ES2287527T3 - Peptidos lineales cationicos que tienen propiedades antifungicas. - Google Patents
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Abstract
La utilización para la fabricación de una composición farmacéutica, destinada a tratar y/o prevenir una infección fúngica en el hombre o los animales, de un péptido que comprende o consiste en: una primera secuencia peptídica de fórmula (KLAKLAK) en la que K es el aminoácido lisina, L es el aminoácido leucina y A es el aminoácido alanina, y (ii) una segunda secuencia peptídica de fórmula (B), en la que B es un péptido de 4 a 15 aminoácidos cargado positivamente a pH neutro, que comprende o consiste en al menos un motivo peptídico de fórmula BetaXXBeta, en la que Beta es un aminoácido básico y X es cualquier aminoácido, y en el que dicha primera secuencia peptídica está repetida n veces y dicha segunda secuencia peptídica está repetida m veces, siendo n y m números enteros comprendidos entre 1 y 5.
Description
Péptidos lineales catiónicos que tienen
propiedades antifúngicas.
\global\parskip0.820000\baselineskip
La presente invención se refiere al dominio del
tratamiento de infecciones fúngicas en el hombre, los animales o
las plantas. Apunta más particularmente a la utilización de péptidos
para la fabricación de composiciones destinadas a prevenir y/o
tratar infecciones por hongos.
Numerosos microorganismos patógenos y
responsables de infecciones graves en el hombre y los animales
presentan resistencias a los antibióticos utilizados corrientemente
en clínica. El desarrollo creciente de resistencias microbianas es
un problema principal de la salud pública. También, desde hace
algunos años, se ha desarrollado un interés considerable por la
identificación de nuevas moléculas y particularmente por el estudio
de péptidos cortos (de 15 a 30 aminoácidos) que posean actividades
antibacterianas y antifúngicas y que tengan un modo de acción
diferente de los antibióticos utilizados habitualmente. Numerosos
péptidos derivan de proteínas humanas, animales y vegetales
conocidas por poseer propiedades antimicrobianas, mientras que otros
son generados de manera sintética sobre la base de estudios
fisicoquímicos.
El péptido de 14 meros lineal de secuencia
KLAKLAKKLAKLAK se ha descrito en la bibliografía como un péptido no
hemolítico que tiene una actividad antibacteriana (Javadpour MM,
Juban MM, Lo WC, Bishop SM, Alberty JB; Cowell SM, Becker CL,
MacLaughlin ML. De novo antimicrobial peptides with low mammalian
cell toxicity. J Med Chem. 1996 2 de Agosto; 39(16):
3107-23). Los estudios limitados llevados con este
péptido han mostrado una actividad sobre tres cepas de bacterias
(E. coli, P. aeruginosa y S. aureus) durante un tiempo
de incubación corto de 4 horas. No se han descrito nunca resultados
con tiempos de incubación más largos.
El solicitante ha realizado estudios in
vitro de las propiedades antifúngicas de este péptido en
condiciones estándares de evaluación (incubación de 18 horas) que no
han mostrado actividad biológica alguna a las concentraciones
descritas en la bibliografía. Por el contrario, se ha puesto ahora
en evidencia que, de manera inesperada, el motivo KLAKLAK era capaz
de conferir propiedades antifúngicas a péptidos que comprenden este
motivo y una secuencia peptídica que no tiene propiedad
antifúngica.
La presente invención tiene pues por objeto la
utilización para la fabricación de una composición farmacéutica,
destinada a tratar y/o prevenir una infección fúngica en el hombre o
los animales, de un péptido, ventajosamente lineal y catiónico, que
comprende o que consiste en:
- -
- una primera secuencia peptídica de fórmula (KLAKLAK) en la que K es el aminoácido lisina, L es el aminoácido leucina y A es el aminoácido alanina,
- -
- y una segunda secuencia peptídica de fórmula (B), en la que B es un péptido de 4 a 15 aminoácidos cargado positivamente a pH neutro, que comprende o consiste en al menos un motivo peptídico de fórmula \betaXX\beta, en la que \beta es un aminoácido básico y X es cualquier aminoácido,
y en el que dicha primera secuencia
peptídica está repetida n veces y dicha segunda secuencia peptídica
está repetida m veces, siendo n y m números enteros comprendidos
entre 1 y 5, Preferiblemente, n es un número entero comprendido
entre 1 y 3. Ventajosamente, m es superior a 1 y las segundas
secuencias peptídicas (B) son idénticas o
diferentes.
Los péptidos según la invención pueden
comprender por tanto varias segundas secuencias peptídicas (B)
idénticas o diferentes y por tanto varios motivos peptídicos de
fórmula \betaXX\beta, idénticos o diferentes, en cada una de las
segundas secuencias peptídicas (B).
Los péptidos según la invención son
ventajosamente lineales. Responden por tanto a la fórmula general
(I) siguiente: (KLAKLAK)_{n}(B)_{m}, en la
que las primera(s) y segunda(s) secuencias peptídicas
son:
- -
- alternadas, o
- -
- reagrupadas en uno y/u otro de los extremos N y C terminales de una o de dichas primera(s) o segunda(s) secuencias peptídicas.
Preferiblemente, en los péptidos de la
invención, la o las primeras secuencias peptídicas están
reagrupadas en uno y/u otro de los extremos N y C terminales de la o
de las segunda(s) secuencia(s)
peptídica(s).
Preferentemente, dichas primera(s) y
segunda(s) secuencias peptídicas están unidas por enlaces
covalentes, ventajosamente peptídicos.
En el motivo peptídico de fórmula
\betaXX\beta, \beta es un aminoácido básico escogido de
preferencia del grupo que comprende arginina (R) y lisina (K) y X
se escoge preferiblemente del grupo que comprende leucina (L),
glicina (G) e histidina (H).
Como ejemplo específico de la segunda secuencia
peptídica que entra en la composición de los péptidos según la
invención, se pueden citar las secuencias siguientes:
- -
- SEQ ID NO. 1: VKRGLKL
- -
- SEQ ID NO. 2: KHLKKHLKKHLK
- -
- SEQ ID NO. 3: GKRKKKGKLGKKRDP
Estas segundas secuencias peptídicas pueden
asociarse a una primera secuencia peptídica repetida dos veces:
KLAKLAKKLAKLAK (SEQ ID NO. 4) de manera que se generen péptidos
lineales catiónicos que tengan una actividad antifúngica después de
18 horas de incubación con hongos filamentosos o levaduras.
Los péptidos según la invención pueden
prepararse por síntesis química o por ingeniería genética en una
célula procariota como una bacteria, en una célula eucariota como
una levadura, una célula CHO, una célula NSO, en un animal
transgénico, por ejemplo, en la leche de conejo, cabra, oveja,
transgénicos o en una planta transgénica como, por ejemplo, en
plantas de tabaco.
La invención se refiere también a equivalentes
funcionales de los péptidos definidos antes, tales como péptidos
que comprenden modificaciones resultantes de procesos
post-traducción como glicosilación o de
modificaciones químicas tales como acoplamiento con lípidos,
azúcares y secuencias de nucleótidos siempre que estas
modificaciones no afecten a la actividad antifúngica de dichos
péptidos conforme a los ensayos dados en la parte experimental
posterior. Los equivalentes funcionales comprenden también péptidos
de los que uno o varios aminoácidos son aminoácidos de conformación
D. La invención cubre igualmente los retro-péptidos
y los retro-inverso-péptidos.
La presente invención describe por tanto una
composición farmacéutica, cosmética o agroalimentaria que comprende
como principio activo al menos un péptido tal como se ha definido
previamente asociado en dicha composición con uno o varios
vehículos, diluyentes o excipientes aceptables farmacéuticamente.
Los péptidos según la invención presentan una débil toxicidad y,
además, estos péptidos son no hemolíticos.
Los vehículos, diluyentes y excipientes se
escogen en función del tipo de aplicación de la composición como
farmacéutica, cosmética o agronómica.
Así, la invención tiene todavía por objeto la
utilización de un péptido tal como se ha definido previamente para
la preparación de una composición farmacéutica, cosmética,
dermatológica o agroalimentaria de objetivo antifúngico.
Los péptidos de la invención poseen una
actividad contra una gran variedad de hongos filamentosos y
levaduras cuando las segundas y primeras secuencias tomadas
aisladamente no tienen actividad en las condiciones de evaluación
escogidas.
Las composiciones según la invención son útiles
tanto a título preventivo como curativo.
La administración de la composición farmacéutica
según la invención puede realizarse por uno cualquiera de los modos
de administración aceptados para los agentes terapéuticos. Estos
procedimientos comprenden la administración sistémica, tópica o
incluso central, por ejemplo por una vía quirúrgica intracraneal, o
incluso la administración intraocular. Se puede citar también la
implantación subcutánea de implantes biodegradables.
La administración oral puede hacerse por medio
de comprimidos, cápsulas y cápsulas blandas, comprendiendo las
formulaciones de liberación diferida o prolongada, píldoras, polvos,
gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones.
Esta forma de presentación está adaptada más particularmente al paso
de la barrera intestinal y a la utilización más común de los
compuestos antifúngicos.
La administración parenteral de compuestos
antifúngicos se hace generalmente por inyección intramuscular o
intravenosa por perfusión. Las composiciones inyectables pueden
prepararse en formas clásicas, en suspensión o solución líquida o
en forma sólida conveniente en una disolución extemporánea en un
líquido adecuado, comprendidas las formulaciones de liberación
diferida o prolongada como la inclusión de péptidos en micro o
nanopartículas biodegradables de formulación lípida o de formulación
de dextrano o también de PLGA o equivalentes. Esta forma de
presentación está adaptada más particularmente al paso de la barrera
hemato-encefálica y a la utilización hospitalaria de
los compuestos antifúngicos.
Una posibilidad para la administración
parenteral utiliza la implantación de un sistema de liberación lenta
o liberación prolongada que asegura el mantenimiento de un nivel
constante de dosis.
Otra posibilidad consiste en fijar por adsorción
u otra los péptidos de la invención sobre un soporte como un
catéter, una prótesis o un pegamento biológico.
Para administración intranasal, se pueden
utilizar vehículos intranasales convenientes.
Otras preparaciones tópicas habituales
comprenden cremas, ungüentos, lociones, geles y pulverizaciones de
aerosol. Estas últimas están adaptadas más particularmente para el
tratamiento de infecciones bronco-pulmonares
fúngicas.
La utilización de los péptidos de la invención
en composiciones cosméticas se emplea a título esencialmente
preventivo consistente en incluir dichos péptidos en cremas, laca de
uñas, productos de higiene de los órganos genitales, pastas
dentífricas y soluciones de higiene bucal, o en incluirlos en
micropartículas de difusión lenta, en fase acuosa, incluidas por
ejemplo en bragas pañal, barras de algodón, apósitos, algodones para
desmaquillar, toallas higiénicas o incluso camas para animales.
En función del modo de administración, los
compuestos pueden estar en forma sólida, semisólida o líquida.
Para las composiciones sólidas tales como
comprimidos, píldoras, polvos o gránulos en estado libre o incluidos
en cápsulas, el principio activo puede combinarse con:
- -
- diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
- -
- lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol;
- -
- aglomerantes, por ejemplo silicato magnésico y de aluminio, pasta de almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; en su caso,
- -
- desintegrantes, por ejemplo almidón, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
- -
- absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Los excipientes pueden ser, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato magnésico, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato magnésico y análogos de calidad farmacéutica.
Para las composiciones semisólidas, tales como
supositorios, el excipiente puede ser, por ejemplo, una emulsión o
suspensión grasa, o a base de polialquilenglicol, tal como
polipropilenglicol.
Las composiciones líquidas, en particular
inyectables o para incluir en una cápsula blanda, pueden prepararse
por ejemplo por disolución, dispersión, etc. del principio activo en
un disolvente farmacéuticamente puro tal como, por ejemplo, agua,
suero fisiológico, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, un aceite y
análogos.
Los péptidos según la invención pueden
administrarse igualmente en forma de sistemas de liberación del tipo
liposomas, tales como en forma de pequeñas vesículas unilaminares,
grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los
liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de
fosfolípidos, que contengan colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas. En una forma de ejecución, una película de
componentes líquidos puede hidratarse con una solución acuosa del
medicamento para formar una capa lípida que encapsule el
medicamento.
Las composiciones según la invención pueden
esterilizarse y/o contener coadyuvantes y sustancias auxiliares no
tóxicas tales como agentes de conservación, de estabilización, de
mojado o de emulsionamiento, agentes que favorezcan la disolución,
sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden
contener igualmente otras sustancias que presenten interés
terapéutico. Las composiciones se preparan, respectivamente, por
procedimientos clásicos de mezclado, granulación o revestimiento, y
contienen alrededor del 0,1 al 75%, preferiblemente del 1 al 50%
aproximadamente, de principio activo.
Los péptidos según la invención pueden acoplarse
igualmente con polímeros solubles tales como soportes de
medicamento con fijación como objetivo. Tales polímeros pueden
comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropil-metacrilamida-fenol,
polihidroxi-etil-aspanamida-fenol
o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con
residuos palmitolilo y dextrano. Además, los compuestos según la
presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros
biodegradables útiles para realizar una liberación contenida de un
medicamento, por ejemplo, poli(ácido láctico),
poli(epsilon-caprolactona), poli(ácido
hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos,
policianoacrilatos y los copolímeros de hidrogel secuenciados
reticulados o anfipáticos.
La posología para la administración de los
péptidos según la invención se escoge en función de numerosos
factores comprendiendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado
médico del sujeto; la gravedad del estado a tratar; la vía de
administración; el estado de las funciones renal y hepática del
sujeto y la naturaleza del compuesto particular, o sal, empleado.
Un médico o veterinario experimentado normalmente determinará
fácilmente, y prescribirá, la cantidad eficaz para prevenir,
controlar o detener el progreso del estado médico a tratar.
Una composición según la invención puede
contener del 0,1 al 99%, preferiblemente del 1 al 70% de principio
activo.
A título de ejemplos, las posologías orales de
los péptidos según la invención estarán comprendidas entre
aproximadamente 0,5 y 1 mg/día por vía oral y proporcionadas
preferiblemente en forma de comprimidos que contengan 0,5, 1, 2,5,
5, 10, 15, 25, 50, 100, 250, 500 y 1.000 mg de principio activo. Las
concentraciones plasmáticas eficaces de péptidos se obtendrán a
partir de una posología que va de 0,002 mg a 50 mg por kg de peso
corporal y por día.
Los péptidos de la invención pueden
administrarse igualmente en forma de dosis cotidianas únicas, o en
dos, tres o cuatro dosis por día.
La invención considera no sólo la administración
de los péptidos descritos previamente sino igualmente la
utilización de las secuencias de polinucleótidos que codifican estos
péptidos para transformar células vegetales. Estas secuencias se
utilizan conforme a las técnicas de la ingeniería genética descrita
en la bibliografía.
Como consecuencia, la invención describe
igualmente un polinucleótido que codifica un péptido descrito
previamente, una molécula de ácido nucleico, ADN o ARN, como un
vector, que comprende dicho polinucleótido, y una célula vegetal
que comprende dicha molécula de ácido nucleico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de polinucleótidos, que pueden
utilizarse para transformar células vegetales, se pueden citar:
- -
- la secuencia 5' GTT AAA CGT GGT TTG AAA TTG AAA TTG GCT AAA TTG GCT AAA AAA TTG GCT AAA TTG GCT AAA 3' (SEQ ID NO. 5) que codifica el péptido VKRGLKLKLAKLAKKLAKLAK (SEQ ID NO. 6),
- -
- la secuencia 5' AAA TTG GCT AAA TTG GCT AAA AAA TTG GCT AAA TTG GCT AAA AAA CAT TTG AAA AAA CAT TTG AAA AAA CAT TTG AAA 3' (SEQ ID NO. 7) que codifica el péptido KLAKLAKKLAKLAKKHLKKHLKKHLK (SEQ ID NO. 8),
- -
- la secuencia 5' AAA TTG GCT AAA TTG GCT AAA AAA TTG GCT AAA TTG GCT AAA GGT AAA CGT AAA AAA AAA GCT AAA TTG GGT AAA AAA CGT GAT CCT 3' (SEQ ID NO. 9) que codifica el péptido KLAKLAKKLAKLAKGKRKKKGKLGKKRDP (SEQ ID NO: 10).
La invención se interesa por tanto también en
las aplicaciones agronómicas de los péptidos descritos previamente
para hacer a plantas resistentes a hongos
fito-patógenos y reducir así la utilización con
carácter preventivo o curativo de pesticidas químicos tóxicos para
el ambiente. La aplicación directa en la planta de una cantidad
eficaz de péptidos antifúngicos o de una composición que los
contenga representa una primera forma de realización de la
aplicación agronómica. Una segunda forma de realización de esta
aplicación se basa en técnicas de transgénesis consistentes en
incorporar de manera estable en el ADN de una célula vegetal una
secuencia de polinucleótidos que codifique uno o varios de los
péptidos antifúngicos anteriores. Las células vegetales
transformadas así permiten regenerar una planta que transmita el
carácter de resistencia a las infecciones fúngicas a su
descendencia. A título de ejemplos de plantas, se pueden citar el
arroz, el maíz, la colza, la remolacha, el trigo, el tabaco, el
tomate o la patata.
Los aminoácidos de las secuencias peptídicas se
representan generalmente por su código de una letra, pero pueden
representarse también por su código de tres letras según la
siguiente nomenclatura:
Otras ventajas y características de la invención
aparecerán en los ejemplos que siguen, dados a título ilustrativo,
y en los que se hará referencia a los dibujos adjuntos, en los
que:
- la figura 1 se refiere al estudio de la
actividad hemolítica de los péptidos Nº 1, Nº 2 y Nº 3
respectivamente de secuencias SEQ ID NO. 6, SEQ ID NO. 8 y SEQ ID
NO. 10 sobre eritrocitos humanos.
- la figura 2 se refiere a la estabilidad del
péptido Nº 2 (SEQ ID NO. 8) en el plasma humano.
Nº 1: VKRGLKLKLAKLAKKLAKLAK (SEQ ID NO. 6)
Nº 2: KLAKLAKKLAKLAKKHLKKHLKKHLK (SEQ ID NO.
8)
Nº 3: KLAKLAKKLAKLAKGKRKKKGKLGKKRDP (SEQ ID NO:
10).
Las cepas utilizadas y a las que se hace
referencia en los diversos resultados proceden de los bancos de
colecciones de la ATCC (American Type Culture Collection) y del
Instituto Pasteur.
Hematíes humanos resultantes de sangre total
procedente del Etablissement Français du Sang (EFS) y conservados a
+4ºC.
Las síntesis peptídicas se realizaron según las
técnicas conocidas por el experto. Los péptidos son solubles en
agua.
Concentraciones de péptidos ensayadas: de 0,2
\mug/ml a 100 \mug/ml.
La siguiente tabla 4 indica la actividad de los
péptidos contra los hongos.
Los resultados muestran que los 3 péptidos
ensayados son activos sobre Cryptococcus neoformans.
Se incuban 1 x 10^{6} eritrocitos humanos
durante 30 minutos con concentraciones crecientes de péptidos (de 0
a 500 \mug/ml) en un volumen final de 150 \mul. La actividad
hemolítica se evalúa por medida de la absorbancia (Abs) con una
longitud de onda de 414 nm (absorbancia de la hemoglobina) de los
sobrenadantes celulares. La absorbancia del sobrenadante tras
incubación de los eritrocitos en agua corresponde al 100%
(Abs_{100}) de hemólisis y la absorbancia del sobrenadante tras
incubación de los eritrocitos en PBS corresponde al 0% de hemólisis
(Abs_{0}). La actividad hemolítica de los péptidos expresada en
porcentaje corresponde a (Abs_{péptido} - Abs_{0})/Abs_{100}
x 100.
La figura 1 indica el estudio de la actividad
hemolítica de los péptidos Nº 1, Nº 2 y Nº 3 sobre eritrocitos
humanos. Los péptidos no muestran actividad hemolítica.
Un volumen de 3,9 ml de plasma humano se añade a
100 \mul de péptido Nº 2 a razón de 2 mM. La estabilidad se
realiza a 37ºC. Después de 0, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas, se toman 3 x
200 \mul y se añaden a 10 \mul de patrón interno (péptido Nº 1)
a razón de 500 \muM en agua, a los que se añaden 800 \mul de
ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% en agua. Un volumen de 1 ml de
esta mezcla se deposita sobre la resina C2(EC) previamente
equilibrada con 1 ml de TFA al 0,1% en agua, 1 ml de TFA al 0,1% en
acetonitrilo y 1 ml de TFA al 0,1% en agua. Después de 2 lavados
con 1 ml de TFA al 0,1% en agua, la elución del péptido de estos
metabolitos se hace por 1 ml de TFA al 0,1% en metanol. Éste se
seca a continuación bajo flujo de aire y se recupera en 200 \mul
de TFA al 0,1% en agua. Se analiza un volumen de 100 \mul por
HPLC en una columna Luna C18(2), de 3 \mu y 4,6 x 100 mm
(Phenomenex) con TFA al 0,1% en agua como disolvente A y TFA al 0,1%
en acetonitrilo como disolvente B. Se utiliza para la elución un
gradiente de 15-45% de B en 12 minutos con un caudal
de 1,2 ml/min y se realiza la detección a 214 nm.
La figura 2 indica el estudio de la estabilidad
del péptido 2 en tres lotes de plasma humano procedentes de grupos
sanguíneos diferentes: A^{+} (A); B^{+} (B) y 0^{+} (C). (+ :
péptido Nº 2, \Box y \Delta: metabolitos).
Se generan dos metabolitos principales por
división del péptido Nº 2. El péptido Nº 2 se degrada como máximo
al 41% después de 6 horas de incubación en plasma humano. Cualquiera
que sea el grupo sanguíneo del que proceda el plasma, no hay
diferencia significativa en la degradación del péptido.
La dosis máxima tolerada (DMT) para cada péptido
se determina en cepas OF1 hembras a los 28 días tras una inyección.
La DMT se define como la dosis no letal máxima que puede inyectarse.
Los péptidos se administran por vía intravenosa en perfusión de
aproximadamente 15 minutos. El volumen de inyección es de 10
\mul/g, el tiempo de perfusión es de 1,2 ml/hora y el excipiente
es una solución de NaCl al 0,8%.
La siguiente tabla 5 indica las DMT de los
péptidos Nº 1 y Nº 2.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<100> DIATOS SA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos lineales y catiónicos que
tienen propiedades antibacterianas y/o antifúngicas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 25998FR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/FR03/XXXXX
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
08-07-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> FR02/08565
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
08-07-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<161> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Arg Gly Leu Lys Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys His Leu Lys Lys His Leu Lys Lys His Leu
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Lys Arg Lys Lys Lys Gly Lys Leu Gly Lys
Lys Arg Asp Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Leu Ala Lys Leu Ala Lys Lys Leu Ala Lys
Leu Ala Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (63)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia que codifica el péptido
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (78)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia que codifica el péptido
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (87)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia que codifica el péptido
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> no identificado
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
Claims (16)
1. La utilización para la fabricación de una
composición farmacéutica, destinada a tratar y/o prevenir una
infección fúngica en el hombre o los animales, de un péptido que
comprende o consiste en:
- (i)
- una primera secuencia peptídica de fórmula (KLAKLAK) en la que K es el aminoácido lisina, L es el aminoácido leucina y A es el aminoácido alanina, y
- (ii)
- una segunda secuencia peptídica de fórmula (B), en la que B es un péptido de 4 a 15 aminoácidos cargado positivamente a pH neutro, que comprende o consiste en al menos un motivo peptídico de fórmula \betaXX\beta, en la que \beta es un aminoácido básico y X es cualquier aminoácido,
y en el que dicha primera secuencia
peptídica está repetida n veces y dicha segunda secuencia peptídica
está repetida m veces, siendo n y m números enteros comprendidos
entre 1 y
5.
2. La utilización según la reivindicación 1ª,
caracterizada porque la composición farmacéutica fabricada se
destina a tratar y/o prevenir una infección fúngica causada por un
hongo filamentoso o una levadura.
3. La utilización según las reivindicaciones 1ª
o 2ª, caracterizada porque el número de repetición (n) de la
primera secuencia de dicho péptido es un número entero comprendido
entre 1 y 3.
4. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 3ª, caracterizada porque el número de
repetición (m) de la segunda secuencia peptídica (B) de dicho
péptido es superior a 1 y porque las segundas secuencias peptídicas
(B) son idénticas o diferentes.
5. La utilización según la reivindicación 4ª,
caracterizada porque los motivos peptídicos de fórmula
\betaXX\beta son idénticos o diferentes, en cada una de las
segundas secuencias peptídicas (B).
6. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las
primera(s) y segunda(s) secuencias peptídicas de
dichos péptidos son:
- -
- alternadas, o
- -
- reagrupadas en uno y/u otro de los extremos N y C terminales de dichas primera(s) o segunda(s) secuencias peptídicas.
7. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la o las
primeras secuencias peptídicas están reagrupadas en uno y/u otro de
los extremos N y C terminales de la o de las segundas secuencias
peptídicas.
8. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las
primera(s) y segunda(s) secuencias peptídicas están
unidas por enlaces covalentes, ventajosamente enlaces
peptídicos.
9. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en el
motivo peptídico de fórmula \betaXX\beta de dicho péptido,
\beta es un aminoácido básico, escogido preferiblemente del grupo
que comprende arginina (R) y lisina (K), y X se escoge del grupo que
comprende leucina (L), glicina (G) e histidina (H).
10. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la segunda
secuencia peptídica de fórmula (B) es una secuencia esogida del
grupo que comprende SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO: 3.
11. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el péptido
se escoge del grupo que comprende SEQ ID NO. 6, SEQ ID NO. 8 y SEQ
ID NO. 10.
12. La utilización como antifúngico en las
plantas de un péptido tal como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 11ª.
13. La utilización según la reivindicación 12ª,
caracterizada porque dicho péptido tiene actividad contra
hongos filamentosos y levaduras.
14. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 12ª o 13ª, caracterizada porque dicho
péptido es codificado por un polinucleótido que comprende en un
vector ácido nucleico, siendo transformado previamente dicho vector
en dicha planta.
15. Una célula vegetal que comprende una
molécula de ácido nucleico según la reivindicación 14ª.
16. Una planta generada a partir de una célula
vegetal según la reivindicación 15ª.
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