PL193215B1 - Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna - Google Patents

Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna

Info

Publication number
PL193215B1
PL193215B1 PL340838A PL34083898A PL193215B1 PL 193215 B1 PL193215 B1 PL 193215B1 PL 340838 A PL340838 A PL 340838A PL 34083898 A PL34083898 A PL 34083898A PL 193215 B1 PL193215 B1 PL 193215B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ace
cachexia
patients
ras
angiotensin
Prior art date
Application number
PL340838A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340838A1 (en
Inventor
Hugh Edward Montgomery
John Francis Martin
Jorge Daniel Erusalimsky
Original Assignee
Eurogene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193215(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722026.3A external-priority patent/GB9722026D0/en
Priority claimed from GBGB9810855.8A external-priority patent/GB9810855D0/en
Application filed by Eurogene Ltd filed Critical Eurogene Ltd
Publication of PL340838A1 publication Critical patent/PL340838A1/xx
Publication of PL193215B1 publication Critical patent/PL193215B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G61/02—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes
    • C08G61/04—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms
    • C08G61/06—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms prepared by ring-opening of carbocyclic compounds
    • C08G61/08—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms prepared by ring-opening of carbocyclic compounds of carbocyclic compounds containing one or more carbon-to-carbon double bonds in the ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie lipofilnych inhibitorów uk ladu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki kacheksji lub jej nawrotów, przy czym ta kacheksja jest zwi azana ze sta- rzeniem, chorobami w atroby lub chorobami nowotworowymi albo przewlek lymi lub ostrymi proce- sami zapalnymi albo z urazem mi esniowo-szkieletowym lub neurologicznym, gdzie inhibitor uk ladu renina-angiotensyna stanowi inhibitor enzymu konwertuj acego angiotensyn e („ACE”) wybrany z grupy obejmuj acej chinapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksy- pryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temocapryl, benazepryl, alacepryl, cero- napryl, delapryl, enalaprylat i moweltypryl, albo antagonista receptora angiotensyny, taki jak anta- gonista receptora AT 1 wybrany z grupy obejmujacej losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.PL 193 215 B1 2 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna.
Choroby wyniszczające można podzielić na ogólne i umiejscowione choroby wyniszczające. W ogólnych chorobach wyniszczają cych wiele procesów chorobowych może prowadzić do agresywnej ogólnej utraty masy ciała na skutek niezdolności spożywania odpowiedniej ilości składników odżywczych i źródeł energii, przez ich utratę z ciała (przez jelita lub na drodze komórkowej) lub przez niezdolność do ich absorbowania. Inne choroby są związane ze znaczną utratą masy ciała, nieproporcjonalną do jakiegokolwiek zmniejszenia absorpcji składników odżywczych lub utraty składników odżywczych. Taka utrata masy ciała może mieć podłoże metaboliczne. Z taką niewłaściwą utratą masy ciała są związane ostra niewydolność serca, a także procesy chorobowe nerek, wątroby i nowotworowe. Podobne zależności występują w przypadku niektórych chorób neurologicznych, takich jak choroba i zespół Parkinsona, a także stanów związanych z procesami zapalnymi, takimi jak ostra posocznica lub wstrząs septyczny albo zaburzenia autoimmunologiczne oraz zaburzenia związane z tkanką łączną. Utrata masy ciała może w lżejszych przypadkach prowadzić do inwalidztwa, a w najcięższych do śmierci. Strategie leczenia i zapobiegania stosowane obecnie polegają głównie na dostarczaniu składników odżywczych.
W umiejscowionych chorobach wyniszczających nieużywanie danej grupy mięśni (np. na skutek urazu mięśniowo-szkieletowego lub neurologicznego) może prowadzić do wyniszczenia w dotkniętym nim obszarze. Obecnie brak jest terapii nadających się do rutynowego stosowania, które spowalniałyby lub ograniczały takie wyniszczenie, a także takich, które przyspieszałyby odwrócenie takiego wyniszczenia dzięki odpowiednim ćwiczeniom lub po zatrzymaniu stanu chorobowego, który to wyniszczenie wywołał.
Obecnie istniejące strategie wspierania treningu i sprawności fizycznej skupiają się na zmianach schematu trenowania. Ostatnio zasugerowano aby dostarczając składniki odżywcze manipulować skalą i rodzajem przyjmowanych węglowodanów, tłuszczów, witamin i aminokwasów. Zastosowano także dodatki innych substratów, takich jak pochodne kreatyniny. Obecnie większość z tych działań nie znalazła potwierdzenia albo wykazała niewielki lub żaden wpływ. Poczyniono próby interwencji endokrynologicznych z użyciem androgenów i innych hormonów steroidowych. Ponadto pewną rolę może odgrywać zastosowanie insuliny lub hormonu wzrostu. Jednakże takie terapie mogą być związane z nieakceptowalnym profilem skutków ubocznych, a także mają taką wadę, że podawanie trzeba realizować pozajelitowo (zazwyczaj przez zastrzyki domięśniowe). Obecnie nie są dostępne żadne manipulacje farmakologiczne.
Możliwość poprawy działania układu sercowo-naczyniowego, a także innych narządów, jest związana ze zjawiskiem „przed-warunkowywania”. Wykazano, że wystawienie narządu, a w szczególności serca, na działanie zmniejszonego przepływu krwi lub dostarczania tlenu w krótkim okresie czasu zapewnia ochronę przed drugim, znacznie poważniejszym, podobnym wydarzeniem, które w innym przypadku mogłoby okazać się śmiertelne dla komórek lub samego narządu. Obecnie podjęto wiele poszukiwań badawczych w celu zidentyfikowania środków farmakologicznych, które mogłyby naśladować ten proces. Obecnie żaden taki lek nie jest dostępny do stosowania klinicznego.
Układ renina-angiotensyna (RAS) oraz jego składniki można opisać następująco. Pokrótce, komórki aparatu przykłębuszkowego nerki wytwarzają reninę, proteazę aspartylową działającą na alfa-2-globulinę, angiotensynogen (syntetyzowany w wątrobie) przekształcając go w angiotensynę I (AI). Ten nie zwiększający ciśnienia dekapeptyd jest przekształcany w angiotensynę II (ATII) przez kontakt z enzymem konwertują cym, peptydazą dipeptydylową angiotensyny (ACE) (praca przeglą dowa w (1)). ATII stymuluje uwalnianie aldosteronu, a także jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia. Zatem układ renina-angiotensyna jest ważny w utrzymaniu i kontroli ciśnienia krwi, a także regulacji metabolizmu soli i wody. Reninę, angiotensynę i ACE wykryto w tkankach układu naczyniowo-sercowego, włącznie z sercem (2) oraz naczyniami krwionośnymi, a także wykryto tam mRNA składników tego układu, takich jak angiotensynogen (3-5). Receptory angiotensyny II znaleziono w komórkach mięśni gładkich naczyń (6). Zatem w tkankach RAS może wywierać miejscowe działanie parakrynne (prace przeglądowe w (7, 8)), a ekspresja różnych składników może być zmieniona pod wpływem bodźca patofizjologicznego, takiego jak ograniczenie sodu (5). Badania kinetyczne sugerują, że większość angiotensyny I i II w krążeniu pochodzi zarówno z tkanek nerkowych, jak i z innych tkanek (9 - 11).
ACE jest cynkową metalo-proteazą katalizującą konwersję nieaktywnego dekapeptydu ATI w aktywny oktapeptyd ATII przez hydrolityczne usunięcie C-końcowego dipeptydu His-Leu. Katalizuje
PL 193 215 B1 on także inaktywacje bradykininy (silnego środka rozszerząjącego naczynia) na drodze dwóch kolejnych etapów hydrolizy dipeptydu, w związku z czym ACE jest znany także jako kininaza II.
Występowanie składników układu renina-angiotensyna (RAS) u wielu gatunków zwierząt (takich jak szarańcza i ryby spodo-uste) sugeruje, że mogą one odgrywać także inną rolę niż RAS normalnie występujący w krążeniu. Działanie to musi mieć znaczenie istotne i podstawowe, ze względu na to, że było ono filogenetycznie konserwowane przez wiele milionów lat. W istocie obecnie uważa się, że kompletny układ renina-angiotensyna występuje w wielu tkankach ludzkich (i zwierzęcych), gdyż w tych tkankach wykazano, w odpowiedzi na działanie czynników fizjologicznych, ekspresję genów składników RAS, miejscowe wytwarzanie ATII, obecność receptorów ATII, a także że te receptory są fizjologicznie aktywne. Matrycowy RNA angiotensynogenu (mRNA) zidentyfikowano w tkankach nerek, nerwowej oraz naczyniowej, a miejscowa synteza może silnie wpływać na jego stężenie w płynie jelitowym (10). Reninowy mRNA (12) oraz jego produkt (13) znaleziono w hodowlach ssaczych komórek mięśni gładkich naczyń wzdłuż ściany naczynia (13) oraz w jelicie krętym, mózgu, nadnerczach, śledzionie, płucach, grasicy i jajnikach szczura. W wątrobie zachodzi ekspresja genów reniny w odpowiedzi na czynniki fizjologiczne i wzrasta ona trzykrotnie pod wpływem pozbawienia sodu lub po podaniu kaptoprylu (14).
Niereninowe angiotensynogenazy także mogą występować w tkankach. W mózgach psów stwierdzono występowanie obojętnej proteazy aspartylowej o aktywności podobnej do reniny (15, 16). Niektóre czynniki (np. tonina, elastaza, katepsyna G oraz tkankowy aktywator plazminogenu) mogą wytwarzać ATII bezpośrednio z angiotensynogenu (16).
Ekspresja ACE występuje na wysokim poziomie w śródbłonku naczyń, ale także w nabłonku jelita cienkiego, najądrzach (17) i mózgu (15). Specyficzna dla tkanek i związana z wiekiem transkrypcja genów ACE występuje w tkance nerek (gdzie wysoki poziom ekspresji występuje w nabłonku kanalików proksymalnych) oraz w tkankach układu sercowo-naczyniowego, wątroby oraz płuc (18).
Takie miejscowe układy mogą mieć naturę parakrynną: receptory ATII klasycznie opisano jako występujące na powierzchniach komórek, co pozwala na przekazywanie skutków endokrynnego i parakrynnego działania ATII. Jednakż e mogą także występować prawdziwe układy autokrynne (wytwarzanie i działanie wewnątrzkomórkowe). Receptory ATII mogą także występować w jądrze komórkowym. Specyficzne miejsca wiązania ATII występują w chromatynie komórkowej, która może regulować transkrypcje genów (19, 20).
W handlu lub w stadium badań znajduje się wiele czynników hamujących aktywność RAS, a wiele z nich można podzielić na dwie klasy, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, których zaakceptowane nazwy ogólnie kończą się na „-pryl” lub, w przypadku aktywnych metabolitów, na „-prylat”, a także antagoniści receptorów angiotensyny (obecnie bardziej szczegółowo „receptora AT1”), których zaakceptowane nazwy kończą się na „-sartan”. Także potencjalnie rosnące znaczenie może mieć grupa leków zwanych inhibitorami obojętnej endopeptydazy, z których niektóre będą także działać hamująco na ACE oraz potencjalnie zmniejszać aktywność RAS.
W EP 488059 ujawniono zastosowanie pewnych inhibitorów ACE w połączeniu z antagonistą wapnia do leczenia białkomoczu. Nie wskazano tu jednak możliwości stosowania tych inhibitorów do leczenia chorób wyniszczających.
Brink i inni (21) zasugerowali, że angiotensyna II może wywierać skutki metaboliczne u szczurów (w doświadczeniach in vivo), niezależne od swojego działania na ciśnienie krwi.
Istnieje dowód na to, że ekspresja genów angiotensynogenu jest różnie modulowana w tkance tłuszczowej szczurów otyłych w porównaniu z odpowiadającą im szczupłą rasą (22).
Zahamowanie ACE zwiększa zużycie tlenu w tylnej nodze królika przy dużym obciążeniu pracą, ale nie przy małym obciążeniu pracą (23).
Inhibitor ACE (ACEI) zwiększa zależny od insuliny pobór glukozy w mięśniach szkieletowych rasy szczurów otyłych wykazującej względną oporność na insulinę (24) i może być to zależne od kininy (25). W badaniu tym podniesiono poziom transportera glukozy, podtrzymywany przez antagonizm z receptorem AT1 w sercu szczura z cukrzycą (26).
ATII zwiększa zużycie tlenu oraz napięcie drgawkowe w tylnej łapie szczura (27). W artykule tym stwierdzono, że działanie to może być spowodowane przez oddziaływanie na przepływ krwi lub neuroprzekaźnictwo, a nie przez bezpośrednie działanie metaboliczne.
W niewydolności serca u psów włókna odporne na zmęczenie są zachowywane przez leczenie inhibitorami ACE (28). U szczurów utrzymywana jest gęstość włośniczkowa oraz zmniejszona jest objętość kolagenu (29, 30).
PL 193 215 B1
Wykazano, że kininazy (takie jak ACE) występują w błonach komórkowych mięśni szkieletowych człowieka (31). Zatem może istnieć RAS mięśni szkieletowych (32).
In vitro inhibitory ACE wywołują zwiększenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Nie jest jednak jasne, czy obserwowano to na skutek zwiększonej, czy zmniejszonej wydajności (33). Praca ta dotyczyła ekstraktów mięśni sercowych. Efekt ten mógł być spowodowany przez zmniejszony rozpad kininy, a co za tym idzie podwyższony poziom kininy, pomimo tego, że angiotensyna może modulować (i zwiększać) uwalnianie kininy (34).
Inne publikacje sugerują działanie inhibitorów ACE lub angiotensyny II na pracę lub metabolizm mięśni, ale we wszystkich tych pracach stwierdzono, że skutki te wystąpiły za pośrednictwem zmian w przepł ywie krwi ze skł adnikami odż ywczymi (35, 36).
W przedramieniu człowieka kininy zwię kszają przepływ krwi i pobór glukozy, jednakże nie podano żadnych szczegółów bezpośredniego działania RAS lub oddziaływania na funkcjonowanie (37).
Losartan (antagonista AT1) polepsza wrażliwość na insulinę w ludzkich mięśniach szkieletowych (38).
Inne publikacje sugerują, że hamowanie ACE nie wywiera pozytywnego działania na równowagę energetyczną mięśnia pacjentów z niewydolnością serca (39). Hamowanie ACE nie zmienia obserwowanego funkcjonowania lub maksymalnej wydajności pracy wykonywanej przez 20 studentów na ergonometrze rowerowym (40).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że inhibitory układu renina-angiotensyna można stosować jako środki umożliwiające skuteczne leczenie chorób wyniszczających.
Wynalazek dotyczy zastosowania lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki kacheksji lub jej nawrotów, przy czym ta kacheksja jest związana ze starzeniem, chorobami wątroby lub chorobami nowotworowymi albo przewlekłymi lub ostrymi procesami zapalnymi albo z urazem mięśniowo-szkieletowym lub neurologicznym, gdzie inhibitor układu renina-angiotensyna stanowi inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę („ACE”) wybrany z grupy obejmują cej chinapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temocapryl, benazepryl, alacepryl, ceronapryl, delapryl, enalaprylat i moweltypryl, albo antagonista receptora angiotensyny, taki jak antagonista receptora AT1 wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
Korzystnie inhibitor ACE jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl i lizynopryl.
Korzystnie inhibitor ACE stanowi ramipryl.
Korzystnie inhibitor ACE stanowi imidapryl.
W szczególno ści antagonista receptora AT1 jest wybrany z grupy obejmuj ą cej losartan, walsartan i irbesartan.
W szczególności kacheksja jest związana z procesem zapalnym wybranym spośród posocznicy, wstrząsu septycznego oraz zaburzeń autoimmunologicznych i związanych z tkanką łączną.
Obecnie stwierdzono, że układy renina-angiotensyna biorą udział w regulacji wydajności metabolizmu komórkowego, mechanicznej skuteczności układów tkankowych, takich jak mięsień sercowy i szkieletowy, oraz w regulacji wzrostu mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych. Obserwacja ta daje możliwość regulowania w dół aktywności tego układu (a zatem zmniejszenia działania angiotensyny II i zwię kszenia aktywności kinin), dla zwię kszenia wydajności metabolicznej i mechanicznej tkanek. Takie wzmocnienie pozwala na lepsze leczenie chorób wyniszczających (włącznie z ostrymi stanami zapalnymi, ostrą niewydolnością serca oraz stanami nowotworowymi), stwarza możliwość względnej ochrony tkanek w okresach zmniejszonego dostarczania tlenu oraz możliwość wzmocnienia wydajności fizycznej ludzi i zwierząt. Pokrótce, wynalazek jest oparty na ustaleniu wcześniej nieznanych skutków wywieranych przez inhibitory RAS, a mianowicie polepszenia czynności i wydajności metabolicznej.
Polepszenie czynności lub wydajności metabolicznej można zaobserwować jako polepszenie czynności i przeżycia komórek przy niskim, w stosunku do wymaganego, dostarczaniu tlenu, wzmocnienie wydajności mechanicznej ludzkiego mięśnia szkieletowego i sercowego i/lub polepszenie stanu odżywienia.
Zatem inhibitory RAS znajdują zastosowanie w:
a) leczeniu i profilaktyce zaburzeń wyniszczających, takich jak kacheksja w chorobie nowotworowej, ostra i przewlekła posocznica, przewlekłe choroby wątroby, końcowe stadium choroby nerek, AIDS i zaburzenia układu immunologicznego oraz niewydolność serca,
PL 193 215 B1
b) polepszaniu sprawności sercowo-naczyniowej, wydajności fizycznej u ludzi i wytrzymałości fizycznej oraz polepszeniu zdolności poprawy tych parametrów w odpowiedzi na trening fizyczny, a takż e uł atwianiu utrzymania tych parametrów (stosuje się to do treningu fizycznego osobników, a także treningu mięśni w celach leczniczych, takich jak kardiomio-plastyka); i/lub
c) oddziaływaniu na zmiany składu ciała i/lub morfologii związane z ćwiczeniami, przez zmianę zawartości mięśni i tłuszczu.
Istnieje zapotrzebowanie na nowe metodologie w tych dziedzinach. To zapotrzebowanie dotyczy zwłaszcza ludzi, lecz w razie potrzeby może odnosić się także do leczenia innych ssaków.
W szczególności wykorzystuje się dostępność skutecznych środków o niskich profilach toksyczności i niewielkich skutkach ubocznych, które to środki mogą być podawane dojelitowo lub pozajelitowo, dla zmieniania wydajności fizycznej ludzi. Można je stosować w czterech głównych dziedzinach:
a) zastosowanie w sporcie, włącznie z polepszeniem waleczności sportowej i szybszym powrotem do działania i wydajności po kontuzji;
b) sytuacje wojskowe i społeczne, w których wzmocnienie wydajności fizycznej może mieć bardzo ważne znaczenie, np. w przypadku osób z personelu wojskowego, strażaków oraz policji;
c) wzmocnienie wydajności w środowiskach o obniżonym dostarczaniu tlenu, takich jak duże wysokości, oraz w stanach chorobowych związanych ze słabym dostarczaniem tlenu do tkanek; oraz
d) wzmocnienie treningu mięśni oddechowych oraz powrót działania mięśni oddechowych po przedłużonym okresie wentylacji mechanicznej, co umożliwi odłączenie od wentylacji mechanicznej przy intensywnej terapii.
Polepszona sprawność fizyczna pozwoliłaby na zwiększenie zdolności do całkowitego działania. Sprawność sercowo-naczyniowa oraz sercowo-oddechowa jest także związana ze zmniejszeniem śmiertelności i chorobowości spowodowanych przyczynami sercowo-naczyniowymi.
Środki te można stosować w celu ograniczenia uszkodzeń tkanki (np. mózgowej lub sercowej) w przypadku zdarzenia klinicznego zwią zanego z przedwarunkowywaniem i przy stosowaniu tych środków u pacjentów zagrożonych takim zaburzeniem (np. pacjentów z ryzykiem udaru lub ataku serca, lub pacjentów przechodzących procedurę związaną z niską dostawą tlenu, taką jak angioplastyka wieńcowa lub przy krążeniu pozaustrojowym). Działanie to może także ochraniać komórki i tkanki, a w ostateczności życie u pacjentów objętych ryzykiem lub w warunkach ogólnego (a nie specyficznego tkankowo) niskiego dostarczania tlenu. Do takich pacjentów należą alpiniści przebywający na dużych wysokościach (u których można poprawić działanie narządów, włącznie z mózgiem i sercem, co zapobiegnie ich uszkodzeniu) oraz osoby z niewydolnością krążenia. Inni pacjenci z ostrym niedotlenieniem krwi, u których stosowanie leczenia może przynieść korzyści, to osoby z poważnymi chorobami płuc lub zaburzeniami krążenia związanymi z głębokim niedotlenieniem krwi. Stany takie obejmują zakażenia, takie jak zapalenie płuc, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, chorobę zatorową płuc, zwłóknienie płuc, zespół Eisenmengera oraz sercowy przeciek lewo-prawy.
Zmiana metabolicznej wydajności tkanek, jak i mechanicznej wydajności działania mięśni (a w konsekwencji metabolicznych wymagań organizmu) będzie prowadzić do zmian w użytkowaniu tłuszczu ciała. Ponadto manipulowanie wydajnością mechaniczną mięśni może także zmienić wzrost mięśni. W ten sposób polepszenie metabolicznej wydajności może zmienić odpowiedź morfologii ciała w okresie ćwiczeń treningowych oraz zmienionego pobierania pokarmu. Takie ulepszenie także zmodyfikuje układ, który może mieć bezpośrednie działanie troficzne na mięśnie, a zatem może zmienić wzrost mięśni szkieletowych na drodze drugiego z mechanizmów. Polepszenie metabolicznej wydajności ograniczy także wzrost sercowy w odpowiedzi na ciężkie ćwiczenia lub obciążenie ciśnieniem.
Problemami szczególnie interesującymi w kontekście wynalazku są leczenie lub profilaktyka skutków niedokrwienia, włącznie z ogólnym niedokrwieniem, niedokrwieniem nerkowym i jelitowym, udarem, niestabilną dusznicą bolesną, stabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego (bezpośrednio po wystąpieniu), chorobą naczyń obwodowych, porażeniem mózgowym, przewlekłymi lub ostrymi chorobami oddechowymi (które mogą być związane z niedotlenieniem krwi), włącznie z zespołem ostrego wyczerpania oddechowego, śródmiąższową chorobą płuc, niedotlenieniem krwi, sercem płucnym, zaburzeniami związanymi z przeciekiem pomiędzy krążeniem płucnym i obwodowym, zaburzeniami powodującymi obniżoną perfuzję ważnych życiowo narządów, zatrzymaniem serca, stanami zakaźnymi, włącznie z posocznicą meningokokową, anemią sierpowatą, zatruciem CO oraz reanimacją po tonięciu. Ciekawe i wartościowe jest zastosowanie środków w zapobieganiu niedotlenienia
PL 193 215 B1 podczas porodu, przez podanie leku matce, co potencjalnie zmniejszy szansę uszkodzenia mózgu u dziecka, jest to szczególnie istotne, jeż eli przewidywany jest trudny poród.
Dowody przedstawione poniżej sugerują, że oddziaływanie inhibitorów RAS na działanie mitochondriów jest zgodne z teorią tu przedstawioną. Tłumaczy to także użyteczność tych środków przy problemach z sercem oraz rozszerza zakres ich użyteczności do zastosowań niezwiązanych z sercem, takich jak dotyczących mózgu, wątroby, nerek itp. oraz mięśni szkieletowych. Komórki potrafią działać wydajnie w stanach niedostatecznej dostępności tlenu i/lub użytkować tlen bardziej wydajnie. Zatem w przypadku leczenia lub profilaktyki udarów lub ich nawrotów, komórki w stanie głodu tlenowego występujące wokół skrzepu lub krwotoku mogą działać wydajniej. Udar może mieć podłoże zakrzepowe lub krwotoczne, naczyniowo-mózgowe lub urazowe. Ponadto inhibitory RAS mogą być korzystne przy transporcie lub przeżyciu przeszczepianych narządów.
Inhibitory RAS znajdują ogólne zastosowanie w terapii, w leczeniu i profilaktyce szkodliwych stanów. Znajdują one zastosowanie w leczeniu objawów związanych ze stanami takimi jak wyniszczenie. Mają także zastosowanie we wzmacnianiu wydajności u pacjentów normalnie uznawanych za zdrowych, czyli bez oznak występowania jakichkolwiek szkodliwych stanów. Jednym z problemów jest starzenie się pacjentów zdrowych lub chorych, przy czym zastosowanie odpowiedniego leku może pozytywnie wpłynąć na dobre samopoczucie pacjenta.
Inhibitory RAS podawano pacjentom o podwyższonym ciśnieniu krwi i być może uzyskane skutki były związane z niniejszym wynalazkiem. Istotne jest uświadomienie, że takie środki są użyteczne u pacjentów o normalnym ciś nieniu krwi oraz ż e dział anie jest niezależ ne od jakiegokolwiek dział ania wywieranego na ciśnienie krwi. Podawanie inhibitorów RAS ma szczególne znaczenie w przypadkach, gdy nie pojawia się zmniejszone ciśnienie krwi lub gdy nie to stanowi problem.
Inhibitory RAS można zastosować w przypadku jakiegokolwiek RAS. Poza innymi tkankami istnienie miejscowych układów renina-angiotensyna sugerowano w mózgu, ścianie naczyń krwionośnych, sercu, wątrobie i nerkach.
Po zapoznaniu się z powyższym opisem różnych składników RAS zrozumiałe będzie, że układ ten może być hamowany w różnych punktach. Przede wszystkim oczekuje się, że można będzie stosować dowolny nietoksyczny związek biodostępny i aktywny w hamowaniu układu RAS w jakimkolwiek odpowiednim punkcie. Mogą być podawane wszystkie te środki, a także pro-leki przekształcane in vivo w substancję czynną hamującą aktywność RAS (pojedynczo lub we wzajemnych ich połączeniach i/lub w połączeniu z innymi grupami środków farmakologicznych). Należy zauważyć, że hamowanie RAS nie musi być całkowite, gdyż wymagane jest raczej hamowanie wystarczające dla osiągnięcia celu. W praktyce korzystne jest, przy dzisiejszym stanie wiedzy, używanie znanych inhibitorów RAS, które są dostępne w handlu lub są badane pod względem ich działania przeciw nadciśnieniu.
Wiele inhibitorów układu renina-angiotensyna ma licencję lub jest badana pod kątem stosowania u ludzi w Wielkiej Brytanii, a ponadto istnieją związki, których stosowanie jest korzystne. Obejmują one inhibitory ACE, takie jak chinapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temocapryl, benazepryl, alacepryl, ceronapryl, cilazapryl, delapryl, enalapryl i moweltypryl. Odpowiednie inhibitory angiotensyny II obejmują losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
Wymienione konkretne związki mogą być użyteczne w realizacji wynalazku w postaci wolnej, np. jako wolny kwas lub wolna zasada, a także mogą być użyteczne jako addycyjne sole kwasów, estry, N-tlenki oraz inne pochodne, jeżeli jest to właściwe. Można także stosować odpowiednie proleki (same w sobie aktywne lub nieaktywne) oraz aktywne metabolity inhibitorów RAS. Przykładowo alacepryl jest prolekiem kaptoprylu, a enalaprylat jest aktywnym metabolitem enalaprylu.
Inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II są obecnie najszerzej odkrytą grupą leków znajdujących zastosowanie zgodnie z wynalazkiem, co jednak ogranicza możliwości stosowania innych środków. Inne inhibitory układu RAS obejmują inhibitory reniny oraz inhibitory obojętnej endopeptydazy. Inhibitory ACE mogą działać zarówno przez zmniejszenie tworzenia ATlI, jak i zmniejszenie metabolizmu kininy. Inne środki mogą także hamować rozpad kininy, a jako takie mają podobne pożyteczne działanie. Te grupy leków obejmują inhibitory obojętnych endopeptydaz, z których niektóre mają także właściwości hamowania ACE. Zatem możliwe jest stosowanie wszelkich inhibitorów kininazy i antagonistów receptorów kininy (takich jak bradykinina).
W wielu wypadkach możliwe jest, że wartościowe będzie połączenie działania tkankowo/metabolicznego takich antagonistów RAS z ich działaniem ogólnoustrojowym (np. zmniejszenie ciśnienia krwi, zmniejszenie obciążenia wstępnego serca lub obciążenia następczego i rozszerzenia
PL 193 215 B1 naczyń) oraz inne sprzężone działania (np. przebudowa komorowa). Okoliczności takie mogą wystąpić u pacjentów leczonych na nadciśnienie, chorobę naczyń obwodowych, niewydolność serca lub przerost serca.
U osób z prawidłowym ciśnieniem lub zbyt niskim ciś nieniem (ze względu na działanie innych leków, naturalny fenotyp lub stany chorobowe, takie jak posocznica lub wstrząs septyczny) dalsze obniżanie ciśnienia krwi lub inne działanie ogólnoustrojowe antagonistów RAS może być niekorzystne. W takich okolicznościach zastosowanie ś rodków lipofilnych, lub nawet bardzo lipofilnych, może mieć korzystny wpływ, gdyż pozwala osiągnąć efekt hamowania RAS specyficznego dla tkanki, bez działania na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi. Wiele grup badaczy wykazało na zwierzętach, że jest to możliwe. I rzeczywiście, nawet w całkowicie nadciśnieniowym modelu zwierzęcym, podawanie szczurom 5 μg/kg/dzień ramiprylu nie wpływało na skurczowe ciśnienie krwi. Tę technikę stosowania bardzo małych dawek lipofilnego inhibitora ACE zastosowano także u ludzi: niskie dawki ramiprylu mogą wywrzeć znaczące biologicznie działanie nie wywołując zauważalnego działania na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi (41).
Możliwe jest także stosowanie związków zasadniczo nielipofilnych, lub tylko umiarkowanie lipofilnych, które przekształcono w związki bardziej lipofilne na drodze chemicznej, tworząc odpowiednie pochodne, lub fizycznej, przez połączenie z lipofilnymi nośnikami lub układami dostarczającymi.
Związki o aktywności opisanej powyżej są użyteczne w pobudzaniu działania metabolicznego lub wydajności, stąd ulepszonego działania biochemicznego i mechanicznego. Można to osiągnąć na drodze różnych mechanizmów (powyżej), które mogą obejmować:
- polepszone zaopatrzenie w krew (a zatem dostarczenie substratu);
- zwiększony wychwyt substratu (np. glukozy lub tlenu); i/lub
- polepszoną komórkową wydajność zużywania substratów (np. wykonanie tej samej mechanicznej lub biochemicznej pracy przy zużyciu mniejszej ilości tlenu lub substratów metabolicznych).
Dwa pierwsze przykłady można uznać za polepszoną czynność metaboliczną, a trzeci za polepszoną wydajność metaboliczną.
W szczególności przewiduje się, że inhibitory RAS będą użyteczne w leczeniu stanów i w sytuacjach, które powyżej wspomniano w kontekście nadal istniejącego zapotrzebowania na ich leczenie lub rozwiązanie. Chodzi tu o leczenie chorób wyniszczających, polepszanie wyników treningu i sprawności oraz zmianę składu i/lub morfologii ciała. Ogólnie inhibitory RAS można podawać w jakiejkolwiek skutecznej, ale tolerowanej dawce, a optymalną dawkę i sposób dawkowania można ustalić bez zbytnich trudności za pomocą podstawowych standardowych testów. Istnieje kilka ogólnych wskazówek, ale ostatecznie ustalenie odpowiednich dawek i sposobu dawkowania każdego z leków w różnych stanach będzie zależeć od kontroli klinicysty lub lekarza. Ogólnie związki użyteczne zgodnie z wynalazkiem można podawać doustnie (przez usta) lub dojelitowo (podawanie przez zagłębniki nosowo-żołądkowe, nosowo-jelitowe lub inne) lub pozajelitowo, np. dożylnie, przykładowo dodając związki do torebek z substancjami odżywczymi do podawania pozajelitowego.
Ogólne wyniszczenie
Uważa się, że wiele procesów chorobowych, włącznie z poważnymi chorobami serca, nerek, wątroby i nowotworowymi, chorobami układu oddechowego, AIDS oraz przewlekłymi ostrymi procesami zapalnymi, takimi jak ostra posocznica (lub wstrząs septyczny) oraz zaburzeniami autoimmunologicznymi i zaburzeniami tkanki łącznej, może prowadzić do ogólnej utraty masy ciała na drodze metabolicznej. Wynalazek umożliwia zapobieganie i leczenie takich stanów za pomocą opisanych powyżej środków hamujących RAS. Oczekuje się, że skuteczne mogą być niskie dawki takich środków (np. < 1,25 mg ramiprylu). Zasadniczo jednak wydaje się, że najlepsza strategia będzie podobna do zastosowanej w leczeniu niewydolności serca, mianowicie przez stałe zwiększanie dawki do maksymalnej tolerowanej. Głównymi czynnikami ograniczającymi leczenie mogą być:
a) Rozwój kaszlu u niektórych osobników leczonych inhibitorami ACE, jednakże możliwa może być zmiana na inny środek lub klasę środków, i/lub
b) Znaczny spadek ciśnienia krwi. Przy dawkach 2,5 mg ramiprylu (lub równoważnej ilości innych środków), spadek ciśnienia krwi po pierwszej dawce występuje z tą samą częstotliwością jaką obserwowano w próbach z zastosowaniem placebo w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego, co sugeruje, że u wielu osób ten typ dawki będzie bezpieczny.
Odpowiednie dawki dla pacjentów z krytycznie rozszerzonymi naczyniami (takich jak pacjenci z wstrząsem septycznym) można ustalić odpowiednimi metodami znanymi fachowcom i/lub przez mianowanie dla konkretnego pacjenta.
PL 193 215 B1
Wyniszczenie umiejscowione
Dawka inhibitora RAS może być maksymalną tolerowaną dawką, w zakresie opublikowanym dla każdego środka przy stosowaniu w leczeniu niewydolności serca lub nadciśnienia. Niskie dawki (takie jak 1,25 mg ramiprylu) mogą być pożyteczne, bez jakiegokolwiek znaczącego działania hipotensyjnego, co omówiono powyżej.
Przedwarunkowywanie
Odpowiednia strategia zapobiegawcza będzie obejmować podawanie osobom z ryzykiem niedokrwienia narządów (np. pacjentom ze znacznym ryzykiem zawału mięśnia sercowego lub udaru) regularnej dawki opisanych środków. Na pacjentów z rozpoznanym słabym przepływem sercowym, w mięśniach szkieletowych (np. u osób utykających) lub mózgowym leczenie także może mieć pozytywny wpływ dzięki wzmocnieniu wydajności metabolicznej oraz zapewnieniu ochrony komórkom będącym w stanie krytycznego niedokrwienia, aż do czasu rozważenia ponownego unaczynienia. Dawki klas leków w maksymalnej dawce tolerowanej są takie jak w zakresie opublikowanym dla każdego ze środków stosowanego w leczeniu niewydolności serca lub nadciśnienia. Niskie dawki (takie jak 1,25 mg ramiprylu) mogą być pożyteczne, bez jakiegokolwiek znaczącego działania hipotensyjnego, co omówiono powyżej. Możliwe jest zastosowanie preparatów pozajelitowych zapewniających ochronę pacjentom, którzy przeszli takie zaburzenie niedokrwienia lub u pacjentów przygotowywanych do procedur prowadzących do niedokrwienia, takich jak angioplastyka lub przepływ omijający.
Polepszanie wyników treningu i sprawności
Inhibitory RAS można podać w maksymalnej tolerowanej dawce, jak w zakresie opublikowanym dla każdego ze środków stosowanego w leczeniu niewydolności serca lub nadciśnienia. Niskie dawki (takie jak 1,25 mg ramiprylu) mogą być pożyteczne, bez jakiegokolwiek znaczącego działania hipotensyjnego, co omówiono powyżej. Oczekuje się, że podawanie inhibitora RAS osobom z chorobą naczyń obwodowych polepszy wytrzymałość na ćwiczenia oraz ewentualnie żywotność kończyn przez połączenie mechanizmów tu omawianych.
Zmiana składu ciała i/lub morfologii
Inhibitory RAS można podać w maksymalnej tolerowanej dawce, jak w zakresie opublikowanym dla każdego ze środków stosowanego w leczeniu niewydolności serca lub nadciśnienia. Niskie dawki (takie jak 1,25 mg ramiprylu) mogą być pożyteczne, bez jakiegokolwiek znaczącego działania hipotensyjnego, co omówiono powyżej.
Jeśli chodzi o formułowanie i podawanie preparatów oczekuje się, że różne leki użyteczne zgodnie z wynalazkiem mogą być podawane w takich samych postaciach, w jakich aktualnie istnieją. Można opracować nowe formy preparatów kładąc nacisk na to, aby były one głównie specyficzne dla tkanek i nie wywierały znaczącego działania hipotensyjnego, jak to opisano dla niskich dawek ramiprylu, przy podawaniu miejscowym do tkanek, dożylnym lub dotętniczym. Obecnie kładzie się nacisk na doustne podawanie większości z tych leków. Jednakże preparaty pozwalające na podawanie ogólnoustrojowe pozajelitowe wpłyną korzystnie na możliwość leczenia pacjentów poważnie chorych lub przechodzących zabiegi prowadzące do zamknięcia naczyń lub niskiego poziomu przepływu krwi, jak wspomniano powyżej. Ponadto mogą stać się dostępne nowe preparaty (np. do dostarczania miejscowego, o czym już wspominano).
Substancję czynną można podawać w dowolny odpowiedni sposób. Tak jak w przypadku inhibitorów ACE, korzystna może być możliwość podawania co najmniej doustnie, szczególnie przy podawaniu w celach profilaktycznych lub zapobiegawczych. W pewnych okolicznościach, szczególnie jeżeli wymagane jest bardziej bezpośrednie działanie, korzystne może być podawanie dożylne, np. pacjentowi, który właśnie przeszedł zawał można podać dożylnie substancję czynną, nie w celu przebudowy, ale aby zmniejszyć miejscowe zapotrzebowanie na tlen i w ten sposób ułatwić leczenie. Odpowiednie preparaty do podawania dożylnego będą dobrze znane fachowcom.
W powyż szej dyskusji wskazane dawki podano przykł adowo, a dawki optymalne mo ż na opracować doświadczalnie i/lub klinicznie. Należy zauważyć, że użyteczne dawki mogą być niższe od optymalnych dawek przeciw nadciśnieniu lub nawet być niższe od skutecznych dawek przeciw nadciśnieniu.
Optymalną częstość dawkowania oraz trwanie leczenia także można wyznaczyć doświadczalnie i/lub klinicznie. Przykładowo ramipryl można podawać doustnie jeden raz dziennie przez odpowiednio długi okres czasu. Częstość dawkowania innych związków użytecznych będzie się zmieniać w zależ noś ci, mię dzy innymi, od farmakokinetyki danego zwi ą zku.
PL 193 215 B1
Wynalazek umożliwia realizację sposobu wzmagania czynności lub wydajności metabolicznej, polegającego na podawaniu pacjentowi inhibitora układu renina-angiotensyna. Ogólnie inhibitor może być podawany w ilości nietoksycznej lub tylko dopuszczalnie toksycznej, skutecznie wzmagającej czynność lub wydajność metaboliczną (lub oczywiście obie z nich). Pacjentem ogólnie może być człowiek, ale istoty nie będące ludźmi także mogą odnieść korzyści z wynalazku. Wzmaganie czynności lub wydajności metabolicznej można podjąć, np. w celach terapeutycznych, profilaktycznych, społecznych, wojskowych, dodania nowych sił lub innych. Korzystne cechy takich sposobów leczenia opisano powyżej.
Inhibitory RAS mogą być także przydatne w innych sposobach, takich jak:
sposób, który może być sposobem nieterapeutycznym, metabolicznego wspierania treningu lub sprawności u zdrowych pacjentów, polegający na podawaniu pacjentowi inhibitora układu renina-angiotensyna; oraz sposób, który także może być sposobem nieterapeutycznym, zmiany składu i/lub morfologii ciała u zdrowych pacjentów, polegający na podawaniu pacjentowi inhibitora układu renina-angiotensyna.
Celem ilustracji okoliczności, w których inhibitor RAS może być zastosowany, można wymienić alpinistów, którzy mogą przyjmować ramipryl w niskich dawkach (1,25 - 2,5 mg) przez 4 tygodnie przed wyprawą podczas treningu, aby wzmóc efekty ich treningu, rozpoznać wszelkie skutki uboczne przed wyjazdem i nasycić ich tkanki lekiem. Kontynuują oni przyjmowanie leku podczas wyprawy.
Innym przykładem są pacjenci starsi, wentylowani po urazie, którym można podawać dawki testowe krótko działającego inhibitora ACE (kaptoprylu) i obserwować skutki uboczne (takie jak obniżenie sprawności nerek lub spadek ciśnienia krwi). Następnie dawkę inhibitora ACE (podawanego nosowo-żołądkowo) zwiększa się do maksymalnej tolerowanej dawki (takiej jak 20 mg enalaprylu lub 10 mg ramiprylu). Oczekuje się, że takie działanie spowolni przewidywaną utratę masy mięśni (zarówno ogólnoustrojową, jak i miejscową, wynikającą z zaniku z bezczynności).
Pacjent może być tak samo leczony pooperacyjnie. Mięśnie oddechowe trenuje się przez stopniowe zmniejszanie wspomagającej wentylacji mechanicznej, a ten trening można wzmocnić przez terapeutyczne zastosowanie inhibitorów ACE.
Ten sam sposób dawkowania może być odpowiedni w leczeniu pacjentów z niskim ogólnoustrojowym poziomem tlenu po ciężkim urazie płuc w wyniku zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych związanego z zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej lub ostrej choroby płuc związanej z paleniem. Można go także zastosować u pacjentów przed angioplastyką wieńcową, np. ramipryl przez 4 tygodnie przed zabiegiem, pacjentów cierpiących na zamknięcie tętnicy wieńcowej, u których istnieje ryzyko dalszych zaburzeń, lub cierpiących na chorobę naczyń obwodowych. Ponadto może być on stosowany u pacjentów po zamknięciu tętnicy udowej i którzy przeszli angiografię; wlew środka rozpuszczającego zakrzep podaje się bezpośrednio do tętnicy udowej łącznie z dotętniczym podaniem inhibitora ACE w to samo miejsce, w celu polepszenia przeżywalności mięśni, gdy wystąpi reperfuzja. Innym przykładem pacjenta, któremu można podawać inhibitor ACE, równocześnie prowadząc program intensywnych ćwiczeń treningowych, jest osoba z nadwagą, której trudno jest ćwiczyć i stracić wagę. Jeszcze innym odpowiednim pacjentem jest osoba, która dużo paliła i cierpi na chromanie przestankowe na dystansie zaledwie 137 metrów (150 jardów).
Inhibitory RAS można także stosować w leczeniu pacjentów wykazujących ostrą kacheksję, jak to zaobserwowano w przypadkach TB, HIV, wysięku opłucnowego, zapalenia opon, zapalenia wątroby, perforacji wrzodu żołądka, marskości wątroby, zapalenia tkanki łącznej, wątrobiaka, anemii sierpowatej, zapalenia wyrostka robaczkowego, zapalenia zatok, dysfagii, ropnia, zapalenia płuc, przewlekłej biegunki, encefalopatii i złamania kości.
Z niniejszego ujawnienia będzie takż e jasno wynikać, ż e inhibitory RAS mogą także znaleźć zastosowanie do badania, włącznie z diagnozowaniem i wykrywaniem u pacjenta odziedziczonej predyspozycji wspierania czynności lub wydajności metabolicznej pacjenta, gdzie prowadzi się analizę i wykrywanie u pacjenta aIIelu genu ACE (DCP1) na chromosomie 17q23.
Takie zastosowanie umożliwia:
wykrywanie u pacjenta reakcji na leczenie lub zapobieganie wyniszczeniu;
wykrywanie u pacjenta reakcji na przedwarunkowywanie serca;
wykrywanie u pacjenta reakcji na wspieranie treningu i sprawności oraz wykrywanie u pacjenta reakcji na zmianę składu i/lub morfologii ciała;
gdzie prowadzi się analizę i wykrywanie u pacjenta aIIelu genu ACE (DCP1) na chromosomie
17q23.
PL 193 215 B1
Można ustalić obecność (insercji, I) lub brak (delecji, D) sekwencji repetytywnej alu o długości 287 par zasad w intronie 16. Można to realizować in vitro, jeżeli jest to odpowiednie.
Genotyp I/D genu ACE można ustalić na wiele różnych sposobów. Obecnie metody te polegają na namnożeniu metodą reakcji łańcuchowej polimerazy DNA genomowego, który może pochodzić z wielu źródeł. Najczęściej używa się krwi lub płukanki ustnej. Róż ne startery pozwalają specyficznie namnożyć aIIele D i I, a następnie odpowiadające sobie fragmenty są rozdzielane, najczęściej przez elektroforezę. Jedna z odpowiednich technik jest ujawniona w artykule Montgomery i inni, Circulation 96(3) 741 - 747 (1997), opublikowanym 5 sierpnia 1997 r.
W celu dalszego starannego przebadania polimorfizm l/D moż na zidentyfikować drogą amplifikacji reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), a następnie elektroforetycznego rozdzielenia fragmentów. Można zastosować dwie metody PCR. W pierwszej opisanej i dotychczas w większości przypadków stosowanej metodzie namnażania metodą PCR zastosowano dwa startery, np. jak opisano w Cambien i inni, Nature 359 641 - 644 (1992). Od tego czasu stało się jasne, że system ten wprowadza błędy, ze względu na to, że krótszy fragment (z delecją) jest preferencyjnie namnażany kosztem większego aIIelu insercji (I). Powoduje to błędne oznaczenie niewielkiej części (5 - 15%) heterozygot jako homozygoty D (Shanmugam i inni, PCR Methods Appl. 3 120 - 121 (1993)). Takiemu błędnemu oznaczeniu można zapobiec specyficznie zmieniając warunki PCR (np. dodając środek denaturujący, taki jak desmetylosulfotlenek, który zwiększa ostrość warunków reakcji) lub stosując trzeci starter specyficzny dla aIIelu insercji, co opisał Evans (Evans i inni, Q. J. Med. 81, 211 - 214 (1994)).
Można zmodyfikować system 3-starterowy, ze starterami opisanymi przez Evansa (Evans i inni, jak wyżej 1994) w następujący sposób: dwa oligonukleotydy starterowe flankujące sekwencję insercji w intronie 16 oraz trzeci oligonukleotyd specyficzny dla sekwencji w obrębie insercji. W metodzie tej powstają krótsze fragmenty aIIelu. Metoda ta, łącznie z specyficznym namnożeniem aIIelu I, eliminuje błędne określenie heterozygot jako homozygoty DD. Stosowano ilości starterów odpowiadające pmolom ACE1 (5' lub lewostronny oligonukleotyd) i 3 (3' lub prawostronny oligonukleotyd) oraz pmolom ACE2 (oligonukleotyd specyficzny dla wstawki) użytego przez Evansa i innych w 50 μΐ mieszaniny reakcyjnej i jako produkty namnażania uzyskano fragment o długości 84 par zasad dla allelu ACE D i 65 par zasad dla aIIelu ACE I. Zastosowano następujące warunki namnażania: 1 cykl 95°C 5 minut, 40 cykli 95°C 1 minuta, 50°C 1 minuta, 72°C 5 minut; 20 μl mieszaniny do reakcji PCR zawierało 50 mM KCl, 10 mM Tris HCl pH 8,3, 1,5 mM MgCl2, 0,01 mg/ml żelatyny, 200 μM każdego z dNTP, 0,2 jednostki polimerazy Taq (Gibco BRL, Paisley, UK) oraz 8 pmoli starterów ACE1 i ACE3, na zewnątrz sekwencji insercji (Alu) oraz 2,4 pmola startera ACE 2, wewnątrz sekwencji wstawki. Mieszaninę reakcyjną przykryto 20 μl oleju mineralnego. Wszystkie 96 studzienek zawsze było wypełnionych odczynnikami (mieszaniną lub sztucznymi odczynnikami), aby zapewnić stałą masę termiczną w bloku. Produkty namnażania uwidoczniono metodą elektroforezy w 7,5% żelach poliakryloamidowych. Trafność oznaczania genotypów potwierdzono w warunkach wcześniej opisanych (O'Dell, Humphries i inni, Br. Heart J. 73 368 - 371 (1995)), takich jak powtarzanie zestawu tych samych PCR za pomocą tylko pary starterów ACE1 i ACE3, przy czym oba były w stężeniu 8 pmoli w 20 μl mieszaniny reakcyjnej, co za każdym razem potwierdzało obecność allelu D.
Fragmenty DNA oddzielono metodą elektroforezy w żelach agarozowych (w przypadku układu 2-starterowego) oraz elektroforezy w 8,4% żelach poliakryloamidowych (w przypadku układu 3-starterowego). Fragmenty zidentyfikowano za pomocą bromku etydyny w żelach i światła ultrafioletowego.
Korzystne cechy każdego z aspektów wynalazku odnoszą mutatis mutandis do każdego innego aspektu tego wynalazku.
Istnieją duże różnice osobnicze osoczowych poziomów ACE, ale poziomy te są podobne w rodzinach (42), co sugeruje silny wpływ genetyczny na kontrole poziomów ACE. Ludzki gen ACE (DCP1) znaleziono na chromosomie 17q23 (43) i zawiera on polimorficzny co do długości fragment restrykcyjny (44) obejmujący obecną (Insercja, I) lub brakującą (Delecja, D) sekwencję repetytywną alu o długości 287 par zasad (45) w intronie 16 (46). Częstość allelu D wynosi około 0,57 - 0,59 (43, 45).
Wykazano, że ten polimorfizm I/D wpływa na poziom ACE w krążeniu. Wśród 80 zdrowych ludzi rasy białej polimorfizm odpowiadał za 47% zmiany w osoczowym ACE, jakkolwiek grupy w znacznym stopniu zachodziły na siebie (44). Podobny wpływ może mieć to na tkankowe poziomy ACE. Komórki T eksprymują ACE. Fakt, że większość aktywności ACE pochodzi z mikrosomów oraz, że w komórkach B nie zachodzi ekspresja mRNA ACE podczas gdy poziomy ACE w monocytach są 28 razy niższe potwierdza stwierdzenie, że aktywność ACE w komórkach T wynika z komórkowej syntezy, a nie
PL 193 215 B1 pasywnej adsorbcji z krążenia. Aktywność ACE osób o genotypie DD jest o 75% i 39%, wyższa odpowiednio w osoczu i limfocytach T, od osób o genotypie II (47). Miejscowe wytwarzanie ATII u ludzi w tętnicy piersiowej wewnętrznej może być takż e powiększona u osób z genotypem DD (48). Można obserwować podobny wpływ na aktywność ACE w sercu (49). Jednakże nie ma żadnych dowodów na związek genotypu ACE z poziomem ATII w krążeniu (50). Dane te sugerują wpływ polimorfizmu I/D na tkankową i osoczową aktywność ACE. Zwiększenie obciążenia allelem D może być związane ze zwiększoną „aktywnością sieci RAS” w układach tkankowych. Jakikolwiek fenotyp dokładnie regulowany przez tkankowy RAS może mieć większy udział w populacji pośród osobników z genotypem DD, jeżeli tkankowe poziomy ACE są etapem ograniczającym szybkość w tkankowym RAS. Wiele bodźców fizjologicznych może powodować indukcję ekspresji genów RAS (włącznie z ACE). Zatem zapowiedziane badania wpływu polimorfizmu na fenotypową odpowiedź na wymagania fizjologiczne umożliwią nie tylko rozwiązanie roli tkankowego RAS w kontrolowaniu fenotypu, ale także zbadanie molekularnej kontroli tkankowej ekspresji ACE. Przykładowo, jeżeli allel D jest związany z łatwiej odpowiadającą transkrypcją genu, jakiekolwiek zadane wymaganie fizjologiczne spowoduje nieproporcjonalną zmianę w zależnym od RAS fenotypie w powiązaniu z allelem D.
Nie ma ograniczenia co do podawania środków czynnych pacjentom o konkretnym genotypie. Jednakże jasne jest, że korzyści wynikające z wynalazku można zaobserwować w okolicznościach, kiedy może być podniesiony poziom np. ACE. Stanowi to potwierdzenie wynalazku. Przeprowadzono badania, w których mierzono różne parametry na początku i na końcu dziesięciotygodniowego treningu fizycznego mężczyzn rekrutów rasy białej. W całej grupie, to jest u osób, które zakończyły trening, badano wpływ genotypu ACE na skurczowe ciśnienie krwi. Trend ten nie jest statystycznie znaczący przed treningiem (p dla różnorodności = 0,35), ale staje się statystycznie znaczący pod koniec treningu (p dla różnorodności = 0,07), ponieważ ciśnienie krwi u osób z genotypem II jest znacząco niższe niż u osób z genotypem DD (122,7 ± 1,4 wobec 118,0 ± 1,5 mmHg: p < 0,05). Ciśnienie rozkurczowe krwi nie różniło się przed i po podstawowym treningu pomiędzy osobami o różnym genotypie (przed treningiem 70,3 ± 1,37 wobec 70,6 ± 0,8 wobec 69,4 ± 1,3 mmHg, p = 0,75; po treningu 69,7 ± 1,23 wobec 70,1 ± 0,81 wobec 69,9 ± 1,23 mmHg, p = 0,96, odpowiednio dla II, ID i DD).
W innym badaniu obserwowano wydajność przedniej kończyny rekrutów w armii, ze wzglę du na to, że byli oni specjalistycznie trenowani wysiłkowo podczas podstawowego treningu armii. Testy prowadzono w wybranych punktach czasowych, czyli na początku treningu, w środku treningu (po 5 tygodniach) i na końcu treningu (po 10 tygodniach).
Połączone dane badań nad siłą łydki sugerowały wpływ genotypu. Średnie wartości połączonych w pary zmian procentowych wynosiły 7,6 ± 14,1 wobec -6,4 ± 4,1; p = 0,19.
Na początku treningu nie było żadnych różnic w sile mięśni dwugłowych (109,4 N ± 8,5 wobec 111,5 N ± 5,6 dla II wobec allelu D; p = 0,86). Jednakże pod koniec treningu obserwowano znaczące polepszenie u obu grup, jednakże w znacznie większym stopniu pośród osób z genotypem II (198,7 ± 26,1 wobec 141 ± 9,37 dla II wobec allelu D; p = 0,01). Średnia zmiana procentowa wynosiła 77,0 ± 24,4% wobec 23,7 ± 6,2% odpowiednio dla II wobec allelu D; p = 0,003. Średnie zmiany u osób z genotypem II wynosił y 109,4 wobec 198,7 w porównaniu do 109,8 wobec 144,9 dla osób z genotypem ID oraz 116,4 wobec 125,9 dla osób z genotypem DD; II < ID oraz II < DD z p < 0,05 na koniec treningu. Dane przedstawiono w czasie trwania ćwiczenia (sekundy).
Dane dotyczące ściskania były podobne na początku ćwiczeń (średnio 51,2 ± 4,0 wobec 50,4 ± 2,4 wobec 47,5 ± 4,3; n = 29, 69 i 22 odpowiednio dla II, ID i DD; p > 0,05 dla wszystkich zestawień. Pod koniec treningu wyniki były następujące 61,9 ± 4,2 wobec 59,5 ± 3,6 wobec 45,0 ± 6,2; n = 19, 44 i 12 odpowiednio dla II, ID oraz DD; p < 0,05 dla II wobec DD i ID wobec DD).
Zmiana VO2max (z poziomu podstawowego takiego samego u wszystkich genotypów) wynosiła +0,055 ± 0,037 wobec -0,003 ± 0,021 wobec -0,68 ± 0,052; p < 0,05 dla II wobec DD). [VO2max jest to maksymalne zużycie tlenu (w ml) w jednostce czasu (min)].
Waga zwiększyła się znacząco bardziej u osób z genotypem II, niż u osób z allelem D (o 2,9 ± 0,8% wobec -0,1 ± 0,6%; n = 20 wobec 61; p = 0,01; p < 0,05 dla II wobec ID). Jest to wynikiem równowagi zmian tłuszczu i mięśni, z których oba mogą być różnie regulowane przez genotyp ACE.
Procent tłuszczu ciała był podobny w zestawieniu (8,6 ± 0,7% wobec 9,3 ± 0,3%, n = 29 wobec 93 dla II wobec allelu D; p = 0,33). Jednakże zmieniło się to o 0,20 ± 0,09 wobec 0,007 ± 0,003; n = 20 wobec 58; p = 0,02, czyli zawartość frakcji tłuszczu u II zwiększyła się o około 20% w porównaniu do mniej niż 1% zmian dla osób z allelem D.
PL 193 215 B1
Osoby z allelem D wykazywały nieznacznie niższą beztłuszczową masę ciała w zestawieniu (64,6 ± 1,2 wobec 62,5 ± 0,67; n = 29 wobec 93; p = 0,12), ale różnica ta powiększyła się po treningu (65,9 ± 1,3 wobec 62,6 ± 0,82; n = 19 wobec 57; p = 0,046).
Masa tłuszczu była w zestawieniu taka sama (6,18 kg ± 0,54 wobec 6,49 kg ± 0,26; n = 29 wobec 93; p = 0,57). Zmiany masy tłuszczu zależały od genotypu (0,73 kg ± 0,39 wobec -0,26 kg ± 0,20; n = 19 wobec 57; p = 0,02), czyli średnia procentowych zmian w masie tłuszczu ciała wzrosła o 23% u osób z genotypem II wobec zmiany o tylko 1% u osób z allelem D.
W innym badaniu zidentyfikowano przy pomocy British Mountaineering Council 33 mężczyzn z elity brytyjskich alpinistów, z historią wejścia na wysokość 7000 m bez uzupełniającego wdychania tlenu. Wyekstrahowano DNA z próbek płukanek ustnych od 25 mężczyzn respondentów i oznaczono genotyp ACE namnażając drogą 3-starterowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (51). Dystrybucję genotypu porównano z 1906 brytyjskimi mężczyznami niecierpiącymi na choroby układu sercowo-naczyniowego (52). Średnia (SD) wieku wynosiła 40,6 (6,5) lat u 25 osób i 55,6 (3,2) lat u 1906 osób kontrolnych. Obie grupy znajdowały się w równowadze Hardiego Weinberga. Dystrybucja obu genotypów oraz częstość alleli różniła się znacząco pomiędzy alpinistami, a kontrolą (p odpowiednio 0,02 i 0,003), ze względną przewagą genotypu II i niedoboru genotypu DD. Wśród 15 alpinistów, którzy przekroczyli 8000 m bez tlenu żaden nie miał genotypu DD [6 (40%) II i 9 (60%) ID; częstość allelu I 0,65]. Dalej zmierzono ilość wejść bez tlenu i stwierdzono, że alpinista, który wykonał najwięcej wejść na ponad 8000 m miał genotyp II (5 wejść, w porównaniu ze średnią 2,4 ± 0,3 wejść dla grupy > 8000 m lub 1,44 ± 0,3 wejść dla wszystkich alpinistów), tak jak dwóch alpinistów, którzy wykonali dodatkowo największą ilość wejść na 7000 m (> 100 i 18, w porównaniu ze średnią 10,3 ± 6,5 wejść).
Ponadto wśród sportowców uprawiających lekką atletykę stwierdzono nadmiar allelu I wśród długodystansowców i nadmiar allelu D u sprinterów. Tymczasowo dostępne dane sugerują, że allel D jest znajdywany w nadmiarze u sportowców uprawiających lekką atletykę u których ważniejsza jest siła sportowa (a nie wytrzymałość).
Dane te sugerują, że wiele aspektów wydajności fizycznej ludzi może być związanych z allelem I, a zatem z niższymi poziomami ACE w tkankach. Zatem całkowita praca serca na jednostkę pracy zewnętrznej jest wyższa u osób z dwoma allelami D, niż u osób które ich nie posiadają oraz zdolność do treningu w celu poprawienia siły łydki, siły mięśni dwugłowych, ścisku powiązano z allelem I, ze zdolnością do trenowania w kolejności II > ID > DD. Te zmiany w wydajności mogą być częściowo związane ze zmianami w składzie ciała, przy zachowaniu masy ciała i lekkim ogólnym działaniu anabolicznym związanymi z allelem I w porównaniu z brakiem anabolizmu (lub lekkim skutkiem katabolicznym) obserwowanym u osób z allelem D. Zauważalne zmiany w wydajności genotypów z łagodniejszymi zmianami w masie mięśni sugerują, że działanie to nie jest tylko związane wpływem genotypu na wydajność na którą wpływa sama masa mięśni, ale także działaniem kierowanym przez wydajność metabolizmu mięśni. Hipotezę tą potwierdza działanie genotypu na zapasy energetyczne w postaci tłuszczu.
Zatem, jeżeli allel I jest zastępczym znacznikiem niższych poziomów ACE w tkankach, wydaje się prawdopodobne, że zwiększona wydajność mięśni szkieletowych, wydajność metaboliczna, ograniczenie katabolizmu oraz wspieranie anabolizmu można osiągnąć zmniejszając farmakologicznie tkankową aktywność RAS. Oczekuje się, że działanie takie będzie wywierać zarówno hamowanie rozpadu kininy oraz antagoniści receptorów ATII. Zatem powyższe dane sugerują metaboliczną rolę u ludzi układów renina-angiotensyna, które mają znaczące działanie na cały organizm człowieka.
Tak więc, mimo że istnieją wcześniejsze wyniki potwierdzające możliwe korzystne działanie na przepływ krwi w mięśniach oraz pobór glukozy w stanach chorobowych, nie ma danych, które sugerowałyby jakiekolwiek znaczące działanie kliniczne lub fizjologiczne na morfologię całego ciała, mięśnie lub ogólną fizyczną wydajność człowieka lub na ogólny stan odżywienia lub morfologiczny. Jednakże dane potwierdzają i dostarczają pewnego naukowego uzasadnienia do niniejszego wynalazku.
Dane te sugerują, że wytrzymałość może być poprawiona przez leczenie odpowiednimi środkami. Może być także poprawiona wydajność czystej siły, ale prawdopodobnie mniej skutecznie. Działanie na sportowców uprawiających różne sporty będzie w dużym stopniu zależeć od względnego wpływu siły i wytrzymałości na sukces.
Może być wiele sposobów, którymi można kierować zaobserwowanymi i przewidzianymi działaniami. Obejmują one:
(i) wzrost dopływu krwi do tkanek przez rozszerzenie naczyń;
(ii) wzrost dopływu krwi do tkanek przez rozwój naczyń (wzrost nowych naczyń);
PL 193 215 B1 (iii) następujący po (i), spadek oporności naczyń obwodowych i wzrost pojemności minutowej serca;
(iv) wzrost poboru przez tkanki paliwa metabolicznego (tlenu, tłuszczy, węglowodanów oraz aminokwasów);
(v) zmiany równowagi użytkowania paliwa (takie jak, np. przesunięcie w kierunku zużywania kwasów tłuszczowych z których można uzyskać więcej energii niż z równoważnych ilości glukozy);
(vi) zmiany dostarczania paliwa z np. zapasów tłuszczu w wątrobie;
(vii) pierwotne przesunięcie zarówno jakości jak i ilości metabolizmu związków (takich jak metabolizm mleczanu) oraz uwalnianiu zapasów energetycznych (takie jak uwalnianie kwasów tłuszczowych) przez metabolicznie aktywne tkanki włącznie z wątrobą;
(viii) zmiana typu komórek szkieletowych, odzwierciedlająca się prawdopodobnie we względnej liczby miocytów typu I i typu II. Może być to istotnym czynnikiem zmian w wydajności, które obserwujemy.
(ix) zmiana liczby mitochondriów w komórce;
(x) zmiana wydajności metabolizmu komórki lub organizmu, odzwierciedlająca się zdolnością do wykonywania większej zewnętrznej, mechanicznej lub biochemicznej pracy przy zmniejszonej ilości tlenu lub substratu metabolicznego lub energii.
Można także zastosować inne mechanizmy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i dowody, na których jest on oparty oraz pokazują jak można wywołać jego działanie w konkretnych zastosowaniach.
P r z y k ł a d 1
Przykład demonstruje, że inhibitory ACE zwiększają błonowy potencjał mitochondrailny w kardiomiocytach. Jest on oparty na obserwacji, że różnica potencjałów (ΔΨΠ) w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej jest wytwarzana przez wypchnięcie protonów na zewnątrz mitochondrium podczas transportu elektronów z koenzymów niosących elektrony na tlen cząsteczkowy. Część energii przechowywanej w ΔΨΠ jest zużywana na syntezę większości ATP pochodzącego z metabolizmu tlenowego. Zatem ΔΨΠ jest wskaźnikiem stanu energetycznego mitochondrium, a także wydajności zużywania tlenu w celu tworzenia energii chemicznej. W celu zbadania, czy niektóre właściwości terapeutyczne inhibitorów ACE mogą wynikać ze wzrostu ΔΨΠ, parametr ten przebadano w szczurzych kardiomiocytach po wcześniejszym leczeniu inhibitorem ACE lizynoprylem.
W szczególności kardiomiocyty izolowano z serc nowo narodzonych szczurów Sprague-Dawley i hodowano w 30 mm naczyniach do hodowli tkankowej w obecności DMEM wzbogaconej 1% płodową surowicą cielęcą w 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2. Do doświadczeń do hodowli dodawano 1 μM lizynoprylu lub równą ilość podłoża na różny okres czasu przed analizą ΔΨΠ.
W celu zmierzenia ΔΨΠ użyto specyficznych dla mitochondrium sond rodaminy 123 (Rh123) i jodku 5,5',6,6'-tetrachloro-1,1',3,3'-tetraetylobenzimidazolokarbocyjaniny (JC-1). Komórki inkubowano przez 15 minut z 2,5 μM Rh123 lub przez 10 minut z 10 μg/ml JC-1 (Molecular Probes) w świeżej pożywce hodowlanej przy 37°C i 5% CO2. Następnie komórki przepłukano dwukrotnie zimnym PBS, ponownie zawieszono przez poddanie działaniu trypsyny i przechowywano w ciemności w 4°C do czasu analizy (zazwyczaj około 30 minut). Wykonano cytometrię przepływową na urządzeniu FACScan. Dane zebrano i analizowano za pomocą programu Lysis II (Becton Dickinson).
Wyniki
Kationowe fluorochromy lipofilne, takie jak Rh123, służą jako cząsteczki reporterowe do monitorowania działania mitochondriów. Barwniki te gromadzą się w macierzy mitochondrialnej zgodnie z równaniem Nernsta. Jeżeli stosuje się je łącznie z cytometrią przepływową są one skutecznymi sondami pozwalającymi ustalić zmiany ΔΨΠ w nienaruszonych komórkach. Na fig. 1 przedstawiono, że wcześniejsze działanie na kardiomiocyty 1 μM lizynoprylem przez 36 godzin powodowało wzrost flu-orescencji w Rh123 o około 30%, co wskazywało, że hamowanie ACE podwyższyło ΔΨΠ.
JC-1 jest bardziej godną zaufania i bardziej czułą sondą fluorescencyjną do mierzenia zmian ΔΨΠ. W niskich stężeniach JC-1 występuje głównie w formie monomerycznej charakteryzującej się emisją zielonej fluorescencji. Po nagromadzeniu w macierzy mitochondrialnej JC-1 tworzy J-agregaty proporcjonalnie do wielkości ΔΨΠ. Agregaty te charakteryzują się emisją czerwonej fluorescencji. Zatem wzrost stosunku czerwonej fluorescencji do zielonej wskazuje na wzrost ΔΨΠ. Fig. 2 przedstawia, że podawanie szczurzym kardiomiocytom 1 μM lizynoprylu przez różny okres czasu powoduje postępujący wzrost fluorescencji czerwonej (•) z jednoczesnym spadkiem fluorescencji zielonej (O). Zatem stosunek fluorescencji czerwonej do zielonej (□) wzrastał wraz z czasem inkubacji z lizynoprylem.
PL 193 215 B1
Doświadczenia te pokazują, że leczenie inhibitorami ACE zwiększa ΔΨΠ. Wskazuje to na to, że inhibitory ACE mogą chronić przed sytuacjami niedokrwienia i/lub polepszać wydajność mechaniczną/biosyntetyczną zwiększając wydajność przekazywania energii w mitochondrium.
P r z y k ł a d 2
Dziewięćdziesięciu rekrutów wojskowych badano przed i po treningu wojskowym trwającym 12 tygodni. Wyniki te wykonano losowo aby otrzymać odpowiedź na antagonistę receptora ATI losartan lub placebo.
U rekrutów występował konsekwentny trend poprawiania ich VO2 max przy progu beztlenowym, jakkolwiek obserwowano różnice zależnie od genotypu. Wyniki pokazują wzrost o 2,1 ± 6,8 ml/min dla genotypu II przy placebo wobec -1,1 ± 6,5 ml/min dla genotypu DD przy placebo oraz wzrost o 0,3 ± 6,3 ml/min dla II przy Losartanie wobec -1,8 ± 6,3 ml/min dla DD przy Losartanie. Po połączeniu wyników różnica wzrostu wartości wynosiła 1,3 ± 6,6 ml/min dla II wobec -1,4 ± 6,4 dla DD; p=0,07).
Wyniki dla VO2max wykazywały podobny trend, tak jak pomiary zmęczenia mięśni. Dane te zgadzają się z wzmocnioną zdolnością, szczególnie osób o genotypie II (a zatem niższej aktywności ACE) do osiągnięcia większych obciążeń pracą przed osiągnięciem progu beztlenowego, a zatem większą odpornością na zmęczenie w sytuacjach średniego lub intensywnego ćwiczenia.
P r z y k ł a d 3
Bioaktywnym składnikiem układu renina-angiotensyna (RAS) jest angiotensyna II (ATII). Podniesienie poziomu ATII w osoczu lub miejscowo w tkankach będzie wskazywać na stany w których hamowanie RAS może mieć znaczące korzyści terapeutyczne, nawet jeżeli osiągnięto częściowe zahamowanie RAS (tak jak w leczeniu inhibitorami ACE).
ATII zmierzono w następujący sposób: Zebrano próbki krwi po odpoczynku z leżeniem na plecach przez co najmniej 10 minut. Umieszczono polietylenowy cewnik przedłokciowy i pobrano 10 ml krwi żylnej. Po natychmiastowym odwirowaniu równe objętości próbek (EDTA, osocze, próbka) przechowywano w -70°C do czasu analizy. Angiotensynę II zmierzono za pomocą dostępnego w handlu testu radioimmunologicznego (IBL, Hamburg, Germany, czułość 1,5 pg/ml). Po wyciągnięciu próbek osoczowych zbadano ATII w kompetycyjnym teście radioimmunologicznym. W teście tym stosuje się króliczą surowicę przeciw ATII oraz radio-jodowany znacznik ATII. Fazy związaną i wolną oddzielono przez wiązanie z drugim przeciwciałem związanym z cząsteczkami fazy stałej, a następnie odwirowano. Zmierzono radioaktywność w związanych frakcjach i wykreślono typową krzywą wzorcową. Test ten wykazuje reaktywność krzyżową z ATI <0,1% oraz w obrębie lub pomiędzy powtórzeniem pomiędzy 3,9 do 8,6%. Zalecany zakres dawek dla zdrowych osób wynosi 20 do 40 pg/ml.
Można badać wiele stanów kacheksji, np. w wyniku przewlekłej niewydolności serca, AIDS, marskości wątroby oraz raka. Wyniki przedstawiono na fig. 3, gdzie słupki (od lewej do prawej) odpowiadają kacheksji przez AIDS (n = 6), kacheksji przez nowotwór (n = 7), sercowej kacheksji (n = 17), samoistnej kacheksji (n = 2), kacheksji spowodowanej marskością wątroby (n = 6), niedożywieniu (n = 6) oraz niekacheksyjnej niewydolności serca (n = 11).
W stanach kacheksji stwierdzono aktywację RAS na podstawie podniesionego w osoczu poziomu ATII (średnie osoczowe poziomy ATII były wyraźnie powyżej górnego limitu normalnego zakresu 20 do 40 pg/ml). Nie zależy to od specyficznej etiologii zaburzeń kacheksyjnych, jakkolwiek podwyższone poziomy ATII w osoczu (czyli aktywności RAS) także stwierdzono w przypadkach samoistnej kacheksji, czyli kacheksji o nieznanym podłożu. Jednakże aktywacja RAS jest najwidoczniej specyficzna dla zaburzeń kacheksyjnych, czego nie obserwowano u pacjentów z podobnym stopniem utraty masy ciała po niedożywieniu.
P r z y k ł a d 4
Przeprowadzono badania demonstrujące, że zablokowanie RAS jest korzystne u pacjentów z kacheksją, nawet w przypadkach, gdy wcześniej leczono ich inhibitorem ACE. U pacjenta 1 występowała kacheksja z powodu przewlekłej niewydolności serca (CHF) (wiek 74 lata, mężczyzna, waga 50,0 kg, wzrost 178 cm, wcześniejsza utrata wagi 15,3 kg przez 3 lata = przewlekła utrata wagi). Pacjent 2 z CHF i miopatią mięśniową cierpiał na samoistną kacheksję (wiek 38 lat, mężczyzna, waga 62 kg, wzrost 180 cm, wcześniejsza utrata wagi 11 kg przez rok = niedawna utrata wagi). Każdemu z pacjentów podawano Losartan (50 mg jeden raz dziennie). Zbadano stan kliniczny, parametry składu ciała, siłę oraz zdolność wykonywania powtarzanych ćwiczeń, na poziomie podstawowym i podczas uzupełniania. Obydwaj pacjenci wykazywali CHF z zaburzoną zdolnością oraz zaburzonym działaniem lewej komory (LVEF < 40%). Obydwaj pacjenci byli dobrze zdyscyplinowani.
PL 193 215 B1
Przeprowadzono analizę oporności bioelektrycznej (pacjent 1 i 2) w pozycji wyprostowanej za pomocą analizatora tłuszczu ciała (TANITA TBF-305, Tanita Corporation, IL, USA). Beztłuszczową i tłuszczową mas ę ciała zanalizowano automatycznie na podstawie równań dostarczonych i zaprogramowanych w urządzeniu przez producenta. Równania te były oparte na porównaniu z pomiarami zdrowej populacji.
Absorbcjometria o podwójnej energii z promieniami X (DEXA) (pacjent 1): Skany DEXA całego ciała wykonano za pomocą modelu Iunar DPXIQ skanera do całego ciała (Lunar Radiation Company, Madison, WI, USA, oprogramowanie systemem Lunar wersja 4,3c). Pacjent był za każdym razem skanowany prostoliniowo od głowy do stóp. Skan zajmował mniej niż 20 minut. Stwierdzono, że średnia dawka napromieniowania na skan wynosiła około 0,75 μSv (53), około 1/50 normalnego prześwietlenia klatki piersiowej. Metodę DEXA można zastosować w celu uzyskania z analizy gęstości ciała wartości masy tkanki tłuszczowej oraz beztłuszczowej. Dane techniczne DEXA, sprawność oraz oddzielenie segmentów już opisano (54, 55). Błąd przy pomiarach tkanki beztłuszczowej wynosi >2%, a tłuszczowej <5% (56).
Test z wykonywaniem ćwiczeń na bieżni (Pacjenci 1 i 2): Pacjenci przeszli ograniczony przez objawy test z wykonywaniem ćwiczeń na bieżni. Zastosowano standardowy protokół z dodatkiem „etapu 0” obejmującego 3 minuty przy prędkości 1609,34 m (1 mili) na godzinę z 5% gradientem. Pacjenci oddychali przez jednodrożny zawór połączony ze spektrometrem masowym do mierzenia oddechu (Amis 2000, Odense, Denmark) z niewielką wentylacją, liniowo wyznaczano zużycie tlenu i wytwarzanie dwutlenku węgla co 10 sekund stosując standardową technikę rozcieńczania gazem obojętnym. Pacjentów zachęcano do ćwiczeń do wyczerpania. Zmierzono czas ćwiczenia i zużycie tlenu przy maksymalnych ćwiczeniach ustalonych dla całkowitej masy ciała (szczyt VO2 w ml/kg/min) jako indeks zdolności ćwiczeniowej.
Oznaczenia siły mięśnia czterogłowego (Pacjenci 1 i 2):
Pacjenci siedzieli w sztywnej ramie ze swobodnie zwisającymi nogami. Za pomocą nieelastycznego plastra przymocowano staw skokowy do przetwornika ciśnienia. Rejestrowanie (Multitrace, 2, ξ, Jersey, Channel Islands) za pomocą przetwornika ciśnienia użyto do ustalenia siły oraz zapewniło wizualne tło dla pacjenta. Pozioma część wykresu przy maksymalnym wytwarzaniu siły wskazywało, że skurcz był maksymalny. Najlepsze z trzech dobrowolnych skurczów w każdej z nóg z okresem odpoczynku trwającym minutę pomiędzy skurczami przyjęto jako reprezentatywne dla maksymalnej dobrowolnej siły mięśnia czterogłowego odpowiednio w prawej i lewej nodze.
Wyniki obejmują badania uzupełniające przez 126 dni u pacjenta 1 i 83 dni u pacjenta 2. Obydwu pacjentów przebadano w środkowych punktach czasu. Obydwaj pacjenci wykazywali polepszenie podczas leczenia w 1 klasie objawów NYHA. U obydwu pacjentów zdolność ćwiczeniowa polepszyła się podczas badania (czas ćwiczeń: pacjent 1 i 2, szczytowe VO2: pacjent 2). Istniały dowody, że u obydwu pacjentów polepszyła się siła mięśni czterogłowych w obu nogach. Korzyści kliniczne osiągnięto w stosunku do tła poprawy masy ciała o 4,6 kg u pacjenta 1 (poprawa tkanki beztłuszczowej i tłuszczowej) oraz zatrzymując proces utraty masy ciała oraz widocznego polepszenia ogólnego stanu klinicznego oraz względnej sprawności mięśni, tj jakości mięśni (pacjent 2). Nie zaobserwowano efektów ubocznych leczenia.
P r z y k ł a d 5
Doświadczenia z leczeniem SOLVD (57) wykonano losowo z próbami podwójnie ślepymi oraz placebo, badając działanie leczenia enalaprylem u klinicznie stabilnych pacjentów z LVEF wynoszącym 35% lub mniej oraz dowodami na ujawnioną zastoinową niewydolnością serca. Dokładne szczegóły organizacji badania, kryteriów włączenia, czasu prowadzenia (2 do 7 dni) oraz okresu stabilizacji (14 do 17 dni), losowości prób, dopasowywanie dawki leczniczej oraz uzupełniania podawano wcześniej (57). W oparciu także o dane nigdzie indziej nie dostępne wyniki powtórnie przeanalizowano ograniczając się do pacjentów uczestniczących w próbach leczenia SOLVD, u których w poziomie podstawowym nie występował obrzęk, którzy przeżyli co najmniej następne 4 miesiące po badaniu, którym zmierzono masę ciała na początku oraz z co najmniej jednej wizyty kontynuującej po 4 miesiącach. Podstawowa charakterystyka kliniczna tych 2082 pacjentów nie różniła się znacząco od charakterystyki całej badanej populacji.
Z 2082 pacjentów, 1055 wybrano losowo do leczenia enalaprylem (2,5 do 20 mg na raz) i 1027 leczono placebo. W protokole mierzono masę ciała na poziomie podstawowym oraz podczas kontynuacji. Masy ciała nie notowano.
PL 193 215 B1
Przeprowadzono porównanie średnich pomiędzy grupami za pomocą niesparowanego testu t. Wykonano porównanie proporcji pomiędzy grupami stosując test chi-kwadratów. W odniesieniu do definicji wzięto pod uwagę obecność punktów (58), sugerowanej z góry różniącej się kacheksji, utraty masy ciała 5,0%, 7,5%, 10,0% i 15%. Aby stwierdzić, czy inhibitory ACE wpływają na ryzyko pierwszego wystąpienia kacheksji, wykonano wykres skumulowanych przypadków kacheksji dla dwóch grup i zanalizowano metodą statystyki uszeregowania logarytmicznego (59). W analizie pierwszy raz występującej kacheksji sercowej, przy każdej kolejnej wizycie, nie uwzględniano braku informacji o kacheksji sercowej (nie zanotowana waga podczas danej wizyty). Działanie kacheksji sercowej na przeżycie badano metodą proporcjonalnej analizy ryzyka Cox (58). W tych analizach kacheksję sercową taktowano jako współzmienną zależną od czasu. W analizie uwzględniono wyniki badań kacheksji w 4, 8 i 12 miesiącu. Istnieją punkty czasowe okresu kontynuacji ze stosunkowo wysoką proporcją całkowitej informacji na temat stanu kacheksji.
Wstępną analizę przeprowadzono u osób, które zamierzano leczyć. Znaczenie statystyczne określono na podstawie wyliczonej wartości p < 0,05 (testy dwustronne). Oceny wyników przedstawiono razem z ich 95% przedziałem ufności. Wyniki ustawiono tak, aby pasowały do z góry zidentyfikowanych czynników prognostycznych takich jak wiek, płeć, klasa funkcyjna NYHA, LVEF (aż do ponad 25%), stan leczenia (enalapryl wobec placebo, w przypadku oceniania działania kacheksji sercowej na przeżycie).
Z grupy 2082 pacjentów z CHF w tym badaniu, u 657 (31,6%) zaobserwowano do 7,5% utraty masy ciała podczas okresu kontynuacji. Skumulowana częstość kacheksji sercowej ciągle wzrastała w czasie. Częstość > 7,5% utraty masy ciała (przekrojowo) po 1 roku wzrastała do 8,5%, a następnie do 15,5 % (2 lata) oraz 17,2% (3 lata). Na poziomie podstawowym pacjenci, u których rozwinęła się kacheksja sercowa > 7,5% utraty masy ciała podczas okresu kontynuacji byli o 1,3 lat starsi (średnio 61,2 wobec 59,9, p < 0,01), mieli o 2,7 kg większą masę ciała (średnio 80,5 wobec 77,8 kg, p < 0,001) i nieznacznie częściej byli leczeni lekami moczopędnymi (87,2 wobec 82,6%, p < 0,01). Z pacjentów w tym badaniu 375 (18,0%) było kobietami. U kobiet z CHF częściej rozwijała się kacheksja sercowa (39,5% wobec 29,8% dla mężczyzn z > 7,5% utratą masy ciała, p < 0,001). Innymi słowy podstawowe charakterystyki kliniczne były podobne, w szczególności w odniesieniu do klas NYHA, LVEF oraz etiologii choroby pacjentów, u których rozwinęła się i nie rozwinęła kacheksja sercowa. Poniższe kliniczne charakterystyki na poziomie podstawowym były niezależnie związane z następującym rozwojem kacheksji sercowej: wiek (RR, p < 0,001), klasa NYHA, LVEF oraz leczenie.
Rozwój kacheksji sercowej ściśle zależał od następującego po niej pogorszenia przeżycia. Z góry zidentyfikowane kompetycyjne punkty kacheksji sercowej zależały od pogorszenia przeżycia, niezależnie od działania wieku, płci, klasy NYHA, LVEF oraz zmiany leczenia. Wśród 756 przypadków śmiertelnych obserwowanych w badaniach kontynuacyjnych 233 wystąpiły u pacjentów oznaczonych jako kachektyczni (> 7,5% utrata masy ciała) podczas ostatniej wizyty przed śmiercią, czyli 29,5% zgonów u pacjentów z CHF wystąpiło u pacjentów z objawami kacheksji sercowej. Pośród różnych wartości dla kacheksji sercowej z zakresu 5 do 15% utraty masy ciała okazało się, że > 6,5% było najsilniejszym czynnikiem wskazującym na pogorszenie śmiertelności. Surowe działanie kacheksji (utrata masy ciała > 6,5%) na przeżycie było bardzo znaczące: RR 1,47 (95% przedział pewności: 1,27 do 1,70), p = 0,00000017.
Pacjenci, których przestawiono na leczenie enalaprylem wykazywali znacznie obniżone ryzyko rozwoju kacheksji sercowej podczas okresu kontynuacji. Surowe działanie zmiany leczenia na enalapryl było silnie skorelowane ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju kacheksji sercowej: RR 0,81 (95% przedział pewności: 0,70 do 0,95), p = 0,0085. Zmiana leczenia na enalapryl miała znaczące korzystne działanie na przeżycie niezależnie od działania wieku, płci, klasy NYHA oraz LVEF także u podgrupy pacjentów z leczeniem SOLVD (p < 0,01). W przypadku rozpatrywania obecności kacheksji sercowej (6,5% utraty masy ciała) po 4 lub 8 miesiącach, działanie leczenia pozostało znaczące. U pacjentów, u których zaobserwowano utratę masy ciała co najmniej w 7,5% w jakimkolwiek punkcie czasowym, tylko u 10 pacjentów, u których dalej badano masę ciała, stwierdzono równą lub wyższą niż podstawową masę ciała (grupa enalaprylowa: 6, placebo: 4).
Wskazuje to, że znaczna utrata masy ciała, czyli kacheksja sercowa, jest częstym objawem u pacjentów z CHF. Utrata masy ciała > 7,5% występuje u około 1/3 pacjentów przez okres 3 lat. Spontaniczne odwrócenie utraty masy ciała jest bardzo rzadkie i występuje rzadziej niż w 2% przypadków. Kacheksja sercowa jest blisko i niezależnie powiązana z pogorszeniem przeżycia u pacjentów z CHF. Leczenie inhibitorem ACE, enalaprylem, oprócz standardowej terapii zmniejszało częstość
PL 193 215 B1 ryzyka śmierci oraz ryzyka rozwoju kacheksji sercowej. Ogólnie terapia enalaprylem zmniejszała ryzyko rozwoju kacheksji sercowej o 19%.
Referencje
1. Kem & Brown, N. Eng. J. Med 323(16) 1136-1137 (1990)
2. Yamada i inni, Circ. Res. 68 141-149 (1991)
3. Campbell i inni, J. Clin. Invest. 78 31-39 (1986)
4. Ohkubo i inni, J. Biol. Chem. 261 319-323 (1986)
5. Naftilan i inni, J. Clin. Invest. 87 1300-1311 (1991)
6. Gunther i inni, J. Cell. Biol. 92 289-298 (1982)
7. Dzau, Circulation 77 (Suppl. I) I-1 - I-3 (1988)
8. Dzau, Circulation 77 (Suppl. I) I-4 - l-13 (1988)
9. Campbell, J. Cardiovasc. Pharmacol. 10 (Suppl. 7) S1-S8 (1987)
10. Campbell, J. Clin. Invest. 79:1 (1987)
11. Admiraal i inni. Hypertension 15 44-55 (1990)
12. Lilly i inni, Circ. Res. 57(2) 312-318 (1985)
13. Swales i inni, Clin. Exp. Hypertens. A 5(7-8) 1127-1136 (1983)
14. Iwai & Inagami, J. Hypertens. 10 717-724 (1992)
15. Ferrario i inni. Hypertension 18(5 Suppl.) III: 126-133 (1991)
16. Dzau, J. Hypertens. 7, 933-936 (1989)
17. Sibony i inni. Hypertension 21 827-835 (1993)
18. Yosipov i inni. Hypertension 23 369-374 (1994)
19. Re i inni, Biochem. Biophys. Res. Comm. 119 220-225 (1984)
20. Eggena i inni. Hypertension 22(4) 496-501 (1993)
21. Brink i inni, J. Clin. Invest. 97(11) 2509-2516 (1996)
22. Tamura i inni. Am. J. Physiol. 272(2) R1704-1711 (1997)
23. Shimizu i inni, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 20(5) 369-372 (1993)
24. Jacob i inni. Metabolism 45(5) 535-541 (1996)
25. Henriksen i inni. Diabetes 45 (Suppl. 1) S125-S128 (1996)
26. Hoenack & Roesen, Diabetes 45 (Suppl. 1) S82-S87 (1996)
27. Rattigan i inni. Am. J. Physiol. 271(1 Pt. 1) E96-E103 (1996)
28. Sabbah i inni. Am. J. Physiol. 270(1 Pt. 2) H115-H120 (1996)
29. Schieffer i inni. Am. J. Physiol. 269(2) H1507-H1513 (1995)
30. Henriksen & Jacob, Metabolism 44(2) 267-272 (1995)
31. Dragovic i inni. Diabetes 45 (Suppl. I) S34-S37 (1996)
32. Vaghy i inni, Peptides 16(8) 1367-1373 (1995)
33. Zhang i inni. Circulation 95(1) 14-16 (1997)
34. Seyedi i inni. Hypertension 26(1) 164-170 (1995)
35. Coats, Cardiology 87 (Suppl. 1) 11-15 (1996)
36. Munzel i inni, Herz 18 (Suppl. 1) 400-405 (1993)
37. Dietze i inni. Diabetes 45 (Suppl. 1) S110-S114 (1996)
38. Moan i inni, J. Hum. Hypertension 9 (Suppl. 5) S45-S50 (1995)
39. Broqvist i inni, Eur. Heart J. 13(9) 1217-1224 (1992)
40. Predel i inni, J. Cardiovasc. Pharmacol. 23 (Suppl. 1) S25-28 (1994)
41. Lievre i inni. Hypertension 25 92-97 (1995)
42. Cambien i inni. Am. J. Hum. Genet. 43 774-780 (1988)
43. Mattu i inni. Circulation 91 270-274 (1995)
44. Rigat i inni, J. Clin. Invest. 86 1343-1346 (1990)
45. Rigat i inni, Nuc. Acids. Res. 20(6) 1433 (1992)
46. Tiret i inni. Am. J. Hum. Gen. 51 197-205 (1992)
47. Costerousse i inni, Biochem. J. 290 33-40 (1993)
48. Pinto i inni. Circulation 90(4 Pt. 2) I-36 (1994)
49. Danser i inni. Circulation 92(6) 1387-1388 (1995)
50. Harrap i inni. Hypertension 21 455-460 (1993)
51. Montgomery i inni. Circulation 96 741-747 (1997)
52. Muller i inni. Thrombosis Haemost. 75 767-771 (1996)
PL 193 215 B1
53. Fuller i inni. Clinical Physiology 12 253-266 (1992)
54. Mazess i inni, Calcif. Tissue Int. 44 228-232 (1989)
55. Mazess i inni. Am. J. Clin. Nutr. 51 1106-1112 (1990)
56. Ley i inni. Am. J. Clin. Nutr. 55 950-954 (1992)
57. The SOLVD Investigators, N. Engl. J. Med. 325 293-302 (1991)
58. Cox, J. Royal Statistical Society N34 187-220 (1972)
59. Kalbfleisch & Prentice, „The Statistical Analysis of Failure Time Data”, New York: John Wiley and Sons Inc. (1980)

Claims (6)

1. Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki kacheksji lub jej nawrotów, przy czym ta kacheksja jest związana ze starzeniem, chorobami wątroby lub chorobami nowotworowymi albo przewlekłymi lub ostrymi procesami zapalnymi albo z urazem mięśniowo-szkieletowym lub neurologicznym, gdzie inhibitor układu renina-angiotensyna stanowi inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę („ACE”) wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temocapryl, benazepryl, alacepryl, ceronapryl, delapryl, enalaprylat i moweltypryl, albo antagonista receptora angiotensyny, taki jak antagonista receptora AT1 wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor ACE jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, lizynopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl i lizynopryl.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor ACE stanowi ramipryl.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor ACE stanowi imidapryl.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie antagonista receptora AT1 jest wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan i irbesartan.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, gdzie kacheksja jest związana z procesem zapalnym wybranym spośród posocznicy, wstrząsu septycznego oraz zaburzeń autoimmunologicznych i związanych z tkanką łączną.
PL340838A 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna PL193215B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722026.3A GB9722026D0 (en) 1997-10-17 1997-10-17 Use of compounds
GBGB9810855.8A GB9810855D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Use of compounds
PCT/GB1998/003122 WO1999020260A2 (en) 1997-10-17 1998-10-19 The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340838A1 PL340838A1 (en) 2001-02-26
PL193215B1 true PL193215B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=26312447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377096A PL197164B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna
PL340838A PL193215B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377096A PL197164B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna

Country Status (19)

Country Link
US (7) US7071183B2 (pl)
EP (4) EP1023067B2 (pl)
JP (2) JP5187991B2 (pl)
KR (3) KR100572080B1 (pl)
CN (1) CN1123342C (pl)
AP (1) AP1300A (pl)
AT (2) ATE366110T1 (pl)
AU (1) AU742506B2 (pl)
CA (2) CA2306216C (pl)
CY (1) CY1106813T1 (pl)
DE (2) DE69830069T3 (pl)
DK (2) DK1498124T3 (pl)
ES (2) ES2238770T5 (pl)
HU (2) HUP0003982A3 (pl)
NO (1) NO326231B1 (pl)
PL (2) PL197164B1 (pl)
PT (2) PT1498124E (pl)
UY (2) UY25972A1 (pl)
WO (1) WO1999020260A2 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PL353199A1 (pl) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna do zapobiegania przypadkom sercowo-naczyniowym
AU2001246864B2 (en) * 2000-04-10 2006-07-27 Protein Express Co., Ltd. Hypotensors
EP1383885A4 (en) * 2001-04-04 2005-11-30 American Diagnostica Inc METHOD FOR PRODUCING A STABILIZED THROMBIN-ACTIVATED FIBRINOLYSE INHIBITOR (TAFI) AND METHOD FOR THE USE THEREOF
GB0119460D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Ark Therapeutics Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
AU2003262969A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 American Diagnostica, Inc. Diagnostic assay for thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (tafi)
CA2513170A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Skeletal muscle protecting agent
WO2005084648A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
ES2282062T1 (es) 2004-06-04 2007-10-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
WO2006009325A1 (ja) * 2004-07-23 2006-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. メタロプロテアーゼ阻害剤
WO2006102476A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Vicus Therapeutics Spe 1, Llc Compositions and methods for ameliorating cachexia
TW200920371A (en) * 2007-08-29 2009-05-16 Orion Corp A combination treatment
EP2187892A1 (en) * 2007-09-17 2010-05-26 Bioneris AB Method and means for the treatment of cachexia
RU2393857C2 (ru) * 2008-05-12 2010-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Лекарственное средство, оказывающее противосудорожное и антигипоксическое действие
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US20140057955A1 (en) 2011-03-30 2014-02-27 The Johns Hopkins University Novel, protective, anti-inflammatory receptor and its use in preservation of mitochondrial function, wound healing and repair
KR20130074808A (ko) * 2011-12-16 2013-07-05 한올바이오파마주식회사 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
EP2832357A1 (en) 2013-07-29 2015-02-04 Charité - Universitätsmedizin Berlin Selective AT2 receptor agonists for use in treatment of cachexia
HK1231558A1 (zh) * 2014-01-14 2017-12-22 崔元哲 使用luterial的形态学特徵筛选癌症预防剂或抗癌剂的方法
JP2016183174A (ja) * 2016-05-12 2016-10-20 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
EP3807898A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition
DE202023100085U1 (de) 2023-01-09 2023-02-03 Sundararajan Gothandam Eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655989B1 (fr) * 1989-12-20 1992-02-28 Adir Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5049553A (en) * 1990-01-04 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor
GB2241890A (en) 1990-03-12 1991-09-18 Squibb & Sons Inc Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2048699A1 (en) * 1990-09-04 1992-03-05 Abraham Sudilovsky Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril
CA2052014A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
TW197945B (pl) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
FI905896A7 (fi) * 1990-11-29 1992-05-30 Valmet Paper Machinery Inc Formningsgapsarrangemang i en dubbelviraformare av en pappersmaskin.
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5614519A (en) * 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
WO1993018794A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 Gensia, Inc. In vivo peptide therapy
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
CA2140722A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US5550118A (en) * 1994-01-31 1996-08-27 Eli Lilly And Company Polyhydronorharman synthase inhibitors
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
DE4410997A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen
DE4420102A1 (de) 1994-06-09 1995-12-14 Asta Medica Ag Arzneimittelkombinationen aus alpha-Liponsäure und herz-kreislaufaktiven Substanzen
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
EP0868179A4 (en) * 1995-12-12 2002-01-30 Merck & Co Inc NEW USE OF LOSARTAN
US6258032B1 (en) * 1997-01-29 2001-07-10 William M. Hammesfahr Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
US6420412B2 (en) * 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
CA2265877A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 Medinox, Inc. Polydithiocarbamate-containing macromolecules and the use thereof for therapeutic and diagnostic applications
US6008221A (en) 1996-11-06 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating Alzheimer's disease with folic acid
ID26234A (id) * 1996-12-18 2000-12-07 Basf Ag Turunan-turunan asam karboksilat heterosiklik, pembuatan dan penggunaannya sebagai antagonis-antagonis reseptor endotelen
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6197505B1 (en) * 1997-04-04 2001-03-06 Pyrosequencing Ab Methods for assessing cardiovascular status and compositions for use thereof
US5916910A (en) 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
PL353199A1 (pl) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna do zapobiegania przypadkom sercowo-naczyniowym

Also Published As

Publication number Publication date
CA2306216C (en) 2011-06-07
ATE294579T1 (de) 2005-05-15
ES2238770T5 (es) 2012-01-17
US20060217429A1 (en) 2006-09-28
AU742506B2 (en) 2002-01-03
HUP0003982A3 (en) 2002-01-28
CN1279606A (zh) 2001-01-10
CA2677910A1 (en) 1999-04-29
DE69830069D1 (de) 2005-06-09
EP1776954A2 (en) 2007-04-25
UY25972A1 (es) 2001-08-27
KR20010031177A (ko) 2001-04-16
JP5187991B2 (ja) 2013-04-24
NO20001979L (no) 2000-06-13
US20050192327A1 (en) 2005-09-01
JP2009242426A (ja) 2009-10-22
DE69830069T3 (de) 2012-02-09
DK1023067T4 (da) 2011-12-12
EP1776954A3 (en) 2009-11-11
KR20010031179A (ko) 2001-04-16
DK1023067T3 (da) 2005-09-05
HUP0003982A1 (hu) 2001-11-28
US20140045907A1 (en) 2014-02-13
WO1999020260A3 (en) 2000-03-09
KR100523112B1 (ko) 2005-10-19
PT1498124E (pt) 2007-10-16
DE69838042D1 (de) 2007-08-16
EP1498124B1 (en) 2007-07-04
AU9453398A (en) 1999-05-10
US20120178784A1 (en) 2012-07-12
CN1123342C (zh) 2003-10-08
CA2677910C (en) 2011-03-15
AP2000001796A0 (en) 2000-06-30
CA2306216A1 (en) 1999-04-29
ES2238770T3 (es) 2005-09-01
US8604070B2 (en) 2013-12-10
ATE366110T1 (de) 2007-07-15
HU0900792D0 (en) 2010-03-01
EP1559424A3 (en) 2009-11-11
DE69830069T2 (de) 2006-01-19
EP1023067B9 (en) 2005-08-17
EP1023067A2 (en) 2000-08-02
US20090069348A1 (en) 2009-03-12
PT1023067E (pt) 2005-09-30
WO1999020260A2 (en) 1999-04-29
CY1106813T1 (el) 2012-05-23
US8003679B2 (en) 2011-08-23
EP1498124A3 (en) 2005-08-17
EP1559424A2 (en) 2005-08-03
KR20050085966A (ko) 2005-08-29
US20050192326A1 (en) 2005-09-01
JP2003521437A (ja) 2003-07-15
US20020187939A1 (en) 2002-12-12
UY25971A1 (es) 2000-12-29
DK1498124T3 (da) 2007-11-05
NO20001979D0 (no) 2000-04-14
EP1023067B1 (en) 2005-05-04
US7998953B2 (en) 2011-08-16
DE69838042T2 (de) 2008-03-06
PL340838A1 (en) 2001-02-26
PL197164B1 (pl) 2008-03-31
AP1300A (en) 2004-09-08
KR100572080B1 (ko) 2006-04-17
EP1023067B2 (en) 2011-08-24
NO326231B1 (no) 2008-10-20
ES2287617T3 (es) 2007-12-16
EP1498124A2 (en) 2005-01-19
US7071183B2 (en) 2006-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8604070B2 (en) Use of inhibitors of the renin-angiotensin system
Sugimoto et al. AT1 receptor antagonist, TCV 116, does not prevent cardiac hypertrophy in salt‐loaded Dahl salt‐sensitive rats
Dekany et al. The role of insertion allele of angiotensin converting enzyme gene in higher endurance efficiency and some aspects of pathophysiological and drug effects
EP1414421B1 (en) The treatment of lipodystrophy with inhibitors of the renin angiotensin system

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121019