ES2287617T3 - Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina. - Google Patents

Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina. Download PDF

Info

Publication number
ES2287617T3
ES2287617T3 ES04021889T ES04021889T ES2287617T3 ES 2287617 T3 ES2287617 T3 ES 2287617T3 ES 04021889 T ES04021889 T ES 04021889T ES 04021889 T ES04021889 T ES 04021889T ES 2287617 T3 ES2287617 T3 ES 2287617T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
use according
stroke
inhibitor
canartanartan
angiotensin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04021889T
Other languages
English (en)
Inventor
Hugh Edward Montgomery
John Francis BHF Laboratories Martin
Jorge Daniel Erusalimsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Ark Therapeutics Ltd
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Ark Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2287617(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722026.3A external-priority patent/GB9722026D0/en
Priority claimed from GBGB9810855.8A external-priority patent/GB9810855D0/en
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Ark Therapeutics Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2287617T3 publication Critical patent/ES2287617T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G61/02—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes
    • C08G61/04—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms
    • C08G61/06—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms prepared by ring-opening of carbocyclic compounds
    • C08G61/08—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms prepared by ring-opening of carbocyclic compounds of carbocyclic compounds containing one or more carbon-to-carbon double bonds in the ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del ictus o su recurrencia en un paciente humano, en la que el ictus es trombótico o hemorrágico, cerebrovascular o de origen accidental y en la que dicho inhibidor es seleccionado de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo, imidaprilo, espiraprilo, temocaprilo, benazeprilo, alaceprilo, delaprilo, moveltiprilo, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.

Description

Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
Campo de la invención
La invención se refiere a la utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
Antecedentes de la invención
El sistema renina-angiotensina (RAS) y sus componentes se puede describir de la forma siguiente. En resumen, las células del aparato yuxta-glomerular renal producen la aspartil proteasa renina que actúa sobre el angiotensinógeno alfa-2 globulina (sintetizado en el hígado) para generar angiotensina I (AI). Este decapéptido no-vasotensor se transforma en angiotensina II (ATII) por contacto con la enzima transformadora de angiotensina, peptidildipeptidasa (ACE) (estudiado en (1)). ATII estimula la liberación de aldosterona y es asimismo un potente vasoconstrictor. Por lo tanto el sistema renina-angiotensina es importante en el mantenimiento y control de la presión sanguínea así como en la regulación del metabolismo de las sales y del agua. La renina, el angiotensinógeno y ACE se han identificado asimismo en los tejidos cardiovasculares incluyendo el corazón (2) y los vasos sanguíneos, ya que posee ARNm para los componentes de este sistema tal como el angiotensinógeno (3-5). Los receptores de angiotensina II se han descubierto en las células vasculares del músculo liso (6). En los tejidos, el RAS puede presentar por consiguiente una función paracrina normal (estudiada en (7,8)), y la expresión de los diferentes componentes puede ser alterada por estímulos patofisiológicos tales como la restricción del sodio (5). Estudios cinéticos sugieren que mucha parte de la angiotensina I y II circulante procede tanto de los tejidos renales como no renales (9-11).
ACE es una metalo-proteasa de cinc que cataliza la transformación del decapéptido ATI inactivo a octapéptido ATII activo durante la escisión hidrolítica de los dipéptidos procedente del dipéptido His-Leu del terminal carboxilo. También cataliza la inactivación de bradiquinina (potente vasodilatador) en dos etapas hidrolíticas sucesivas de dipéptido; en este contexto, ACE es también conocida como quininasa II.
La presencia de componentes del sistema renina-angiotensina (RAS) en muchas especies animales (tales como langostas y elasmobranquios) sugiere que deben tener alguna otra función que la de un RAS circulante convencional. Esta función puede ser fundamental e importante para que haya sido filogenéticamente conservada durante muchos millones de años. De hecho, se cree actualmente que los sistemas completos de renina-angiotensina existen en muchos tejidos humanos (y animales): la expresión del gen fisiológicamente sensible de los componentes de RAS en estos tejidos, la generación local de ATII, la presencia de receptores de ATII y la demostración de que estos receptores son fisiológicamente activos han sido todas demostradas. Por lo tanto, el ARN mensajero (ARNm) del angiotensinógeno se identifica en los tejidos renales, nerviosos y vasculares y la síntesis local puede influir fuertemente su concentración en el fluido intersticial (10). El ARNm de la renina (12) y el producto (13) se observa en las células vasculares del músculo liso de mamífero cultivadas y en toda la pared del vaso (13), y en el íleo, cerebro, cápsulas adrenales, bazo, pulmón, timo y ovarios de la rata. La expresión génica de la renina del hígado es fisiológicamente sensible, aumentándose 3 veces por privación del sodio o por administración de captoprilo (14).
Pueden existir también en los tejidos angiotensinogenasas que no sean de renina. Una aspartil proteasa neutra con actividad de tipo renina se ha demostrado en el cerebro canino (15, 16). Algunos (p. ej. tonina, elastasa, catepsina G y el activador del plasminógeno del tejido) pueden escindir ATII directamente en el angiotensinógeno (16).
La expresión de ACE tiene lugar a alta concentración en el endotelio vascular, pero también en el epitelio del intestino delgado, en el epidídimo (17) y en el cerebro (15). La transcripción génica de ACE relacionada con la edad específica del tejido tiene lugar en el tejido renal (donde existe una expresión epitelial tubular muy proximal) y en los tejidos cardiovascular, hepático y pulmonar (18).
Dichos sistemas locales pueden ser de naturaleza paracrina: receptores para ATII se describen clásicamente como existentes en las superficies celulares, lo que permite la transducción de los efectos ATII endocrino y paracrino. Sin embargo, también pueden existir sistemas autocrinos verdaderos (producción y acciones intracelulares). También pueden existir receptores de ATII en los núcleos celulares. Los puntos de enlace específico para ATII existen en la cromatina celular los cuales pueden regular la transcripción génica (19,20).
Existen muchos agentes marcados o en etapa de investigación que inhiben la actividad del RAS y muchos de ellos están comprendidos en dos amplias clases: los inhibidores de la enzima transformadora de la angiotensina, cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en "-prilo" o en el caso de metabolitos activos en "-prilato" y antagonistas y receptores de angiotensina (más particularmente, actualmente, el receptor de AT_{1}), cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en "-sartan". También de importancia potencialmente creciente puede ser una clase de fármacos conocida como inhibidores neutros de endopeptidasa, algunos de los cuales pueden también presentar un efecto inhibidor sobre ACE o el potencial para reducir la actividad del RAS.
Brink et al. (21) sugirió que la angiotensina II puede presentar un efecto metabólico en ratas (trabajo experimental in vivo) que es independiente de sus efectos sobre la presión sanguínea.
Existen pruebas de que la expresión génica del angiotensinógeno está modulada de forma diferenciada en el tejido graso en las ratas obesas en comparación con su cepa flaca equivalente (22).
La inhibición de ACE aumenta el consumo de oxígeno en la pata trasera del conejo a grandes sobrecargas de trabajo, pero no a sobrecargas de trabajo menores (23).
El inhibidor de ACE (ACEI) aumenta el consumo de glucosa dependiente de insulina en el músculo esquelético de una cepa de rata obesa que inhibe la resistencia relativa a la insulina (24), y ésta puede ser dependiente de la quinina (25). Las concentraciones del transportador de glucosa fueron elevadas en este estudio, ya que fueron mantenidas por el antagonismo del receptor de AT_{1} en el corazón de la rata diabética (26).
ATII aumenta la utilización de O_{2} en la extremidad trasera de la rata y la tensión de la contracción nerviosa (27). Este artículo concluye que los efectos pueden haber sido debidos a efectos sobre la circulación sanguínea o sobre la neurotransmisión y no a un efecto metabólico directo.
En la insuficiencia cardíaca en perros, se conservan fibras resistentes a la fatiga mediante la terapia con inhibidor de ACE (28). En las ratas, se mantiene la densidad capilar y se reduce el volumen de colágeno (29, 30).
Se ha demostrado que las quininasas (tales como ACE) existen en las membranas celulares del músculo esquelético humano (31). Por lo tanto, puede existir el RAS en el músculo esquelético (32).
Los inhibidores de ACE in vitro producen un aumento de la utilización del oxígeno del miocardio. No está claro si esto es debido a un aumento o reducción de la eficacia (33). Este trabajo se refiere a extractos del músculo miocárdico. Este efecto puede ser debido a la destrucción de la quinina reducida y por lo tanto aumentó las concentraciones de quinina, a pesar del hecho que la angiotensina II puede modular (y aumentar) la liberación de quinina (34).
Otras publicaciones sugieren un efecto de inhibidores de ACE o de angiotensina II sobre el rendimiento o el metabolismo del músculo, pero todos éstos han llegado a la conclusión de que los efectos están mediados por alteraciones en la circulación sanguínea nutritiva (35, 36).
En el antebrazo humano, las quininas aumentan la circulación sanguínea y el consumo de glucosa, aunque de nuevo no se detalló un efecto directo del RAS o un efecto sobre el rendimiento (37).
Losartán (antagonista de AT_{1}) aumenta la sensibilidad de la insulina en el músculo esquelético humano (38).
Otras publicaciones, entre las que presentan insuficiencia cardíaca en el equilibrio energético del músculo, no sugieren ningún efecto beneficioso de la inhibición de ACE (39). La inhibición de ACE no alteró el trabajo percibido o la capacidad de trabajo máxima de 20 estudiantes en un ergómetro de bicicleta (40).
El documento EP 0 474 438 da a conocer un procedimiento para la prevención o el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular utilizando el inhibidor de ACE ceronaprilo.
Sumario de la invención
Se ha descubierto actualmente que los sistemas renina-angiotensina están implicados en la regulación de la eficacia metabólica celular, en la eficacia mecánica de los sistemas del tejido tales como el músculo cardíaco y esquelético y en la regulación del crecimiento del músculo cardíaco y esquelético. Esta observación conduce a la posibilidad de regular por disminución la actividad de este sistema (reduciendo de este modo la acción de la sustancia angiotensina II y aumentando la actividad de las quininas) para aumentar la eficacia metabólica y aumentar el rendimiento mecánico de los tejidos. Tal aumento permite la capacidad de ofrecer protección relativa a los tejidos de periodos de suministro de oxígeno reducido. En resumen, la presente invención se basa en el descubrimiento de un efecto previamente desconocido de los inhibidores del RAS, es decir, para el fomento de la función o eficacia metabólica. La invención se define en la reivindicación 1.
Pueden utilizarse agentes, de acuerdo con la invención, para limitar el daño tisular (por ejemplo, cerebral o cardíaco) en caso de un ictus del tipo observado en relación con el estado anterior, cuando son aplicados a individuos expuestos a dicho caso.
La prueba presentada a continuación indica que el efecto de los inhibidores del RAS sobre la función de la mitocondria es coherente con la teoría presentada en la presente memoria. Las células son capaces de funcionar con eficacia en condiciones de disponibilidad de oxígeno reducida y/o utilizar el oxígeno de manera más eficaz. Por lo tanto, en relación con el tratamiento o la prevención del ictus o su recurrencia, la penumbra de las células con carencia de oxígeno alrededor de un coágulo o hemorragia puede funcionar de manera más eficaz. El ictus puede ser trombótico o hemorrágico, cerebrovascular o de origen accidental.
Los inhibidores del RAS se han administrado a pacientes que presentan aumento de la presión sanguínea y puede ser que esto haya proporcionado efectos relacionados con la presente invención. Un aspecto de la presente invención consiste en la realización de que dichos agentes son útiles cuando el paciente no presenta presión sanguínea normal y que los efectos son independientes de cualquier efecto sobre la presión sanguínea. La invención es valiosa cuando no se produce o no es un problema la reducción de la presión sanguínea.
Descripción de la invención
Muchos inhibidores del sistema renina-angiotensina están autorizados o bajo investigación para su utilización en el hombre en el Reino Unido y son compuestos cuya utilización es preferida en la práctica de la invención. Éstos incluyen los inhibidores de ACE Quinaprilo, Captoprilo, Perindoprilo, Trandolaprilo, Enaprilo, Moexiprilo, Fosinoprilo, Ramiprilo, Cilazaprilo, Imidaprilo, Espiraprilo, Temocaprilo, Benazeprilo, Alaceprilo, Delaprilo y Moveltiprilo. Los inhibidores de angiotensina II adecuados incluyen Losartán, Valsartán, Irbesartán, Candesartán, Eprosartán, Tasosartán y Telmisartán.
En pacientes normotensos o en individuos hipotensos (ya sea durante el efecto de otros fármacos, durante el fenotipo natural o durante estados patológicos tales como la septicemia o el choque séptico) cualquier otra reducción en la presión sanguínea u otros efectos generalizados de los antagonistas del RAS pueden presentar inconvenientes. En dichas circunstancias, la utilización de agentes lipófilos o incluso muy lipófilos, pueden presentar ventajas al permitir que se consiga la inhibición del RAS en el tejido sin efecto sobre la presión sanguínea generalizada. Se ha demostrado por muchos grupos que esto se puede realizar en animales. De hecho, incluso en un modelo animal profundamente hipertenso, 5 \mug/kg/día de ramiprilo administrado a ratas no presenta ningún efecto sobre la presión sanguínea sistólica. Esta técnica de utilización de dosis muy bajas de un inhibidor lipófilo de ACE se ha aplicado también en el hombre: una dosis baja de ramiprilo podría producir un efecto biológico significativo sin ningún efecto registrable sobre la presión sanguínea generalizada (41).
En cuanto se refiere a la formulación y administración, es de esperar que los diversos fármacos útiles en la invención se puedan administrar en las mismas formulaciones que existen actualmente. Se podrían desarrollar nuevas formulaciones con la intención expresa de que sean capaces de ejercer un efecto predominantemente sobre el tejido sin efectos hipotensores significativamente generalizados, de la misma forma que para el ramiprilo a baja dosis, o para la administración local en el tejido o para la administración intravenosa o intra-arterial. Actualmente, se ha puesto énfasis en la administración oral para la mayoría de estos agentes. Sin embargo, las formulaciones que permiten la administración parenteral generalizada pueden aumentar la capacidad para tratar la enfermedad críticamente, o aquellas que experimentan intervenciones que conducen a la oclusión vascular o a bajos caudales sanguíneos como se indicó anteriormente. Además, pueden llegar a estar disponibles nuevas formulaciones (por ejemplo, para administración local, como ya se mencionó).
La administración del agente activo puede ser por cualquier vía adecuada. Como es convencional para los inhibidores de ACE por lo menos la administración oral puede ser preferible, especialmente con el fin de conseguir un efecto profiláctico o preventivo. En determinadas circunstancias, especialmente cuando se necesita un efecto más inmediato, puede ser preferible la administración intravenosa; por ejemplo, puede proporcionarse a un sujeto que acaba de experimentar un infarto el agente activo por vía intravenosa, no con el fin de solventarlo sino para aliviar la demanda de oxígeno local y facilitar así el tratamiento. Las formulaciones adecuadas para administración intravenosa serán evidentes para los expertos en la materia.
Las dosis óptimas se pueden determinar experimentalmente y/o clínicamente. Obsérvese que las dosis útiles según la invención pueden ser inferiores a las dosis anti-hipertensoras óptimas o incluso inferiores a las dosis anti-hipertensoras eficaces.
La frecuencia óptima de la dosificación y la duración del tratamiento también se pueden demostrar experimental y/o clínicamente. De nuevo a título de ejemplo, se puede administrar ramiprilo oral una vez al día durante un periodo de tiempo apropiado. Las frecuencias de dosificación para otros compuestos útiles en la invención variarán, y dependerán, entre otras cosas, de la farmacocinética del compuesto en cuestión.
El Ejemplo siguiente ilustra la invención y la prueba en la que se basa.
Ejemplo
Este Ejemplo demuestra que los inhibidores de ACE aumentan el potencial de los cardiomiocitos de la membrana mitocondrial. Se basa en la observación de la diferencia de potencial (\Delta\psi_{m}) a través de la membrana mitocondrial interna que se genera por la extrusión de los protones a la salida de la mitocondria durante el transporte de electrones de las coenzimas transportadores de electrones al oxígeno molecular. Parte de la energía almacenada en \Delta\psi_{m} se utiliza para soportar la síntesis de la mayor parte del ATP procedente del metabolismo aeróbico. Así pues, \Delta\psi_{m} es un indicador del estado de energización de la mitocondria, y asimismo de la eficacia de la utilización del oxígeno para generar energía química. Para investigar si algunas de las propiedades terapéuticas de los inhibidores de ACE podrían ser tenidas en cuenta para un aumento de \Delta\psi_{m}, se examinó este parámetro en cardiomiocitos de rata, tras el pretratamiento con el inhibidor de ACE, lisinoprilo.
Más particularmente, se aislaron cardiomiocitos de corazones de ratas Sprague-Dawley recién nacidas y se mantuvieron en placas de cultivo de tejido de 30 mm en presencia de DMEM enriquecido con suero de ternero fetal al 1% a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%. Para los experimentos, se trataron los cultivos con lisinoprilo 1 \muM o con una cantidad equivalente de vehículo durante varios periodos de tiempo, antes del análisis de \Delta\psi_{m}.
Para medir \Delta\psi_{m}, se utilizaron sondas mitocondriales específicas de rodamina 123 (Rh123) y yoduro de 5,5',6,6'-tetracloro-1,1',3,3'-tetraetilbencimidazolocarbocianina (JC-1). Se incubaron las células durante 15 min con Rh123 2,5 \muM o durante 10 minutos con 10 \mug/ml de JC-1 (Molecular Probes) en medio de cultivo reciente, a 37ºC y CO_{2} al 5%. A continuación se lavaron las células dos veces con PBS frío, se volvieron a poner en suspensión por tripsinización y se almacenaron en la oscuridad a 4ºC hasta el momento del análisis (normalmente a los 30 min). Se realizó la citometría de flujo en un instrumento FACScan. Se obtuvieron los datos y se analizaron utilizando el programa informático Lysis II (Becton Dickinson).
Resultados
Fluorocromos lipófilos catiónicos tal como Rh123 sirven como moléculas indicadoras para controlar la actividad mitocondrial. Estos colorantes se acumulan en la matriz mitocondrial según la ecuación de Nernst. Cuando se utilizan en combinación con la citometría de flujo, son sondas eficaces para estimar los cambios de \Delta\psi_{m} en células sanas. Como se muestra en la Figura 1, el pretratamiento de cardiomiocitos con lisinoprilo 1 \muM durante 36 horas produjo un aumento de la fluorescencia Rh123 de aproximadamente 30%, lo que indica que la inhibición de ACE produjo un aumento de \Delta\psi_{m}.
JC-1 es una sonda fluorescente más fiable y sensible para evaluar los cambios en \Delta\psi_{m}. A bajas concentraciones, JC-1 existe principalmente en forma monomérica que se caracteriza por la emisión de fluorescencia verde. En el momento de la acumulación en la matriz de la mitocondria JC-1 forma agregados de J en proporción a la magnitud de \Delta\psi_{m}. Estos agregados se caracterizan por la emisión de fluorescencia roja. Por lo tanto, un aumento en la proporción de fluorescencia roja a verde indica un aumento de \Delta\psi_{m}. La Figura 2 demuestra que el tratamiento de cardiomiocitos de rata con lisinoprilo 1 \muM durante varios periodos de tiempo produjo un aumento progresivo de la fluorescencia roja (\medbullet) con una disminución correspondiente de la fluorescencia verde (\medcirc). Así pues, la proporción de fluorescencia roja a verde (\square) aumentó a media que evolucionaba el tiempo de incubación con lisinoprilo.
Estos experimentos demuestran que el tratamiento con inhibidores de ACE aumenta \Delta\psi_{m}. Esto indica que los inhibidores de ACE pueden protegerse contra situaciones isquémicas y/o aumentar el rendimiento mecánico/biosintético aumentando la eficacia de la transducción de la energía en la mitocondria.
Referencias
1. Kem & Brown, N. Eng. J. Med 323(16) 1136-1137 (1990)
2. Yamada et al, Circ. Res. 68 141 -149 (1991)
3. Campbell et al, J. Clin. Invest. 78 31-39 (1986)
4. Ohkubo et al, J. Biol. Chem. 261 319-323 (1986)
5. Naftilan et al, J. Clin. Invest. 87 1300-1311 (1991)
6. Gunther et al, J. Cell. Biol. 92 289-298 (1982)
7. Dzau, Circulation 77(Supl. 1) I-1-1-3 (1988)
8. Dzau, Circulation 77(Supl. 1) I-4 - I-13 (1988)
9. Campbell, J. Cardiovasc. Pharmacol. 10 (Supl. 7) S1 -S8 (1987)
10. Campbell, J. Clin. lnvest. 79:1 (1987)
11. Admiraal et al, Hypertension 15 44-55 (1990)
12. Lilly et al, Circ. Res. 57(2) 312-318 (1985)
13. Swales et al, Clin. Exp. Hypertens. A 5(7-8) 1127-1136 (1983)
14. lwai & Inagami, J. Hypertens. 10 717-724 (1992)
15. Ferrario et al, Hypertension 18 (5 Supl.) Ill: 126-133 (1991)
16. Dzau, J. Hypertens. 7 933-936 (1989)
17. Sibony et al, Hypertension 21 827-835 (1993)
18. Yosipov et a/, Hypertension 23 369-374 (1994)
19. Re et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 119 220-225 (1984)
20. Eggena et al, Hypertension 22(4) 496-501 (1993)
21. Brink et al, J. Clin. lnvest. 97(11) 2509-2516 (1996)
22. Tamura et al, Am. J. Physiol. 272(2) R1704-1711 (1997)
23. Shimizu et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 20 (5) 369-372 (1993)
24. Jacob et al, Metabolism 45(5) 535-541 (1996)
25. Henriksen et al, Diabetes 45 (Supl. 1) S125-S128 (1996)
26. Hoenack & Roesen, Diabetes 45 (Supl. 1) S82-S87 (1996)
27. Rattigan et al, Am. J. Physiol. 271(1 Pt. 1) E96-E103 (1996)
28. Sabbah et al, Am. J. Physiol. 270(1 Pt. 2) H115-H120 (1996)
29. Schieffer et al, Am. J. Physiol. 269(2) H1507-H1513 (1995)
30. Henriksen & Jacob, Metabolism 44(2) 267-272 (1995)
31. Dragovic et al, Diabetes 45 (Supl. I) S34-S37 (1996)
32. Vaghy et al, Peptides 16(8) 1367-1 373 (1995)
33. Zhang et al, Circulation 95(1) 14-16 (1997)
34. Seyedi et al, Hypertension 26(1) 164-170 (1995)
35. Coats, Cardiology 87 (Supl. 1) 11 -15 (1996)
36. Munzel et al, Herz 18 (Supl. 1) 400-405 (1993)
37. Dietze et al, Diabetes 45 (Supl. 1) S110-S114 (1996)
38. Moan et al, J. Hum. Hypertension 9 (Supl. 5) S45-S50 (1995)
39. Broqvist et al, Eur. Heart J. 13(9) 1217-1224 (1992)
40. Predel et al, J. Cardiovasc. Pharmacol. 23 (Supl. 151) S25-28 (1994)
41. Lievre et al, Hypertension 25 92-97 (1995)

Claims (14)

1. Utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del ictus o su recurrencia en un paciente humano, en la que el ictus es trombótico o hemorrágico, cerebrovascular o de origen accidental y en la que dicho inhibidor es seleccionado de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo, imidaprilo, espiraprilo, temocaprilo, benazeprilo, alaceprilo, delaprilo, moveltiprilo, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es seleccionado de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo y cilazaprilo.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es el ramiprilo.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es seleccionado de entre losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es seleccionado de entre losartán, valsartán e irbesartán.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor es el telmisartán.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es trombótico.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es hemorrágico.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es cerebrovascular.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es de origen accidental.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el sujeto de tratamiento presenta una presión sanguínea normal.
12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la prevención del ictus.
13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la prevención de la recurrencia del ictus.
14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento del ictus.
ES04021889T 1997-10-17 1998-10-19 Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina. Expired - Lifetime ES2287617T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9722026 1997-10-17
GBGB9722026.3A GB9722026D0 (en) 1997-10-17 1997-10-17 Use of compounds
GB9810855 1998-05-20
GBGB9810855.8A GB9810855D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Use of compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2287617T3 true ES2287617T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=26312447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98947698T Expired - Lifetime ES2238770T5 (es) 1997-10-17 1998-10-19 Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina para el tratamiento de la hipoxia o de la disminución de la función metabólica.
ES04021889T Expired - Lifetime ES2287617T3 (es) 1997-10-17 1998-10-19 Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98947698T Expired - Lifetime ES2238770T5 (es) 1997-10-17 1998-10-19 Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina para el tratamiento de la hipoxia o de la disminución de la función metabólica.

Country Status (19)

Country Link
US (7) US7071183B2 (es)
EP (4) EP1559424A3 (es)
JP (2) JP5187991B2 (es)
KR (3) KR100523112B1 (es)
CN (1) CN1123342C (es)
AP (1) AP1300A (es)
AT (2) ATE294579T1 (es)
AU (1) AU742506B2 (es)
CA (2) CA2677910C (es)
CY (1) CY1106813T1 (es)
DE (2) DE69830069T3 (es)
DK (2) DK1023067T4 (es)
ES (2) ES2238770T5 (es)
HU (2) HUP0003982A3 (es)
NO (1) NO326231B1 (es)
PL (2) PL197164B1 (es)
PT (2) PT1498124E (es)
UY (2) UY25972A1 (es)
WO (1) WO1999020260A2 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
AU4686401A (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Yuichi Ishida Hypotensors
EP1383885A4 (en) * 2001-04-04 2005-11-30 American Diagnostica Inc METHOD FOR PRODUCING A STABILIZED THROMBIN-ACTIVATED FIBRINOLYSE INHIBITOR (TAFI) AND METHOD FOR THE USE THEREOF
GB0119460D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Ark Therapeutics Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
MXPA04004844A (es) * 2001-11-23 2004-07-30 Solvay Pharm Gmbh Tratamiento de hipertonia durante la fase aguda de un accidente cerebrobascular.
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
EP2204455A1 (en) 2002-08-29 2010-07-07 American Diagnostica, Inc. Diagnostic assay for thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)
EP1600166A4 (en) * 2003-01-17 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical SKELETAL MUSCLE PROTECTIVE AGENT
WO2005084648A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006009325A1 (ja) * 2004-07-23 2006-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. メタロプロテアーゼ阻害剤
WO2006102476A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Vicus Therapeutics Spe 1, Llc Compositions and methods for ameliorating cachexia
AR068814A1 (es) * 2007-08-29 2009-12-09 Orion Corp Composicion farmaceutica que comprende levosimendan y un inhibidor de la enzima conversina de la angiotensina (ace), y uso
CN101951921A (zh) * 2007-09-17 2011-01-19 比奥尼里斯有限责任公司 用于治疗恶病质的方法和手段
RU2393857C2 (ru) * 2008-05-12 2010-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Лекарственное средство, оказывающее противосудорожное и антигипоксическое действие
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
WO2012135597A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 The Johns Hopkins University Novel, protective, anti-inflammatory receptor and its use in preservation of mitochondrial function, wound healing and repair
KR20130074808A (ko) * 2011-12-16 2013-07-05 한올바이오파마주식회사 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
EP2832357A1 (en) 2013-07-29 2015-02-04 Charité - Universitätsmedizin Berlin Selective AT2 receptor agonists for use in treatment of cachexia
WO2015108342A1 (ko) * 2014-01-14 2015-07-23 최원철 루테리알의 형태특성을 이용한 암 예방제 또는 항암제의 스크리닝 방법
JP2016183174A (ja) * 2016-05-12 2016-10-20 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
WO2019241590A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition
DE202023100085U1 (de) 2023-01-09 2023-02-03 Sundararajan Gothandam Eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655989B1 (fr) * 1989-12-20 1992-02-28 Adir Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5049553A (en) * 1990-01-04 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor
GB2241890A (en) 1990-03-12 1991-09-18 Squibb & Sons Inc Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2048699A1 (en) * 1990-09-04 1992-03-05 Abraham Sudilovsky Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril
CA2052014A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
TW197945B (es) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
FI905896A7 (fi) * 1990-11-29 1992-05-30 Valmet Paper Machinery Inc Formningsgapsarrangemang i en dubbelviraformare av en pappersmaskin.
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
WO1993018794A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 Gensia, Inc. In vivo peptide therapy
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
CA2140722A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
US5550118A (en) * 1994-01-31 1996-08-27 Eli Lilly And Company Polyhydronorharman synthase inhibitors
DE4410997A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen
DE4420102A1 (de) 1994-06-09 1995-12-14 Asta Medica Ag Arzneimittelkombinationen aus alpha-Liponsäure und herz-kreislaufaktiven Substanzen
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
EP0868179A4 (en) * 1995-12-12 2002-01-30 Merck & Co Inc NEW USE OF LOSARTAN
US6258032B1 (en) * 1997-01-29 2001-07-10 William M. Hammesfahr Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
US6420412B2 (en) * 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
JP2002511837A (ja) 1996-09-10 2002-04-16 メデイノックス，インコーポレイテッド ポリジチオカルバメート含有マクロ分子と、治療及び診断用途へのその使用
US6008221A (en) 1996-11-06 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating Alzheimer's disease with folic acid
PL334014A1 (en) * 1996-12-18 2000-01-31 Basf Ag Heterocyclic derivatives of carboxylic acids, their preduction and application as antagonists of endothelin receptors
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6197505B1 (en) * 1997-04-04 2001-03-06 Pyrosequencing Ab Methods for assessing cardiovascular status and compositions for use thereof
US5916910A (en) 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser

Also Published As

Publication number Publication date
PT1023067E (pt) 2005-09-30
AP2000001796A0 (en) 2000-06-30
EP1776954A2 (en) 2007-04-25
CA2677910C (en) 2011-03-15
KR20010031179A (ko) 2001-04-16
UY25972A1 (es) 2001-08-27
DE69838042T2 (de) 2008-03-06
DE69838042D1 (de) 2007-08-16
PL340838A1 (en) 2001-02-26
HUP0003982A1 (hu) 2001-11-28
CA2306216A1 (en) 1999-04-29
US20050192327A1 (en) 2005-09-01
PL193215B1 (pl) 2007-01-31
EP1559424A3 (en) 2009-11-11
KR100523112B1 (ko) 2005-10-19
PT1498124E (pt) 2007-10-16
KR20010031177A (ko) 2001-04-16
EP1023067A2 (en) 2000-08-02
DK1498124T3 (da) 2007-11-05
KR100572080B1 (ko) 2006-04-17
ATE294579T1 (de) 2005-05-15
US20140045907A1 (en) 2014-02-13
HU0900792D0 (en) 2010-03-01
US20060217429A1 (en) 2006-09-28
EP1559424A2 (en) 2005-08-03
CA2306216C (en) 2011-06-07
CY1106813T1 (el) 2012-05-23
WO1999020260A2 (en) 1999-04-29
JP5187991B2 (ja) 2013-04-24
ES2238770T3 (es) 2005-09-01
DE69830069T2 (de) 2006-01-19
EP1023067B2 (en) 2011-08-24
US7998953B2 (en) 2011-08-16
AU742506B2 (en) 2002-01-03
PL197164B1 (pl) 2008-03-31
JP2009242426A (ja) 2009-10-22
US8003679B2 (en) 2011-08-23
DK1023067T4 (da) 2011-12-12
WO1999020260A3 (en) 2000-03-09
JP2003521437A (ja) 2003-07-15
US8604070B2 (en) 2013-12-10
EP1776954A3 (en) 2009-11-11
US20050192326A1 (en) 2005-09-01
DE69830069T3 (de) 2012-02-09
AU9453398A (en) 1999-05-10
DK1023067T3 (da) 2005-09-05
EP1498124A3 (en) 2005-08-17
CN1279606A (zh) 2001-01-10
KR20050085966A (ko) 2005-08-29
CN1123342C (zh) 2003-10-08
US20020187939A1 (en) 2002-12-12
UY25971A1 (es) 2000-12-29
EP1023067B1 (en) 2005-05-04
EP1023067B9 (en) 2005-08-17
US20090069348A1 (en) 2009-03-12
DE69830069D1 (de) 2005-06-09
NO326231B1 (no) 2008-10-20
ATE366110T1 (de) 2007-07-15
ES2238770T5 (es) 2012-01-17
HUP0003982A3 (en) 2002-01-28
US20120178784A1 (en) 2012-07-12
EP1498124A2 (en) 2005-01-19
US7071183B2 (en) 2006-07-04
AP1300A (en) 2004-09-08
NO20001979L (no) 2000-06-13
EP1498124B1 (en) 2007-07-04
CA2677910A1 (en) 1999-04-29
NO20001979D0 (no) 2000-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2287617T3 (es) Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
CN111093748A (zh) 含有低浓度氙和氩的气体混合物提供神经保护作用而不抑制血栓溶解剂的催化活性
US20040223963A1 (en) Method for treating ischemic stroke with melatonin
ES2332884T3 (es) Tratamiento de la lipodistrofia con inhibidores del sistema renina angiotensina.
Saez et al. The renin inhibitor aliskiren as novel treatment for cardiovascular disease
WO2025202421A1 (en) Methods and compositions