ES2287543T3 - 4-amino-1-(piridilmetil) piperidinas sustitudas como antagonistas de receptor. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que W, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CH, CR4, N y N-->O, con la condición de que al menos uno y no más de dos de W, X Y y Z sea N o N-->O; R1 es un grupo de fórmula (a) -(CH2)a-(O)b-(CH2)c- (a) en la que cada grupo -CH2- en la fórmula (a) y el grupo -CH2- entre el átomo de nitrógeno de piperidina y el anillo que contiene W, X, Y y Z en la fórmula I está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C1-2 y fluoro, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-R5 y -(CH2)x-R6, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro; cada R3 está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno,alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -CH2R7 y -(CH2)y-R8, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.

Description

4-amino-1-(piridilmetil)piperidinas sustituidas como antagonistas de receptor muscarínico.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención está dirigida a 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina sustituida y a compuestos relacionados que son útiles como antagonistas de receptor muscarínico. Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos; a tales compuestos para uso en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por receptores muscarínicos y a procedimientos e intermedios para preparar dichos compuestos.

Estado de la técnica

La familia de receptores muscarínicos comprende cinco subtipos de receptor conocidos, concretamente, los receptores M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}, teniendo cada subtipo de receptor una distribución y función distintas. Por ejemplo, los tejidos de músculo liso expresan típicamente ambos subtipos de receptor M_{2} y M_{3}, y estos receptores sirven para mediar la contracción de estos tejidos.

Como resultado, los compuestos que actúan como antagonistas de receptor muscarínico son conocidos por ser útiles para tratar diversas afecciones médicas asociadas a una función inapropiada del músculo liso tales como vejiga hiperactiva (VH), síndrome del intestino irritable (SII) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Estos trastornos de la función del músculo liso son altamente frecuentes en la sociedad, dando como resultado costes económicos enormes. Por ejemplo, sólo en los Estados Unidos, se estima que 30 millones de personas, principalmente mujeres y ancianos, padecen vejiga hiperactiva y aproximadamente se gastan 10.000 millones de dólares anualmente en tratar esta afección. Lo que es más importante, la calidad de vida y autoestima de los pacientes aquejados de estos trastornos están a menudo significativamente perjudicadas.

Hasta hace poco, la mayoría de los compuestos que actúan como antagonistas de receptor muscarínico eran relativamente no selectivos de los diversos subtipos de receptor muscarínico. Como resultado, dichos compuestos producían a menudo efectos secundarios desagradables tales como boca seca, estreñimiento, visión borrosa o efectos secundarios cognitivos. El más común de estos efectos secundarios es la boca seca, que es el resultado de la inhibición de los receptores M_{3} en la glándula salivar. Este efecto secundario de boca seca es a menudo tan grave que se estima que de 80 a 85% de los pacientes que se están tratando por vejiga hiperactiva deja la medicación al cabo de seis meses y, como resultado, su afección queda sin tratamiento.

El documento US 2002/049195 da a conocer ciertos derivados de urea útiles como antagonistas de receptor muscarínico.

En consecuencia, existe la necesidad de nuevos antagonistas de receptor muscarínico. En particular, existe la necesidad de nuevos antagonistas de receptor muscarínico que inhiban selectivamente los receptores M_{2} respecto a los receptores M_{3}. Se espera que dichos compuestos sean particularmente eficaces para el tratamiento de trastornos del músculo liso mediados por los subtipos de receptor M_{2} y M_{3} tales como vejiga hiperactiva, reduciendo o eliminando los efectos secundarios de boca seca, estreñimiento y visión borrosa mediados principalmente por el subtipo de receptor M_{3}.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una nueva 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina sustituida y compuestos relacionados que son útiles como antagonistas de receptor muscarínico. Entre otras propiedades, se ha encontrado que los compuestos de esta invención son potentes inhibidores de la actividad del receptor M_{2}. Adicionalmente, se ha encontrado que los compuestos de esta invención poseen una selectividad sorprendente e inesperada por el subtipo de receptor M_{2} respecto al subtipo de receptor M_{3}.

En consecuencia, en uno de sus aspectos de composición, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I:

1

en la que W, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CH, CR^{4}, N y N\rightarrowO, con la condición de que al menos uno y no más de dos de W, X Y y Z sea N o N\rightarrowO;

\global\parskip0.950000\baselineskip

R^{1} es un grupo de fórmula (a)

(a)-(CH_{2})_{a}-(O)_{b}-(CH_{2})_{c}-

en la que cada grupo -CH_{2}- en la fórmula (a) y el grupo -CH_{2}- entre el átomo de nitrógeno de piperidina y el anillo que contiene W, X, Y y Z en la fórmula I está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-2} y fluoro, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -CH_{2}-R^{5} y -(CH_{2})_{x}-R^{6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{3} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -CH_{2}R^{7} y -(CH_{2})_{y}-R^{8}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -OR^{3} y halo, o dos grupos R^{4} adyacentes están unidos formando alquileno C_{3-6}, -O-(alquilen C_{2-4})-, -O-(alquilen C_{1-4})-O-, -(O)C-CH=CH- o -CH=CH-C(O)-, o cuando Z es CR^{4}, -OR^{3} y R^{4} están unidos formando -O-(alquilen C_{2-5})- o -O-(alquilen C_{1-5})-O-, en los que cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{5} y R^{7} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3-5}, arilo C_{6-10}, -C(O)-arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, -C(O)-heteroarilo C_{2-9} y heterociclo C_{3-6}, en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{6} y R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por -OH, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)R^{9}, -S(O)_{2}R^{9}, -C(O)R^{9}, cicloalquilo C_{3-5}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9} y heterociclo C_{3-6}, en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}, arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{2-9}, en los que los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{a} y R^{b} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, ciano, halo, -OR^{f}, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f} y -NR^{g}R^{h}, o dos grupos R^{a} adyacentes o dos grupos R^{b} adyacentes están unidos formando alquileno C_{3-6}, -(alquilen C_{2-4})-O- u -O-(alquilen C_{1-4})-O-, en los que cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{c} y R^{d} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4} y fluoro, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{e} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterociclo C_{3-6}, -CH_{2}-R^{j} y -CH_{2}CH_{2}-R^{i}, o ambos grupos R^{e} están unidos junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, formando heterociclo C_{3-6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{f} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{g} y R^{h} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-6}, o R^{g} y R^{h} están unidos junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, formando heterociclo C_{3-6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y el grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} y fluoro;

cada R^{i} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9} y heterociclo C_{3-6}, en los que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{j} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterociclo C_{3-6}, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-cicloalquilo C_{3-6}, -O-arilo C_{6-10}, -O-heteroarilo C_{2-9}, -S-alquilo C_{1-6}, -S(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S-cicloalquilo C_{3-6}, -S(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -S(O)_{2}-cicloalquilo C_{3-6}, -S-arilo C_{6-10}, -S(O)-arilo C_{6-10}, -S(O)_{2}-arilo C_{6-10}, -S-heteroarilo C_{2-9}, -S(O)-heteroarilo C_{2-9} y -S(O)_{2}-heteroarilo C_{2-9}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro y cada grupo arilo, cicloalquilo, he-
teroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{k} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano, halo, -OR^{f}, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f} y -NR^{g}R^{h}, o dos grupos R^{k} adyacentes se unen formando alquileno C_{3-6}, -alquilen C_{2-4}-O- u -O-alquilen C_{1-4}-O-, en los que cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

a es un número entero de 2 a 7;

b es 0 ó 1;

c es un número entero de 2 a 7; a condición de que a + b + c sea igual a 7, 8 ó 9;

m es un número entero de 0 a 3;

n es un número entero de 0 a 3;

p es 1 ó 2;

q es un número entero de 0 a 4;

r es un número entero de 0 a 4;

x es un número entero de 2 a 4;

y es un número entero de 2 a 4;

o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro de sus aspectos de composición, esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula II:

2

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, W, X, Y y Z son como se definen en la presente memoria, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún otro de sus aspectos de composición, esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula III:

3

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la presente memoria, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Esta invención está también dirigida a intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I, o sales de los mismos. En consecuencia, en otro de sus aspectos de composición, esta invención proporciona un compuesto de fórmula VII:

4

en la que R^{2}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, a, b, c, m, n, p, q y r son como se definen en la presente memoria, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo; dichos compuestos son útiles como intermedios para preparar compuestos de fórmula I.

En otro de sus aspectos de composición, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de esta invención son antagonistas de receptor muscarínico.

Los compuestos de esta invención pueden utilizarse también como herramientas de investigación, concretamente, para estudiar sistemas o muestras biológicas, o para descubrir nuevos antagonistas de receptor muscarínico.

Esta invención está también dirigida a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o una sal de los mismos. En consecuencia, en otro de sus aspectos de procedimiento, esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula Va, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula VIII o una sal o derivado protegido del mismo y un agente reductor, proporcionando un compuesto de fórmula I o una sal o derivado protegido del mismo.

En una realización preferida, el procedimiento anterior comprende además la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. Esta invención está también dirigida a los otros procedimientos descritos en la presente memoria, y al producto preparado mediante cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria.

Esta invención está también dirigida a un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia o como un medicamento.

Adicionalmente, esta invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento, especialmente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica que es aliviada mediante tratamiento con un antagonista de receptor muscarínico tal como vejiga hiperactiva.

Descripción detallada de la invención

Esta invención proporciona una nueva 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina sustituida y compuestos relacionados de fórmula I o sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales y, cuando dicho centro o centros quirales están presentes, esta invención está dirigida a mezclas racémicas, estereoisómeros puros (concretamente, enantiómeros o diastereoisómeros individuales) y mezclas enriquecidas en estereoisómero de dichos isómeros, a menos que se indique lo contrario. Cuando se muestra un estereoisómero particular, los expertos en la materia entenderán que pueden estar presentes cantidades minoritarias de otros estereoisómeros en las composiciones de esta invención a menos que se indique lo contrario, con la condición de que la utilidad de la composición en conjunto no se elimine por la presencia de dichos otros isómeros.

Los compuestos de esta invención contienen también varios grupos básicos (por ejemplo grupos amino) y, por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden existir en diversas formas de sal. Todas dichas formas de sal están incluidas dentro del alcance de esta invención. Están también incluidos en el alcance de esta invención solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I o las sales de los mismos.

Adicionalmente, todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos) y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I están incluidos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, cuando R^{3} es hidrógeno y X es N, entonces dichos compuestos pueden existir en la forma piridin-4-ona.

La nomenclatura utilizada para describir los compuestos de esta invención se ilustra mediante el siguiente ejemplo representativo. El nombre 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(etil)amino]-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina designa un compuesto de fórmula:

5

Este compuesto puede nombrarse también utilizando AutoNom (MDL, San Leandro, California) del modo siguiente: 2-[(S)-1-(7-{etil-[1-(4-metoxipiridin-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}heptil)pirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida.

Realizaciones representativas

Los siguientes sustituyentes y valores pretenden proporcionar ejemplos y realizaciones representativos de diversos aspectos de esta invención. Se pretende que estos valores representativos definan además dichos aspectos y realizaciones y no se pretende que excluyan otras realizaciones o limiten el alcance de esta invención. A este respecto, la representación de que se prefiere un valor o sustituyente particular no se pretende en modo alguno que excluya otros valores o sustituyentes de esta invención a menos que se indique específicamente.

En los compuestos de esta invención, R^{1} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{a}-(O)_{b}-(CH_{2})_{c}-, en la que a, b y c son como se definen en la presente memoria. En una realización preferida, R^{1} es -(CH_{2})_{a+c}-, concretamente, cuando b es 0 y a y c son como se definen en la presente memoria. En otra realización preferida, R^{1} es -(CH_{2})_{a}-O-(CH_{2})_{c}-, concretamente, cuando b es 1 y a y c con como se definen en la presente memoria.

Los grupos R^{1} preferidos incluyen -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{2}-
O-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{4}, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{5}-O-(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{6}-O-(CH_{2})_{2}-.

Los grupos R^{1} particularmente preferidos incluyen -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{4}-. Es un grupo R^{1} especialmente preferido -(CH_{2})_{7}-.

En R^{1}, cada grupo -CH_{2}- está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo y fluoro, en los que los grupos metilo y etilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Los sustituyentes representativos incluyen fluoro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.

En una realización preferida, R^{2} es alquilo C_{1-4}, más preferiblemente R^{2} es alquilo C_{2-3}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Los grupos R^{2} particularmente preferidos en esta realización son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo. Los grupos R^{2} especialmente preferidos son etilo, n-propilo e isopropilo.

En otra realización preferida, R^{2} es -CH_{2}-R^{5}, en el que R^{5} es como se define en la presente memoria. En esta realización, R^{2} (concretamente -CH_{2}-R^{5}) se selecciona preferiblemente del grupo constituido por:

(a)

-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}, y más preferiblemente, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(b)

-CH_{2}-fenilo, concretamente bencilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(c)

-CH_{2}-naftilo, en el que el grupo naftilo (concretamente un grupo 1- ó 2-naftilo) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(d)

-CH_{2}-bifenilo, en el que cada anillo fenilo del grupo bifenilo (concretamente un grupo 1,2-, 1,3- ó 1,4-bifenilo) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(e)

-CH_{2}-piridilo, en el que el grupo piridilo (concretamente un grupo 2-, 3- ó 4-piridilo) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro; y

(f)

-CH_{2}C(O)-fenilo, concretamente fenacilo, en el que el anillo fenilo del grupo fenacilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.

Los grupos R^{2} particularmente preferidos en esta realización incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo, y bencilo, 4-cianobencilo, 4-metilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-difluorometoxibencilo, 4-tiometoxibencilo, 4-metanosulfonilbencilo, 4-terc-butilbencilo, 4-fenilbencilo, piridil-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, naft-2-ilmetilo, 3-cianofenacilo y 3,4-etilendioxifenacilo.

En aún otra realización preferida, R^{2} es -(CH_{2})_{x}-R^{6}, en el que x es 2, 3 ó 4, preferiblemente 2 ó 3. En esta realización, R^{2} (concretamente -(CH_{2})_{x}-R^{6} ) se selecciona preferiblemente del grupo constituido por:

(a)

-(CH_{2})_{x}-OH;

(b)

-(CH_{2})_{x}-O-alquilo C_{1-4}, más preferiblemente -(CH_{2})_{x}-O-alquilo C_{1-3}, y aún más preferiblemente, -(CH_{2})_{x}-O-alquilo C_{1-2}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(c)

-(CH_{2})_{x}-S-alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{x}-S(O)-alquilo C_{1-4} o -(CH_{2})_{x}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, más preferiblemente -(CH_{2})_{x}-S-alquilo C_{1-3}, -(CH_{2})_{x}-S(O)-alquilo C_{1-3} o -(CH_{2})_{x}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-3}, y aún más preferiblemente -(CH_{2})_{x}-S-alquilo C_{1-2}, -(CH_{2})_{x}-S(O)-alquilo C_{1-2} o -(CH_{2})_{x}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-2}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(d)

-(CH_{2})_{x}-fenilo, por ejemplo, fenetilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(e)

-(CH_{2})_{x}-(O-fenilo), en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(f)

-(CH_{2})_{x}-naftilo, en el que el grupo naftilo (concretamente un grupo 1- ó 2-naftilo) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro; y

(g)

-(CH_{2})_{x}-indolilo, en el que el grupo indolilo (concretamente un grupo 2- ó 3-indolilo) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes (preferiblemente 1 sustituyente) seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, ciano, fluoro, cloro, -O-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.

Para esta realización, los grupo R^{2} preferidos incluyen 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-(metiltio)etilo, 2-etoxietilo, 2-(etiltio)etilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 2-fenetilo, 2-(naft-1-il)etilo, 2-(indol-3-il)etilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-fenilpropilo y 3-fenoxipropilo.

En una realización preferida, R^{2} es alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-alquilo C_{3-5}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}, -CH_{2}-CH_{2}-OH o
-CH_{2}CH_{2}O-alquilo C_{1-4}.

Más preferiblemente, R^{2} es etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo o 2-hidroxietilo.

Preferiblemente, cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciclopropilmetilo y 2-hidroxietilo, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. Más preferiblemente, cada R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes fluoro. Aún más preferiblemente, cada R^{3} es independientemente alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes fluoro. Aún más preferiblemente, cada R^{3} es metilo.

Los grupos R^{3} particularmente preferidos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, 1,1,3-trifluoroprop-2-ilo y 1,1,3,3-tretrafluoroprop-2-ilo.

Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, -OR^{3} y halo, en los que R^{3} es como se define en la presente memoria incluyendo sus realizaciones preferidas, y en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro. Más preferiblemente, R^{4} es alquilo C_{1-3}, -OR^{3}, fluoro y cloro, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Aún más preferiblemente, R^{4} es alquilo C_{1-2}, -OR^{3}, fluoro o cloro. Aún más preferiblemente, R^{4} es metilo, -OR^{3}, fluoro o cloro. En una realización preferida, R^{4} es -OR^{3}.

En los compuestos de esta invención, uno o dos de W, X, Y y Z son N o N\rightarrowO. En una realización preferida, uno y sólo uno de W, X, Y y Z es N o N\rightarrowO, siendo concretamente el anillo que contiene W, X, Y y Z un anillo de piridina o N-óxido de piridina. En realizaciones separadas de este aspecto de la invención, W, X, Y y Z se definen del modo siguiente:

(a)

W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH;

(b)

W es CH o CR^{4}, X es N, Y es CH y Z es CH;

(c)

W es CH o CR^{4}, X es CH, Y es N y Z es CH;

(d)

W es CH o CR^{4}, X es CH, Y es CH y Z es N; o

(e)

W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH.

En otras realizaciones preferidas, dos de W, X, Y y Z son N o N\rightarrowO, siendo concretamente el anillo que contiene W, X, Y y Z un anillo de piridazina, pirimidina o pirazina o los correspondientes N-óxidos.

Preferiblemente, cuando W, X, Y y X no son CH ni CR^{4}, son N.

Preferiblemente, cuando X, Y y Z no son N ni N\rightarrowO, son CH.

En los compuestos de fórmula I, el grupo -CH_{2}- conectado al átomo de nitrógeno de piperidina y al anillo de piridina que contiene W, X, Y y Z está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo y fluoro, en los que los grupos metilo y etilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Los sustituyentes representativos incluyen fluoro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.

Cuando están presentes, cada R^{a} o R^{b} se selecciona preferiblemente independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, fluoro, cloro y -OR^{f}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Más preferiblemente, cada R^{a} y R^{b} es alquilo C_{1-2} o fluoro. Los grupos R^{a} y R^{b} particularmente preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.

Cuando están presentes, cada R^{c} o R^{d} se selecciona preferiblemente independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-2} y fluoro, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro. Cuando están presentes dos sustituyentes R^{c} o R^{d}, pueden estar en el mismo o diferentes átomos de carbono. Los grupos R^{c} y R^{d} particularmente preferidos incluyen metilo, etilo, difluorometilo, trifluorometilo y fluoro.

Preferiblemente, cada R^{e} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, cada R^{e} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}. Aún más preferiblemente, cada R^{e} es hidrógeno. Los grupos R^{e} particularmente preferidos incluyen hidrógeno, metilo y etilo.

Como alternativa, ambos grupos R^{e} están unidos junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados formando un anillo heterocíclico C_{5-6} que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos heterocíclicos particularmente preferidos incluyen pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo.

Preferiblemente, cada R^{i} es independientemente fenilo, en el que cada grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}.

\newpage

Preferiblemente, cada R^{j} está independientemente seleccionado del grupo constituido por fenilo, -OH y -O-alquilo C_{1-2}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro, y cada grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}.

Preferiblemente, m es 0, 1 ó 2, más preferiblemente m es 0 ó 1, y aún más preferiblemente m es 0.

Preferiblemente n es 0, 1 ó 2, más preferiblemente n es 0 ó 1, y aún más preferiblemente n es 0.

Preferiblemente p es 1.

Cuando p es 1, concretamente, cuando el anillo definido por p es un anillo de pirrolidina, entonces en una realización preferida el estereocentro en la posición 3 del anillo de pirrolidina (concretamente, el átomo de carbono que porta el grupo 1-carbamoil-1,1-difenilmetilo) preferible tiene la estereoquímica (S). En otra realización preferida, el estereocentro tiene la estereoquímica (R).

Preferiblemente, q es 0.

Preferiblemente, r es 0.

Preferiblemente, x es 2 ó 3.

Preferiblemente, y es 2 ó 3.

Son un grupo preferido de compuestos los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}- o -(CH_{2})_{9}-;
R^{3} es metilo; W es CH; X es N; Y es CH; Z es CH; ambos R^{e} son hidrógeno; m, n, q y r son 0; p es 1 y R^{2} es como se define en la presente memoria, incluyendo sus realizaciones preferidas, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Son otro grupo preferido de compuestos los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}- o
-(CH_{2})_{9}-; R^{3} es etilo; W es CH; X es N; Y es CH; Z es CH; ambos R^{e} son hidrógeno; m, n, q y r son 0; p es 1 y R^{2} es como se define en la presente memoria, incluyendo sus realizaciones preferidas, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Son otro grupo preferido de compuestos los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}- o
-(CH_{2})_{9}-; R^{2} es isopropilo; W es CH; X es N; Y es CH; Z es CH; ambos R^{e} son hidrógeno; m, n, q y r son 0; p es 1 y R^{3} es como se define en la presente memoria, incluyendo sus realizaciones preferidas, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Es aún otro grupo preferido de compuestos los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es isopropilo; R^{3} es metilo; W es CH; X es N; Y es CH; Z es CH; ambos R^{e} son hidrógeno; m, n, q y r son 0; p es 1 y R^{1} es como se define en la presente memoria, incluyendo sus realizaciones preferidas, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Es otro grupo preferido más de compuestos los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es isopropilo; R^{3} es etilo; W es CH; X es N; Y es CH; Z es CH; ambos R^{e} son hidrógeno; m, n, q y r son 0; p es 1 y R^{1} es como se define en la presente memoria, incluyendo sus realizaciones preferidas, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Son otro grupo preferido de compuestos los compuestos de fórmula IX:

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6

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, W, X, Y y Z son como se definen en la Tabla I, y cada R^{e} es hidrógeno a menos que se indique lo contrario en la Tabla I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

TABLA I

7

8

9

10

11

Definiciones

Cuando se describen los compuestos, composiciones, procedimientos y procesos de esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.

El término "alquilo" designa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquilo contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen a modo de ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.

El término "alquileno" designa un grupo hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquileno contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo ("etileno"), propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo y similares.

El término "alquenilo" designa un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3 dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquenilo contienen típicamente de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.

El término "alquinilo" designa un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3 triples enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquinilo contienen típicamente de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.

El término "arilo" designa un hidrocarburo aromático monovalente que tiene un solo anillo (concretamente fenilo) o anillos condensados (concretamente naftaleno). A menos que se defina de otro modo, dichos grupos arilo contienen típicamente de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Los grupos arilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo y similares.

El término "cicloalquilo" designa un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos cicloalquilo contienen típicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término "halo" designa fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "heteroarilo" designa un grupo aromático monovalente que tiene un solo anillo o dos anillos condensados, y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo (típicamente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se definan de otro modo, dichos grupos heteroarilo contienen típicamente de 5 a 10 átomos de anillo totales. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, siendo el punto de conexión cualquier átomo de anillo de carbono o nitrógeno disponible.

El término "heterociclilo" o "heterocíclico" designa un grupo monovalente saturado o insaturado (no aromático) que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo (típicamente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se definan de otro modo, dichos grupos heterocíclicos contienen típicamente de 2 a 9 átomos de carbono de anillo totales. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares, siendo el punto de conexión cualquier átomo de anillo de carbono o nitrógeno disponible.

El término "(4-metoxipirid-3-il)metilo" designa un grupo de fórmula:

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Los grupos piridilo relacionados se nombran de manera similar.

El término "N-óxido de piridina" designa un compuesto de piridina en el que el átomo de nitrógeno de la piridina se ha oxidado, concretamente, N^{+}\rightarrow O^{-} o N\rightarrowO.

El término "vejiga hiperactiva" o "VH" designa una afección caracterizada sintomáticamente por tenesmo vesical, incontinencia urinaria, frecuencia aumentada de micción y/o enuresis nocturna y similares. El término "tenesmo vesical" designa un fuerte y repentino deseo de vaciar la vejiga.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" designa una sal que es aceptable para su administración a un paciente tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable para mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales pueden derivar de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen de amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, de litio, magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico y similares. Son particularmente preferidos ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

El término "sal del mismo" designa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido es reemplazado por un catión tal como un catión metálico o un catión orgánico y similar. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no es necesario para sales de compuestos intermedios que no se pretenden para su administración a un paciente.

El término "solvato" designa un complejo o agregado formado mediante una o más moléculas de un soluto, concretamente, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Los disolventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" designa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente necesitado de tratamiento.

El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente memoria designa tratar o el tratamiento de una enfermedad o afección médica (tal como vejiga hiperactiva) en un paciente tal como un mamífero (particularmente un ser humano o un animal de compañía) que incluye:

(a)

prevenir que aparezca la enfermedad o afección médica, concretamente, tratamiento profiláctico de un paciente;

(b)

mejorar la enfermedad o afección médica, concretamente, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente;

(c)

suprimir la enfermedad o afección médica, concretamente, retardando o deteniendo el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o

(d)

aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente.

El término "grupo saliente" designa un grupo funcional o átomo que puede desplazarse por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos éster sulfónico tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares

El término "derivados protegidos del mismo" designa un derivado del compuesto especificado en el que uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos de reacciones indeseadas con un grupo protector o bloqueante. Los grupos funcionales que pueden protegerse incluyen, a modo de ejemplo, grupos ácido carboxílico, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Los grupos protectores representativos de ácidos carboxílicos incluyen ésteres (tal como éster p-metoxibencílico), amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tales como terc-butoxicarbonilo) y amidas; para grupos hidroxilo, éteres y ésteres; para grupos tiol, tioéteres y tioésteres; para grupos carbonilo, acetales y cetales; y similares. Dichos grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en T.W. Greene y G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en el mismo.

El término "grupo protector de amino" designa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones indeseadas en el grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación, terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.

El término "grupo protector de carboxi" designa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones indeseadas en un grupo carboxi. Los grupos protectores de carboxi representativos incluyen, pero sin limitación, ésteres tales como metilo, etilo, terc-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares.

Procedimientos sintéticos generales

La 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina sustituida y compuestos relacionados de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos generales. Aunque puede mostrarse o describirse una realización particular de la presente invención en los esquemas siguientes, los expertos en la materia reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención pueden prepararse utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria o utilizando otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la materia. Se apreciará también que cuando se dan condiciones de procedimiento típicas o preferidas (concretamente, temperaturas, tiempos de reacción, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden utilizarse también otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolvente particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios.

Adicionalmente, como resultará evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios o deseables grupos protectores convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección de dichos grupos funcionales, son bien conocidas en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores distintos de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria, si se desea. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, en T.W. Greene y G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.

En un procedimiento de síntesis preferido, los compuestos de fórmula I se preparan como se ilustra en el esquema A (los sustituyentes y variables mostrados en los siguientes esquemas tienen las definiciones proporcionadas en la presente memoria a menos que se indique lo contrario).

Esquema A

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Como se muestra en el esquema A, se hace reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula 1 con un alcohol 2, en el que L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como bromo, yodo, tosilo, mesilo y similares, proporcionando el intermedio 3. Típicamente, se realiza esta reacción poniendo en contacto 1 con al menos un equivalente, preferiblemente con aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes, de alcohol 2 en un diluyente inerte tal como acetonitrilo y similares. Esta reacción se realiza generalmente en presencia de base en exceso, preferiblemente en presencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes de una base tal como una trialquilamina, preferiblemente trietilamina. Típicamente, esta reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 40 a 50ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. Si se desea, el intermedio resultante 3 se purifica fácilmente mediante procedimientos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

Los alcoholes de fórmula 2 utilizados en esta reacción están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles utilizando procedimientos bien conocidos. Los alcoholes representativos de fórmula 2 incluyen, a modo de ejemplo, 7-cloro-1-heptanol, 8-cloro-1-octanol, 9-cloro-1-nonanol, 7-bromo-1-heptanol, 8-bromo-1-octanol, 9-bromo-1-nonanol, 7-yodo-1-heptanol, 8-yodo-1-octanol, 9-yodo-1-nonanol, 7-bromo-3-oxaheptan-1-ol, 7-bromo-4-oxaheptan-1-ol, 7-bromo-5-oxaheptan-1-ol, 8-bromo-3-oxaoctan-1-ol, 8-bromo-4-oxaoctan-1-ol, 8-bromo-5-oxaoctan-1-ol, 8-bromo-6-oxaoctan-1-ol, 8-bromo-3-oxaoctan-1-ol, 9-bromo-3-oxanonan-1-ol, 9-bromo-4-oxanonan-1-ol, 9-bromo-5-oxanonan-1-ol, 9-bromo-6-oxanonan-1-ol, 9-bromo-7-oxanonan-1-ol y similares.

El grupo hidroxilo del intermedio 3 se oxida después al correspondiente aldehído, proporcionando el intermedio 4. Esta reacción se realiza típicamente poniendo en contacto 3 con una cantidad en exceso de un agente oxidante adecuado. Puede utilizarse en esta reacción cualquier agente oxidante capaz de oxidar un grupo hidroxilo a un aldehído, incluyendo reactivos de cromo (VI) tales como óxido de dipiridincromo (VI), clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio y similares, y reactivos de dimetilsulfóxido activados tales como cloruro de oxalilo/DMSO, complejo trióxido de azufre-piridina/DMSO/trialquilamina y similares.

Preferiblemente, esta reacción se realiza utilizando un exceso de complejo de trióxido de azufre-piridina y dimetilsulfóxido en presencia de una trialquilamina tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Típicamente, se realiza esta reacción poniendo en contacto 3 con aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5 equivalentes de complejo de trióxido de azufre-piridina y un exceso, preferiblemente aproximadamente 10 equivalentes, de dimetilsulfóxido en presencia de un exceso, preferiblemente aproximadamente 5 equivalentes, de diisopropiletilamina en un diluyente inerte tal como diclorometano. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente de aproximadamente -10 a aproximadamente -20ºC, durante aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. Opcionalmente, se purifica después el intermedio aldehído resultante 4 utilizando procedimientos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

Como alternativa, el intermedio aldehído 4 puede prepararse haciendo reaccionar en primer lugar 1 con un compuesto de fórmulas:

\quad

L^{1}-(CH_{2})_{a}-(O)_{b}-(CH_{2})_{c-1}-CH(OR^{m})_{2}

\quad

L^{1}-(CH_{2})_{a}-(O)_{b}-(CH_{2})_{c-1}-CH=CH_{2}

\quad

OHC-(CH_{2})_{a-1}-(O)_{b}-(CH_{2})_{c-1}-CH(OR^{m})_{2}

en las que cada L^{1}, R^{m}, a, b y c son como se definen en la presente memoria, proporcionando un intermedio de fórmula Vb o Vd. La ozonólisis de la olefina en Vd (concretamente utilizando O_{3}, seguido de descomposición del ozónido con un agente reductor tal como trimetilfosfito, sulfuro de dimetilo y similares), proporciona después el aldehído 4. Como alternativa, la hidrólisis del acetal de fórmula Vb (concretamente utilizando ácido acuoso) proporciona también el aldehído 4.

El intermedio aldehído 4 se acopla después con el intermedio 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina 5, proporcionando un compuesto de fórmula 6. Típicamente, esta reacción se realiza poniendo en contacto el aldehído 4 con aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes de 5 en presencia de un exceso, preferiblemente aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,5 equivalentes, de un agente reductor adecuado en un diluyente inerte tal como diclorometano. Los agentes reductores adecuados incluyen, a modo de ilustración, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares. Preferiblemente, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. Generalmente, esta reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. El compuesto resultante de fórmula 6 se purifica típicamente utilizando procedimientos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

Si se desea, el alcohol 3 puede oxidarse también al correspondiente ácido carboxílico utilizando un agente oxidante fuerte tal como ácido crómico, permanganato, ácido nítrico y similares. El ácido carboxílico resultante puede acoplarse después con el intermedio 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina 5, formando una amida y reducir la amida resultante con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio, proporcionando el compuesto 6.

Los compuestos de fórmula 1 empleados en las reacciones descritas en la presente memoria se preparan fácilmente mediante los procedimientos ilustrados en el esquema B.

Esquema B

14

Como se ilustra en el esquema B, se hace reaccionar el difenilacetonitrilo 7 con el intermedio 8, en el que L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, tosilo, mesilo y similares, y P^{1} es un grupo protector de amino tal como bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, etoxicarbonilo, fenilcarbonilo y similares, proporcionando el intermedio 9. Típicamente, esta reacción se realiza formando en primer lugar el anión del compuesto 7 poniendo en contacto 7 con un exceso, preferiblemente de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,6 equivalentes, de una base fuerte tal como terc-butóxido de potasio, en un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 horas. El anión resultante se hace reaccionar después in situ con aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05 equivalentes de 8 a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 10 a aproximadamente 48 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. Los compuestos de fórmula 8 en la que L^{2} es un grupo saliente éster sulfonato se preparan fácilmente a partir del correspondiente alcohol utilizando procedimientos y reactivos convencionales. Por ejemplo, se convierte fácilmente (S)-1-bencil-3-pirrolidinol en (S)-1-bencil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina mediante tratamiento con aproximadamente 1,1 equivalentes de cloruro de p-toluenosulfonilo y aproximadamente 1,2 equivalentes de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Pueden prepararse otros compuestos de fórmula 8 mediante procedimientos similares utilizando materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles.

El compuesto 9 se desprotege después utilizando procedimientos y reactivos convencionales, proporcionando el compuesto 10. Por ejemplo, si P^{1} en el compuesto 9 es un grupo protector bencilo, el grupo bencilo se elimina fácilmente mediante hidrogenólisis de transferencia utilizando una fuente de hidrógeno tal como formiato de amonio, y un catalizador tal como paladio sobre carbono. Preferiblemente, la reacción se realiza utilizando la sal clorhidrato o bromhidrato del compuesto 9, o en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fórmico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido oxálico y similares. Esta reacción de hidrogenólisis puede realizarse también utilizando hidrógeno y un catalizador en presencia de un ácido. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.005.119 expedida el 21 de diciembre de 1999 a N. Mori y col.

Se hidroliza después el grupo nitrilo del compuesto 10 a la correspondiente amida (concretamente, -C(O)NH_{2}), proporcionando un compuesto de fórmula 11. Esta reacción se realiza típicamente poniendo en contacto 10 con ácido sulfúrico acuoso, preferiblemente ácido sulfúrico al 80%, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 90ºC, durante aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. Como se muestra en el esquema B, la hidrólisis del grupo nitrilo a amida puede realizarse también antes de la eliminación del grupo protector, proporcionando 12 que puede desprotegerse después proporcionando el compuesto 11.

Si se desea, el grupo nitrilo del compuesto 9 ó 10 puede hidrolizarse al correspondiente ácido carboxílico (es decir, -COOH) utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso que contiene aproximadamente 6 a aproximadamente 12% de peróxido de hidrógeno. El ácido carboxílico resultante puede acoplarse después con diversas aminas (concretamente, R^{e}R^{e}NH, en la que R^{e} es como se define en la presente memoria), formando amidas sustituidas utilizando procedimientos y reactivos bien conocidos.

Los compuestos de 4-aminopiperidina de fórmula 5 utilizados en las reacciones descritas en la presente memoria pueden prepararse mediante los procedimientos ilustrados en el esquema C.

Esquema C

15

Como se muestra en el esquema C, se alquila reductivamente en primer lugar un compuesto de fórmula 13, en la que P^{2} es un grupo protector de amino (tal como bencilo) con un aldehído o cetona, proporcionando un compuesto de fórmula 14. Los compuestos de fórmula 13 están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando reactivos y procedimientos conocidos. Un compuesto preferido de fórmula 13 es la 4-amino-1-bencilpiperidina, que está comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich Chemical Company, Inc.

Los aldehídos y cetonas adecuados para uso en esta reacción incluyen, a modo de ejemplo, acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, acetona, ciclopropanocarboxaldehído y similares.

Típicamente, esta reacción se realiza poniendo en contacto 13 con un exceso, concretamente, al menos 1,1 equivalentes del aldehído o cetona en presencia de un exceso, preferiblemente de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3 equivalentes, de un agente reductor adecuado en un diluyente inerte tal como metanol. Los agentes reductores adecuados incluyen, a modo de ilustración, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares. Preferiblemente, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. Generalmente, esta reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. El compuesto resultante de fórmula 14 se purifica típicamente utilizando procedimientos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

Se protege después el grupo 4-amino del compuesto de fórmula 14, proporcionando un compuesto de fórmula 15 en la que P^{3} es un grupo protector de amino. Preferiblemente, P^{2} y P^{3} son grupos protectores diferentes que se seleccionan para permitir que P^{2} se elimine selectivamente en presencia de P^{3}. Por ejemplo, cuando P^{2} es un grupo bencilo, P^{3} es preferiblemente un grupo terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), o similares. Cuando P^{3} es un grupo terc-butoxicarbonilo, el compuesto 15 se prepara típicamente poniendo en contacto 14 con aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo en un diluyente inerte tal como diclorometano. Típicamente, esta reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente.

El compuesto 15 se desprotege después utilizando procedimientos y reactivos estándar, proporcionando el compuesto 16. Por ejemplo, cuando P^{2} es un grupo bencilo, el grupo protector se elimina mediante hidrogenólisis utilizando un catalizador tal como paladio sobre carbono. Típicamente, esta reacción se realiza poniendo en contacto 15 con hidrógeno a una presión en el intervalo de aproximadamente 276 a 414 kPa en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono al 10%. Esta reacción se realiza generalmente en un diluyente inerte tal como etanol a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a 48 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente.

Se acopla después el compuesto 16 con el aldehído 17 en condiciones de alquilación reductiva, proporcionando el compuesto 18. Los aldehídos de fórmula 17 utilizados en esta reacción están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando reactivos y procedimientos conocidos. Los aldehídos representativos adecuados para uso en esta reacción incluyen, a modo de ejemplo, 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído, 3-metoxipiridin-4-carboxaldehído, 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído, 4-metoxipiridin-3-carboxaldehído y similares. La preparación de 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído, 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído, 4-metoxipiridin-3-carboxaldehído a partir de 2-metoxipiridina, 3-metoxipiridina y 4-metoxipiridina, respectivamente, se describe en J. Org. Chem. 1990, 55, 69-73.

Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza poniendo en contacto 16 con aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes de 17 en un diluyente inerte tal como diclorometano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. La imina resultante típicamente no se aísla, sino que se hace reaccionar in situ con un exceso, preferiblemente de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3 equivalentes, de un agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen, a modo de ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares. Preferiblemente, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. Generalmente, esta reacción de reducción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente-10ºC a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. El compuesto resultante de fórmula 18 se purifica típicamente utilizando procedimientos y reactivos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

El compuesto 18 se desprotege después utilizando procedimientos y reactivos estándar, proporcionando el compuesto 5. Por ejemplo, cuando P^{3} es un grupo terc-butoxicarbonilo, el grupo protector se elimina tratando 18 con ácido clorhídrico acuoso en un diluyente inerte tal como dioxano. Típicamente, esta reacción se realiza poniendo en contacto 18 con ácido clorhídrico concentrado en dioxano, inicialmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC durante aproximadamente 0,25 a 1 hora, y después a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. El compuesto resultante de fórmula 5 se purifica típicamente utilizando procedimientos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

Como alternativa, en lugar de acoplar el aldehído 17 con 16, puede acoplarse un ácido carboxílico correspondiente a 17 con 16 utilizando reactivos de acoplamiento y condiciones de reacción estándar, formando una amida. La amida puede reducirse después con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio, formando el intermedio 5.

Se apreciará también por los expertos en la materia que las etapas sintéticas ilustradas en los esquemas A, B y C pueden realizarse en un orden diferente del mostrado, o utilizando reactivos diferentes de los descritos, produciendo los compuestos de fórmula 6.

Por ejemplo, el intermedio 14 puede acoplarse con el aldehído 4 en lugar del compuesto 5 utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria. Después de la eliminación del grupo protector (concretamente, P^{2}) del intermedio resultante, el aldehído 17 puede acoplarse con el nitrógeno de piperidina utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria, proporcionando compuestos de fórmula 6.

Adicionalmente, en lugar de oxidar el grupo hidroxilo del intermedio 3 hasta un aldehído, este grupo hidroxilo puede convertirse en un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato utilizando reactivos y procedimientos de reacción convencionales. El grupo saliente resultante se desplaza después fácilmente con 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina 5, proporcionando el compuesto 6. Como alternativa, este grupo saliente puede desplazarse también con el intermedio 14, proporcionando los compuestos de fórmula 6 después de la desprotección y acoplamiento al aldehído 17 como se describe anteriormente.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse también mediante el procedimiento ilustrado en el esquema D.

Esquema D

16

Como se muestra en el esquema D, se acopla en primer lugar un compuesto de fórmula 1 con un aldehído de fórmula 19, proporcionando el intermedio alquino 20. Esta reacción se realiza típicamente poniendo en contacto 1 con aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3 equivalentes de 19 en presencia de un agente reductor adecuado. Preferiblemente, esta reacción se realiza utilizando aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio y aproximadamente 1,0 equivalentes de ácido acético. Típicamente, esta reacción se realiza en un diluyente inerte tal como diclorometano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 0,25 a aproximadamente 6 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente.

Los aldehídos de fórmula 19 empleados en esta reacción están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando reactivos y procedimientos estándar. Los aldehídos representativos adecuados para uso en esta reacción incluyen, a modo de ejemplo, 5-hexin-1-al, 6-heptin-1-al, 7-octin-1-al, 4-oxa-7-octin-1-al y similares.

Se acopla después el intermedio alquino de fórmula 20 con 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina 5 utilizando formaldehído y un catalizador de cobre (I), proporcionando el intermedio 24. Típicamente, la reacción se realiza poniendo en contacto 20 con aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,2 equivalentes de 5 y aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,4 equivalentes de paraformaldehído en presencia de una cantidad catalítica, preferiblemente aproximadamente 0,2 equivalentes, de una sal de cobre (I) tal como cloruro de cobre (I). Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente.

Se reduce después el intermedio resultante de fórmula 21, proporcionando un compuesto de fórmula 22. Preferiblemente, se realiza esta reducción poniendo en contacto 21 con un exceso, preferiblemente con aproximadamente 10 equivalentes, de p-toluenosulfonilhidrazida y un exceso, preferiblemente aproximadamente 20 equivalentes, de acetato de sodio. Típicamente, se realiza esta reacción poniendo en contacto una disolución de 21 y p-toluenosulfonhidrazida en un diluyente inerte tal como 1,2-dimetoxietano con una disolución acuosa de acetato de sodio a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. Se purifica típicamente el compuesto resultante de fórmula 22 utilizando procedimientos estándar tales como cromatografía, recristalización y similares.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse también mediante el procedimiento ilustrado en el esquema E.

Esquema E

17

Como se muestra en el esquema E, puede hacerse reaccionar la 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina 5 con el compuesto 23, en el que L^{3} es un grupo saliente tal como cloro o bromo y P^{4} es un grupo protector de carboxi tal como metilo o etilo, proporcionando un intermedio amida 24. Esta reacción se realiza típicamente poniendo en contacto 5 con aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes del compuesto 23 en presencia de un exceso, preferiblemente aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2,0 equivalentes de una trialquilamina tal como N,N-diisopropiletilamina. Esta reacción se realiza típicamente en un diluyente inerte tal como diclorometano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción se completa sustancialmente.

Se reduce después la amida 24 con un agente reductor hidruro metálico tal como hidruro de litio y aluminio, proporcionando el alcohol 25. Esta reacción se realiza típicamente poniendo en contacto 24 con un exceso de agente reductor hidruro metálico, preferiblemente con aproximadamente 3 a aproximadamente 5 equivalentes de hidruro de litio y aluminio en un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano. Esta reducción se realiza generalmente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 10ºC durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente.

Utilizando los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, el alcohol 25 puede oxidarse hasta el aldehído 26, y acoplarse después 26 con el intermedio 1, proporcionando compuestos de fórmula 6. Como alternativa, el alcohol 25 puede convertirse en un grupo saliente tal como cloro, bromo, mesilato o tosilato, y acoplarse después con el intermedio 1 utilizando los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria.

Finalmente, si se desea, los compuestos de N-óxido de piridina de esta invención pueden prepararse oxidando el correspondiente compuesto de piridina con cualquier agente oxidante adecuado. Por ejemplo, los N-óxidos de piridina pueden prepararse utilizando peróxido de hidrógeno al 30% en ácido acético, ácido peracético al 40% en ácido acético y similares.

Se describen en los ejemplos expuestos a continuación detalles adicionales referentes a condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de esta invención o los intermedios de la misma.

Composiciones farmacéuticas

La 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina sustituida y compuestos relacionados de esta invención se administran típicamente a un paciente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente mediante cualquier vía de administración aceptable, incluyendo pero sin limitación los modos de administración oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral.

En consecuencia, en uno de sus aspectos de composición, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, dichas composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación si se desea.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención contienen típicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Típicamente, dichas composiciones farmacéuticas contendrán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 95% en peso del agente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 60% en peso del agente activo.

Puede utilizarse cualquier vehículo o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de esta invención. La elección de un vehículo o excipiente particular, o combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de administración que se esté utilizando para tratar un paciente o tipo de afección médica o estado patológico particular. A este respecto, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo de administración particular está bien dentro del alcance de los expertos en las técnicas farmacéuticas. Adicionalmente, los ingredientes para dichas composiciones están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A modo de ilustración adicional, se describen las técnicas de formulación convencional en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000) y H.C. Ansel y col, "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).

Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, los siguientes: (1) azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa tal como celulosa microcristalina y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y celulosa acetato; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles tales como propilenglicol; (11) polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) disolución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se preparan típicamente mezclando o combinando concienzuda e íntimamente un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. En caso necesario o deseable, la mezcla uniformemente combinada resultante puede conformarse después o cargarse en comprimidos, cápsulas, píldoras y similares utilizando procedimientos y equipos convencionales.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se empaquetan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" designa una unidad físicamente discreta adecuada para dosificar a un paciente, concretamente, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado sola o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y similares.

En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas de esta invención son adecuadas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas masticables, sellos, grageas, polvos, gránulos o en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite; o en forma de un elixir o jarabe y similares, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo.

Cuando se pretende para administración oral en una forma de dosificación sólida (concretamente, en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenderán típicamente un compuesto de la presente invención como ingrediente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio. Opcionalmente o como alternativa, dichas formas de dosificación sólida pueden comprender también: (1) cargas o extensores tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y/o carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; (6) acelerantes de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerilo; (8) absorbentes tales como caolín y/o arcilla bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y/o mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes y (11) agentes tampón.

Pueden estar también presentes agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes metálicos tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. Los agentes de recubrimiento para comprimidos, cápsulas, píldoras y similares incluyen aquellos utilizados para recubrimientos entéricos tales como celulosa acetato ftalato (CAP), poli(vinilacetato ftalato) (PVAP), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, celulosa acetato trimelitato (CAT), carboximetiletilcelulosa (CMEC), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS) y similares.

Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse también para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, a modo de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables, u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas.

Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden formularse de modo que liberen el ingrediente activo sólo, o preferiblemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo puede estar también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.

Las formas de dosificación líquida adecuadas para administración oral incluyen, a modo de ilustración, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosificación líquida comprenden típicamente el ingrediente activo y un diluyente inerte tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (esp. aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

En otra realización preferida, las composiciones farmacéuticas de esta invención son adecuadas para administración inhalada. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración inhalada estarán típicamente en forma de un aerosol o un polvo. Dichas composiciones se administran generalmente utilizando dispositivos de suministro bien conocidos tales como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco, un nebulizador o un dispositivo de suministro similar.

Cuando se administran mediante inhalación utilizando un recipiente a presión, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenderán típicamente el ingrediente activo y un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.

Adicionalmente, la composición farmacéutica puede estar en forma de una cápsula o cartucho (preparado, por ejemplo, a partir de gelatina) que comprende un compuesto de esta invención y un polvo adecuado para uso en un inhalador de polvo. Las bases polvo adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, lactosa o almidón.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía transdérmica utilizando sistemas y excipientes de suministro transdérmico conocidos. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede mezclarse con potenciadores de la permeación tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, e incorporarse a un parche o sistema de suministro similar. Pueden utilizarse excipientes adicionales, incluyendo agentes de gelificación, emulsionantes y tampones, en dichas composiciones transdérmicas si se desea.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener también otros agentes terapéuticos que se coadministran con un compuesto de fórmula I, o sal o solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo constituido por agonistas de receptor adrenérgico \beta_{2}, agentes antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides y agentes antiinflamatorios no estereoideos (AINE), otros antagonistas de receptor muscarínico (concretamente, agentes anticolinérgicos), agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos o antivirales) y antihistamínicos. Los otros agentes terapéuticos pueden utilizarse en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, si es apropiado, los otros agentes terapéuticos pueden utilizarse en forma de estereoisómeros ópticamente puros.

Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención:

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Ejemplo de formulación A

Las cápsulas de gelatina dura para administración oral se preparan del modo siguiente:

18

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Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y después se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula).

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Ejemplo de formulación B

Las cápsulas de gelatina dura para administración oral se preparan del modo siguiente:

19

Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y después se pasan a través de un tamiz de malla 45 de EE.UU y se cargan en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula).

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Ejemplo de formulación C

Se preparan cápsulas para administración oral del modo siguiente:

20

Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y después se cargan en una cápsula de gelatina (300 mg de composición por cápsula).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de formulación D

Se preparan comprimidos para administración oral del modo siguiente:

21

Procedimiento representativo: Se pasan el ingrediente activo, almidón y celulosa a través de un tamiz de malla 45 de EE.UU. y se mezclan concienzudamente. Se mezcla la disolución de polivinipirrolidona con los polvos resultantes, y se pasa después esta mezcla a través de un tamiz de malla 14 de EE.UU. Se secan los gránulos así producidos a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla 18 de EE.UU. Se añaden después carboximetilalmidón de sodio, estearato de magnesio y talco (pasados previamente a través de un tamiz de malla 60 de EE.UU.) a los gránulos. Después de mezclar, se comprime la mezcla en una máquina de comprimidos, proporcionando un comprimido de 100 mg de peso.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de formulación E

Se preparan comprimidos para administración oral del modo siguiente:

22

Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y después se comprimen formando comprimidos (665 mg de composición por comprimido).

\newpage

Ejemplo de formulación F

Se preparan comprimidos de una ranura para administración oral del modo siguiente:

23

Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y se comprimen, formando un comprimido de una ranura (600 mg de composiciones por comprimido).

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Ejemplo de formulación G

Se prepara una suspensión para administración oral del modo siguiente:

24

Procedimiento representativo: Se mezclan los ingredientes formando una suspensión que contiene 100 mg de ingrediente activo por 10 ml de suspensión.

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Ejemplo de formulación H

Se prepara un polvo seco para administración mediante inhalación del modo siguiente:

25

Procedimiento representativo: Se microniza el ingrediente activo y después se mezcla con lactosa. Se carga esta mezcla combinada en un cartucho de inhalación de gelatina. Se administran los contenidos del cartucho utilizando un inhalador de polvo.

\newpage

Ejemplo de formulación I

Se prepara un polvo seco para administración por inhalación en un inhalador de dosis medida del modo siguiente:

Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención y 0,1% en peso de lecitina dispersando 10 g de compuesto activo en forma de partículas micronizadas de tamaño medio de partícula menor de 10 \mum en una disolución formada por 0,2 g de lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. Se seca la suspensión por pulverización y se microniza el material resultante hasta partículas que tienen un diámetro medio menor de 1,5 \mum. Se cargan las partículas en cartuchos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano a presión.

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Ejemplo de formulación J

Se prepara una formulación inyectable del modo siguiente:

26

Procedimiento representativo: Se combinan los ingredientes anteriores y se ajusta el pH a 4 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.

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Ejemplo de formulación K

Las cápsulas para administración oral se preparan del modo siguiente:

27

Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y después se cargan en una cápsula de gelatina (tamaño nº 1, blanca, opaca) (300 mg de composición por cápsula).

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Ejemplo de formulación L

Se preparan cápsulas para administración oral del modo siguiente:

28

Procedimiento representativo: Se combinan concienzudamente los ingredientes y después se cargan en una cápsula de gelatina (tamaño nº 1, blanca, opaca) (300 mg de composición por cápsula).

Utilidad

La 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina sustituida y compuestos relacionados de esta invención son útiles como antagonistas de receptor muscarínico y, por lo tanto, dichos compuestos son útiles para tratar afecciones médicas mediadas por receptores muscarínicos, concretamente, afecciones médicas que mejoran mediante tratamiento con un antagonista de receptor muscarínico. Dichas afecciones médicas incluyen, a modo de ejemplo, trastornos del tracto genitourinario tales como vejiga hiperactiva o hiperactividad del detrusor y sus síntomas; trastornos del tracto gastrointestinal tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, acalasia, trastornos de hipermotilidad gastrointestinal y estreñimiento; trastornos del tracto respiratorio tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y fibrosis pulmonar; arritmias cardíacas tales como bradicardia de seno; enfermedad de Parkinson; trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer; dismenorrea y similares.

En particular, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos del músculo liso en mamíferos, incluyendo seres humanos. Dichos trastornos del músculo liso incluyen, a modo de ilustración, vejiga hiperactiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome del intestino irritable.

Cuando se utilizan para tratar trastornos del músculo liso u otras afecciones mediadas por receptores muscarínicos, los compuestos de esta invención se administrarán típicamente por vía oral, rectal, parenteral o mediante inhalación en una única dosis diaria o en múltiples dosis al día. La cantidad de agente activo administrada por dosis o la cantidad total administrada al día se determinará típicamente por el médico del paciente, y dependerá de factores tales como la naturaleza y la gravedad de la afección de los pacientes, la afección que se esté tratando, la edad y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía de administración y similares.

Típicamente, las dosis adecuadas para tratar trastornos del músculo liso u otros trastornos mediados por receptores muscarínicos estarán en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día de agente activo, preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para un ser humano promedio de 70 kg, esto ascendería a aproximadamente 0,7 a aproximadamente 3.500 mg al día de agente activo.

En una realización preferida, los compuestos de esta invención se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva. Cuando se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva, los compuestos de esta invención se administrarán típicamente por vía oral en una única dosis diaria o en múltiples dosis al día, preferiblemente en una única dosis diaria. Preferiblemente, la dosis para tratar la vejiga hiperactiva estará en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2.000 mg/día.

En otra realización preferida, los compuestos de esta invención se utilizan para tratar un trastorno respiratorio tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma. Cuando se utilizan para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, los compuestos de esta invención se administrarán típicamente mediante inhalación de una única dosis diaria o en múltiples dosis al día. Preferiblemente, la dosis para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma estará en el intervalo de aproximadamente 10 \mug/día a aproximadamente 10 mg/día.

En aún otra realización preferida, los compuestos de esta invención se utilizan para tratar el síndrome del intestino irritable. Cuando se utilizan para tratar el síndrome del intestino irritable, los compuestos de esta invención se administrarán típicamente por vía oral o rectal en una única dosis diaria o en múltiples dosis al día. Preferiblemente, la dosis para tratar el síndrome del intestino irritable estará en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2.000 mg/día.

Si se desea, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo constituido por agonistas de receptor adrenérgico \beta_{2} (concretamente, agonistas de adrenoceptor \beta_{2}), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides y agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE)), agonistas de receptor adrenégico \beta_{3} (concretamente, agonistas de adrenoceptor \beta_{3}), otros antagonistas de receptor muscarínico (concretamente, agentes anticolinérgicos), agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos o antivirales), antihistamínicos y otros agentes terapéuticos tales como cromilina de sodio o teofilina.

Los agonistas de receptor adrenérgico \beta_{2} representativos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros agonistas de receptor adrenérgico \beta_{2} que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida y 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida y compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 02/066422, publicado el 29 de agosto de 2002; 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolin-2,4-diona y compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 02/070490, publicado el 12 de septiembre de 2002; 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida y compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 02/076933, publicado el 3 de octubre de 2002; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxoetil}-2-(hidroximetil)fenol y compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO 03/024439, publicado el 27 de marzo de 2003, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea, el agonista de adrenoceptor \beta_{2} estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agonista de receptor adrenérgico \beta_{2} estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 0,05 \mug a aproximadamente 500 \mug por dosis.

Los corticosteroides representativos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-(2-oxotetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), acetónido de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126 y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea, el corticosteroide estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 0,05 \mug a aproximadamente 500 \mug por dosis.

Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, AINE (tales como cromoglicato de sodio, nedocromilo de sodio; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4); antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, montelukast); inhibidores de la síntesis de leucotrieno; inhibidores de iNOS; inhibidores de proteasa tales como inhibidores de triptasa y elastasa; antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a); antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina tales como un anticuerpo de interleucina (anticuerpo \alphaIL), específicamente una terapia \alphaIL-4, una terapia \alphaIL-13 o una combinación de las mismas); o inhibidores de la síntesis de citocina.

Por ejemplo, los inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE4) o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 representativos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros inhibidores representativos de PDE4 o mixtos de PDE4/PDE3 incluyen AWD-12-281 (Elbion), NCS-613 (INSERM), D-4418 (Chiroscience y Schering-Plough), CI-1018 o PD-168787 (Pfizer), compuestos de benzodioxol dados a conocer en el documento WO 99/16766 (Kyowa Hakko), K-34 (Kyowa Hakko), V-11294A (Napp), roflumilast (Byk-Gulden), compuestos de ftalazinona dados a conocer en el documento WO 99/47505 (Byk-Gulden), pumafentrina (Byk-Gulden, ahora Altana), arofilina (Almirall-Prodesfarma), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe Seiyaku) y T2585 (Tanabe Seiyaku).

Los agonistas de receptor adrenérgico \beta_{3} representativos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético, ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético y compuestos relacionados dados a conocer en la patente de EE.UU. nº 6.538.152 B1, expedida el 25 de marzo de 2003 y la patente de EE.UU. nº 6.376.707 B1, expedida el 23 de abril de 2002. Otros agonistas de receptor adrenérgico \beta_{3} adecuados incluyen aquellos dados a conocer en la patente de EE.UU. nº 6.353.025 B1, expedida el 5 de marzo de 2002 y las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. nº US 2003/0166719 A1, publicada el 4 de septiembre de 2003, y US 2003/0181726 A1, publicada el 25 de septiembre de 2003. Cuando se emplea, el agonista de receptor adrenérgico \beta_{3} estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agonista de receptor adrenérgico \beta_{3} estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día por adulto humano. La administración de un antagonista de receptor muscarínico de la presente invención en combinación con un agonista de receptor adrenérgico \beta_{3} es particularmente útil para tratar la vejiga hiperactiva y otros trastornos urinarios. Dichos compuestos, cuando se administran simultánea o secuencialmente, tendrán efectos sinérgicos para el tratamiento de trastornos del músculo liso tales como vejiga hiperactiva.

Los antagonistas muscarínicos representativos (concretamente, agentes anticolinérgicos) que pueden utilizarse en combinación con, y además de, los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, bromhidrato de homatropina, bromhidrato de hiosciamina (d,l), bromhidrato de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de propantelina, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinio, copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone), metilsulfato de hexociclio, clorhidrato de ciclopentolato, tropicamida, clorhidrato de trihexilfenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 y metoctramina y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o, para aquellos compuestos enumerados en forma de sal, sales alternativas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los antihistamínicos representativos (concretamente antagonistas de receptor H_{1}) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, etanolaminas tales como maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato y dimenhidrinato de difenilhidramina; etilendiaminas tales como amleato de pirilamina, clorhidrato de tripelenamina y citrato de tripelenamina; alquilaminas tales como clorfeniramina y acrivastina; piperazinas tales como clorhidrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina y clorhidrato de cetirizina; piperidinas tales como astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina o su análogo descarboetoxilado, terfenadina y clorhidrato de fexofenadina; clorhidrato de azelastina y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o, para aquellos compuestos enumerados en forma de una sal, sales alternativas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las dosis adecuadas para los otros agentes terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la invención están en el intervalo de aproximadamente 0,05 \mug/día a aproximadamente 100 mg/día.

Puesto que los compuestos de esta invención son antagonistas de receptor muscarínico, dichos compuestos son también útiles como herramientas de investigación o estudio de sistemas o muestras biológicos que tienen receptores muscarínicos, o para descubrir nuevos antagonistas de receptor muscarínico. Dichos sistemas o muestras biológicos pueden comprender los receptores muscarínicos M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y/o M_{5}. Además, puesto que los compuestos de esta invención son antagonistas selectivos del subtipo de receptor muscarínico M_{2}, dichos compuestos son particularmente útiles para estudiar los efectos del antagonismo selectivo de receptores M_{2} en un sistema o muestra biológico. Puede emplearse cualquier sistema o muestra biológico adecuado que tenga receptores muscarínicos en dichos estudios, que pueden realizarse in vivo o in vitro. Los sistemas o muestras biológicos representativos adecuados para dichos estudios incluyen, pero sin limitación, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones, ratas, conejillos de indias, conejos, perros, cerdos, etc.) y similares.

En esta realización, se pone en contacto un sistema o muestra biológico que comprende un receptor muscarínico con una cantidad antagonista de receptor muscarínico de un compuesto de esta invención. Los efectos de antagonizar el receptor muscarínico se determinan después utilizando procedimientos y equipos convencionales tales como ensayos de unión de radioligando y ensayos funcionales. Dichos ensayos funcionales incluyen cambios mediados por ligando del monofosfato de adenosina cíclico intracelular (AMPc), cambios mediados por ligando de la actividad de la enzima adenililo ciclasa (que sintetiza AMPc), cambios mediados por ligando en la incorporación de 5'-O-(\gamma-tio)trifosfato de guanosina ([^{35}S]GTP\gammaS) en membranas aisladas mediante intercambio catalizado por receptor de [^{35}S]GTP\gammaS por GDP, cambios mediados por ligando de los iones calcio intracelular libres (medidos, por ejemplo, con un lector de placa de formación de imágenes ligada a la fluorescencia o FLIPR® de Molecular Devices, Inc.). Un compuesto de esta invención antagonizará o reducirá la activación de receptores muscarínicos en cualquiera de los ensayos funcionales enumerados anteriormente, o ensayos de naturaleza similar. Una cantidad antagonista de receptor muscarínico de un compuesto de esta invención estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 100 nM.

Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden utilizarse como herramientas de investigación para descubrir nuevos antagonistas de receptor muscarínico. En esta realización, se comparan los datos de unión a receptor muscarínico (por ejemplo, determinados mediante un ensayo de desplazamiento de radioligando in vitro) para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo con los datos de unión muscarínica para un compuesto de esta invención, para identificar los compuestos de ensayo que tienen aproximadamente igual o superior unión a receptor muscarínico, si los hay. Este aspecto de la invención incluye, como realizaciones separadas, tanto la generación de los datos de comparación (utilizando el ensayo apropiado) como el análisis de los datos de ensayo para identificar los compuestos de ensayo de interés.

Entre otras propiedades, se ha encontrado que los compuestos de esta invención son potentes inhibidores de la actividad del receptor muscarínico M_{2}. En consecuencia, en una realización preferida, esta invención está dirigida a compuestos de fórmula I que tienen una constante de disociación de inhibición para el subtipo de receptor M_{2} menor o igual a 100 nM, preferiblemente menor o igual a 50 nM, y más preferiblemente, menor o igual a 10 nM (determinada mediante ensayos de desplazamiento de radioligando in vitro).

Adicionalmente, se ha encontrado también que los compuestos de esta invención poseen una selectividad sorprendente e inesperada por el receptor muscarínico M_{2} respecto al receptor muscarínico M_{3}. En consecuencia, en otra realización preferida, esta invención está dirigida a compuestos de fórmula I que tienen una relación de hM_{3}/hM_{2} de al menos 5, preferiblemente al menos 10, y más preferiblemente al menos 20 (determinada mediante ensayos de desplazamiento de radioligando in vitro). En una realización, la relación de hM_{3}/hM_{2} está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 200, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100.

Estas propiedades, así como la utilidad de los compuestos de esta invención, pueden demostrarse utilizando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen ensayos representativos con más detalle en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no han de considerarse en modo alguno como limitantes del alcance de esta invención. En los ejemplos siguientes, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas no definidas a continuación tienen su significado aceptado en general.

AC=

adenilil ciclasa

ACN=

acetonitirlo

BSA=

albúmina de suero bovino

BOC=

terc-butoxicarbonilo

AMPc=

monofosfato de adenosina cíclico

CHO=

ovario de hámster chino

cpm=

cuentas por minuto

DCM=

diclorometano

DIPEA=

diisopropiletilamina

DME=

etilenglicoldimetiléter

DMF=

N,N-dimetilformamida

DMSO=

dimetilsulfóxido

dPBS=

disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, sin CaCl_{2} ni MgCl_{2}

EDC=

clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EDTA=

ácido etilendiaminotetraacético

AcOEt=

acetato de etilo

FBS=

suero bovino fetal

GDP=

5'-difosfato de guanosina

HEPES=

ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico

hM_{1}=

receptor muscarínico humano de tipo 1

hM_{2}=

receptor muscarínico humano de tipo 2

hM_{3}=

receptor muscarínico humano de tipo 3

hM_{4}=

receptor muscarínico humano de tipo 4

hM_{5}=

receptor muscarínico humano de tipo 5

HOAt=

1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC=

cromatografía líquida de alta resolución

K_{i}=

constante de disociación de inhibición

EM=

espectrometría de masas

[^{3}H]-NMS=

l-[N-metil-^{3}H]escopolamina/metil cloruro

SIO=

salivación inducida por oxotremorina

PMB=

p-metoxibencilo

PyBOP=

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio

TEA=

trietilamina

THF=

tetrahidrofurano

\global\parskip0.980000\baselineskip

TLC=

cromatografía en capa fina

TFA=

ácido trifluoroacético

CVIV=

contracción de vejiga inducida por el volumen

CVIV_{AMP}=

amplitud de la contracción de vejiga inducida por el volumen

Todas las temperaturas reseñadas en los siguientes ejemplos están en grados celsius (ºC) a menos que se indique lo contrario. Además, a menos que se indique lo contrario, los reactivos, materiales de partida y disolventes se adquirieron de suministradores comerciales (tales como Aldrich, Fluka, Sigma y similares) y se utilizaron sin purificación adicional.

La HPLC se llevó a cabo utilizando un HPLC Agilient 1100 o instrumento equivalente en las siguientes condiciones según se indican:

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento A de HPLC:

Columna:

Agilent Zorbax® Bonus-RP 5 \mu 4,6 x 250 mm

Longitud de onda de detector:

214 nm

Temperatura de columna:

40ºC

Caudal:

1,0 ml/min

Fases móviles:

A= 2% de acetonitrilo, 98% de agua, 0,1% de TFA

\quad

B= 90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0,1% de TFA

Volumen de inyección:

5 \mul

Tiempo de procedimiento:

62 min

Gradiente:

2-40% de B en A

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento B de HPLC:

Columna:

YMC ODSA 5 \mu C18 4,6 x 50 mm

Longitud de onda de detector:

220 nm

Temperatura de columna:

35ºC

Caudal:

4,0 ml/min

Fases móviles:

A= 10% de metanol, 90% de agua, 0,1% de TFA

\quad

B= 90% de metanol, 10% de agua, 0,1% de TFA

Volumen de inyección:

5 \mul

Tiempo de procedimiento:

5 min

Gradiente:

0-100% de B en A

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento C de HPLC:

Columna:

Inertsil ODS-2 C18

Longitud de onda de detector:

254 nm

Temperatura de columna:

35ºC

Caudal:

1,0 ml/min

\global\parskip1.000000\baselineskip

Fases móviles:

A= 5% de metanol, 95% de agua, 0,1% de TFA

\quad

B= 95% de metanol, 5% de agua, 0,1% de TFA

Volumen de inyección:

5 \mul

Tiempo de procedimiento:

15 min

Gradiente:

0-100% de B en A

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento D de HPLC:

Columna:

ACE 5 C18, 4,6 mm x 25 cm

Detector:

DAD1, señal: 230 nm/10 nm, ref= 360 nm

Temperatura de columna:

45ºC

Caudal:

1,5 ml/min

Fases móviles:

A= TEA 20 mM (pH 5,65)/acetonitrilo (98:2, v/v)

\quad

B= TEA 100 mM (pH 5,5)/acetonitrilo (20:80, v/v)

Volumen de inyección:

20 \mul

Tiempo de procedimiento:

38 min

Gradiente:

10-80% de B en A

Ejemplo A Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina

Etapa A

Preparación de (S)-1-bencil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina

Se añadió en porciones cloruro de p-toluenosulfonilo (52,4 g, 0,275 mmol) a una disolución agitada de (S)-1-bencil-3-pirrolidinol (44,3 g, 0,25 mol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (33,7 g, 0,3 mol) en 250 ml de terc-butilmetiléter en atmósfera de nitrógeno a 0ºC durante 20 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h. Se eliminó el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche (20 \pm5 h). Se añadió acetato de etilo (100 ml), seguido de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 ml), disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml), disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (250 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio (80 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio, se lavó con acetato de etilo (20 ml) y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 78,2 g del intermedio del título en forma de un sólido blanquecino (94% de rendimiento, 95% de pureza mediante el procedimiento B de HPLC).

Etapa B

Preparación de (S)-1-bencil-3-(1-ciano-1,1-difenilmetil)pirrolidina

Se añadió terc-butóxido de potasio (10,60 g, 94,6 mmol) a una disolución agitada de difenilacetonitrilo (12,18 g, 61,8 mmol) en THF anhidro (120 ml) a 0ºC durante 5 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h. Se añadió a la mezcla de reacción a 0ºC (S)-1-bencil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina (20,48 g, 61,3 mmol) en una porción. Se eliminó el baño frío y se agitó la mezcla de reacción durante 5-10 min, en dicho tiempo la mezcla de reacción se había convertido en una disolución homogénea marrón. Se calentó después la mezcla de reacción a 40ºC durante toda la noche (20 \pm 5 h). Se dejó enfriar la mezcla de reacción (suspensión amarilla brillante) hasta temperatura ambiente antes de añadir agua (105 ml). Se eliminó la mayoría del THF a vacío y se añadió acetato de isopropilo (200 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml), disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio (50 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio, se lavó con acetato de isopropilo (20 ml) y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 23,88 g del intermedio del título en forma de un aceite marrón claro (>99% de rendimiento, 75% de pureza mediante el procedimiento B de HPLC, contaminado principalmente con difenilacetonitrilo en exceso).

Etapa C

Preparación de (S)-3-(1-ciano-1,1-difenil)pirrolidina

Se disolvió (S)-1-bencil-3-(1-ciano-1,1-difenilmetil)pirrolidina en acetato de isopropilo (aprox. 1 g/10 ml) y se mezcló la disolución con un volumen igual de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con un volumen igual de acetato de isopropilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando clorhidrato de (S)-1-bencil-3-(1-ciano-1,1-difenilmetil)pirrolidina en forma de un sólido espumoso amarillo claro. (Nota: esta sal clorhidrato puede prepararse también durante el procesamiento de la etapa B).

Se añadieron paladio sobre carbono (1,71 g) y formiato de amonio (6,93 g, 109,9 mmol) a una disolución agitada de clorhidrato de (S)-1-bencil-3-(1-ciano-1,1-difenilmetil)pirrolidina (8,55 g, 21,98 mmol) en metanol (44 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC con agitación durante 3 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml). Se filtró la mezcla resultante a través de una almohadilla de Celite, lavando con metanol (20 ml). Se recogió el fitlrado y se eliminó la mayoría del metanol a vacío. Se mezcló el residuo con acetato de isopropilo (100 ml) y carbonato de sodio acuoso al 10% (50 ml). Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con acetato de isopropilo (50 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio (20 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio y se lavó con acetato de isopropilo (20 ml). Se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 5,75 g del intermedio del título en forma de un aceite amarillo claro (99,7% de rendimiento, 71% de pureza por HPLC).

Etapa D

Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina

Se cargó un matraz de 200 ml con una barra de agitación magnética y una entrada de nitrógeno con (S)-3-(1-ciano-1,1-difenilmetil)pirrolidina (2,51 g) y H_{2}SO_{4} al 80% (19,2 ml, prepreparado con 16 ml de H_{2}SO_{4} al 96% y 3,2 ml de H_{2}O). Se calentó después la mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h o hasta que se consumiera el material de partida, indicado por HPLC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se vertió sobre hielo (aprox. 50 ml en volumen). Se añadió lentamente una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% a la mezcla con agitación sobre un baño de hielo hasta que el pH fue de aproximadamente. 12. Se añadió diclorometano (200 ml) y se mezcló con la disolución acuosa, en dicho momento el sulfato de sodio precipitó y se separó por filtración. Se recogió el filtrado y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (100 ml), se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio (5 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio y se lavó con diclorometano (10 ml). Se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando el producto bruto en forma de un sólido espumoso amarillo (aprox. 2,2 g, 86% de pureza por HPLC).

Se disolvió el producto bruto en etanol (18 ml) con agitación. Se añadió a esta disolución una disolución caliente de ácido L-tartárico (1,8 g) en etanol (14 ml) y se agitó durante toda la noche la mezcla resultante (15 \pm 5 h). Se aisló el precipitado resultante mediante filtración, proporcionando un sólido blanquecino (aprox. 3,2 g, >95% de pureza por HPLC). Se añadió metanol (15 ml) a este sólido y se agitó la suspensión resultante a 70ºC durante toda la noche (15 h). Se dejó enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente y se obtuvo un sólido blanco (\sim2,6 g, >99% de pureza por HPLC) después de filtración. Se añadió a este sólido acetato de etilo (30 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (25 ml). Se mezcló esta mezcla hasta que se formaron dos fases distintas, y después se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio (10 g). Se eliminó el sulfato de sodio mediante filtración y se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando 1,55 g del intermedio de título en forma de un sólido espumoso blanquecino (58% de rendimiento, >99% de pureza mediante el procedimiento C de HPLC).

Ejemplo B Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-hidroxihept-1-il)pirrolidina

Se añadió gota a gota 7-bromo-1-heptanol (24 ml, 146 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a una disolución agitada de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (40 g, 142,7 mmol) y trietilamina (59,6 ml, 428 mmol) en acetonitrilo (1,1 l) a 40ºC en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 9 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción antes de eliminar el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo bruto en diclorometano (500 ml) y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 300 ml), seguida de agua (300 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml), y después se secó sobre sulfato de magnesio (10 g). Se eliminó por filtración el sulfato de magnesio y se lavó con diclorometano (100 ml). Se eliminó después el disolvente a vacío, proporcionando el producto bruto que se purificó en una columna corta (SiO_{2}) variando el eluyente de 19:1:0,1 a 3:1:0,1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, proporcionando 31,35 g del intermedio del título en forma de un sólido blanco (56% de rendimiento, >95% de pureza mediante el procedimiento A de HPLC).

Ejemplo C Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-oxohept-1-il)pirrolidina

Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (37,5 g, 235,71 mmol) en porciones a una disolución agitada de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-hidroxihept-1-il)pirrolidina (31,00 g, 78,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina (68,4 ml, 392,8 mmol) y metilsulfóxido (60,7 ml, 785,7 mmol) en diclorometano (780 ml) en atmósfera de nitrógeno a -15ºC durante un periodo de 40 min. Se mantuvo la mezcla de reacción a entre -10ºC y -20ºC durante la adición. Se agitó después la reacción en este intervalo de temperatura durante 40 \pm 10 min. Se añadió agua desionizada (300 ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua desionizda (200 ml), seguida de cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml) y se secó después la fase orgánica con sulfato de magnesio (10 g). Se eliminó por filtración el sulfato de magnesio, se lavó con diclorometano (50 ml) y se redujo el disolvente a vacío. Se lavó el jarabe resultante con éter de petróleo (2 x 200 ml) para eliminar la piridina y DMSO restantes y se secó el sólido blanco resultante a vacío, proporcionando 33,02 g del intermedio del título (98% de rendimiento, >93% de pureza mediante el procedimiento A quiral de HPLC).

Ejemplo D Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(hex-5-in-1-il)pirrolidina

Etapa A

Preparación de hex-5-in-1-al

Se añadió DMSO (71 ml, 1,0 mol) seguido de DIPEA (174 ml, 1,0 mol) a una disolución agitada de 5-hexin-1-ol (10,0 g, 0,10 mol) agitando en diclorometano (1 l) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a -15ºC y se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (79,6 g, 0,5 mol) en porciones de 10 g durante 60 min. Se agitó la mezcla de reacción a -15ºC durante 1 hora antes de examinar por TLC (AcOEt al 30%/hexano), observando el consumo completo del material de partida. Se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 l), se separó la fase orgánica y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (3 x 500 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml), salmuera (1 l), se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo el disolvente a vacío, proporcionando el intermedio del título. (NOTA: El producto es volátil, utilizar baño de agua fría y retirar cuando se evapore el disolvente).

Etapa B

Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(hex-5-in-1-il)pirrolidina

Se añadió una disolución de hex-5-in-1-al (26,14 g, 0,27 mol) en diclorometano (256 ml) a una disolución agitada de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (64,4 g, 0,23 mol), triacetoxiborohidruro de sodio (50,9 g, 0,24 mol) y ácido acético (13 ml, 0,23 mol) en diclorometano (511 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche (aprox. 8 horas) y después se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (30 ml), y se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó después la mezcla con agua (750 ml) y se alcalinizó a pH 5 utilizando hidróxido de sodio 10 N (18 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio 1 N (200 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio (10 g), se filtró y después se concentró a vacío, proporcionando 67,6 g del intermedio del título en forma de un sólido gomoso amarillo (83% de rendimiento).

Ejemplo E Preparación de 4-metoxipiridin-3-carboxaldehído

Se añadió gota a gota terc-butil-litio (90,6 ml, 154 mmol, 1,7 M en pentano) mediante cánula a una disolución agitada de tetrahidrofurano (380 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC antes de añadir gota a gota 2-bromomesitileno (11,3 ml, 74,1 mmol). Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a -78ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a -78ºC 4-metoxipiridina (5,79 ml, 57 mmol), y se agitó la mezcla resultante a -23ºC durante 3 horas. Se reenfrió después la mezcla de reacción a -78ºC y se añadió dimetilformamida (6,62 ml, 85,5 mmol), y se continuó la agitación durante 1 hora a -78ºC. Se inactivó lentamente la mezcla de reacción a -78ºC con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción dietiléter (200 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con dietiléter (2 x 150 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre carbonato de potasio (20 g). Se eliminó el carbonato de potasio mediante filtración, se lavó con dietiléter (100 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el 4-metoxi-3-piridincarboxaldehído bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, etanol:acetato de etilo 5:95), proporcionando 4,79 g del intermedio del título en forma de un sólido amarillo (61% de rendimiento, >98% de pureza por ^{1}H-RMN).

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,43 (s, 1H, CHO), 8,87 (s, 1H, ArH), 8,63 (d, 1H, J= 6, ArH), 6,92 (d, 1H, J= 6, ArH), 3,98 (s, 3H, CH_{3}O).

Ejemplo F Preparación de 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído

Utilizando el procedimiento del ejemplo E y sustituyendo por 2-metoxipiridina la 4-metoxipiridina, se preparó el intermedio del título.

Ejemplo G Preparación de 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído

Utilizando el procedimiento del ejemplo E y sustituyendo por 3-metoxipiridina la 4-metoxipiridina, se preparó el intermedio del título.

Ejemplo H Preparación de sal del ácido monobenzoico de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Etapa A

Preparación de 1-bencil-4-isopropilaminopiperidina

Se agitó una disolución de 4-amino-1-bencilpiperidina (45,8 g, 0,24 mol) y acetona (531 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se redujo después la mezcla de reacción aprox. a 150 ml a vacío. Se añadió a esta mezcla metanol (100 ml) y se enfrió la mezcla resultante a 5ºC en baño de hielo/agua. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (61,2 g, 0,29 mol) en metanol (350 ml) previamente enfriado a 5ºC en un baño de hielo/agua, y se agitó esta mezcla de reacción a 5ºC durante 0,5 horas. Se eliminó el baño de hielo/agua, se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y después se reenfrió a 5ºC en baño de hielo/agua. Se añadió a esta mezcla ácido clorhídrico concentrado (75 ml) hasta que el pH de la mezcla de reacción fue de aproximadamente 3. Se agitó esta emzcla durante 1 hora y después se concentró a vacío hasta aproximadamente 600 ml, y se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (200 ml) para disolver los sólidos. Se lavó la fase acuosa con acetato de isopropilo (400 ml) y se separaron las fases. Se ajustó la fase acuosa a pH 12 con hidróxido de sodio acuoso 10 N (200 ml) y se añadió acetato de isopropilo (600 ml). Se agitó esta mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, después se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (600 ml) y se secó sobre sulfato de sodio (80 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio y se lavó con acetato de etilo (20 ml). Se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 52,0 g del intermedio del título en forma de un aceite amarillo (95% de rendimiento).

Etapa B

Preparación de 1-bencil-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilamino)-piperidina

Se enfrió a 5ºC en un baño de hielo/agua una disolución de 1-bencil-4-isopropilaminopiperidina (69,7 g, 0,30 mol) en diclorometano (200 ml). Se añadió a esta disolución dicarbonato de di-terc-butilo (72,0 g, 0,33 mol) en diclorometano (180 ml). La temperatura no aumentó a más de 5ºC durante la adición. Se agitó la mezcla de reacción a 5ºC durante 0,5 horas y después se eliminó el baño de hielo/agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas y se concentró después a vacío. Se dispuso el aceite amarillo resultante a vacío durante 2 horas, en dicho tiempo cristalizó lentamente proporcionando 98 g del intermedio del título en forma de cristales amarillos claros en forma de aguja (>99% de rendimiento).

Etapa C

Preparación de 4-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilamino)-piperidina

Se purgó con nitrógeno durante 15 minutos una disolución de 1-bencil-4-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilamino)piperidina (79,0 g, 0,24 mol) en etanol (140 ml). Se añadió después esta disolución a un frasco Parr de 2 l que contenía una mezcla de paladio sobre carbono al 10% (15,8 g, aprox. 50% en peso de agua) en etanol (100 ml), cuya disolución se había purgado con nitrógeno durante 15 minutos. Se dispuso esta mezcla de reacción en un agitador Parr en atmósfera de hidrógeno a 345 kPa durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se lavó el Celite con etanol. Se concentró después el filtrado a vacío, proporcionando 57,0 g del intermedio del título en forma de un sólido blanco (>99% de rendimiento).

Etapa D

Preparación de 4-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilamino)-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se agitó una disolución de 4-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilamino)piperidina (118 g, 0,49 mol) en dicloroetano (600 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se añadió 3-carboxilato de 4-metoxipiridina (63,5 g, 0,46 mol). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se enfrió a 5ºC en baño de hielo/agua. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (124 g, 0,58 mol) en dicloroetano (600 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 5ºC durante 15 minutos. Se eliminó el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió después ácido acético (30 ml) a la mezcla de reacción, se agitó la mezcla resultante durante 0,5 horas y después se concentró a la mitad de su volumen original. Se enfrió esta disolución en un baño de hielo seco/acetona y se añadió hidróxido de sodio acuoso 10 N (350 ml). Se agitó esta mezcla durante 0,5 horas y después se separó la fase orgánica y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 N (400 ml). Se lavó después la fase acuosa tres veces con diclorometano (400 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio (40 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio, se lavó con diclorometano (100 ml) y se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío, proporcionando 177 g del intermedio del título en forma de un aceite amarillo (>99% de rendimiento, 74% de pureza por CG.

Etapa E

Preparación de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)-piperidina

Se enfrió a 5ºC en un baño de hielo/agua una disolución de 4-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilamino)-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (17,0 g, 0,047 mol) en dioxano (93 ml). Se añadió a esta disolución ácido clorhídrico concentrado (40 ml) y se agitó la mezcla resutlante a 5ºC durante 15 minutos. Se eliminó el baño de hielo/agua y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. Se concentró después la mezcla de reacción a vacío hasta sequedad, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se añadió lentamente hidróxido de sodio acuoso 10 N. (PRECAUCIÓN: muy exotérmico) hasta que el pH fue de 14. Se agitó la mezcla durante 0,5 horas, se separó después la fase orgánica y se lavó la fase acuosa tres veces con diclorometano (200 ml). Se separaron después las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio (10 g). Se eliminó el sulfato de sodio mediante filtración y se concentró la fase orgánica a vacío, proporcionando 7,8 g del intermedio del título en forma de un aceite amarillo (65% de rendimiento, 83% de pureza por CG).

Etapa F

Preparación de sal del ácido monobenzoico de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadieron 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (45,7 g, 0,174 mol) y 200 ml de MTBE a un matraz de reacción de 1 l equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. Se calentó la mezcla resultante a 50-55ºC para disolver el sólido. Se añadió a esta disolución una disolución de ácido benzoico (21,3 g, 0,174 mol) en 100 ml de MTBE a 50-55ºC. (Nota: puede ser necesario calor para disolver el ácido benzoico en MTBE). Se agitó esta mezcla a 50-55ºC durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido resultante, se lavó con 50 ml de MTBE y después se secó a vacío a 40ºC durante 16 horas, proporcionando 54,9 g del intermedio del título en forma de un sólido blanco (82% de rendimiento, \geq99% de pureza).

Preparación de 4-isopropilamino-1-(4-alcoxipirid-3-ilmetil)piperidinas

Si se desea, el grupo metilo del sustituyente 4-metoxi de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina puede intercambiarse por otros grupos alquilo utilizando el siguiente procedimiento general:

Se añadió etóxido de sodio (2 eq) a una disolución de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina 1 M en DMF, seguido de Na_{2}SO_{4} anhidro (10 eq). Se calentó la mezcla resultante a 80ºC con agitación durante 15-20 h. Se enfrió después la mezcla de reacción a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota un haluro de alquilo (5-10 eq). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 15 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 a 60 min. Se inactivó después la reacción con agua (10 veces el volumen de la mezcla de reacción). Se extrajo la fase acuosa con acetato de isopropilo (igual volumen que el agua). Se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando el producto deseado, típicamente en forma de un aceite.

Por ejemplo, utilizando este procedimiento, se prepararon los siguientes intermedios:

(a)

Isopropil-[1-(4-isopropoxipiridin-3-ilmetil)piperidin-4-il]amina: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,60 (hept, J= 6,0 Hz, 1H, 3,50 (s, 2H), 2,94 (hept, J= 6,3 Hz, 1H), 2,84 (d a, J= 12,4 Hz, 2H), 2,47 (ddd, J= 4,2, 4,2, 10,8 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J= 2,4, 11,7, 11,7 Hz, 2H), 1,82 (d a, J= 12,4 Hz, 2H), 1,33 (d, J= 6,0 Hz, 6H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,00 (d, J= 6,3 Hz, 6H) ppm; EM m/z 292,2 (esperado 291,43 para C_{17}H_{29}N_{3}O);

(b)

Isopropil-[1-(4-n-propoxipiridin-3-ilmetil)piperidin-4-il]amina: EM m/z 292,2 (esperado 291,43 para C_{17}H_{29}N_{3}O);

(c)

Isopropil-[1-{4-(2-fluoroetoxi)piridin-3-ilmetil}piperidin-4-il]amina: EM m/z 296,3 (esperado 295,40 para C_{16}H_{26}FN_{3}O); y

(d)

Isopropil-[1-{4-(1-bromo-1,1-difluorometoxi)piridin-3-ilmetil}-piperidin-4-il]amina: EM m/z 292,2 (esperado 378,28 para C_{15}H_{22}BrF_{2}N_{3}O).

Adicionalmente, el sustituyente bromo en el intermedio (d) anterior puede intercambiarse por un sustituyente fluoro, proporcionando isopropil-[1-{4-(trifluorometoxi)piridin-3-ilmetil}piperidin-4-il]amina utilizando el siguiente procedimiento:

Se añadió óxido de mercurio (II) (rojo, 147,9 mg, 0,68 mmol) a una disolución de isopropil-[1-{4-(1-bromo-1,1-difluorometoxi)piridin-3-ilmetil}piperidin-4-il]amina (215 mg, 0,57 mmol) en fluoruro de hidrógeno-piridina (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 h, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se diluyó el residuo con metanol (5 ml) y se filtró. Se añadieron al filtrado NaBH(OAc)_{3} y se eliminó por filtración el precipitado negro resultante. Se repitió la etapa utilizando NaBH(OAc)_{3} adicional hasta que no se observó precipitado negro. Se eliminó dsspués el disolvente a vacío y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH acuoso= 1/0,1/0,05), proporcionando 12,3 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (F_{r}= 0,2).

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,78 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 2,7, 7,8 Hz, 1H), 6,47 (s a, 1H), 6,38 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,20 (hept, J= 6,3 Hz, 1H), 2,81-2,96 (m, 3H), 2,14 (dd a, J= 12,0 Hz, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,69 (dddd, J= 3,3, 12,0, 12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J= 6,3 Hz, 6H) ppm; EM m/z 318,3 (esperado 317,35 para C_{15}H_{22}F_{3}N_{3}O).

Ejemplo I Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}pi- peridina

Etapa A

Preparación de ácido 3-(3-bromopropoxi)propiónico

Se añadieron 3-bromopropanol (25 ml, 0,28 mol) y \beta-propiolactona (5,0 ml, 0,07 mol) a un matraz y se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 14 h. Se enfrió después la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el 3-bromopropanol en exceso a presión reducida. Se disolvió el producto bruto en diclorometano (300 ml) y se extrajo con hidróxido de sodio 1 N (300 ml). Se acidificó después la fase acuosa a pH 2 y se extrajo con diclorometano (300 ml). Se lavó después la fase orgánica con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando 9,4 g del intermedio del título, que se utilizó sin purificación adicional (64% de rendimiento).

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,65 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,11 (t, 2H).

Etapa B

Preparación de cloruro de 3-(3-bromopropoxi)propionilo

Se añadieron SOCl_{2} (5,5 ml, 76,0 mmol) y DMF (20 gotas) a una disolución agitada de ácido 3-(3-bromopropoxi)propiónico (15,2 g, 72,2 mmol) en CCl_{4} (250 ml), y se dejó agitar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, proporcionando el intermedio del título que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa C

Preparación de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-3-(bromopropoxi)propionamida

Se disolvió el cloruro de 3-(3-bromopropoxi)propionilo bruto de la etapa B en diclorometano (250 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de 1-bencil-4-(isopropilamino)piperidina (16,7 g, 72 mmol) y diisopropilamina (11,8 ml, 86,0 mmol) en diclorometano (300 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavó después la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 29,0 g del intermedio del título (95% de rendimiento para las etapas B y C).

Datos analíticos: EM m/z 425,3 (MH^{+}).

Etapa D

Preparación de 4-[N-(7-bromo-4-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina

Se añadió BH_{3}-THF (100 ml, 2,0 M en THF, 200 mmol) a una disolución agitada de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-3-(bromopropoxi)-propionamida (28,2 g, 66 mmol) en THF (300 ml), y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 48 h. Se dejó enfriar después la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió gota a gota metanol hasta que se detuvo el desprendimiento de gas hidrógeno. Se concentró después la mezcla a presión reducida y se disolvió en diclorometano (500 ml). Se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N (500 ml) y se eliminó la fase orgánica. Se alcalinizó después la fase acuosa a pH 12 utilizando hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con diclorometano (500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (400 ml), salmuera (400 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco acuoso: 9/0,5/0,05), proporcionando 20,5 g del intermedio del título (76% de rendimiento).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Datos analíticos: EM m/z 411,4 (MH^{+}).

Etapa E

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-bencilpiperidina

Se disolvió 4-[N-(7-bromo-4-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina (6,0 g, 15 mmol) en DMF (100 ml) y 4-metil-2-pentanona (300 ml). Se añadieron a esta mezcla carbonato de sodio (3,2 g, 30 mmol), 3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (4,91 g, 18 mmol) y yoduro de potasio (250 mg, 1,5 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 110ºC durante 21 h. Tras la terminación, se llevó la reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco acuoso 9/1/0,1), proporcionando 6,21 g del intermedio del título (56% de rendimiento).

Datos analíticos: EM m/z 611,7 (MH^{+}).

Etapa F

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino} piperidina

Se añadieron Pd(OH)_{2} sobre carbono (0,90 g, 10% p/p) y Pd sobre carbono (0,90 g, 10% p/p) a una disolución agitada de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-bencilpiperidina (9,3 g, 15,0 mmol) en ácido acético (100 ml). Se hizo después el vacío en el recipiente de reacción y se rellenó con gas hidrógeno (3 veces). Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y después se purgó con gas nitrógeno. Se eliminaron los catalizadores mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, proporcionando 7,18 g del intermedio del título que se utilizó sin purificación adicional (92% de rendimiento).

Datos analíticos: EM m/z 521,3 (MH^{+}).

Ejemplo J Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}pi- peridina

Etapa A

Preparación de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-2-cloroacetamida

Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2-cloroacetilo (3,01 ml, 37,9 mmol) en diclorometano (400 ml) a 0ºC a una mezcla de 1-bencil-4-(isopropilamino)piperidina (8 g, 34,45 mmol) y DIPEA (7,2 ml, 41,3 mmol) en 200 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se lavó después la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexano/trietilamina: 42,5/56,5/1), proporcionando 5,35 g del intermedio del título en forma de un aceite viscoso (50% de rendimiento).

Datos analíticos: EM: 309 (MH^{+}).

Etapa B

Preparación de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-2-(4-hidroxibut-1-oxi)acetamida

Se calentó a reflujo 1,4-butanodiol (16 ml, 178 mmol) con hidróxido de sodio (970 mg, 24,3 mmol) en terc-butanol (8 ml) durante 2 h, en dicho tiempo se había disuelto el hidróxido de sodio sólido. Se enfrió después la disolución a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una disolución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-2-cloroacetamida (5,0 g, 16,2 mmol) en terc-butanol (8 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación del terc-butanol a presión reducida, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó esta disolución con bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó después la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 90/90/1), proporcionando 4,73 g del intermedio del título en forma de un aceite viscoso (81% de rendimiento).

Datos analíticos: EM: 363 (MH^{+}).

Etapa C

Preparación de 4-[N-(7-hidroxi-3-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina

Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (20 ml, 19,5 mmol) a una disolución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-2-(4-hidroxibut-1-oxi)acetamida (4,7 g, 13 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche y después se inactivó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso al 15% a 0ºC hasta que no se observó formación de gas. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se formó un sólido, se filtró la mezcla de reacción y se lavó el precipitado con THF tres veces. Se concentró después el filtrado, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó esta disolución con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 3,71 g del intermedio del título (82% de rendimiento).

Datos analíticos: EM: 349 (MH^{+}).

Etapa D

Preparación de 4-[N-(7-bromo-3-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina

Se trató 4-[N-(7-hidroxi-3-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina (3,7 g, 10,6 mmol) con dibromotrifenilfosforano (11,2 g, 26,6 mmol) en diclorometano durante 2 h. Se lavó después la mezcla de reacción con hidróxido de sodio 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando el intermedio del título que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa E

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-bencilpiperidina

Se calentó a reflujo una mezcla de 4-[N-(7-bromo-3-oxahept-1-il)-N-isopropil)amino]-1-bencilpiperidina (de la etapa D), 3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (3,28 g, 11,7 mmol) y trietilamina (4,5 ml, 31,9 mmol) en acetonitrilo durante 24 h. Se eliminó el acetonitrilo a presión reducida y se disolvió el residuo en ácido clorhídrico 1 N a un pH de aproximadamente 1 a 2. Después de lavar con acetato de etilo (4x), se alcalinizó la fase acuosa con hidróxido de sodio acuoso al 50% hasta un pH de aproximadamente 13 a 14 a 0ºC. Se extrajo después la fase acuosa con diclorometano (4x) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron con diclorometano (4x) se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 90/9/1), proporcionando 2,08 g del intermedio del título en forma de un sólido blanco (32% de rendimiento).

Datos analíticos: EM 611 (MH^{+}).

Etapa F

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}piperidina

Se añadieron Pd(OH)_{2} sobre carbono (0,20 g, al 10% p/p) y Pd sobre carbono (0,20 g, al 10% p/p) a una disolución agitada de 4-{N-[7-(3-(S)-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-bencilpiperidina (2,08 g, 3,4 mmol) en ácido acético (30 ml). Se hizo después el vacío en el recipiente de reacción y se rellenó con gas hidrógeno (3 veces). Se dejó agitar después la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se purgó después el recipiente de reacción con gas nitrógeno y se eliminaron los catalizadores mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, proporcionando 1,69 g del intermedio del título que se utilizó sin purificación adicional (95% de rendimiento).

Datos analíticos: EM 521 (MH^{+}).

Ejemplo K Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-bencilpiperidina

Etapa A

Preparación de 4-clorobutiramida de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropilo

Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-clorobutirilo (5,3 ml, 47,4 mmol) en diclorometano (400 ml) a una mezcla de 1-bencil-4-(isopropilamino)piperidina (10 g, 43,07 mmol) y DIPEA (9,0 ml, 51,7 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se lavó después la disolución con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexano/trietilamina 42,5/56,5/1), proporcionando 5,0 g del intermedio del título en forma de un aceite viscoso (35% de rendimiento).

\global\parskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Preparación de 4-(2-hidroxietoxi)butiramida de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropilo

Se calentó a 140ºC durante 2 h una mezcla de etilenglicol (15 ml, 268 mmol) y N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropil-4-clorobutiramida (5,0 g, 14,9 mmol) en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. Se disolvió después la mezcla de reacción en diclorometano y se lavó la disolución con hidróxido de sodio 1 N, disolución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/9/1), proporcionando 2,72 g del intermedio del título en forma de un aceite viscoso (51% de rendimiento).

Etapa C

Preparación de 4-[N-(7-hidroxi-5-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina

Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio en THF (11,3 ml, 11,3 mmol) a una disolución de 4-(2-hidroxietoxi)butiramida de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-isopropilo (2,7 g, 7,5 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche y después se inactivó mediante la lenta adición de hidróxido de sodio acuoso al 15% a 0ºC, hasta que no se observó fomación de gas. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se formó un sólido, se filtró la mezcla de reacción y se lavó el precipitado con THF tres veces. Se concentró después el filtrado, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó esta disolución con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando 2,13 g del intermedio del título (82% de rendimiento).

Etapa D

Preparación de 4-[N-(7-bromo-5-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina

Se trató 4-[N-(7-hidroxi-5-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina (2,0 g, 5,7 mmol) con dibromotrifenilfosforano (6,1 g, 14,4 mmol) en diclorometano durante 2 h. Se lavó después la mezcla de reacción con hidróxido de sodio 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando el intermedio del título que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa E

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-bencilpiperidina

Se calentó a reflujo una mezcla de 4-[N-(7-bromo-3-oxahept-1-il)-N-(isopropil)amino]-1-bencilpiperidina (de la etapa D), 3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (1,8 g, 6,3 mmol) y trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmol) en acetonitrilo durante 24 h. Se eliminó el acetonitrilo a presión reducida y se disolvió el residuo en ácido clorhídrico 1 N a un pH de aproximadamente 1 a 2. Después de lavar con acetato de etilo (4x), se alcalinizó la fase acuosa con hidróxido de sodio acuoso al 50% a un pH de aproximadamente 13 a 14 a 0ºC. Se extrajo después la fase acuosa con diclorometano (4x) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1), proporcionando 1,02 g del intermedio del título en forma de un sólido blanco (29% de rendimiento).

Ejemplo L Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-oxohept-1-il)pirrolidina

Etapa A

Preparación de 7,7-dimetoxiheptanal

Se añadió cicloheptano a un matraz de fondo redondo de tres bocas que contenía metanol de pureza UV bajo en agua (concentración 0,5 M). Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC y se burbujeó ozono a su través durante 45 minutos. Se purgó la disolución con nitrógeno para evitar la sobreoxidación. Se añadió ácido p-toluenosulfónico (10% en moles), y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 0ºC (dos horas de tiempo de reacción total). Se neutralizó el ácido añadiendo bicarbonato de sodio sólido en exceso (4,0 equivalentes) y, después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió sulfuro de dimetilo (2,2 eq). Después de 16 h, se concentró la mezcla de reacción mediante eliminación de disolvente en rotavapor. Se añadió agua (10 ml/g) y se agitó la mezcla heterogénea durante 30 minutos. Se extrajo el producto bruto con MTBE (2 x 20 ml/g), se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. observado 80-85ºC, a una presión de aproximadamente 132 Pa), proporcionando el intermedio del título.

Etapa B

Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7,7-dimetoxihept-1-il)pirrolidina

Se añadieron (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (2,5 kg, 8,93 mol) y diclorometano (20 l) a un matraz de 50 l de tres bocas equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un baño de enfriamiento y un termómetro, y se agitó esta mezcla hasta que se disolvió el sólido. Se enfrió después la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió lentamente 7,7-dimetoxiheptanal (1,71 kg, 9,82 mol) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5ºC. Se agitó después esta mezcla de reacción a 0 a 5ºC durante 1 h después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,27 kg, 10,72 mol) en pequeñas porciones durante 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió después una disolución acuosa de carbonato de potasio al 5% (20 l), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20ºC, y se agitó después la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se separaron después las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (10 l) y después se secó sobre sulfato de sodio (2 kg) durante aproximadamente 3 horas. Después de separar la fase orgánica del sulfato de sodio, se concentró la fase orgánica aproximadamente a 10 l a presión reducida. Se purificó después esta mezcla mediante cromatografía en gel de sílice (40 kg) utilizando la siguiente secuencia de eluyentes: diclorometano (100 l), 3% de MeOH, 97% de DCM, según sea necesario; 5% de MeOH, 95% de DCM, según sea necesario; y 10% de MeOH, 90% de DCM, según sea necesario. Se combinaron después las fracciones que contenían el intermedio deseado (F_{r} 0,3, 10% de MeOH/90% de DCM) y se concentraron a una temperatura menor de 30ºC, proporcionando 3,3 kg del intermedio del título.

Etapa C

Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-oxohept-1-il)pirrolidina

Se añadieron el intermedio de la etapa B (3,3 kg, 7,25 mol) y acetonitrilo (15 l) a un matraz de 50 l de tres bocas equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un baño de enfriamiento y un termómetro. Se enfrió esta mezcla a menos de 10ºC y se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (15 l) manteniendo la temperatura de reacción menor de 20ºC. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 a 5 horas. Se añadió después diclorometano (20 l), se agitó esta mezcla durante 30 minutos y después se separó. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 10 l), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio (4 kg) durante al menos 3 horas. Después de separar la fase orgánica del sulfato de sodio, se concentró la fase orgánica aproximadamente hasta 20 l a presión reducida a una temperatura menor de 25ºC. Esta disolución, que contiene aproximadamente 1,5 kg del intermedio del título en forma de la sal clorhidrato, se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. Como alternativa, si se desea, la disolución puede concentrarse adicionalmente y purificarse el residuo resultante mediante procedimientos convencionales.

Ejemplo 1 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Procedimiento A: Se añadieron (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-oxohept-1-il)pirrolidina (2,36 g, 6,0 mmol), 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (1,61 g, 6,1 mmol) y diclorometano (12 ml) a un matraz de 50 ml equipado con una entrada de nitrógeno. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,65 g, 7,8 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas (en dicho tiempo esencialmente todo el compuesto de pirrolidina de partida había reaccionado, determinado mediante HPLC). Se inactivó después la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 6 N (12 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa con diclorometano (12 ml) y, después de la separación, se añadió acetato de isopropilo (40 ml) a la fase acuosa. Se alcalinizó después la fase acuosa a pH 14 añadiendo una disolución acuosa de hidróxido de sodio 10 N (como alternativa, puede utilizarse hidróxido de amonio conc.). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio (5 g). Se eliminó por filtración el sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 2,4 g del producto bruto en forma de un sólido espumoso amarillo claro (63% de rendimiento, F_{r}= 0,4 con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH= 88:10:2). Se purificó adicionalmente el producto bruto mediante cromatografía en SiO_{2} (60 g de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH= 90:10:1 (300 ml) a 85:15:1 (300 ml)). Se combinaron las fracciones apropiadas, proporcionando 0,98 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (26% de rendimiento, 98% de pureza mediante el procedimiento A de
HPLC).

\newpage

Procedimiento B: Como alternativa, se preparó el compuesto del título mediante el siguiente procedimiento:

Etapa A

Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-2-in-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadió cloruro de cobre (I) (0,978 g, 9,88 mmol) a una disolución agitada de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(hex-5-in-1-il)pirrolidina (17,8 g, 49,4 mmol), paraformaldehído (1,93 g, 64,2 mmol) y 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (14,3 g, 54,3 mmol) en THF (247 ml) en atmósfera de nitrógeno a 55ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 55ºC durante 5 horas y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo bruto en diclorometano (250 ml) y se filtró a través de Celite, lavando con diclorometano (50 ml). Se lavó el filtrado con hidróxido de sodio 5 N (3 x 100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio (10 g). Se eliminó después el disolvente a vacío, proporcionando 29,8 g del intermedio del título en forma de un sólido amarillo pálido (95% de rendimiento).

Etapa B

Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se disolvieron el alquino de la etapa A (28,4 g, 47 mmol) y p-toluenosulfonilhidrazida (87,5 g, 470 mmol) en DME (700 ml) y se llevaron a reflujo (aprox. 85ºC). Se añadió después gota a gota una disolución de acetato de sodio (77,1 g, 940 mmol) en agua (470 ml) a una velocidad de aproximadamente 20 ml/hora, y se calentó a reflujo continuamente la mezcla de reacción durante 18 horas. Se dejó enfriar después la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio 10 N para ajustar el pH a 12. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 400 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio 1 N (2 x 350 ml) y después se extrajeron utilizando ácido clorhídrico 1 N (2 x 350 ml). Se alcalinizaron los extractos acuosos ácidos combinados a pH 12 con hidróxido de sodio 10 N y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 400 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (400 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio (10 g). Se eliminó por filtración el sulfato de magnesio, se lavó con acetato de etilo (200 ml) y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título.

Procedimiento C: Como alternativa, se preparó el compuesto del título mediante el siguiente procedimiento:

Etapa A

Preparación de 7,7-dimetoxiheptanal

Se añadió ciclohepteno (20,0 g, 0,208 mol) a un matraz de fondo redondo de tres bocas que contenía metanol de pureza UV bajo en agua (concentración 0,5 M). Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC y se burbujeó ozono a su través durante 45 minutos. Se purgó la disolución con nitrógeno para evitar la sobreoxidación. Se añadió ácido p-toluenosulfónico (3,96 g, 0,021 mol) y se calentó lentamente la mezcla de reacción a 0ºC (dos horas de tiempo de reacción total). Se neutralizó el ácido añadiendo bicarbonato de sodio sólido en exceso (69,9 g, 0,832 mmol) y, después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió sulfuro de dimetilo (28,6 g, 0,46 mol). Después de 16 h, se concentró la mezcla de reacción mediante eliminación de disolvente en rotavapor. Se añadió agua (10 ml/g) y se agitó la mezcla heterogénea durante 30 minutos. Se extrajo el producto bruto con MTBE (2 x 20 ml/g), se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. observado 80-85ºC, a una presión de aproximadamente 132 Pa), proporcionando 28,95 g del intermedio del título.

Etapa B

Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7,7-dimetoxihept-1-il)pirrolidina

Se añadieron (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidina (25 g, 0,089 mol) y diclorometano (200 ml) a un matraz de 500 ml de tres bocas equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un baño de enfriamiento y un termómetro. Se enfrió esta mezcla aproximadamente a 0ºC y se añadió lentamente 7,7-dimetoxiheptanal (18,6 g, 0,107 mol). Durante la adición, se mantuvo la temperatura de reacción a 5ºC o menos. Se agitó la mezcla resultante a 0 a 5ºC durante 1 hora, y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (24,6 g, 0,116 mol) durante un periodo de 30 minutos. Durante esta adición, se mantuvo también la temperatura de reacción a 5ºC o menos. Se agitó después la mezcla resultante a 0 a 5ºC durante 6 horas. Se inactivó después la reacción añadiendo una disolución acuosa de carbonato de potasio al 5% (200 ml), manteniendo la temperatura menor de aproximadamente 20ºC, y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera (100 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio (20 g). Se concentró después la fase orgánica a vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml, y se purificó la mezcla mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1 a 10% v/v de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, y la concentración a vacío proporcionó 28 g del intermedio del título en forma de un aceite (72% de rendimiento).

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44-7,15 (m, 10H), 5,88 (s, 2H), 4,33 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 3,10-2,92 (m, 3H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,26 (m, 7H).

Etapa C

Preparación de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-oxohept-1-il)pirrolidina

Se añadieron (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7,7-dimetoxihept-1-il)pirrolidina (16 g, 0,036 mol) y acetonitrilo (100 ml) a un matraz de 500 ml de tres bocas equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un baño de enfriamiento y un termómetro. Se enfrió esta mezcla aproximadamente a 10ºC y se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N, manteniendo la temperatura de reacción a 20ºC o menos. Se agitó la mezcla resultante a 20 \pm 5ºC durante 2 horas. Se extrajo después la mezcla de reacción con diclorometano (1 x 200 ml y 2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (200 ml) y se secaron con sulfato de sodio (40 g). Se concentró después la fase orgánica a vacío aproximadamente a 25ºC hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. Se utilizó directamente esta disolución, que contenía el intermedio del título en forma de la sal clorhidrato, en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa D

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadieron benzoato de 1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (14,1 g, 0,036 mol) y una disolución de clorhidrato de (S)-3-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-(7-oxohept-1-il)pirrolidina (200 ml) de la etapa C anterior a un matraz de 500 ml de tres bocas equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un baño de enfriamiento y un termómetro. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a 10 a 15ºC. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (9,3 g, 0,044 mol) durante 30 minutos y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 a 20 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 a 10ºC y se inactivó la reacción añadiendo ácido clorhídrico acuoso 6 N (200 ml), manteniendo la temperatura de reacción a 25ºC o menos. Se separó la fase acuosa, se lavó con diclorometano (3 x 100 ml) y después se alcalinizó aproximadamente a pH 12 añadiendo hidróxido de amonio acuoso concentrado. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (1 x 200 ml y 1 x 100 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y después se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo resultante en MTBE (250 ml) y se lavó después la disolución de MTBE con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio (30 g y se filtró. Se concentró después la disolución de MTBE a vacío, proporcionando 19 g del compuesto del título en forma de un aceite (81,5% de rendimiento, 94,9% de pureza mediante el procedimiento D de HPLC).

Se purificó el compuesto del título (1 g) mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3% a 10% v/v de metanol en diclorometano que contiene 0,5% de hidróxido de amonio concentrado. Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto del título y se concentraron a vacío, proporcionando 0,6 g del compuesto del título en forma de un aceite (98,6% de pureza mediante el procedimiento D de HPLC).

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41 (s, 1H), 8,39 (d, J= 5,7 Hz 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,33-7,14 (m, 8H), 6,76 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,10-2,78 (m, 4H), 2,70-2,25 (m, 8H), 2,10-1,85 (m, 3H), 1,70-1,52 (m, 4H), 1,48-1,15 (m, 10H), 0,97 (d, J= 6,6 Hz, 6H).

Se preparó la sal del ácido di(metanosulfónico) del compuesto del título del modo siguiente:

Se añadieron 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (593 g, 0,93 mol) y 1,44 l de etanol absoluto a un matraz de 5 l y se agitó la mezcla para disolver el aceite. Se enfrió después esta mezcla a 0-5ºC y se añadió una disolución de 142,5 g de ácido metanosulfónico (142,5 g, 1,48 mol) en 98 ml de etanol absoluto a 5ºC. Se agitó la mezcla a 5-10ºC durante 1 h, después se añadió lentamente a 37,5 ml de MTBE y se agitó esta mezcla durante 30 min a 10-15ºC. Se filtró el sólido reuultante y se disolvió en 5 l de agua destilada. Se trató la disolución acuosa con carbono activado (70 g) y se filtró. Se congeló el filtrado a -40ºC y se liofilizó durante 72 horas, proporcionando 481 g del ácido di(metanosulfónico) (79% de rendimiento, 99,1% de pureza mediante HPLC).

Se preparó la sal del ácido tri(metanosulfónico) del compuesto del título del modo siguiente:

Se cargó un matraz Erlenmeryer de 100 ml con 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (3,9 g, 6,1 mmol) y acetonitrilo (32 ml) y, tras disolución, se añadieron agua (25 ml) y ácido metanosulfónico (1,29 ml, 1,91 g, 19,9 mmol) para llevar el pH aproximadamente a 5. Se congeló después la disolución en un baño de hielo seco/acetona y se liofilizó durante 48 h, proporcionando 5,5 g de la sal del ácido tri(metanosulfónico) en forma de un sólido blanquecino (100% de rendimiento, 97,4% de pureza mediante HPLC).

Datos analíticos: EM m/z 640,5 (MH^{+}).

Se preparó la sal del ácido naftaleno-1,5-disulfónico del compuesto del título del modo siguiente:

Se añadieron 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (10,45 g, 16,33 mmol) y metanol (53 ml) a un matraz de 100 ml. Después de disolverse el compuesto, se enfrió la disolución aproximadamente a 10ºC y se añadió en porciones tetrahidrato del ácido naftalen-1,5-disulfónico (4,37 g, 15,15 mmol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió después lentamente la mezcla de reacción durante 2 h a una mezcla de isopropanol (530 ml) y MTBE (265 ml) a 0-5ºC. Se agitó después esta mezcla durante 1 hora, se filtró el sólido resultante y se lavó con MTBE (50 ml). Se secó después el sólido a vacío a temperatura ambiente durante 5 días. Durante este tiempo, se eliminó el sólido de la cámara de secado los días 2 y 4 y se procesó a través de un molino de bolas (400 rpm, 3 x 2 minutos). Este procedimiento proporcionó 12 g de la sal del título (80% de rendimiento) en forma de un polvo blanco amorfo (98,9% de pureza mediante HPLC, 65,1% de contenido de base libre respecto al patrón de referencia).

Datos analíticos: FTIR (cm^{-1}): 1671,7 (w), 1593,5 (w), 1497,6 (w), 1291,2 (w), 1220,9 (m), 1180,3 (m), 1030,1 (s); EM m/z 640,8 (MH^{+} base libre), 928,8 (MH^{+} base libre + sal); anal. calc. para C_{50}H_{65}N_{5}O_{8}S_{2}: C 63,30, H 7,52, N 7,14, S 6,15. Encontrado: C 63,53, H 7,65, N 7,23, S 6,30.

Esta sal tiene una relación molar de ácido naftaleno-1,5-disulfónico a 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina de aproximadamente 0,95 a 1, determinada mediante ^{1}H-RMN (relación de protones de anillo de naftaleno a protones de anillo de piridina).

Si se desea, las sales del ácido naftaleno-1,5-disulfónico de esta invención pueden purificarse adicionalmente utilizando el siguiente procedimiento de suspensión: se añadió isopropanol (80 ml) a la sal del ácido naftaleno-1,5-disulfónico de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina (8,0 g). Se agitó la suspensión resultante durante 6 horas a temperatura ambiente. Se filtró después la mezcla, se lavaron los sólidos con MTBE (2 x 40 ml) y después se secaron a vacío y en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, proporcionando 7,8 g del compuesto del título (97,5% de recuperación en peso).

Ejemplo 2 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadieron 4-metoxi-3-piridincarboxaldehído (145 mg, 1,06 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (426 mg, 1,9 mmol) a una disolución agitada de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}piperidina (500 mg, 0,96 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 14 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió a la mezcla resultante acetato de etilo/agua 1:1 (1,0 ml) y se sometió a cromatrografía esta mezcla en gel de sílice de fase inversa (elución en gradiente, acetonitrilo/H_{2}O), proporcionando 289 mg del compuesto del título (47% de rendimiento).

Datos analíticos: EM m/z 642,5 (MH^{+}); F_{r} 1,43 (10-70 ACN:H_{2}O, HPLC en fase inversa).

Ejemplo 3 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadieron 4-metoxi-3-piridincarboxaldehído (13,7 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (24 mg, 1,05 mmol) a una disolución agitada de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}piperidina (52 mg, 0,1 mmol) en dicloroetano (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 14 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió al residuo resultante una mezcla de ácido acético/agua 1:1 (1,0 ml) y se sometió a cromatografía esta mezcla en gel de sílice de fase inversa (elución en gradiente, acetonitrilo/agua), proporcionando 27 mg del compuesto del título (42% de rendimiento).

Datos analíticos: EM 642 (MH^{+}).

Ejemplo 4 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadieron 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído (205,7 g, 0,15 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0,15 mmol) a una disolución agitada de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)heptil-1-il]-N-(etil)amino}piperidina (50,5 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 14 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió a la mezcla resultante ácido acético/agua 1:1 (1,0 ml) y se sometió a cromatografía la muestra en gel de sílice de fase inversa (elución en gradiente, acetonitrilo/H_{2}O), proporcionando el compuesto del título.

Datos analíticos: EM m/z 626,4 (MH^{+}); F_{r} 2,11 (2-75 ACN:H_{2}O, HPLC en fase inversa).

Ejemplo 5 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hep-1-il]-N-(etil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento del ejemplo 4, y sustituyendo 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído en lugar de 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído.

Datos analíticos: EM m/z 626,4 (MH^{+}); F_{r} 2,08 (2-75 ACN:H_{2}O, HPLC en fase inversa).

Ejemplo 6 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento del ejemplo 4 y sustituyendo 4-metoxipiridin-3-carboxaldehído en lugar de 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído.

Datos analíticos: EM m/z 626,4 (MH^{+}); F_{r} 2,04 (10-70 ACN:H_{2}O, HPLC en fase inversa).

Ejemplo 7 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando los procedimientos del ejemplo 1 y el ejemplo 2, y sustituyendo por 1-bencil-4-(etilamino)piperidina la 1-bencil-4-(isopropilamino)piperidina.

Ejemplo 36 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-n-propoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y sustituyendo 4-isopropilamino-1-(4-n-propoxipirid-3-ilmetil)piperidina en lugar de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina. En esta reacción, se añadieron 1,2 equivalentes de ácido acético (basado en 1,0 equivalentes de aldehído) a la mezcla de reacción durante la reacción de alquilación reductiva. Se purificó el compuesto del título mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal del ácido tristrifluoroacético.

Datos analíticos: EM m/z 668,4 (MH^{+}).

Ejemplo 37 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il}-N-(isopropil)amino}-1-(4-isopropoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y sustituyendo 4-isopropilamino-1-(4-isopropoxipirid-3-ilmetil)piperidina en lugar de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina. En esta reacción, se añadieron 1,2 equivalentes de ácido acético (basado en 1,0 equivalentes del aldehído) a la mezcla de reacción durante la reacción de alquilación reductiva. Se purificó el compuesto del título mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal del ácido tristrifluoroacético.

Datos analíticos: EM m/z 668,4 (MH^{+}).

Ejemplo 98 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-etoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Etapa A

Preparación de 4-cloropiridina

Se añadieron 50 ml de diclorometano a una disolución de bicarbonato de potasio (10,21 g, 0,102 mol) en agua (50 ml) a 0ºC. Se añadió después en porciones clorhidrato de 4-cloropiridina (15,0 g, 0,1 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 min. Se separaron las fases y se extrajó la fase acuosa con diclorometano (1 x 30 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 4-cloropiridina en forma de un aceite amarillo muy claro.

Etapa B

Preparación de 4-cloropiridin-3-carboxaldehído

Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexano, 52 ml, 0,13 mol) a una disolución de diisopropilamina (18,2 ml, 0,13 mol) en THF (200 ml, 0,5 M) a -78ºC. Después de 30 min, se añadió 4-cloropiridina de la etapa A en THF (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h. Se añadió N,N-dimetilformamida (12,4 ml, 0,16 mol) a la disolución marrón rojiza resultante a -78ºC. Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante un periodo de 15 h, y se inactivó después la reacción con agua (150 ml). Se eliminó el THF a vacío y se extrajo la fase acuosa con acetato de isopropilo (3 x 150 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando el producto bruto en forma de un aceite marrón. Se purificó este residuo mediante cromatografía en gel de sílice (utilizando 5% de EtOH en AcOEt), proporcionando 3,97 g del intermedio del título en forma de un sólido amarillo (F_{r}= 0,6, 28% de rendimiento).

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 10,48 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 5,6 Hz, 1H); CL-EM m/z 141,9 (esperado 141,55 para C_{4}H_{6}ClNO).

Etapa C

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-cloropirid-3-ilmetil)piperidina

Se agitó una disolución de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}piperidina (0,56 g, 1,085 mmol) y 4-cloropiridin-3-carboxaldehído (169 mg, 1,19 mmol) en 1,2-dicloroetano (11 ml, 0,1 M) a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido acético (75 \mul, 1,30 mmol) y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (299 mg, 1,41 mmol). Después de 64 h, se inactivó la reacción añadiendo carbonato de sodio acuoso al 10% (10 ml). Se separaron las fases y se alcalinizó la fase acuosa añadiendo hidróxido de sodio acuoso 1 N hasta que el pH fue de aproximadamente 13 a 14. Se extrajo después la fase acuosa con diclorometano (2 x 15 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo resultante (un aceite amarillo) mediante cromatografía en gel de sílice (utilizando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH acuoso= 84/15/1), proporcionando 0,46 g del intermedio del título en forma de un aceite espeso amarillo claro (T_{r}= 0,2, 66% de rendimiento).

Datos analíticos: CLEM m/z 644,3 (esperado 644,34 para C_{39}H_{54}ClN_{5}O).

Etapa D

Preparación de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-etoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se añadió sodio metálico (109 mg, 4,74 mmol) a etanol (3 ml), formando una disolución de etóxido de sodio en etanol. Se añadió esta disolución a una disolución de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-cloropirid-3-ilmetil)piperidina (304,6 mg, 0,47 mmol) en etanol (0,2 ml). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 80ºC y se añadió otra alícuota de etóxido de sodio en etanol (3 ml) (para un volumen total de aproximadamente 6 ml). Se controló la rección mediante EM y, cuando no se detectó material de partida adicional, se eliminó la mayoría del etanol a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC-FI, proporcionando 213 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.

Datos analíticos: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 8,79 (s, 1H), 8,75 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 10H), 4,48 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,30-3,99 (m, 7H), 2,82-3,21 (m, 7H), 1,88-2,63 (m, 7H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,56 (t, J= 7,2 Hz, 3H, superpuesto), 1,28-1,42 (m, 12H) ppm; CL-EM m/z 654,5 (esperado 693,94 para C_{41}H_{59}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 99 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y sustituyendo 4-isopropilamino-1-(4-isopropoxipirid-3-ilmetil)piperidina en lugar de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina. En esta reacción, se añadieron 1,2 equivalentes de ácido acético (basado en 1,0 equivalente del aldehído) a la mezcla de reacción durante la reacción de alquilación reductiva. Se purificó el compuesto del título mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal del ácido tristrifluoroacético.

Datos analíticos: EM m/z 672,4 (MH^{+}).

Ejemplo 115 Síntesis de 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-[4-(2-fluoroetoxi)pirid-3-ilmetil]piperidina

Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento del ejemplo 1 y sustituyendo 4-isopropilamino-1-[4-(2-fluoroetoxi)pirid-3-ilmetil]piperidina en lugar de 4-isopropilamino-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina. En esta reacción, se añadieron 1,2 equivalentes de ácido acético (basado en 1,0 equivalente del aldehído) a la mezcla de reacción durante la reacción de alquilación reductiva. Se purificó el compuesto del título mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal del ácido tristrifluoroacético.

Datos analíticos: EM m/z 694,4 (MH^{+}).

Utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria, pueden prepararse los siguientes compuestos:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 9-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 10-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 11-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 12-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 13-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 14-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 15-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 16-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 17-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 18-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 19-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 20-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 21-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 22-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 23-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 24-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 25-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 26-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 27-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 28-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 29-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 30-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 31-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 32-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 33-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 34-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 35-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 38-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-ciclopropilmetoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 39-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-{4-(2-hidroxietoxi)pirid-3-ilmetil}piperidina;

Ejemplo 40-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-isobutoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 41-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-dimetoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 42-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-fluoro-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 43-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-cloro-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 44-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metil-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 45-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 46-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 47-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 48-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

\newpage

Ejemplo 49-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 50-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-4-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 51-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-4-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 52-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-4-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 53-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 54-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 55-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 56-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 57-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 58-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 59-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 60-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 61-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 62-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 63-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 64-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 65-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 66-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 67-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 68-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 69-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 70-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

\newpage

Ejemplo 71-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 72-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 73-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 74-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 75-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 76-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 77-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 78-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 79-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 80-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 81-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 82-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 83-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 84-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 85-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 86-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 87-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 88-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 89-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 90-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 91-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 92-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

\newpage

Ejemplo 93-

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 94-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 95-

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 96-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-terc-butoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 97-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 100-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-difluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 101-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxi-2-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)-piperidina;

Ejemplo 102-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-difluorometoxi-4-metoxipirid-3-ilmetil)-piperidina;

Ejemplo 103-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxi-4-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)-piperidina;

Ejemplo 104-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-difluorometoxi-2-metoxipirid-3-ilmetil)-piperidina;

Ejemplo 105-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-di(fluorometoxi)pirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 106-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-di(difluorometoxi)pirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 107-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-etoxi-4-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)-piperidina;

Ejemplo 108-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-etoxi-4-difluorometoxipirid-3-ilmetil)-piperidina;

Ejemplo 109-

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-dietoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 110-

4-{N-[7-(3-(S)-1-(N-metilcarbamoil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 111-

4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 112-

4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-dietilcarbamoil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetilo)piperidina;

Ejemplo 113-

4-{N-[7-(3-(S)-1-(piperidin-1-ilcarbonil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 114-

4-{N-[7-(3-(S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina; y

Ejemplo 116-

4-{N-[7-(3-(R)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

Ejemplo 117-

4-{N-[7-(3-(R)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-etoxipirid-3-ilmetil)piperidina.

Ejemplo 118 Ensayo de unión de radioligando A. Preparación de membrana a partir de células que expresan los subtipos de receptor muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3} y hM_{4}

Se cultivaron líneas celulares CHO (ovario de hámster chino) que expresan establemente los subtipos de receptor muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3} y hM_{4} humanos clonados, respectivamente, hasta casi confluencia en medio constituido por F-12 de HAM suplementado con 10% de FBS (suero bovino fetal) y geneticina 250 \mug/ml. Se cultivaron las células en un incubador con 5% de CO_{2} a 37ºC y se transfirieron con dPBS + EDTA 2 mM. Se recogieron las células mediante centrifugación de 5 minutos a 650 x g, y se almacenaron los sedimentos celulares congelados a -80ºC o se prepararon las membranas inmediatamente. Para la preparación de membrana, se resuspendieron los sedimentos celulares en tampón de lisis y se homogeneizaron con un disruptor de tejido Polytron PT-2100 (Kinematica AG, 20 segundos x 2 impulsos). Se centrifugaron las membranas brutas a 40.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. Se resuspendió después el sedimento de membrana con tampón de resuspensión y se homogeneizó de nuevo con el disruptor de tejido Polytron. Se determinó la concentración de proteína de la suspensión de membrana mediante el procedimiento de Lowry, O, y col. (1951) Journal of Biochemistry, 193, 265. Las membranas se almacenaron congeladas en alícuotas a -80ºC.

Se adquirieron alícuotas preparadas de membranas de receptor hM_{5} directamente en Perkin Elmer y se almacenaron a -80ºC hasta su uso.

B. Ensayo de unión de radioligando en subtipos de receptor muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3}, hM_{4} y hM_{5}

Se realizaron los ensayos de unión de radioligando en placas de microvaloración de 96 pocillos en un volumen de ensayo total de 100 \mul. Se diluyeron membranas que contenían cada uno de los subtipos muscarínicos respectivos en tampón de ensayo a las siguientes concentraciones de proteína diana específicas (\mug/pocillo): 10 \mug para hM_{1}, 10-15 \mug para hM_{2}, 10-20 \mug para hM_{3}, 18-20 \mug para hM_{4} y 10-12 \mug para hM_{5}. Se homogeneizaron brevemente las membranas utilizando un disruptor de tejido Polytron (10 segundos) antes de la adición a placa de ensayo. Se realizaron los estudios de unión de saturación para determinar los valores de K_{D} del radioligando utilizando I-[N-metil-^{3}H]escopolamina/metil cloruro ([^{3}H]-NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) a concentraciones en el intervalo de 0,001 nM a 20 nM. Se realizaron los ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores de K_{i} de los compuestos de ensayo con [^{3}H]-NMS 1 nM y a once concentraciones de compuesto de ensayo diferentes. Se disolvieron inicialmente los compuestos de ensayo a una concentración de 400 \muM en tampón de dilución y después se diluyeron en serie 5x con tampón de dilución hasta concentraciones finales en el intervalo de 10 pM a 100 \muM. El orden y volúmenes de adición a las placas de ensayo fueron los siguientes: 25 \mul de radioligando, 25 \mul de compuesto de ensayo diluido y 50 \mul de membranas. Se incubaron las placas de ensayo durante 60 minutos a 37ºC. Se terminaron las reacciones de unión mediante filtración rápida a través de placas de filtro de fibra de vidrio GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) pretratadas con BSA al 1%. Se aclararon las placas de filtro tres veces con tampón de lavado (HEPES 10 mM) para eliminar la radiactividad no unida. Se secaron al aire las placas y se añadieron 50 \mul de fluido de centelleo líquido Microscint-20 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) a cada pocillo. Se contaron después las placas en un contador de centelleo líquido TopCount de PerkinElmer (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Se analizaron los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), utilizando el modelo de competición de un sitio. Se calcularon los valores de K_{i} para los compuestos de ensayo a partir de los valores de CI_{50} observados y el valor de K_{D} del radioligando utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W.H. (1973), Biochemical Pharmacology, 22(23): 3099-3108). Se convirtieron los valores de K_{i} en valores de pK_{i} para determinar la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Se convirtieron después estas estadísticas generales en valores de K_{i} para el informe de datos.

Los compuestos de ensayo que tienen un valor de K_{i} menor en este ensayo tienen una afinidad de unión mayor por el receptor muscarínico. Los compuestos de esta invención que se ensayaron en este ensayo tenían un valor de K_{i} para hM_{2} en el intervalo de aproximadamente 200 nM a menos de 1 nM, típicamente en el intervalo de aproximadamente 100 nM a menos de 1 nM. Adicionalmente, los compuestos de esta invención que se ensayaron en este ensayo tenían una relación de hM_{3}/hM_{2} en el intervalo de aproximadamente 5 a más de 50, típicamente en el intervalo de aproximadamente 20 a más de 50. A modo de ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 tenía un valor de K_{i} para hM_{2} menor de 1 nM y una relación de hM_{3}/hM_{2} mayor de 40.

Por tanto, se encontró que los compuestos de esta invención se unían potentemente al subtipo de receptor hM_{2} en este ensayo y tenían una afinidad de unión mayor por el subtipo de receptor hM_{2} respecto al subtipo de receptor hM_{3}.

Ejemplo 119 Ensayos de potencia funcional del receptor muscarínico A. Bloqueo de la inhibición mediada por agonista de la acumulación de AMPc

En este ensayo, se determinó la potencia funcional de un compuesto de ensayo midiendo la capacidad del compuesto de ensayo de bloquear la inhibición por oxotremorina de la acumulación de AMPc mediada por forscolina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}.

Se realizaron los ensayos de AMPc en un formato de radioinmunoensayo utilizando el sistema de ensayo de activación de adenililo ciclasa Flashplate con ^{125}I-AMPc (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.

Se cultivaron células CHO-K1 que expresaban establemente receptores muscarínicos M_{2} humanos clonados hasta casi confluencia en un incubador a 5% de CO_{2} a 37ºC en medio constituido por F-12 de HAM suplementado con 10% de FBS (suero bovino fetal) y geneticina 250 \mug/ml. El día del ensayo, se aclararon las células una vez con dPBS y se transfirieron con tripsina. Se lavaron las células separadas dos veces mediante centrifugación a 650 x g durante 5 minutos en 50 ml de dPBS. Se resuspendió después el sedimento celular en 10 ml de dPBS y se contaron las células con un contador de partículas Coulter Z1 Dual (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se centrifugaron de nuevo las células a 650 x g durante 5 minutos y se resuspendieron en tampón de estimulación hasta una concentración de ensayo de 1,6 x 10^{6} - 2,8 x 10^{6} células/ml.

Se disolvió inicialmente el compuesto de ensayo a una concentración de 400 \muM en tampón de dilución (dPBS suplementado con BSA 1 mg/ml (0,1%)), y después se diluyó en serie con tampón de dilución a concentraciones molares finales en el intervalo de 10^{-4} a 10^{-10} M. La oxotremorina se diluyó de manera similar.

Para medir la inhibición por oxotremorina de la actividad adenilil ciclasa (AC), se añadieron 25 \mul de forscolina (concentración final 25 \muM diluida en dPBS), 25 \mul de oxotremorina diluida y 50 \mul de células a pocillos de ensayo de agonista. Para medir la capacidad de un compuesto de ensayo de bloquear la actividad AC inhibida por oxotremorina, se añadieron 25 \mul de forscolina y oxotremorina (concentraciones finales 25 \muM y 5 \muM, respectivamente, diluidas en dPBS), 25 \mul de compuesto de ensayo diluido y 50 \mul de células a los pocillos de ensayo restantes.

Se incubaron las reacciones durante 10 minutos a 37ºC y se detuvieron mediante la adición de 100 \mul de tampón de detección enfriado con hielo. Se sellaron las placas, se incubaron durante toda la noche a temperatura ambiente y se contaron la mañana siguiente en un contador de centelleo líquido TopCount de PerkinElmer (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Se calculó la cantidad de AMPc producida (pmol/pocillo) basándose en las cuentas observadas para las muestras y los patrones de AMPc, como se describe en el manual del usuario del fabricante. Se analizaron los datos mediante análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) utilizando la ecuación competitiva de un sitio de regresión no lineal. Se utilizó la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la K_{i} utilizando la CE_{50} de la curva de respuesta a la concentración de oxotremorina y la concentración de ensayo de oxotremorina como K_{D} y [L], respectivamente. Se convirtieron los valores de K_{i} en valores de pK_{i} para determinar la media geométrica e intervalos de confianza del 95%. Se convirtieron después estas estadísticas generales en valores de K_{i} para el informe de datos.

Típicamente, los compuestos de esta invención que se ensayaron en este ensayo tenían una K_{i} de menos de aproximadamente 100 nM para el bloqueo de la inhibición por oxotremorina de la acumulación de AMPc mediada por forscolina en células CHO-K1 que expresaban el receptor hM_{2}. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 tenía una K_{i} menor de aproximadamente 1 nM.

B. Bloqueo de la unión de GTP\gamma[^{35}S] mediada por agonista

En este ensayo, se determinó la potencial funcional de un compuesto de ensayo midiendo la capacidad del compuesto de ensayo de bloquear la unión de GTP\gamma[^{35}S] estimulada por carbacol en células CHO-K1 que expresaban el receptor hM_{2}.

Se cultivaron células CHO-K1 que expresaban establemente el receptor muscarínico hM_{2} en medio constituido por F-12 de Ham suplementado con 10% de suero bovino fetal y geneticina (G-418) 500 \mug/ml. Se incubaron las células en un incubador con 5% de CO_{2} humidificado a 37ºC. Se cultivaron las células hasta confluencia, se recogieron con dPBS + EDTA 2 mM y se sedimentaron mediante centrifugación a 250 x g durante 10 minutos.

Se resuspendieron las células de los sedimentos centrifugados en tampón de homogeneización (HEPES 10 mM, EDTA 10 mM, pH 7 a 4ºC). Se homogeneizaron después las células utilizando un disruptor de tejido Polytron PT-2100 (Kinematica AG) durante seis impulsos de 3 segundos. Se sedimentaron las membranas brutas a 40.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. Se resuspendieron finalmente las membranas en tampón de ensayo (HEPES 10 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4 a 37ºC) y se congelaron a -80ºC.

\newpage

En el momento de uso, se descongelaron las membranas y se diluyeron después en tampón de ensayo con una concentración de tejido diana final de 7 \mug de proteína por pocillo. Se homogeneizaron brevemente las membranas utilizando un disruptor de tejido Polytron PT-2100 y se añadieron después a las placas de ensayo.

Se determinaron los valores de CE_{90} (concentración eficaz para un 90% de respuesta máxima) para la estimulación de la unión de GTP\gamma-[^{35}S] por el agonista carbacol en cada experimento del modo siguiente: se transfirieron 25 \mul de una solución madre de trabajo de carbacol 5x, 25 \mul de tampón de ensayo que contenía GTP\gamma-[^{35}S] y GDP, 25 \mul de membrana y 25 \mul de tampón de ensayo a placas de microvaloración de 96 pocillos. La concentración final de GTP\gamma-[^{35}S] fue de 0,07 nM y la concentración final de GDP fue de 3 \muM. Se incubó después la placa de ensayo a 37ºC durante 60 minutos antes de la filtración.

Para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la unión de GTP\gamma-[^{35}S] estimulada por carbacol, se añadió lo siguiente a cada pocillo de placas de 96 pocillos: 25 \mul de tampón de ensayo con GTP\gamma-[^{35}S] y GDP, 25 \mul de compuesto de ensayo diluido (preparado como se describe anteriormente) y 25 \mul de membranas celulares de CHO que expresan el receptor hM_{2}. Se preincubaron las placas a 37ºC durante 15 minutos. Después del periodo de preincubación, se añadieron 25 \mul de carbacol a la concentración final de su valor de CE_{90}, determinado antes en el mismo día, a cada placa. Se incubaron después las placas de ensayo a 37ºC durante 60 minutos adicionales.

Después del periodo de incubación de carbacol de 60 minutos, se filtraron las placas de ensayo a través de una matriz de filtro de fibra de vidrio GF/B pretratada con albúmina de suero bovino al 0,5% utilizando un recolector PerkinElmer de 96 pocillos. Se aclararon las placas con tampón de lavado enfriado con hielo durante 3 x 3 segundos y después se secaron al aire o a vacío. Se añadió líquido de centelleo Microscint-20 (40 \mul) a cada pocillo, se selló cada placa y se determinó la radiactividad en un contador de centelleo TopCount (PerkinElmer).

Se determinó la potencia del compuesto de ensayo (CI_{50}) utilizando ajuste de curva iterativo (software GraphPad Prism 3.0; curva de competición de un solo sitio). Se determinó la constante de disociación de inhibición (K_{i}) del compuesto de ensayo con el programa Prism, considerando la concentración del agonista carbacol y la concentración eficaz para un 50% de respuesta (CE_{50}) determinada en el mismo experimento.

Típicamente, los compuestos de esta invención que se ensayaron en este ensayo tenían una K_{i} de menos de aproximadamente 100 nM para el bloqueo de la unión de GTP\gamma-[^{35}S] mediada por carbacol. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 tenía una K_{i} de menos de aproximadamente 1 nM.

Los compuestos de ensayo que tienen un valor de K_{i} menor en estos ensayos son antagonistas más eficaces para el subtipo de receptor muscarínico hM_{2}. Por tanto, estos ensayos demuestran que los compuestos de esta invención son potentes antagonistas funcionales del subtipo de receptor M_{2} humano.

Ejemplo 120 Ensayo de vejiga de rata in vivo

Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley hembra (Harlan, Indianápolis, IN) de 200 a 300 g de peso con uretano (1,5 g/kg s.c., Sigma, St. Louis, MO), con un suplemento de 0,25 g/kg s.c. de uretano según sea necesario. Se administró el uretano a una concentración de 0,25 g/ml.

Se prepararon las ratas para cirugía afeitando el cuello y el abdomen y limpiando con toallitas con etanol. En primer lugar, se hizo una incisión en la superficie ventral. Se dispuso un catéter intravenoso aislando y ligando la vena femoral. Se hizo una pequeña incisión en la vena proximal al ligamiento a través de la que se insertó un catéter (tubo micro-Renathane, 0,30 mm de DI x 0,64 mm de DE, Becton Dickinson, Sparks, MD) rellenado con D5W, y se fijó en su sitio con hilo de sutura de seda 4.0 (Ethicon, Johnson and Johnson, Somerville, NJ). De forma similar, se insertó un catéter en la arteria femoral para la medida de los parámetros cardiovasculares. Se realizó una traqueotomía aislando la tráquea y disponiendo un pequeño orificio entre dos anillos traqueales. Se insertó un tubo PE 205 (1,57 mm de DI x 2,08 mm de DE, Becton Dickinson, Sparks, MD) en la tráquea hacia los pulmones. Se cerró la incisión del cuello con grapas de sutura de 9 mm, dejando expuestos los catéteres y el extremo distal del tubo traqueal.

Posteriormente, se hizo una incisión sagital de línea media de 3 cm en las capas de piel y músculo del abdomen inferior. Se aislaron la vejiga y los uréteres y se expusieron mediante un fórceps de tejido. Se ligaron los uréteres y se cortaron distales a la vejiga. Se canuló la vejiga con tubo PE50 (0,58 mm de DI x 0,965 mm de DE, Becton Dickinson, Sparks, MD) por la uretra. Se conectó la cánula a una bomba de microinfusión para permitir la infusión de disolución salina en la vejiga a través de un tranductor de presión (Argon, Athen, TX). Se fijó la cánula en su lugar utilizando una sutura en bolsa de tabaco (sutura de seda 4.0). Para asegurar un sellado fijo, se ató la cánula en su sitio alrededor del orificio uretral externo con hilo de sutura de seda 2.0. Después de recolocar la vejiga en la cavidad peritoneal, se vació manualmente la vejiga dejando que los contenidos fluyeran fuera de la vejiga hasta que estuvo vacía. Se cerró la incisión con grapas de sutura de 9 mm.

Después de la preparación quirúrgica, se rellenó la vejiga con disolución salina a una velocidad constante de 200 \mul/min durante 5 minutos o hasta que la presión de vejiga promediara por encima de 4 kPa. Posteriormente, se rellenó la vejiga con una infusión de mantenimiento de 5 \mul/min. Cuando se observaron contracciones rítmicas de vejiga inducidas por el volumen (CVIV), se ajustó la infusión de mantenimiento a 2 a 5 \mul/min. Se utilizaron en el experimento sólo las ratas que demostraron contracciones rítmicas de vejiga de altura de pico similar. Los animales que no demostraron este perfil al cabo de 60 minutos, se sacrificaron mediante asfixia con CO_{2}.

Una vez se observaron las CVIV rítmicas estables durante al menos 30 minutos durante la infusión de mantenimiento, se infundió por vía intravenosa vehículo (D5W) (1 ml/kg) y se registraron los cambios en la amplitud de CVIV (CVIV_{Amp}) durante 15 minutos. Después de ello, se administró una dosis intravenosa de compuesto de ensayo y se registraron los cambios de CVIV_{Amp} durante 15 minutos. Se administró después atropina (0,1 mg/kg) por vía intravenosa (1 ml/kg) como control positivo y se registraron los datos de CVIV_{Amp} durante 15 minutos adicionales. Se ensayaron en este modelo al menos cuatro dosis de cada compuesto de ensayo a incrementos semilogarítmicos.

Como alternativa, después del vehículo, se administraron dosis intravenosas acumulativas crecientes del compuesto de ensayo a intervalos de 15 minutos (1 ml/kg) y se registraron los cambios en la CVIV_{Amp} durante 15 minutos. Se administraron al menos 4 dosis de compuesto de ensayo a incrementos semilogarítmicos.

Se determinó la CVIV_{Amp} media durante el periodo de 5-15 minutos después del compuesto de ensayo y atropina, y se restó de la CVIV_{Amp} media durante el periodo de 5-15 minutos después del vehículo para obtener el cambio de CVIV_{Amp} inducido por compuesto de ensayo o atropina. Se normalizaron los efectos inhibidores del compuesto de ensayo a la respuesta a la atropina y se ajustaron las curvas de respuesta a la dosis resultantes con una ecuación logística de cuatro parámetros para obtener estimaciones de la DI_{50} (dosis requerida para producir un 50% de la respuesta máxima).

Los compuestos de ensayo que tienen un valor de DI_{50} menor en este ensayo son más eficaces para reducir la presión de contracción de vejiga máxima. En este ensayo, el compuesto de fórmula 1 tenía un valor de DI_{50} menor o igual a aproximadamente 0,1 mg/kg.

Ejemplo 121 Ensayo de salivación de rata in vivo

Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley hembra de 200 a 300 g de peso con uretano (1,5 g/kg s.c., Sigma, St. Louis, MO), con un suplemento de 0,25 g/kg s.c. de uretano según fuera necesario. Se administró uretano a una concentración de 0,25 g/ml.

Se dispusieron las ratas sobre una manta calentada sobre el lado dorsal en posición inclinada (ángulo de 20º) (cabeza abajo). Se dispuso una torunda en la boca de la rata. Se administró por vía intravenosa un compuesto de ensayo o vehículo a través de la vena de la cola. Después de 5 min, se administró por vía subcutánea oxotremorina (1,0 mg/kg). Se desechó la torunda y se reemplazó por una torunda prepresada. Se recogió después la saliva durante 10 min, después se retiró la torunda y se repesó para determinar la producción de saliva. Se ajustaron las curvas de respuesta a la dosis con una ecuación logística de cuatro parámetros para obtener estimaciones de la DI_{50} (dosis necesaria para producir un 50% de la respuesta máxima).

Los compuestos de ensayo que tenían una DI_{50} mayor en este ensayo tenían un efecto menor sobre la salivación. En este ensayo, el compuesto del ejemplo 1 tenía un valor de DI_{50} mayor o igual a aproximadamente 0,9 mg/kg.

Al comparar los valores de DI_{50} determinados en el ensayo de vejiga de rata y el ensayo de salivación de rata, se calculó la relación de selectividad de vejiga/salivación in vivo para los compuestos ensayados. Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de esta invención eran selectivos de vejiga. Por ejemplo, en este ensayo, el compuesto del ejemplo 1 tenía una relación de selectividad de DI_{50} de vejiga/salivación mayor de 20. En contraposición, los antagonistas de receptor muscarínico conocidos oxibutinina y tolterodina tenían una relación de selectividad de DI_{50} de vejiga/salivación de aproximadamente 1,4 y 4,8, respectivamente, en este ensayo.

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula I:

29

en la que W, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CH, CR^{4}, N y N\rightarrowO, con la condición de que al menos uno y no más de dos de W, X Y y Z sea N o N\rightarrowO;

R^{1} es un grupo de fórmula (a)

(a)-(CH_{2})_{a}-(O)_{b}-(CH_{2})_{c}-

en la que cada grupo -CH_{2}- en la fórmula (a) y el grupo -CH_{2}- entre el átomo de nitrógeno de piperidina y el anillo que contiene W, X, Y y Z en la fórmula I está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-2} y fluoro, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -CH_{2}-R^{5} y -(CH_{2})_{x}-R^{6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{3} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -CH_{2}R^{7} y -(CH_{2})_{y}-R^{8}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -OR^{3} y halo, o dos grupos R^{4} adyacentes están unidos formando alquileno C_{3-6}, -O-(alquilen C_{2-4})-, -O-(alquilen C_{1-4})-O-, -(O)C-CH=CH- o -CH=CH-C(O)-, o cuando Z es CR^{4}, -OR^{3} y R^{4} están unidos formando -O-(alquilen C_{2-5})- o -O-(alquilen C_{1-5})-O-, en los que cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{5} y R^{7} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3-5}, arilo C_{6-10}, -C(O)-arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, -C(O)-heteroarilo C_{2-9} y heterociclo C_{3-6}, en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{6} y R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por -OH, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)R^{9}, -S(O)_{2}R^{9}, -C(O)R^{9}, cicloalquilo C_{3-5}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9} y heterociclo C_{3-6}, en los que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}, arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{2-9}, en los que los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{a} y R^{b} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, ciano, halo, -OR^{f}, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f} y -NR^{g}R^{h}, o dos grupos R^{a} adyacentes o dos grupos R^{b} adyacentes están unidos formando alquileno C_{3-6}, -(alquilen C_{2-4})-O- u -O-(alquilen C_{1-4})-O-, en los que cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{c} y R^{d} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4} y fluoro, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{e} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterociclo C_{3-6}, -CH_{2}-R^{i} y -CH_{2}CH_{2}-R^{j}, o ambos grupos R^{e} están unidos junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, formando heterociclo C_{3-6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{f} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

cada R^{g} y R^{h} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-6}, o R^{g} y R^{h} están unidos junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, formando heterociclo C_{3-6}, en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro, y el grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} y fluoro;

cada R^{i} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9} y heterociclo C_{3-6}, en los que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{j} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterociclo C_{3-6}, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-cicloalquilo C_{3-6}, -O-arilo C_{6-10}, -O-heteroarilo C_{2-9}, -S-alquilo C_{1-6}, -S(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S-cicloalquilo C_{3-6}, -S(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -S(O)_{2}-cicloalquilo C_{3-6}, -S-arilo C_{6-10}, -S(O)-arilo C_{6-10}, -S(O)_{2}-arilo C_{6-10}, -S-heteroarilo C_{2-9}, -S(O)-heteroarilo C_{2-9} y -S(O)_{2}-heteroarilo C_{2-9}, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro y cada grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

cada R^{k} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano, halo, -OR^{f}, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f} y -NR^{g}R^{h}, o dos grupos R^{k} adyacentes se unen formando alquileno C_{3-6}, -alquilen C_{2-4}-O- u -O-alquilen C_{1-4}-O-, en los que cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro;

a es un número entero de 2 a 7;

b es 0 ó 1;

c es un número entero de 2 a 7; a condición de que a + b + c sea igual a 7, 8 ó 9;

m es un número entero de 0 a 3;

n es un número entero de 0 a 3;

p es 1 ó 2;

q es un número entero de 0 a 4;

r es un número entero de 0 a 4;

x es un número entero de 2 a 4;

y es un número entero de 2 a 4;

o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-,
-(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{4},
-(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{5}-O-
(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{6}-C-(CH_{2})_{2}-.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{3}-, o -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{4}-.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es -CH_{2}-R^{5}.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por:

(a)

-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(b)

-CH_{2}-fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

(c)

-CH_{2}-naftilo, en el que el grupo naftilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

(d)

-CH_{2}-bifenilo, en el que cada anillo fenilo del grupo bifenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

(e)

-CH_{2}-piridilo, en el que el grupo piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}; y

(f)

-CH_{2}C(O)-fenilo, en el que el anillo fenilo del grupo fenacilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 4-cianobencilo, 4-metilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-difluorometoxibencilo, 4-tiometoxibencilo, 4-metanosulfonilbencilo, 4-terc-butilbencilo, 4-fenilbencilo, piridil-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, naft-2-ilmetilo, 3-cianofenacilo y 3,4-etilendioxifenacilo.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es -(CH_{2})_{x}-R^{6}, en el que x es 2, 3 ó 4.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por:

(a)

-(CH_{2})_{x}-OH;

(b)

-(CH_{2})_{x}-O-alquilo C_{1-4}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(c)

-(CH_{2})_{x}-S-alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{x}-S(O)-alquilo C_{1-4} o -(CH_{2})_{x}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro;

(d)

-(CH_{2})_{x}-fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

(e)

-(CH_{2})_{x}-(O-fenilo), en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k};

(f)

-(CH_{2})_{x}-naftilo, en el que el grupo naftilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}; y

(g)

-(CH_{2})_{x}-indolilo, en el que el grupo indolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{k}.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-(metiltio)etilo, 2-etoxietilo, 2-(etiltio)etilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 2-fenetilo, 2-(naft-1-il)etilo, 2-(indol-3-il)etilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-fenilpropilo y 3-fenoxipropilo.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo o 2-hidroxietilo.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada R^{3} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciclopropilmetilo y 2-hidroxietilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, 1,1,3-trifluoroprop-2-ilo y 1,1,3,3-tetrafluoroprop-2-ilo.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, -OR^{3} y halo, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.

17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que R^{4} es metilo, -OR^{3}, fluoro o cloro.

18. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que W, X, Y y Z se definen como a continuación:

(a)

W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH;

(b)

W es CH o CR^{4}, X es N, Y es CH y Z es CH;

(c)

W es CH o CR^{4}, X es CH, Y es N y Z es CH;

(d)

W es CH o CR^{4}, X es CH, Y es CH y Z es N; o

(e)

W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH.

19. El compuesto según la reivindicación 18, en el que W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH.

20. Un compuesto de fórmula II:

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30

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en la que W, X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto según la reivindicación 20, en el que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{4}-.

22. El compuesto según la reivindicación 21, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.

23. El compuesto según la reivindicación 22, en el que cada R^{3} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciclopropilmetilo y 2-hidroxietilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.

24. El compuesto según la reivindicación 23, en el que

R^{1} es -(CH_{2})_{7}-;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo; y

cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, 1,1,3-trifluoroprop-2-ilo y 1,1,3,3-tetrafluoroprop-2-ilo.

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25. Un compuesto de fórmula III:

31

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto según la reivindicación 25, en el que R^{1} es -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-O-(CH_{2})_{4}-.

27. El compuesto según la reivindicación 26, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluoro.

28. El compuesto según la reivindicación 27, en el que cada R^{3} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciclopropilmetilo y 2-hidroxietilo, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro.

29. El compuesto según la reivindicación 28, en el que

R^{1} es -(CH_{2})_{7}-;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo; y

R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, 1,1,3-trifluoroprop-2-ilo y 1,1,3,3-tetrafluoroprop-2-ilo.

30. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(etil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(prop-1-il)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-n-propoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-isopropoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-ciclopropilmetoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-{4-(2-hidroxietoxi)pirid-3-ilmetil}piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-isobutoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-dimetoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-fluoro-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-cloro-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metil-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-2-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-4-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-4-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(3-metoxipirid-4-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(8-(8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(ciclopropilmetil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)oct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)non-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxahept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-3-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxahept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-4-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxahept-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-5-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[8-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxaoct-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-6-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[9-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)-7-oxanon-1-il]-N-(2-hidroxietil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-terc-butoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-etoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-difluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxi-2-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-difluorometoxi-4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-metoxi-4-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-difluorometoxi-2-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-di(trifluorometoxi)pirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-di(difluorometoxi)pirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-etoxi-4-trifluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2-etoxi-4-difluorometoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(2,4-dietoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-(N-metilcarbamoil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-dietilcarbamoil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-(piperidin-1-ilcarbonil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina;

4-{N-[7-(3-(S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-hidroxipirid-3-ilmetil)piperidina; y

4-{N-[7-(3-(S)-1-(carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-[4-(2-fluoroetoxi)pirid-3-ilmetil]piperidina;

4-{N-[7-(3-(R)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina; y

4-{N-[7-(3-(R)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)amino}-1-(4-etoxipirid-3-ilmetil)piperidina;

o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

31. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)-amino}-1-(4-metoxipirid-3-ilmetil)piperidina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)-amino}-1-(4-etoxipirid-3-ilmetil)piperidina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-{N-[7-(3-(S)-1-carbamoil-1,1-difenilmetil)pirrolidin-1-il)hept-1-il]-N-(isopropil)-amino}-1-(4-isopropoxipirid-3-ilmetil)piperidina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. Un compuesto de fórmula VII:

32

en la que R^{2}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, a, b, c, m, n, p, q y r son como se definen en la reivindicación 1, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo.

35. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

36. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

33

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, m, n, p, q, r, W, X, Y y Z son como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 33, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula Va:

34

o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula VIII:

35

o una sal o derivado protegido del mismo, y un agente reductor, proporcionando un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para uso en terapia.

38. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica aliviada por un antagonista de receptor muscarínico.

39. El uso según la reivindicación 38, en el que el medicamento es para el tratamiento de vejiga hiperactiva.