resultado se expresa usando la escala visual analógica
de 100 mm.
Se han realizado así estudios clínicos usando
dos composiciones inyectables de ketoprofeno a pH óptimo, que
habían producido menos dolor en el la prueba de parpadeo de rata. La
evaluación del dolor tras la inyección se ha realizado en
comparación con una formulación clásica de ketoprofeno en tampón
fosfato a pH 6,5 y con la preparación comercial "Artrosilene®
fiale", ampollas para inyección (Dompé farmaceutici S.p.A.) que
contienen sal de lisina de ketoprofeno en una disolución acuosa a
pH ajustado entre 7 y 7,5 con ácido cítrico e hidróxido de sodio, y
que no contienen codisolventes, tales como alcohol bencílico, que se
usan normalmente en formulaciones inyectables para disminuir el
dolor tras la inyección (documento WO 97/24114).
El documento
US-B-6 342 530 describía
formulaciones farmacéuticas que contenían sal de d,l o
l-lisina de R,S o S-ibuprofeno
adecuadas para administración parenteral en las que el pH se ajusta
a 7,2-7,6.
Se conoce que "Artrosilene® fiale" produce
menos dolor tras la inyección que las formulaciones clásicas de
ketoprofeno.
Ahora se ha encontrado que las composiciones
para administración parenteral que contienen sales de alquilamonio
de ácidos 2-arilpropiónicos, tales como ketoprofeno,
ibuprofeno, naproxeno o ácido tiaprofénico, en disoluciones acuosas
alcalinas, no producen nada de dolor tras la inyección.
La presente invención proporciona por tanto una
composición farmacéutica adecuada para administración parenteral
que tiene propiedad analgésica y anti-inflamatoria,
caracterizada porque contiene una sal de alquilamonio de un ácido
2-arilpropiónico seleccionado de ketoprofeno,
ibuprofeno, naproxeno o ácido tiaprofénico, en forma enantiomérica
o racémica, en una disolución acuosa a un pH en el intervalo entre 8
y 9, estando dicha disolución libre de conservantes, codisolventes
y sustancias de soporte.
Las composiciones preferidas contienen
ketoprofeno como una sal de L-lisina.
Las composiciones más preferidas contienen sal
de L-lisina de ketoprofeno, bicarbonato de sodio e
hidróxido de sodio a pH 8,5.
Se han preparado diferentes formulaciones de sal
de L-lisina de ketoprofeno en disolución acuosa a
diferente pH y se han sometido a prueba en la prueba de parpadeo de
rata tal como se definió anteriormente. Se han seleccionado
formulaciones adecuadas a partir de este ensayo y se han comparado
con formulaciones clásicas de ketoprofeno a pH 6,5 y con la
preparación comercial de ketoprofeno "Artrosilene® fiale". Las
disoluciones en un intervalo de pH entre 8 y 9 no
han producido nada de dolor tras la inyección y han demostrado ser mucho mejores que Artrosilene® a este respecto.
han producido nada de dolor tras la inyección y han demostrado ser mucho mejores que Artrosilene® a este respecto.
También se ha encontrado una correlación entre
la prueba de parpadeo de rata y la prueba clínica basada en el valor
de VAS.
Los materiales usados en los experimentos se
presentan en la tabla 1:
Todas las formulaciones sometidas a prueba son
disoluciones acuosas al 8% de sal de L-lisina de
ketoprofeno. Se han preparado disoluciones con diferente pH, usando
una disolución de NaOH 1N, o una disolución de HCl al 35% para
ajustar el pH. En algunas preparaciones se añadió también
NaHCO_{3} a la concentración de 4 mg/ml.
Se extrajeron Artrosilene® y disolución de NaCl
al 0,9% de sus botellas y ampollas originales y se envasaron en
viales de vidrio oscuro provistos de tapa polimérica y anillo de
aluminio. La composición específica, el pH y la osmolalidad de las
formulaciones sometidas a prueba en dos experimentos diferentes se
presentan en las tablas 2 y 3.
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Los animales usados en los experimentos se
describen a continuación en el presente documento:
- Especie:
- rata
- Raza:
- Sprague-Dawley
- Proveedor:
- Charles-River (Calco, LC, Italia)
- Sexo:
- masculino
- Edad:
- 5-7 semanas
- Peso corporal a su llegada:
- 176-200 g.
A su llegada, se alojaron cinco animales por
jaula (tipo Makrolon® 3G, Tecniplast Gazzada S.r.l., Buguggiate,
VA, Italia) y se aclimataron durante al menos 6 días en el
animalario.
Para el lecho, se usaron virutas de álamo y
abeto, sometidas a tratamiento térmico para la eliminación de la
resina y libres de polvo.
Se esperaba que no estuvieran presentes en la
madera contaminantes que pudieran interferir con el fin del
estudio.
La temperatura del animalario era de 20ºC \pm
2 y la humedad relativa era del 55% \pm 10.
Iluminación de la sala: 12 horas de luz
artificial (7:00 am - 7:00 pm), 12 horas de oscuridad (7:00
pm-7:00 am).
Se alimentaron los animales con grageas
proporcionadas por Laboratorio Dottori Piccioni, Gessate, Milán,
Italia. Según los certificados analíticos proporcionados por el
proveedor, el contenido en contaminantes estaba dentro de los
límites propuestos por la APM-LCST (Agencia de
Protección Medioambiental-Ley de Control de
Sustancias Tóxicas) (44 Fed. Reg. 44053-44093 26 de
julio de 1979).
Se esperaba que no estuvieran presentes
contaminantes que pudieran interferir con el fin del estudio ni en
la dieta ni en el agua proporcionados a los animales.
Se suministraron alimentos y agua a voluntad
durante la aclimatación.
Las diferentes formulaciones de ketoprofeno se
administraron en el ojo de cada animal y se determinó el número de
parpadeos en cada caso en una cantidad fija de tiempo. En todos los
experimentos se instilaron 25 \mul de cada formulación en el ojo
de rata usando una pipeta Gilson.
- sal de L-lisina de ketoprofeno
- 160 mg
- bicarbonato de sodio
- 8 mg
- hidróxido de sodio
- 3 mg
- agua para inyección c.s.p.
- 2 ml
Se añaden 160 mg de sal de
L-lisina de ketoprofeno y 3 mg de hidróxido de sodio
a 1,6 ml de agua para inyección. Luego se añade bicarbonato de
sodio (8 mg) a la disolución, después se añade agua para inyección
hasta 2 ml.
En la primera sesión de cada experimento se
instilaron 25 \mul de cada formulación en el ojo izquierdo de
ratas. En la segunda sesión, se instilaron 25 \mul de cada
formulación en el ojo derecho de las mismas ratas.
En cada sesión, se contaron los parpadeos de las
ratas en el plazo de 15 segundos a partir de la instilación (el
tiempo se midió por medio de un cronómetro).
El tiempo transcurrido entre los dos
experimentos fue de 8 días.
Los resultados del primer experimento se
presentan en las tablas 4 y 5. La figura 1 esboza el perfil de
pH-respuesta observado en el primer
experimento.
Los resultados del segundo experimento se
presentan en las tablas 6 y 7. La figura 2 esboza el perfil de
pH-respuesta observado en el segundo
experimento.
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Todos los ensayos clínicos se realizaron por LCG
(Bourn Hall Clinic, Cambridge, RU), excepto el ensayo clínico KSL
0497 realizado por el Aster Clinical Research Center (centro de
investigación clínica Aster) (París, Francia), y el ensayo clínico
KSL 0101 realizado por I.P.A.S. S.A. (Ligometto, Suiza).
Cada tratamiento consistió en una inyección
intramuscular profunda de una ampolla de las formulaciones de
prueba en el cuarto exterior superior del glúteo mayor. Cada
inyección se realizó en el plazo de 10 minutos tras la preparación
de la jeringuilla y duró 3-5 segundos. Se evaluó la
intensidad del dolor en el punto de inyección por sujetos y se
registró en cuadernos de recogida de datos usando la escala visual
analógica de 100 mm.
Se realizó la elaboración estadística mediante
STAT100 release 1,26 para Windows 95. Los datos se importan en el
software estadístico desde Microsoft Excel por medio de la función
copiar/pegar, se imprimen y se comprueban manualmente antes de
comenzar la elaboración. Todas las variables se describieron con N,
media, desviación estándar, error estándar de la media.
Se realizó la "prueba t" para comparar el
compuesto de referencia (Artrosilene®) frente a solución salina
para verificar la eficacia de la prueba.
Se realizó ANOVA (mediciones por duplicado de
una vía) para comparar el perfil de pH-respuesta de
ketoprofeno. Se aplicó la prueba de Dunnett.
Los resultados se presentan en la tabla 8, en la
que los números de VAS se comparan con los números de parpadeos de
rata.
De hecho, en estos experimentos se ha confirmado
una correlación entre el número de parpadeos en las ratas y el
número de VAS (Visual Analogue Scale, escala visual analógica) en
seres humanos.
La tabla 8 presenta un resumen de los resultados
conseguidos con diferentes formulaciones (las composiciones
pertinentes se presentan en la tabla 9): el número de VAS se midió
inmediatamente tras la inyección, mientras que los parpadeos de
rata se contaron 15 segundos tras la instilación en el ojo de
rata.
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La correlación entre la VAS y el número de
parpadeos en las ratas tras la administración de las mismas
formulaciones se esboza en la figura 3.
Se sometieron a prueba formulaciones acuosas de
sal de lisina de ketoprofeno (KSL) (80 mg/ml) y formulaciones de
KSL (80 mg/ml) que contenían bicarbonato de sodio (4 mg/ml) con pH
en el intervalo entre 7,0 y 9,5. Como patrón de referencia se
usaron Artrosilene® fiale y una disolución de cloruro de sodio al
0,9%. Los resultados de la prueba de parpadeo de rata mostraron que
el número de parpadeos era superior para las formulaciones con un
valor de pH en el límite extremo del intervalo investigado.
La curva de forma cóncava obtenida a partir de
estos experimentos mostró que las formulaciones con un valor de pH
intermedio se toleraban mejor (es decir, el número de parpadeos
estaba más próximo al valor obtenido con la solución salina
isotónica).
Una disolución acuosa de KSL mostró un valor
mínimo a pH 8,5, con valores de parpadeo inferiores en el intervalo
de pH entre 8,0 y 9,5.
La disolución acuosa de KSL + bicarbonato de
sodio mostró el efecto de parpadeo mínimo a pH 8,0, con valores
inferiores en el intervalo de pH entre 7,5 y 9,0.
El experimento se realizó por duplicado,
sometiendo a prueba formulaciones con las mismas composiciones, pero
de diferentes lotes, obteniendo los mismos resultados en ambas
series experimentales.
A partir de un análisis de los datos
experimentales se ha observado que el número de parpadeos producido
por las formulaciones con un pH en el intervalo entre 8,0 y 9,0
(disoluciones de KSL y disoluciones de KSL + bicarbonato) fue
inferior de manera similar. En este intervalo de pH, el efecto sobre
la reducción del número de parpadeos fue significativo. Por otra
parte, la osmolalidad parecía no tener un efecto sobre el número de
parpadeos.
En la segunda parte del estudio, el número de
parpadeos de las formulaciones de KSL estaba relacionado con la VAS
obtenida sometiendo a prueba las mismas formulaciones en seres
humanos. Se encontró una correlación con R = 0,778 y se observó que
las formulaciones con pH superior también se toleraban mejor en
seres humanos mostrando valores de VAS inferiores. De hecho,
centrándose en la formulación a pH 8,5, se encontró, tal como se
muestra en la tabla 8, que su valor medio de VAS (20,4) es mucho
menor que el de la formulación de Artrosilene® fiale (media: 43,8).
Además, el 6,25% de los pacientes tratados con la formulación a pH
8,5 mostraron un valor de VAS \geq 50 y ningún paciente mostró un
número de VAS \geq 75, mientras que el 41% de los pacientes a los
que se inyectó Artrosilene® fiale mostraron un valor de VAS \geq
50 y el 15,8% mostraron una VAS \geq 75.
Tal como se muestra en la tabla 8, son
comparables los valores de VAS de Artrosilene obtenidos de
diferentes ensayos clínicos y realizados en diferentes centros
clínicos.
Este resultado se confirmó mediante la prueba de
parpadeo. De hecho, para Artrosilene® fiale, se encontró un número
de parpadeo de 9,49, sorprendentemente superior al valor de 1,9
encontrado para la formulación a pH 8,5.
Considerando los resultados obtenidos en la
prueba de parpadeo de rata y la correlación entre el número de VAS
y de parpadeos, se concluye que las formulaciones con un pH en el
intervalo entre 8,0 y 9,0 son menos dolorosas. La formulación
preferida que no produce dolor tras la inyección es entonces una
formulación acuosa que tiene un pH de aproximadamente 8,5.
Claims (3)
1. Composición farmacéutica adecuada para
administración parenteral que tiene propiedad analgésica y
antiinflamatoria, caracterizada porque contiene una sal de
alquilamonio de un ácido 2-arilpropiónico
seleccionado de ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno o ácido
tiaprofénico, en forma enantiomérica o racémica, en una disolución
acuosa a un pH en el intervalo entre 8 y 9, estando dicha
disolución libre de conservantes, codisolventes y sustancias de
soporte.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que contiene la sal de L-lisina de
ketoprofeno.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que contiene bicarbonato de sodio e hidróxido de
sodio a pH 8,5.
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