ES2287741T3 - Agonistas del receptor 5ht2c para el tratamiento de diabetes y obesidad. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en donde R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo, R8-O-(N=)CR6, alquilsulfanilo o alquilo sustituido con halógeno; R2 es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilo-SO2- o aralcoxialquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o R7-O-N=CH-; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Agonistas del receptor 5HT_{2c} para el
tratamiento de diabetes y obesidad.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperazina, a procedimientos e intermediarios para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son
útiles para tratar obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere particularmente a
compuestos de la fórmula 1 y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
halógeno, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo,
cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo,
R^{8}-O-(N=)CR^{6}, alquilsulfanilo o alquilo
sustituido con halógeno;
R^{2} es alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo,
cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxialquilo,
hidroxialcoxi, alquilo-SO_{2}, o
aralcoxialquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o
R^{7}-O-N=CH-;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo
y
R^{8} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso
de enfermedad influenciado por factores ambientales en los cuales
los métodos de pérdida de peso tradicionales haciendo dietas y
ejercicio tienen que ser complementados con productos terapéuticos
(S. Parker, "Obesity: Trends y Treatments", Scrip Reports, PJB
Publications Ltd. 1996).
Si alguien se clasifica como con sobrepeso u
obeso se determina generalmente sobre la base de su índice de masa
corporal (BMI), el cual se calcula al dividir el peso corporal (Kg)
entre la altura al cuadrado (m^{2}). Así, las unidades de BMI son
Kg/m^{2} y es posible calcular la escala de BMI asociada con la
mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define
como un BMI en la escala de 25-30 Kg/m^{2}, y la
obesidad como un BMI mayor de 30 Kg/m^{2}. Existen problemas con
esta definición toda vez que no toma en cuenta la proporción de
masa corporal que es músculo en relación a grasa (tejido adiposo).
Para complementar esto, la obesidad también se puede definir sobre
la base del contenido de grasa corporal: más de 25% y 30% en hombre
y mujeres, respectiva-
mente.
mente.
Al incrementarse el BMI existe un riesgo
incrementado de muerte a partir de una variedad de causas que son
independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
comunes con la obesidad son enfermedades
cardio-vasculares (hipertensión particularmente),
diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes),
enfermedad de vesícula (particularmente cáncer) y enfermedades de
reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una
reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una
reducción significativa en el riesgo de desarrollar insuficiencia
cardíaca coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen Orlistat (XENICAL®) y
sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la
absorción de grasas directamente y tiende a producir una elevada
incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque
relativamente inofensivos) tales como la diarrea. La sibutramina
(un inhibidor de la reabsorción de
5-HT/noradrenalina mixto) puede incrementar la
presión sanguínea y el ritmo cardíaco en algunos pacientes. Los
inhibidores de la reabsorción/liberación de serotonina flenfluramina
(Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) se ha reportado que
reducen el consumo de alimentos y el peso corporal durante un
período prolongado (más de 6 meses). Sin embargo, ambos productos
fueron retirados después de informes de evidencia preliminar de
anormalidades en las válvulas asociadas con su uso. Existe por lo
tanto la necesidad del desarrollo de un agente
anti-obesidad más seguro.
Un objetivo de esta invención es proporcionar
ligandos receptores de 5HT_{2} que actúen directamente y sean
selectivos para usarse en terapia y particularmente para usarse como
agentes anti-obesidad. Un objetivo más de esta
invención es proporcionar ligandos de acción directa selectivos para
receptores 5-HT_{2c}, para usarse en terapia y
particularmente para usarse como agentes
anti-obesidad. Un objetivo más de esta invención es
proporcionar ligandos de receptor 5-HT_{2c}, de
acción directa y selectivos, de preferencia agonistas del receptor
5-HT_{2c}, para usarse en terapia y
particularmente para usarse como agentes
anti-obesidad.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles en
el tratamiento y/o prevención de trastornos que incluyen glucosa
elevada en plasma sanguíneo, particularmente diabetes melitus
(incluyendo diabetes melitus tipo II o no dependiente de insulina
(NIDDM); diabetes melitus tipo I o dependiente de insulina (IDDM) y
diabetes melitus relacionada con malnutrición de tipo III). La
diabetes puede ser diabetes secundaria enfermedad pancreática o
diabetes relacionada con el uso de esteroides. Los compuestos de la
fórmula (I) también son útiles en el tratamiento y/o prevención de
las secuelas de hiperglucemia. En el tratamiento y/o prevención de
complicaciones diabéticas y en el tratamiento de dependencia a
insulina.
La invención es de particular uso en el
tratamiento o prevención de diabetes melitus (incluyendo diabetes
melitus no dependiente de insulina o tipo II (NIDDM); diabetes
melitus dependiente de insulina o tipo I (IDDM); y diabetes
relacionada con malnutrición o tipo III, y particularmente en el
tratamiento o prevención de diabetes tipo II.
La presente invención abarca el uso de
compuestos de acuerdo con la fórmula para el tratamiento agudo y/o
crónico y/o prevención de trastornos que incluyan glucosa en plasma
sanguíneo elevada, particularmente el tratamiento agudo y/o crónico
de trastornos que incluyen glucosa elevada en plasma sanguíneo, y
especialmente el tratamiento agudo de trastorno que incluyen
glucosa elevada en plasma sanguíneo.
La diabetes es una enfermedad en la cual la
capacidad de un paciente para controlar los niveles de glucosa en
la sangre es deteriorada, toda vez que la capacidad para responder
adecuadamente a la acción de la insulina ha sido perdida
parcialmente. En diabetes tipo II, comúnmente referida como diabetes
melitus no dependiente de insulina (NIDDM), la cual aflige a
80-90% de todos los pacientes diabéticos en los
países desarrollados, las isletas de Langerhans en el páncreas aún
producen insulina. Sin embargo, los órganos objetivos,
principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhiben una
profunda resistencia a la estimulación de insulina, y de esta
manera el cuerpo compensa esto al producir niveles anormalmente
altos de insulina. En las etapas tardías de la enfermedad, sin
embargo, la secreción de insulina se disminuye debido al agotamiento
del páncreas.
El tratamiento de primera línea actual para la
diabetes incluye generalmente adoptar una dieta baja en grasa y
glucosa y hacer ejercicio regularmente. Sin embargo, la cooperación
puede ser moderada y al progresar la enfermedad, el tratamiento con
fármacos hipoglucémicos, por ejemplo, sulfonilureas o metformina, se
hace necesario. Una nueva clase promisoria de fármacos
recientemente ha sido introducida que resensibilizan a los pacientes
a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), revirtiendo
así los niveles de glucosa y triglicéricos en sangre a niveles
normales, y de esta manera eliminando, o por lo menos reduciendo, el
requerimiento de insulina exógena. La troglitazona (Resulin^{TM})
y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase
tiazolidinodionas (TZD) de agonistas PPAr\gamma y fueron los
primeros representantes de la clase aprobada para el tratamiento de
NIDDM en varios países. Sin embargo, estos compuestos sufren de
efectos secundarios que incluyen toxicidad rara pero severa del
hígado (como la observada con la troglitazona), y peso corporal
incrementado en humanos. Por lo tanto, nuevos, mejores y más
eficaces fármacos para el tratamiento de condiciones que incluyan
hiperglucemia, particularmente NIDDM se requieren urgentemente.
Recientes estudios proporcionaron evidencia de que el
co-agonismo de PPAR\alpha y PPAR\gamma podría
resultar en compuestos con potencial terapéutico incrementado, es
decir, con un efecto en el perfil de lípidos mejorado por arriba de
la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y
Wahli: Trends Endiocrin. Metab. 1993; 4:291-296,
Macdonald y Lane; Current Biology Vol. 5 pp.
618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la
presente invención pueden usarse como fármacos eficaces para el
tratamiento y prevención de diabetes, particularmente para diabetes
melitus no dependiente de insulina.
En la presente descripción el término
"alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de
cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de
preferencia un grupo alquilo de cadena o ramificada con 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de
C_{1}-C_{8} de cadena recta y ramificada son
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos
isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, de
preferencia metilo, etilo, propilo e isopropilo. Se prefieren
particularmente metilo y
etilo.
etilo.
El término "cicloalquilo", solo o en
combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de
carbono y de preferencia un anillo cicloalquilo de con 3 a 6 átomos
de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de
C_{3}-C_{8} ciclopropilo,
metil-ciclopropilo. Dimetilciclopropilo,
ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo,
metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo,
dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclo-octilo de
preferencia ciclopropilo y ciclopentilo y particularmente
ciclopropilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en el
cual el término "alquilo" tiene el significado dado arriba,
tal como metoxi, etoxi; n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
ter-butoxi, de preferencia metoxi y etoxi.
El término "cicloalcoxi", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
cicloalquilo-O en el cual el término
"cicloalquilo" tiene el significado indicado arriba.
El término "hidroxialquilo", sólo o en
combinación, significa un grupo alquilo como el definido
anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, de
preferencia un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo
hidroxilo. Ejemplos son hidroximetilo, hidroxietilo y
2-hidroxietilo.
El término "alquilo sustituido con
halógeno", solo o en combinación, significa un grupo alquilo como
se definió anteriormente, en el que uno o varios átomos de
hidrógeno, de preferencia uno a tres átomos de hidrógeno han/ha
sido reemplazado por halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo son
trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo y triclorometilo.
Ejemplos preferidos son monofluorometilo, difluorometilo y
trifluorometilo. Se prefiere particularmente fluorometilo y
difluorometilo.
El término "carbonilo" se refiere a un
grupo de la fórmula -C(O)-.
El término "arilo", solo o en combinación,
significa un grupo fenilo o naftilo que porta opcionalmente uno a
tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo,
amino-carbonilo, hidroxi, amino, nitro y similares,
tales como fenilo, p-tolilo,
4-metoxifenilo,
4-ter-butoxifenilo,
4-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2
naftilo. Se prefiere fenilo.
El término "aralquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo, de
preferencia un grupo alquilo como el definido previamente en el
cual uno o varios, de preferencia un átomo de hidrógeno ha sido por
un grupo arilo como se definió arriba. Se prefiere bencilo.
El término "aralcoxi", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
aralquilo-O- en el cual el término "aralquilo"
tiene el significado dado previamente.
El término "amino", solo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido por
medio del átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario que
porta un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino
terciario que porta dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo
similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno forman
juntos un anillo, tal como, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino,
metil-etilamino,
morfolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo o piperidinilo
etc., de preferencia amino dimetilamino y dietilamino y
particularmente amino primario.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo y de preferencia flúor, cloro o bromo y en forma
particularmente preferible flúor y cloro.
El término "carboxi" solo o en combinación,
significa un grupo -COOH.
El término "ciano" solo o en combinación,
significa un grupo -CN.
El término "alquilsulfanilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo-S-, en el
que alquilo es como se definió arriba.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan las
efectividades y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos
libres las cuales no son biológicas o de otra manera indeseables.
Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares, de preferencia ácido clorhídrico, y
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido valérico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metan-sulfónico, ácido etansulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales
pueden prepararse a partir de la adición de una base inorgánica o de
una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base
inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales sodio,
potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales
derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a,
sales de aminas primarias, secundarios y terciarias, aminas
sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encuentran en
estado natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico
básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y
similares. El compuesto de la fórmula I también puede estar
presente en forma de zwitteriones.
\newpage
La invención incluye expresamente solvatos
farmacéuticamente útiles de los compuestos de acuerdo con la fórmula
I. Los compuestos de la fórmula I pueden ser solvatados, por
ejemplo, hidratados. La solvatación puede llevarse a cabo en el
transcurso del proceso de fabricación o puede tener lugar, por
ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un
compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación). El
término sales farmacéuticamente aceptables incluye también solvatos
farmacéuticamente útiles.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables"
significa que los compuestos de la fórmula general I pueden ser
derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que
sean capaces de la conversión de nuevo a los compuestos de origen
in vivo. Ejemplos de estos compuestos incluyen los derivados
de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles,
tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y
ésteres pivaloiloximetílicos. Además, cualquier equivalente
fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general
1, similar a los ésteres metabólicamente lábiles, los cuales sean
capaces de producir los compuestos de la fórmula general I in
vivo, están dentro del alcance de esta invención.
En más detalle, por ejemplo, los grupos COOH de
los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden ser esterificados.
Los ésteres alquílicos y aralquílicos son ejemplos de ésteres
adecuados. Los ésteres metílico, etílico, propílico, butílico y
bencílico son los ésteres que se prefieren. Se prefieren
especialmente los ésteres metílico y etílico. Ejemplos adicionales
de ésteres farmacéuticamente útiles son compuestos de la fórmula I,
en donde los grupos hidroxi pueden ser esterificados. Ejemplos de
estos ésteres son formiato, acetato, propionato, butirato,
usobutirato, valerato, 2-metilbutirato, isovalerato
y N,N-dimetilaminoacetato. Los ésteres que se
prefieren son acetato de N,N-dimetilamino-
acetato.
acetato.
El término "inhibidor de lipasa" se refiere
a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas,
por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el
orlistat y lipstatina se describen en la patente de E.U.A. Nº
4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un
producto natural de origen microbiano y el orlistat es el resultado
de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa
incluyen una clase de compuesto comúnmente referido como
panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et
al., 1994). El término "inhibidor de lipasas" se refiere
también a los inhibidores de lipasa unidos a polímero por ejemplo
descritos en la solicitud de patente Internacional WO99/34786
(Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan
además porque han sido sustituidos con uno o más grupos que inhiben
lipasas. El término "inhibidor de lipasas" también comprende
las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El
término "inhibidor de lipasas" se refiere de preferencia a
orlistat.
El orlistat es un compuesto conocido útil para
el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Véase,
patente de E.U.A. N1 4.598.089, expedida el 1 de julio de 1986, la
cual describe también procedimientos para fabricar orlistat y la
patente de E.U.A. Nº 6.004.996, la cual describe composiciones
farmacéuticas adecuadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas
adicionales se describen por ejemplo en las solicitudes de patentes
internacionales WO 00/09122 y WO 00/09123.
Los procedimientos adicionales para la
preparación del orlistat se describen en las solicitudes de patente
europea N^{os} de publicación 185.359, 189.577, 443.449 y
524.495.
El orlistat se administra de preferencia
oralmente de 60 a 720 mg al día en dosis divididas dos a tres veces
al día. Se prefiere cuando de 180 a 360 mg, muy preferiblemente 360
mg al día de un inhibidor de lipasas se administran a un sujeto, de
preferencia en dosis divididas dos o, particularmente, tres veces al
día. El sujeto es de preferencia un humano obeso o con sobrepeso,
es decir, un humano con un índice de masa corporal de 25 o más.
Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa se administre
aproximadamente a las 1 ó 2 horas de ingestión de un alimento que
contenga grasa. Generalmente, para administrar un inhibidor de
lipasa como el definido arriba se prefiere que el tratamiento se
administre a un humano quien tenga un fuerte historial de obesidad
y haya obtenido un índice de masa corporal de 25 o más.
El orlistat puede administrarse a humanos en
composiciones orales convencionales, tales como tabletas, tabletas
recubiertas, cápsulas de gelatina suave y dura, emulsiones o
suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para las
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura
son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar tales como
sorbitol, manitol, maltodextrina u otros rellenos; agentes
tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, Brij 96 o Tween
80; desintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio,
almidón de maíz o derivados del mismo; polímeros tales como
povidona; crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y
similares. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina
suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones
farmacéuticas pueden contener agentes conservadores,
solubilizadores, agentes estabilizantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes,
agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
reguladores de pH, agentes de recubrimiento y antioxidantes. También
pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valuables.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de
dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método
conocido en la técnica farmacéutica. De preferencia, el orlistat se
administra de acuerdo con la formulación mostrada en los ejemplos y
en la patente de E.U.A. Nº 6.004.996, respectivamente.
\newpage
En la nomenclatura usada en la presente
solicitud los átomos de carbono del sistema de anillo básico de los
compuestos de acuerdo con la fórmula I se enumeran como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} está unido a la
posición 6, R^{2} está unido a la posición 7, R^{3} está unido a
la posición 8 y R^{5} está unido a la posición
4.
La línea de trazos en la fórmula 1 (marcada como
*) representa un solo o un doble enlace
\vskip1.000000\baselineskip
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En consecuencia, los compuestos de la fórmula I
tienen una de las siguientes fórmulas (Ia) y (Ib)
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en donde R^{1} a R^{5} se
definen como
arriba.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos que tienen la fórmula Ib. Se prefieren particularmente los
compuestos de la fórmula I que son de la fórmula Ia.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros mezclas
de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de
racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo mediante la resolución de los
racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con absorbentes quirales o eluyentes).
El término "átomo de carbono asimétrico"
(C*) significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes
diferentes. De acuerdo con la convención de
Cahn-Ingold-Prelog el átomo de
carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o
"S".
Se prefieren los compuestos quirales de la
fórmula (Ia), en donde el número de átomos de carbono 9a tiene la
configuración R.
Se prefieren los compuestos quirales de la
fórmula (Ic),
en donde R^{1} a R^{5} se
definen como arriba. La fórmula (Ic) significa que el átomo de
carbono asimétrico
C*
tiene la configuración R y R^{1}
a R^{5} se definen como
arriba.
Otros compuestos de la fórmula (I) preferidos
son aquellos en los que C* es de la configuración R y en donde
R^{5} significa alquilo.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la
fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Se
prefieren particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que se
prefieren son las sales clorhidrato.
Se prefiere un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno,
alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi,
hidroxialquilo, R^{8}-O-(N=)CR^{6}-,
alquilsulfanilo o alquilo sustituido con halógeno. Los compuestos
de la fórmula I que se prefieren particularmente son aquellos en
los que R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalcoxialquilo o
hidroxialquilo.
Otra modalidad preferida de la presente
invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, alcoxialquilo,
cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilacoxialquilo,
hidroxialcoxi, alquilo-SO_{2}- o aralcoxialquilo.
Se prefiere particularmente un compuesto de la fórmula I en el que
R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno o alcoxialcoxi.
Un aspecto preferido más de la presente
invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde
R^{3} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o
R^{7}-O-N=CH-. Se prefieren
particularmente aquellos compuestos de la fórmula I en los que
R^{3} es hidrógeno.
Se prefieren también aquellos compuestos de la
fórmula I en los que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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y, en donde R^{1} a R^{5} se
definen como
arriba.
Otro aspecto preferido de la presente invención
es un compuesto de la fórmula I en donde R^{4} es hidrógeno.
Otros compuestos de la fórmula I que se
prefieren son aquellos en los que el compuesto tiene la fórmula
en donde el átomo de carbono C* al
cual R^{5} está unido tiene la configuración R y R^{1} a R^{5}
se definen como
arriba.
También se prefieren los compuestos de la
fórmula I en donde R^{5} es metilo.
Se prefieren también los compuestos de acuerdo
con la fórmula I en los que R^{6} es hidrógeno o metilo.
Otros compuestos de la fórmula I que se
prefieren son aquellos en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo,
particularmente se prefieren aquellos en los que es hidrógeno o
metilo.
Además se prefieren aquellos compuestos de
acuerdo con la fórmula I en los que R^{8} es alquilo. Se prefieren
particularmente aquellos en los que R^{8} es metilo.
Ejemplos de compuestos de la fórmula I que se
prefieren son:
1.
(R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
2.
(4R,9aR)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
3.
(4R,9aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
4.
(4R,9aR)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
5.
(4R,9aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
6.
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
7.
(4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol;
8.
(4R,9aR)-7-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
9.
(4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
10.
(4R,9aR)-7-isopropoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
11.
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
12.
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
13.
(4R,9aR)-2-(4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-iloxi)-1-etanol;
14.
(4R,9aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
15.
(4R,9aR)-7-metoximetil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
16.
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
17.
(4R,9aR)-7-cloro-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
18.
(4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
19.
(4R,9aR)-6-etil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
20.
(4R,9aR)-6-etil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno;
21.
(4R,9aR)-7-etoximetil-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
22.
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
23.
(4R,9aR)-7-cloro-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
24.
(4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
25.
(4R,9aR)-6-difluorometil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
26.
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
27.
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
28.
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
29.
(4R,9aR)-7-cloro-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
30.
(4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
31.
(4R,9aR)-6-metoxi-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
32.
(4R,9aR)-7-cloro-6-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
33.
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
34.
(4R,9aR)-6-etoxi-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
35.
(4R,9aR)-7-cloro-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
36.
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
37.
(4R,9aR)-6-etoximetil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
38.
(4R,9aR)-7-cloro-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
39.
(4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
40.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
41.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol;
42.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
43.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
44.
(4R,9aR)-7-etanosulfonil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
45.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmeoximetil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
46.
(4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
47.
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
48.
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
49.
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
50.
(4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
51.
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
52.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
53.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
54.
(R)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
55.
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
56.
(4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol;
57.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
58.
O-metil-oxima de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehído;
59.
1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol;
60.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
61.
O-metil-oxima de
(E)-[4R,9aR]-1-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanona;
62.
(4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
63.
(4R,9aR)-6-cloro-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
64.
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
65.
(4R,9aR)-7-etoximetil-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
66.
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-4-metoxifenil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
67.
(4R,9aR)-7-bromo-6-etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
68.
(4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
69.
(4R,9aR)-1-(RS)-(7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-1-etanol;
70.
(4R,9aR)-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
71.
(4R,9aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
72.
(4R,9aR)-7-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
73.
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
74.
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
75.
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
76.
(4R,9aR)-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro
-2,4a,5-triaza-fluoreno;
77.
(4R,9aR)-7-benciloximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
78.
(4R,9aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
79.
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
80.
(4R,9aR)-7-fluoro-4,8-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
81.
(4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-il)-metanol;
82.
(4R,9aR)-7-fluoro-8-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
83. Oxima de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehído
y
84.
O-metil-oxima de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos de la fórmula I que se
prefieren particularmente son:
(4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol
y
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno.
Los procedimientos para la fabricación de los
compuestos de acuerdo con la fórmula I son un objetivo de la
presente invención. Los sustituyentes e índices usados en los
siguientes esquemas de reacción tienen el significado dado arriba a
menos que se indique lo contrario.
Los grupos hidroxi pueden ser protegidos en las
siguientes reacciones mediante métodos conocidos en la técnica
tales como por ejemplo
ter-butil-dimetilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los
1,2,3,4-tetrahidro-[2,4a,5]triaza-fluorenos
de la fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el esquema de
reacción 1 mediante un procedimiento en el que el
7-aza-indol-2-carboxilato
de la fórmula A se hace reaccionar primero con una
alfa-haloalquenitrilo (por ejemplo,
2-bromo-propionitrilo) en un
solvente adecuado (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida) con una base adecuada (por
ejemplo, hidruro de sodio). Los compuestos de la fórmula II
corresponden a compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es
hidrógeno.
El intermediario B se reduce y se cicliza al
tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno II
mediante reacción con un agente reductor adecuado en un solvente
adecuado (por ejemplo, LiAlH_{4} en tetrahidrofurano o éter
dietílico). R^{a} en el esquema de reacción 1 es un grupo
alquilo, de preferencia un grupo alquilo inferior, de preferencia
metilo o etilo.
Los compuestos de la fórmula A, en donde R^{1}
es hidrógeno o halógeno, particularmente cloro y R^{2} es
hidrógeno, particularmente cloro y R^{3} es hidrógeno, se
describen en WO 0044753.
Los compuestos de la fórmula A, en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como arriba con la condición
de que R^{1} y R^{1} no sean hidrógeno, pueden obtenerse
mediante un procedimiento análogo al descrito en WO 0044753
mediante, por ejemplo, oxidación del nitrógeno de piridina al
N-óxido bajo condiciones de oxidación adecuadas, tales como ácido
meta-cloroperoxibenzoico en diclorometano y
tratamiento de N-óxido con un sistema nucleofílico, tal como
anhídrido de ácido acético concentrado o bromuro de ácido benzoico
en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo,
hexametildisilazano en un solvente adecuado al como, por ejemplo,
tetrahidrofurano. El nitrógeno de indol puede ser protegido
opcionalmente en este procedimiento, de preferencia con un
grupo
Boc.
Boc.
El compuesto de la fórmula A, en donde R^{1},
R^{2} y R^{3} se definen como arriba con la condición de que
R^{1}, R^{2} y R^{3} no sean halógeno también se puede obtener
mediante procedimientos análogos como los descritos en Synthesis
1996, 877 a partir de
3-alquil-2-aminopiridina
N-protegidas (de preferencia Boc), a través de la
doble desprotonación con una base, tal como
N-butil-litio en un solvente
adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y el tratamiento
subsecuente del intermediario con dietil oxalato y deshidratación
del aducto resultante bajo condiciones ácidas, por ejemplo, con
ácido clorhídrico en un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo,
etanol.
Los alfa halo alcanonitrilos pueden ya sea
comprarse de fuentes comerciales o sintetizarse a partir de, por
ejemplo, reacción de acrilonitrilo con bromoalcanos bajo irradiación
UV en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y un catalizador
adecuado tal como cloruro de cobre (I) en un solvente adecuado tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano (análogo al procedimiento
descrito en J. Am. Chem. Soc. 1983, 105(22), 6719). Los alfa
halo alcanonitrilos también se pueden preparar en un procedimiento
en el que un derivado alcoxiacetonitrilo sea irradiado en presencia
de un agente bromante adecuado, tal como, por ejemplo,
N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano (análogo al
procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1976, 14 (17), 2846). En
caso de que R^{5} sea hidroximetilo el OH libre se
protege.
protege.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
de la fórmula II también se pueden preparar de acuerdo con el
esquema de reacción 2 mediante un procedimiento en el que el
7-aza-indol-2-carboxilato
de la fórmula A se hace reaccionar primero con el
Boc-sulfamidato IX en un solvente adecuado (por
ejemplo, N,N-dimetilformamida) con una base
adecuada (por ejemplo, ter-butilato de potasio o
hidruro de sodio) seguido por la remoción del grupo protector Boc
(Boc significa ter-butoxicarbonilo) con un reactivo
adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) y el cierre de
anillo en presencia de base (por ejemplo carbonato de potasio). La
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} en
Boc-sulfamidato IX es invertida (>90% e.e.) en
esta secuencia de reacción. La mida intermediaria D se reduce con
un agente reductor adecuado en un solvente adecuado (por ejemplo
LiAlH_{4} en éter ter-butilmetílico o complejo de
borano-dimetilsulfuro en tetrahidrofurano). R^{a}
en el esquema de reacción 2 es un grupo alquilo, de preferencia un
grupo alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo. Los
compuestos II se definen como en el esquema de
reacción I.
reacción I.
Los compuestos quirales de acuerdo con la
fórmula II pueden obtenerse por ejemplo como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Si el Boc-sulfamidato IX
racémico se usa en este procedimiento, los enantiómeros del
intermediario D pueden obtenerse mediante métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo, mediante HPLC quiral preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Los enantiómeros de
1,2,3,4-tetrahidro-[2,4a,5]triaza-fluorenos
II pueden obtenerse ya sea mediante el uso de un sulfamidato IX
quiral o mediante la separación de los enantiómeros por HPLC quiral
preparativa o mediante cristalización con ácidos quirales
adecuados, separación de las sales diastereoméricas y aislamiento de
los enantiómeros de estas sales. Un acceso alternativo a los
enantiómeros de
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
II incluye la separación de los enantiómeros del precursor C, por
ejemplo, mediante HPLC quiral preparativa.
\newpage
Esquema de reacción
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
7-aza-indol H pueden prepararse de
acuerdo con el esquema de reacción 5, iniciando a partir de
o-yodoanilinas,
2-amino-3-yodopiridinas
opcionalmente protegidas (PG^{1} significa un grupo protector
adecuado tal como, por ejemplo, N-metoxicarbonilo)
mediante la reacción de copulación cruzada con carbinoles
adecuadamente sustituidos y opcionalmente protegidos (los grupos
protectores PG^{2} que se prefieren son éteres silílicos, se
prefiere especialmente
ter-butil-dimetilsililo). La
reacción procede en presencia de un catalizador adecuado (por
ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y
yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un
solvente adecuado (por ejemplo trietilamina). El intermedio E se
trata con una base (por ejemplo, LiOH en tetrahidrofurano/agua)
para producir el derivado indol F. Como alternativa, si la amina en
el intermedio E no es protegida (PG^{1} es hidrógeno), el
intermedio F puede obtenerse mediante tratamiento del intermedio E
con anhídrido de ácido trifluoroacético seguido por la reacción con
un catalizador adecuado tal como por ejemplo, acetato de paladio
(II) y calentando la mezcla de reacción en un solvente adecuado (por
ejemplo, trietilamina). Después de la desprotección (por ejemplo,
con fluoruro de tetrabutilamonio) en un solvente adecuado (por
ejemplo, tetrahidrofurano), el alcohol resultante es oxidado (por
ejemplo, con dióxido de manganeso en diclorometano), para producir
el derivado indol G. La alquilación de G con el
Boc-sulfamidato X en un solvente adecuado (por
ejemplo, N,N-dimetilformamida) en presencia de una
base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio o
ter-butilato de potasio) lleva al intermedio H. La
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} en
Boc-sulfamidato IX es invertida (>90% e.e) en
esta secuencia de reacción. Como alternativa, el intermedio F puede
ser sometido a alquilación con el Boc-sulfamidato IX
bajo condiciones similares a las mencionadas arriba para la
conversión de G en H, para dar el intermedio I que puede ser
convertido en el intermediario H mediante desprotección y oxidación
como se mencionó en la conversión de F
a G.
a G.
\newpage
Como alternativa, los compuestos de la fórmula H
pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
7-aza-indol H también pueden
prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6, partiendo de
o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector
adecuado PG, es, por ejemplo, N-metoxicarbonilo)
mediante reacción de copulación cruzada con derivados de alcohol
propargílico en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo,
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y yoduro de
cobre (I) como co-catalizador) en un solvente
adecuado (por ejemplo, trietilamina), seguido por el tratamiento con
una ase (por ejemplo, LiOH en tetrahidrofurano/agua). El intermedio
de alcohol se oxida, por ejemplo con dióxido de manganeso en
diclorometano, para producir el derivado indol G. La alquilación de
G con el Boc-sulfamidato IX en un solvente adecuado
(por ejemplo, N,N-dimetilformamida) en presencia de
una base adecuada (por ejemplo, ter-butilato de
potasio o hidruro de sodio) lleva al intermediario H. La
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} en
Boc-sulfamidato IX es invertida (>90% e.e.) en
esta secuencia de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
7
Como se describe en el esquema de reacción 7,
los intermedios de la fórmula H pueden procesarse más a compuestos
de la fórmula II ya sea mediante la remoción del grupo protector Boc
(por ejemplo, ácido trifluoroacético) para producir un intermedio
de imina que no sea aislado sino reducido directamente con hidruro
de litio-aluminio para producir II como una mezcla
separable de epímeros, o mediante aminación reductora directa (por
ejemplo, con triacetoxiborohidruro de sodio, tamices moleculares y
ácido acético en un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano)
para producir el compuesto III, seguido por la separación del grupo
protector (por ejemplo, con ácido clorhídrico en acetato de
etilo).
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Esquema de reacción
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Una variedad de sustituyentes R^{1}, R^{2} y
R^{3}, de preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran
los métodos descritos para la síntesis de
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
pueden introducirse partiendo de
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno
II de acuerdo con el esquema de reacción 8. Para ese fin, el
nitrógeno de amina de II puede protegerse, por ejemplo, como el
carbamato de ter-butilo, para generar compuestos de
la fórmula III.
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Esquema de reacción
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
de la fórmula II en los cuales R^{3} es igual a un sustituyente
metilo también se pueden preparar como se ilustra en el esquema de
reacción 9 a partir del intermedio III mediante un procedimiento de
dos etapas en el que una porción aldehído se introduzca primero
mediante, por ejemplo, una reacción de formilación de
Vilsmeier-Haack y la reducción subsecuente del
intermedio formilo bajo condiciones adecuadas (por ejemplo,
trietilsilano y ácido trifluoro-acético en
diclorometano). Bajo estas condiciones el grupo protector también
puede ser disociado, por ejemplo, si es un grupo carbamato de
ter-butilo.
\newpage
Esquema de reacción
10
Los derivados
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno de la
fórmula V pueden prepararse como se describe en el esquema de
reacción 10 a partir de los compuestos de la fórmula II (análogos a
WO 0044753) mediante la reducción con agentes reductores adecuados
en solventes adecuados o mezclas de solventes adecuadas (por
ejemplo, borohidruro de sodio en
tetrahidrofurano-TFA o NACNBH_{3} en ácido
acético, respectivamente). Los compuestos de la fórmula V también
se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula III
(análogos a WO 0044753) ya sea mediante la reducción y
desprotección simultanea del grupo
ter-butoxicarbonilo con agentes reductores
adecuados en solventes ácidos adecuados o mezclas de solventes (por
ejemplo, tetrahidrofurano/TFA), o mediante la remoción del grupo
protector de los intermedios IV, los cuales a su vez pueden
obtenerse mediante la reducción de los intermedios III con un
agente reductor adecuado en un solvente adecuado (por ejemplo,
ciano-borohidruro de sodio en, por ejemplo ácido
acético).
Los compuestos de la fórmula Ia pueden
prepararse como se muestra en el esquema de reacción 11.
Esquema de reacción
11
Los derivados de
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno de la
fórmula Ia con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{3} no
sean gromo también se pueden preparar como se ilustra en el esquema
de reacción 11 a partir del intermedio J en donde la porción indol
es reducida con magnesio en metanol para producir
indolina-amida K, la cual es después reducida bajo
condiciones adecuadas (por ejemplo, LiAlH_{4} en éter dietílico).
El compuesto J puede obtenerse de acuerdo con el esquema de
reacción II (R^{4} es hidrógeno). En caso de que R^{4} sea el
compuesto alquilo J puede obtenerse, por ejemplo, mediante la
reacción del compuesto D con alquilo-Br bajo
condiciones básicas.
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Esquema de reacción
12
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Los compuestos v con la condición de que
R^{1}, R^{2} y R^{3} no sean bromo pueden prepararse
alternativamente como se ilustra en el esquema de reacción 12. Los
intermedios de indol L se reducen con un agente reductor adecuado
(por ejemplo, magnesio en metanol). El derivado de indolina M es
alquilado con un agente alquilante tal como, por ejemplo, el
sulfamidato IX en presencia de una base adecuada, tal como, por
ejemplo, hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como,
N,N-dimetilformamida. El intermedio K puede
prepararse mediante tratamiento secuencial del intermedio N con un
ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano)
seguido por una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio en
metanol. La reducción del intermedio K con un agente reductor
adecuado tal como hidruro de litio-aluminio en un
solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter
dietílico produce los derivados V.
\newpage
Esquema de reacción
13
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\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de la fórmula IV pueden
prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 13 a partir de los
intermedios VII mediante métodos conocidos por los expertos en la
técnica. Los intermedios VII a su vez pueden obtenerse mediante
halogenación de los intermedios VI con un agente halogenante
adecuado (por ejemplo, para Hal=Br con
N-bromosuccinimida) en un solvente adecuado tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano).
Los intermedios IV los cuales R^{1} y R^{2}
se definen como arriba y R^{3} es igualo a hidrógeno también se
pueden obtener a partir de los intermedios IV en los cuales R^{1}
y R^{2} se definen como arriba y R^{3} es igual a hidrógeno en
analogía al esquema de reacción 13 mediante el uso de intermedios
P-S y W los cuales puede ser sintetizados de
acuerdo con los esquemas de reacción 14 y 15 usando el derivado de
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno VIII
como material de
partida.
partida.
El intermedio VIII puede obtenerse de acuerdo
con el esquema de reacción 2 y siguiendo la reducción de acuerdo
con el esquema de reacción 10.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
14
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PG significa un grupo protector compatible con
la transformación química, por ejemplo, como el descrito en T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ª
edición, pp. 309; de preferencia Boc.
R^{a} se define como arriba y R^{8}, R^{9}
y R^{10} es alquilo, arilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o
ariloxialquilo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula VIII
pueden obtenerse con el esquema de reacción 2 y siguiendo la
reducción de acuerdo con el esquema de reacción 10.
Varios ejemplos para la elaboración del
compuesto VIII se resaltan en los esquemas de reacción 14 y 15.
a) derivados P
alquilo/ariloxi-sustituidos pueden obtenerse a
partir de intermedios o sustituidos con éster (por ejemplo,
mediante intercambio de bromo-litio, enfriando
rápidamente el intermedio de litio con dióxido de carbono y la
esterificación del ácido) o mediante reacciones de carbonilización
(por ejemplo, bajo una atmósfera de monóxido de carbono con un
catalizador adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de
bis(trifenilfosfina) paladio (II) en un alcohol adecuado tal
como, por ejemplo, metanol o etanol en presencia de una base tal
como, por ejemplo, trietilamina). Los intermedios O se reducen a
alcoholes bencílicos (P, R^{8} = H), estos últimos siendo de
nuevo alquilado o arilados mediante métodos conocidos por los
expertos en la técnica;
b) derivados alquilo, trifluorometilo o
ciclopropilo S (por ejemplo, un grupo metilo puede ser introducido
a través de la reacción de copulación cruzada con trimetilboroxina
en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tetrakis
(trifenilfosfina)paladio(0) y una base adecuada tal
como, por ejemplo, carbonato de sodio en una mezcla de solventes
tales como, por ejemplo, dimetoxi etano y agua. Un sustituyente
trifluorometilo puede introducirse a través de la reacción del
intermedio VIII con, por ejemplo, trifluoro-acetato
y yoduro de cobre I en un solvente adecuado tal como, por ejemplo,
1-metil-2-pirrolidona.
Un sustituyente ciclopropilo puede introducirse por ejemplo a
través de una reacción catalizada con paladio (por ejemplo, tetrakis
(trifenilfosfina)paladio(0) de VIII con un complejo
preformado de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano y el
bromuro de propargilo en presencia de una base adecuada tal como,
por ejemplo, hidróxido de sodio en un solvente adecuado tal como,
por ejemplo, tetrahidrofurano.
c) derivados de alquilsulfanilo Q. Los
procedimientos que describen la metalación de bromuros de arilo y la
reacción con disulfuros de alquilo para formar derivados de
alquilsulfanilo se proporcionan en Heterocycles, 1992, 34,
1169-1175.
\newpage
d) derivados alcoxi R. El intermedio VIII se
hace reaccionar con un alcohol adecuado en un solvente tal como,
por ejemplo, tolueno en presencia de un catalizador adecuado tal
como, por ejemplo, (S)-TOL-BINAP y
Pd(dba)_{3} y una base tal como, por ejemplo,
hidruro de sodio.
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Esquema de reacción
15
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Los intermedios de la fórmula W pueden
prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 15. La formación de
la cetona U (aldehído si R^{11} es igual a hidrógeno), en donde
R^{11} se define como hidrógeno, haloalquilo, alcoxialquilo,
tiazolilo o alquilo, de preferencia alquilo inferior, puede lograrse
directamente a partir del bromuro VIII mediante la metalación por
ejemplo, butil-litio terciario en un solvente
adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico, y la
reacción con una amida tal como una
N,N-dialquilamida, por ejemplo, dimetilacetamida o
una
N-alcoxi-N-alquilamida
tal como
N-metil-N-metoxiacetamida.
Como alternativa, la reacción de un reactivo de hidruro de metal u
órgano metálico, por ejemplo, un reactivo de Grignard, reactivo de
órgano-litio o hidruro de
di-isobutilaluminio con la amida T (de preferencia
R^{3} = metilo, R^{14} = metoxi) también puede proporcionar la
cetona U. El alcohol V, en donde R^{12} se define como alquilo
puede obtenerse a partir de la cetona U mediante la reacción con un
reactivo organometálico, por ejemplo, un reactivo de Grignard o
reactivo de organolitio. El alcohol V en donde R^{12} se define
como hidrógeno puede obtenerse a partir de la cetona U mediante
tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, borohidruro de
sodio. Para alcoholes de la fórmula V en donde R^{11} no es igual
a R^{12}, los enantiómeros pueden separarse mediante métodos
conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, HPLC,
usando opcionalmente una columna quiral. Como alternativa, los
alcoholes homoquirales de la fórmula V en donde R^{11} no es igual
a R^{12} pueden obtenerse directamente a partir de la cetona U de
acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, J. Am. Chem.
Soc., 1987, 109(18), 5551-5553 e ibid,
1987, 109(25), 7925-7926.
Los éteres de la fórmula W en donde R^{8} se
define como arriba pueden obtenerse a partir del alcohol V de
acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
\newpage
Esquema de reacción
16
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El intermediario X puede ser desprotonado
mediante bases adecuadas (tales como alquil-litio en
particular sec-butil-litio) en un
solvente inerte tal como tolueno y hacerse reaccionar con
electrófilos tales como yoduro de metilo para dar el intermedio Y,
o con dimetilformamida o dimetilacetamida para dar los intermedios Z
(R^{15} = H o CH_{3}). Como se mencionó en el esquema de
reacción 15, los intermedios z pueden ser convertidos en alcoholes
AA y convertidos además en BB de acuerdo con procedimientos
descritos en el esquema de reacción 15 anterior. Para los alcoholes
de la fórmula AA en donde R^{15} no es igual a R^{16}, los
enantiómeros pueden ser separados mediante métodos conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, HPLC, usando opcionalmente
una columna quiral. Como alternativa, los alcoholes homoquirales de
la fórmula AA en donde R^{15} no es igual a R^{16} pueden
obtenerse directamente a partir de la cetona Z de acuerdo con los
procedimientos conocidos, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 1987,
109(18), 5551-5553 e ibid, 1987,
109(25), 7925-7926.
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Esquema de reacción
17
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\vskip1.000000\baselineskip
La disociación del grupo protector en los
compuestos de acuerdo con la fórmula Ic en donde PG significa un
grupo protector, de preferencia Boc, puede llevarse a cabo, por
ejemplo, con ácido, tal como ácido trifluoroacético o cloruro de
hidrógeno en un solvente adecuado tal como acetato de etilo para
obtener así un compuesto de la fórmula
Id.
Id.
\newpage
Esquema de reacción
18
Los tetra- y
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos de
la fórmula Ib y Ia pueden prepararse a partir de los compuestos de
la fórmula II y IV, respectivamente, mediante métodos conocidos en
la técnica (por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4ª
edición, página 411ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff), por ejemplo,
reacciones de alquilación (por ejemplo, con
R^{4}-Br bajo condiciones básicas), reacciones de
Mannich o acilación seguida por reducción, etc.
Esquema de reacción
19
El Boc-sulfamidato IV puede
prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 19 al tratar
derivados de etanolamina boc-protegidos con cloruro
de tionilo en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o
acetato de etilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo,
trietilamina o imidazol y oxidando el intermediario (por ejemplo
con metaperiodato de sodio y óxido de rutenio (IV)) en un solvente
adecuado (por ejemplo, acetato de etilo). Cuando R^{5} no es
hidrógeno, la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5}
permanece sin cambios (e.e. >97%) durante esta secuencia.
Un objetivo más de la invención es proporcionar
compuestos de acuerdo con la fórmula I para usarse como sustancias
terapéuticamente activas.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
compuestos de la fórmula I como los descritos arriba para la
producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de
enfermedades que sean causadas por trastornos asociados con los
receptores de 5-HT_{2}, los subtipos
5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C}, particularmente el subtipo
5-HT_{2C}.
Asimismo, un objetivo de la invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto
de la fórmula I y un vehículo terapéuticamente inerte.
Un objetivo más de la invención es proporcionar
un compuesto de acuerdo con la fórmula I para usarse en la
producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de
trastorno de alimentación y obesidad.
Se prefiere también el uso de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I en la producción de medicamentos para el
tratamiento y profilaxis de diabetes melitus (DM) incluyendo
diabetes tipo I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)),
diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina
(NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes
relacionada con el uso de esteroides, y diabetes tipo III (diabetes
relacionada con malnutrición), diabetes insípida, hiperglucemia,
complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
Se prefiere particularmente el uso de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I en la producción de
medicamentos para el tratamiento de diabetes melitus (DM), diabetes
tipo I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)), diabetes
tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM)),
diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada
con el uso de esteroides, diabetes tipo III (diabetes relacionada
con malnutrición), hiperglucemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a insulina.
Otro objetivo particularmente preferido de la
invención es proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula I
para usarse en la producción de medicamentos para tratamiento de
diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina
(NIDDM).
Un objetivo de la invención es el uso de
compuestos de acuerdo con la fórmula I en la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales, diabetes insípida y apnea del sueño.
Particularmente, un objetivo de la invención es
el uso anterior, en el que los trastornos del sistema nervioso
central se seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos
bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor
cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia,
trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento
relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados
con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en
la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la
edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
bulimia, anorexia nervioso, tensión premenstrual, trauma, apoplejía,
enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Otra modalidad preferida de la presente
invención es el uso mencionado arriba de los compuestos de acuerdo
con la fórmula I, en donde el trastorno cardiovascular es
trombosis.
También se prefiere el uso mencionado arriba de
los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde el trastorno
gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.
Otro objetivo de la invención son compuestos de
acuerdo con la fórmula I, cuando se fabrican de acuerdo con los
procedimientos descritos en la presente.
Otro objetivo de la invención es el uso de un
compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también
esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y
particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Un objetivo más de la invención es el uso de un
compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también
esté recibiendo un tratamiento con un compuesto seleccionado de la
siguiente lista: agonista de factor de crecimiento de nervios (por
ejemplo axoquina), agonista de hormona de crecimiento (por ejemplo
AOD-9604), inhibidor de la reabsorción adrenérgica
(por ejemplo GW-320659), inhibidor de la reabsorción
de 5-HT (por ejemplo Prozac), inhibidor de la
reabsorción de 5-HT/NA (por ejemplo sibutramina),
inhibidor de la reabsorción de DA (por ejemplo Bupropion),
bloqueador de reabsorción de 5-HT, NA y Da,
extracto de planas esteroides (por ejemplo P57), antagonista de NPY1
o 5, agonista de MC4, agonista de CCKA, antagonista de MCH (por
ejemplo SNAP 7941), antagonista de receptor H3, agonista de H1,
agonista de CRF, antagonista de galanina, proteína de no
acoplamiento, antagonista de orexina, agonista
GLP-1, agonista IL-6, agonista de
a-MSH, antagonista de AgRP, agonista de
5-HT1B, antagonista de POMC, agonistas de NN2211 y
Exendin-4.
Otro objetivo de la invención es el uso de un
compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y prevención de diabetes tipo II (diabetes melitus no
dependiente de insulina (NIDDM) en un paciente quien también esté
recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y particularmente
en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otro objetivo preferido de la presente invención
es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
diabetes melitus (DM), diabetes tipo I (diabetes melitus
dependiente de insulina (IDDM)), diabetes tipo II (diabetes melitus
no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a
enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de
esteroides, diabetes tipo III (diabetes relacionada con
malnutrición), diabetes insípida, hiperglucemia, complicaciones
diabéticas y resistencia a insulina en un paciente quien también
esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa,
particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otro objetivo que es muy particularmente
preferido de la presente invención es el uso de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y prevención de diabetes melitus (DM), diabetes tipo
I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)), diabetes tipo
II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes
secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el
uso de esteroides, diabetes tipo III (diabetes relacionada con
malnutrición), hiperglucemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a insulina en un paciente quien también esté recibiendo
tratamiento con un inhibidor de lipasa, particularmente en donde el
inhibidor de lipasa es orlistat.
Otro objetivo de la presente invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de disfunción sexual.
También es un objetivo de la invención
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un compuesto
de la fórmula I, un vehículo terapéuticamente inerte y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa,
particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otra combinaciones que pueden considerarse son
Sibutramina que comprende combinaciones.
También es un objetivo preferido de la invención
proporcionar un método de tratamiento y/o prevención en trastornos
de mamíferos en los que una reducción de la concentración de glucosa
en sangre sea benéfica, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. Se
prefiere particularmente el uso o método en el que los trastornos
son trastornos que incluyen glucosa elevada en plasma sanguíneo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse
en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de
trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas del receptor. De preferencia, los
compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento
profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. De
preferencia, los compuestos pueden usarse en el tratamiento
(incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos en los que el
agonista del receptor 5-HT_{2C} se
requiera.
requiera.
Una modalidad preferida más de la presente
invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto
de la fórmula I que comprende una de las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula Id en presencia de un agente reductor para obtener así un
compuesto de acuerdo con la fórmula I
en donde R^{1} a R^{5} se
definen como arriba y la línea punteada en las fórmulas Id y I
representa un solo o un doble enlace. Un agente reductor que se
prefiere es por ejemplo, LiAlH_{4}. Los solventes que se
prefieren son éteres, particularmente tetrahidrofurano y éter
dietílico.
b) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula B en presencia de un agente reductor para obtener así un
compuesto de acuerdo con la fórmula II
en donde R^{1} a R^{5} se
definen como en la reivindicación 1 y R^{a} significa alquilo, de
preferencia metilo o etilo. Un agente reductor que se prefiere es,
por ejemplo LiAlH_{4}. Los solventes que se prefieren son éteres,
particularmente tetrahidrofurano y éter
dietílico.
Otro aspecto preferido de esta invención son los
siguientes intermedios:
éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico;
N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
y
éster 2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
5-benzoiloxi-6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico.
Los procedimientos descritos arriba pueden
llevarse a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de
una base libre o como una sal ácida de adición. Si el compuesto de
la invención se obtiene como una sal ácida de adición, la base
libre puede obtenerse al hacer básica una solución de la solución
ácida de adición. De manera inversa, si el producto del proceso es
una base libre, una sal ácida de adición, particularmente una sal
ácida de adición farmacéuticamente aceptable, puede obtenerse al
disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando
la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos
convencionales para preparar sales ácidas de adición a partir de
compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención puede
formularse de una manera convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la
invención pueden formularse para administración oral, bucal,
intra-nasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular o subcutánea) transdérmica o rectal o en una forma
adecuada para su administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tener la forma de tabletas o cápsulas
preparadas con medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinil-pirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa);
rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato
de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco
o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato
de almidón de sodio) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril
sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser recubiertas con métodos
bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para
administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo,
soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un
producto seco para su reconstrucción con agua u otro vehículo
adecuado antes de usarse. Estas preparaciones líquidas pueden
prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de
sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas). Agentes
emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no
acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol
etílico) y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o
ácido
sórbico).
sórbico).
Para administración oral la composición puede
tener la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para administración parenteral mediante inyección,
incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión
convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en
recipientes de varias dosis, con un conservador añadido. Las
composiciones pueden tener formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión.
Como alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de
usarse.
Los compuestos activos de la invención también
se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retensión, por ejemplo, que contengan bases para
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para administración intra-nasal
o administración mediante inhalación, los compuestos activos de la
invención se suministran convenientemente en forma de una solución
o suspensión a partir de un recipiente de aspersión por bomba que
sea apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de
rocío de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador,
con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo,
diclorodilfluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede
determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una
cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede
contener una solución o suspensión del compuesto del activo.
Cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usarse
en un inhalador o insuflador pueden formularse que contengan una
mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o
almidón.
almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano
adulto promedio para el tratamiento de las condiciones mencionadas
arriba (por ejemplo, obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente
activo por dosis unitaria que puede administrarse, por ejemplo, 1 a
4 veces al día.
La invención se describirá ahora en detalle con
referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención
se describe a manera de ejemplo únicamente y que la modificación de
los detalles puede hacerse sin alejarse del alcance de la
invención.
La unión de los compuestos de la fórmula I a
receptores de serotonina se determinó in vitro con métodos
estándares. Las preparaciones investigaron de acuerdo con los
ensayos dados a continuación en la presente.
Método (a): para la unión al receptor
5-HT_{2C} los receptores
5-HT_{2C} se marcaron radioactivamente con
[^{3}H]-5HT. La afinidad de los compuestos para
los 5-HT_{2C} en una línea de células CHO se
determinó de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel and
H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118,
13-23.
Método (b): para la unión al receptor
5-HT_{2B} los receptores
5-HT_{2B} se marcaron radioactivamente con
[^{3}H]-5HT. La afinidad de los compuestos para
los 5-HT_{2B} en una línea de células CHO se
determinó de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer,
P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342,
85-90.
Método (c): para la unión al receptor
5-HT_{2A} los receptores
5-HT_{2A} se marcaron radioactivamente con
[^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos para
los receptores 5-HT_{2A} en una línea de células
CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna
and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9,
3482-90.
La actividad determinada de esta manera del
compuesto del Ejemplo se muestra en la tabla 1.
Los compuestos de la fórmula I preferidos como
los descritos arriba tienen valores Ki (2C) debajo de 10000 nM; los
compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) debajo de
1000 nM; los compuestos particularmente preferidos tienen valores
Ki (2C) debajo de 100 nM. Los compuestos que más se prefieren tienen
valores Ki (2C) debajo de 30 nM.
La actividad funcional de los compuestos de la
fórmula I se ensayó usando un lector de placa de formación de
imágenes fluorimétricas (FLIPR). Células CHO que expresaban los
receptores 5-HT_{2C} o 5-HT_{2A}
humanos se contaron y se colocaron en placas de microtitulación de
96 pocillos estándares un día antes de la prueba para dar una
monocapa confluente. Las células fueron después cargadas con
colorante con el colorante sensible a calcio,
Fluo-3-AM. El colorante no
incorporado se separó usando un levador de células automatizado para
dejar un volumen total de 100 \muL/pocillo de regulador de pH de
ensayo (solución salina equilibrada de Hanks que contenía 20 mM de
Hepes y 2,5 mM de probenecid). El fármaco (disuelto en 50 \muL de
regulador de pH de ensayo) se añadió a una velocidad de 70
\muL/segundos a cada pocillo de la placa de 96 pocillos FLIPR
durante las mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron a
intervalos de 1 segundo y la señal fluorescente máxima se midió
(aproximadamente 10-15 segundos después de la
adición de fármaco) y se comparó con la respuesta producida por 10
\mum de 5-HT (definido como 100%) al cual fue
expresado como una respuesta porcentual (eficacia relativa). Las
curvas de respuesta a dosis se construyeron usando Graphpad Prism
(Graph Software Inc.).
Los compuestos de la fórmula I tiene actividad
en el receptor h5-HT2c en la escala de 10.000 a 0,01
nM.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren
como los descritos arriba tienen actividad en el receptor
h5-HT2c de menos de 10.000 nM; los compuestos que se
prefieren especialmente menos de 1000 nM, los compuestos que se
prefieren particularmente menos de 100 nM. Los compuestos que se
prefieren tienen actividad en el receptor h5-HT2c
de menos de 30 nM.
La actividad in vivo de los compuestos de
la fórmula I se evaluó para su capacidad para regular comportamiento
de alimentación al registrar el consumo de alimentos en animales
privados de alimento.
Las ratas fueron entrenadas para tener acceso a
alimento durante 2 horas al día y fueron privadas de alimento
durante 22 horas. Cuando fueron entrenadas bajo este programa, la
cantidad de alimento tomada cada día durante esta sesión de consumo
de alimento de 2 horas fue consistente día a día.
Para probar la capacidad de los agonistas del
receptor 5-HT_{2C} para reducir el consumo de
alimento, se usaron 8 animales en un estudio cruzado. Las ratas
fueron alojadas individualmente en cajas de plexiglass con una
rejilla en el suelo y un papel se puso debajo del suelo de la jaula
para recoger cualquier derrame. Un suministrador de alimento
(becher) llenado con una cantidad prepesada de alimento se les
presentó durante 2 horas. Al final de la sesión de consumo de
alimentos, las ratas regresaron a su jaula. Cada rata se pesó antes
del inicio del experimento y la cantidad de alimento consumida
durante esta sesión de consumo de alimentos de dos horas fue
registrada. Varias dosis del compuesto de prueba o vehículo se
administraron oralmente 60 minutos antes de la sesión de consumo de
alimentos de 2 horas. Un control positivo de sibutramina se incluyó
en el experimento.
Se usó un análisis Anova con mediciones
repetidas seguido por una prueba T del estudiante posthoc
Neumann-Keuls. *P<0,05 comparada con ratas
tratadas con solución salina.
La dosis efectiva mínima (m.e.d.) se define como
la dosis más baja que produce una reducción estadísticamente
significativa en el consumo de alimento. Las dosis efectivas mínimas
para los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son
30 mg/Kg. p.o. y menos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 0,12 g (0,33 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 3 mL de dicloro-metano se añadió 1,5 mL (2,23 g,
19,6 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 1 h los
componentes volátiles fueron evaporados y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,030-0,063 mm) con diclorometano : metanol :
amoniaco (19 : 1 : 0,1) como eluyente para dar el compuesto deseado
como un sólido amarillo claro (89,5%).
ISP-MS: m/e = 268,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio b) a partir de éster 2-etílico de
éster 1-ter-butílico de ácido
5-benzoiloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
(Ejemplo 3, intermedio c) y ácido
m-cloro-perben-
zoico.
zoico.
Sólido incoloro (25,7%).
ISP-MS: m/e = 427,5
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio h) a partir de éster 2-etílico de
éster 1-ter-butílico de ácido
5-benzoiloxi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico,
cloroformiato de etilo y hexametildisilazano.
Aceite incoloro (54,6%).
ISP-MS: m/e = 445,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermediario d) a partir de éster 2-etílico de
éster 1-ter-butílico de ácido
5-benzoiloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin
-1,2-dicarboxílico y carbonato de potasio.
Sólido incoloro (91,4%).
ISP-MS: m/e = 341,3
([M+H^{+}])
A una solución de 1,0 g (2,93 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
6-cloro-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 20 mL de N,N-dimetilformamida se le añadió 0,14
g (3,23 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral). Después de 30 min., se añadió 0,44 mL (0,64 g, 5,87
mmoles) de bromuro de etilo y la suspensión se agitó durante 1 h.
La mezcla de reacción se vertió en solución de ácido cítrico acuoso
al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,030-0,063 mm) con acetato de etilo :
n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar el producto
como un sólido cristalino incoloro (93,4%).
ISP-MS: m/e = 369,3
([M+H^{+}])
Una solución de 1,0 g (2,71 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
6-cloro-5-etoxi-pirrolo
[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 20 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC, se adicionó 10 mL (14,9
g, 0,13 mol) de ácido trifluoroacético y luego se apartó el baño de
enfriamiento. Después de 1 h los componentes volátiles fueron
separados y el residuo se vertió en solución acuosa de bicarbonato
de sodio al 10% y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El sólido blanco
resultante (100%) se usó sin purificación adicional.
ISP-MS: m/e = 269,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio j) a partir de éster etílico de ácido
6-cloro-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
ter-butóxido de potasio y éster
ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Aceite amarillo claro (100%).
ISP-MS: m/e = 426,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio k) a partir de éster etílico de ácido
(R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido blanco (66,1%).
ISP-MS: m/e = 280,2
([M+H^{+}])
Una suspensión que consistía en 0,51 g (1,82
mmoles) de
(R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
y 0,28 g (7,30 mmoles) de hidruro de litio aluminio en 10 mL de
éter ter-butilmetílico fue calentada a reflujo
durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente la
mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de tartrato de
potasio al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las
fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El
6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
crudo así obtenido se disolvió en 10 mL de diclorometano y se
añadieron 0,48 g (2,19 mmoles) de dicarbonato de
di-ter-butilo y 22,3 g (0,18 mmoles)
de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 1 h el solvente fue
evaporado y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (0,030-0,063 mm) con
acetato de etilo: n-hexano (1 : 4) como eluyente
para dar el producto como un sólido amarillo claro (63,9%).
ISP-MS: m/e = 366,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
2
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y ácido trifluoroacético.
Aceite amarillo claro (84,4%).
ISP-MS: m/e = 268,4
([M+H^{+}])
A una solución de 0,30 g (0,82 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 6 mL de ácido acético se le añadieron 0,26 g (4,10 mmoles) de
cianoboro-hidruro de sodio. Después de 1 h la
reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%
y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato
de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar
el producto como un aceite amarillo claro
(96,8%).
(96,8%).
ISP-MS: m/e = 368,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una solución de 0,20 g (0,59 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 2 mL de diclorometano se le añadieron 0,91 mL (1,35 g, 11,8
mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 30 min, todos los
componentes volátiles se separaron en un evaporador giratorio y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice son ciclorometano: metanol: amoniaco (19 : 1 : 0,1) como
eluyente para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro
(95,9%).
ISP-MS: m/e = 238,2
([M+H^{+}])
A una solución de 80,9 g (0,43 mol) de éster
etílico de ácido
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
en 1.800 mL de acetonitrilo se le añadieron 111,4 g (0,51 mol) de
dicarbonato de di-ter-butilo seguido
de 2,60 g (0,02 mol) de 4-dimetilaminopiridina.
Después de 1 h el solvente fue evaporado en un evaporador giratorio
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con
n-hexano: acetato de etilo (9 : 1) como eluyente
para dar el producto como un aceite amarillo (96,6%).
ISP-MS: m/e = 291,2
([M+H^{+}])
A una solución de 88,7 g (0,31 mol) de éster
2etílico de éster 1-ter-butílico de
ácido
pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 1.600 mL de diclorometano se le añadieron 150,5 g (0,61 mol) de
ácido 3-cloroperoxibenzoico. Después de 7 h se
añadieron otros 150,5 g (0,61 mol) de ácido
3-cloroperoxibenzoico. Después de 24 h la mezcla de
reacción se vertió en 960 mL de solución acuosa saturada de
carbonato de potasio. Agua y diclorometano (1.750 mL, 1:1 v/v)
fueron añadidos, después de 5 min la fase acuosa se separó y se
extrajo tres veces con 900 mL porciones de diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con 1.000 mL de agua y 1.000
mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
filtraron. Se separó el solvente en un evaporador giratorio hasta
formarse una suspensión blanca. A esto se le añadieron 150 mL de
éter ter-butilmetílico y la suspensión se filtró.
El sólido blanco se lavó con 70 mL de éter
ter-butilmetílico y se secó bajo alto vacío para dar
el producto deseado como un sólido incoloro (59,5%).
EI-MS: m/e = 306,2 ([M])
Una solución de 50,0 g (0,16 mol) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
se trató simultáneamente con soluciones de 49,0 mL (75,5 g, 0,41
mol) de bromuro de benzoilo en 400 mL de tolueno y 34,2 mL (26,3 g,
0,16 mol) de hexametildisilazano en 400 mL de tolueno. Después de 2
h la solución turbia amarilla se vertió en 1 l de bicarbonato de
sodio acuoso saturado y se extrajo con 1 l de acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó dos veces con 1 l de solución acuosa de
carbonato de sodio al 10%, salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. Después de la evaporación del solvente el aceite
anaranjado restante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con una gradiente de acetato
de etilo y n-hexano (1 : 20 - 1 : 6). Las fracciones
que contenían producto se disolvieron en 500 mL de diclorometano y
se lavaron con 500 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al
10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y se evaporó para dar el producto como una espuma incolora
(9,7%).
ISP-MS: m/e = 411,4
([M+H^{+}])
A una solución de 2,20 g (5,36 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
5-benzoiloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 20 mL de metanol se le añadieron 0,81 g (5,90 mmoles) de
carbonato de potasio. Después de 1 h la reacción se vertió en
acetato de etilo y se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico
al 10%. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano
(1 : 1) para dar el producto como un aceite incoloro (100%).
ISP-MS: m/e = 307,3
([M+H^{+}])
Una solución de 4,0 g (13,1 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]
piridin-1,2-dicarboxílico en 100 mL
de diclorometano se enfrió a 0ºC y 2,2 mL (1,6 g, 15,7 mmoles) de
trietilamina y se añadieron 2,6 mL (4,4 g, 15,7 mmoles) de ácido
trifluoro-metanosulfónico. Después de 2 h a 0ºC la
reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio al
10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se disolvió en 100 mL de tetrahidrofurano y 0,75 g (0,65 mmoles) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 13,1 mL de
trimetilaluminio (solución 2 M en n-heptano) fueron
añadidos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y
después de enfriar a la temperatura ambiente se vertió en acetato
de etilo y agua, se filtró a través de speedex y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano
(1 : 1) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo
claro (64,5%).
ISP-MS: m/e = 205,2
([M+H^{+}])
A una solución de 1,15 g (5,6 mmoles) de éster
etílico de ácido
5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
en 20 mL de diclorometano se le añadieron 1,47 g (6,76 mmoles) de
dicarbonato de di-ter-butilo y 68,8
mg (0,56 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. Después
de 2 h el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : n-hexano (1 : 4) como eluyente
para dar el producto como un aceite incoloro (86,4%).
ISP-MS: m/e = 305,3
([M+H^{+}])
A una solución de 0,20 g (0,66 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
5-metil-pirrolo
[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 4 mL de diclorometano se le añadieron 324 mg (1,31 mmoles; 70%)
de ácido meta-cloroperbenzoico. Después de 5,5 h se
añadieron otros 324 mg (1,31 mmoles; 70%) de ácido
meta-cloroperbenzoico, y la reacción se agitó
durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa
saturada de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano
hasta que no se detectó más producto en la fase acuosa. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre
gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con una gradiente de acetato de
etilo : n-hexano (1 : 100 D 1 : 1) como eluyente
para dar el producto como un sólido amarillo claro (35,3%).
ISP-MS: m/e = 321,3
([M+H^{+}])
0,20 g (0,62 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
5-metil-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
se disolvieron en 12 mL de tetrahidrofurano y 0,13 mL (0,10 g, 0,62
mmoles) de hexametildisilazano y se añadieron 0,12 mL (0,15 g, 1,56
mmoles) de cloroformiato de etilo. Después de 2 h la reacción se
vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de
sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo :
n-hexano (1 : 7) como eluyente para dar el producto
como un sólido amarillo claro (71,9%).
ISP-MS: m/e = 339,1
([M+H^{+}])
Una solución de 0,53 g (1,56 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
6-cloro-5-metil-pirrolo
[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 8 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC, se añadieron 1,44 mL (2,14
g, 18,8 mmoles) de ácido trifluoroacético y se apartó el baño de
enfriamiento. Después de 2 h los componentes volátiles se separaron
y el residuo se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron. El sólido blanquecino
resultante (91,1%) se usó sin purificación adicional.
ISP-MS: m/e = 239,2
([M+H^{+}])
Una solución agitada de 0,34 g (1,42 mmoles) de
éster etílico de ácido
6-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
en 7 mL de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC. Se
añadió ter-butóxido de potasio (0,17 g, 1,50 mmoles)
y después de 30 min se añadieron 0,37 g (1,57 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
y se separó el baño de enfriamiento. Después de 3 h la mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063
mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 5) como
eluyente para dar el producto como un sólido incoloro (87,8%).
ISP-MS: m/e = 396,3
([M+H^{+}])
A una solución enfriada por hielo de 0,50 g
(1,25 mmoles) de éster etílico de ácido
(R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
en 6 mL de diclorometano se le añadieron 1,91 mL (2,85 g, 25,0
mmoles) de ácido trifluoroacético; el baño de hielo se retiró
después de que se completara la adición. Después de 45 min, los
componentes volátiles fueron separados y el residuo se disolvió en
3 mL de metanol y luego se trataron cuidadosamente con 0,70 g (5,0
mmoles) de carbonato de potasio. Después de 2 h la mezcla de
reacción se vertió en agua y acetato de etilo y la fase acuosa
separada se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvió en
diclorometano y éter ter-butilmetílico, se evaporó
al vacío hasta que apareció una suspensión, luego se enfrió a 0ºC.
La suspensión enfriada por hielo se filtró y la torta del filtro se
lavó con éter ter-butilmetílico para dar el producto
como un sólido incoloro (73,7%).
ISP-MS: m/e = 250,1
([M+H^{+}])
A una suspensión agitada de 5 mL de éter
ter-butilmetílico y 0,14 g (3,68 mmoles) de hidruro
de litio aluminio se le añadieron 0,23 g (0,92 mmoles) de
(R)-6-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona.
La suspensión se agitó bajo reflujo durante 15 min y, después de
enfriar a la temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa
saturada de tartrato de sodio potasio y se extrajo con acetato de
etilo. Después de la filtración sobre speedex las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto
obtenido de esta manera se usó sin purificación adicional.
Sólido amarillo claro (99,0%)
ISP-MS: m/e = 236,1
([M+H^{+}])
A una solución de 0,21 g (0,89 mmoles) de
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
en 2 mL de diclorometano se le añadieron 0,23 g (1,07 mmoles) de
dicarbonato de di-ter-butilo y 54,0
mg (0,04 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 30
min, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice (0,030
- 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 5)
como eluyente para dar el producto como una espuma amarillo claro
(89,6%).
ISP-MS: m/e = 336,2
([M+H^{+}])
A una solución de 0,26 g (0,77 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 5 mL de ácido acético se le añadió 0,24 g (3,87 mmoles) de
cianoborohidruro de sodio. Después de 2 h se separaron los
componentes volátiles en un evaporador giratorio y el residuo se
recogió en acetato de etilo y se trató con solución acuosa de
hidróxido de sodio al 32% hasta que se obtuvo un pH de 11. la fase
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : n-hexano (1 : 7) como eluyente
para dar el producto como un aceite incoloro (80,3%).
ISP-MS: m/e = 338,2
([M+H^{+}])
Ejemplo
4
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
La base libre se convirtió en su sal clorhidrato mediante
tratamiento de una solución de acetato de etilo de la base libre
con ácido clorhídrico (solución 2,2 M en acetato de etilo; 1,1
equivalentes molares), filtración de la suspensión y lavado del
precipitado con éter : n-hexano (1:1).
Sólido amarillo (89,4%).
ISP-MS: m/e = 312,1
([M+H^{+}])
A una solución de 0,30 g (0,70 mmoles) de éster
2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
5-benzoiloxi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
(Ejemplo 2, Inter.-medio b) en 8 mL de tetrahidrofurano se le
añadieron simultáneamente 0,15 mL (0,11 g, 0,70 mmoles) de
hexametildisilazano y 0,14 mL (0,21 g, 1,16 mmoles) de bromuro de
benzoilo en 4 mL de tetrahidrofurano. Después de 2 h la reacción se
vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 -
0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1)
como eluyente para dar el compuesto como un aceite incoloro
(62,7%).
ISP-MS: m/e = 489,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermediario d) a partir de éster 2-etílico de
éster-1-ter-butílico
de ácido
5-benzoiloxi-6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin
-1,2-dicarboxílico y carbonato de potasio.
Sólido amarillo claro (96,5%).
ISP-MS: m/e = 387,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster 2-etílico de
éster 1-ter-butílico de ácido
6-bromo-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico,
hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Sólido incoloro (77,0%).
ISP-MS: m/e = 415,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio e) a partir de éster etílico de ácido
6-bromo-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
y ácido trifluoroacético.
Sólido blanquecino (96,4%).
ISP-MS: m/e = 315,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio j) a partir de éster etílico de ácido
6-bromo-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
ter-butóxido de potasio y éster
ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Espuma amarilla (100%).
ISP-MS: m/e = 470,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo
3, intermedio k) a partir de éster etílico de ácido
(R)-6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido incoloro (92,0%).
ISP-MS: m/e = 324,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio h) a partir de
(R)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
hidruro de litio aluminio y la reacción subsecuente de la amina con
dicarbonato de di-ter-butilo y
4-(dimetilamino)piridina.
Sólido amarillo (74,9%).
ISP-MS: m/e = 412,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
2, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(R)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y cianoborohidruro de sodio.
Sólido amarillo pálido (98,4%).
ISP-MS: m/e = 414,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo (90%).
ISP-MS: m/e = 238,2
([M+H^{+}])
A una solución de 0,20 g (0,66 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 2 mL de tetrahidrofurano se le añadieron 92,1 \mug (0,69
mmoles) de N-clorosuccinimida. La reacción se agitó
a 50ºC durante 18 h, luego el solvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : diclorometano (1 : 19)
como eluyente.
Sólido amarillo claro (81,7%).
ISP-MS: m/e = 338,2
([M+H^{+}])
A una solución de 19,5 g (0,053 mol) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,10aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 800 mL de 1,2-dimetoxietano se le añadieron 12,2
g (0,01 mol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y
la suspensión se agitó durante 30 min a temperatura ambiente.
Después se añadieron 400 mL de agua, 16,8 g (0,16 mol) de carbonato
de sodio y 13,3 g (0,10 mol) de trimetilboroxina y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 h bajo reflujo. La suspensión se vertió
en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y acetato de
etilo y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con n-hexano
: acetato de etilo (4 : 1) como eluyente para dar el compuesto como
un aceite amarillo claro (52,6%).
ISP-MS: m/e = 304,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
2, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y cianoborohidruro de sodio.
Sólido incoloro (82,5%).
ISP-MS: m/e = 370,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio h) a partir de
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
y dicarbonato de di-ter-butilo.
Espuma amarillo claro (97,3%).
ISP-MS: m/e = 366,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermediario k) a partir de éster etílico de ácido
(R)-6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido incoloro (73,6%).
ISP-MS: m/e = 282,0
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio j) a partir de éster etílico de ácido
6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
y éster ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxdatiazolidin-3-carboxílico.
Goma amarilla (93,2%).
ISP-MS: m/e = 426,3
([M+H^{+}])
Una solución agitada de 18,4 g (0,05 mol) de
éster 2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
6-bromo-pirrolo
[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
en 165 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y luego se añadieron 38,0
mL de ácido trifluoroacético durante 5 min. Se separó el baño de
enfriamiento y después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de
reacción se vertió en 500 mL de solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se extrajo tres veces con
porciones de 150 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con 200 mL salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó y el residuo se
secó bajo alto vacío para dar 12,0 g (95,5%) del producto deseado
como un sólido incoloro.
ISP-MS: m/e = 269,2
([M+H^{+}])
A una suspensión agitada de 30,0 g (0,098 mol)
de éster 2-etílico de éster
1-ter-butílico de ácido
7-oxi-pirrolo
[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
(Ejemplo 3, intermedio b) en tolueno se le añadieron simultáneamente
soluciones de 20,5 mL (15,8 g, 0,098 mol) de hexametildisilazano en
420 mL de tolueno y 29,4 mL (45,3 g, 0,24 mol) de bromuro de
benzoilo en 420 mL de tolueno durante 1 h. Después de una hora
adicional la mezcla de reacción se vertió en 400 mL de solución
acuosa de carbonato de sodio al 10% y las fases se separaron. La
fase acuosa se extrajo dos veces con 500 mL acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 600 mL de
solución saturada de carbonato de sodio y salmuera. Después de la
filtración y la separación del solvente el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063
mm) con n-hexano : acetato de etilo (24 : 1 luego
19 : 1) como eluyente para dar el producto como un sólido incoloro
(50,9%).
ISP-MS: m/e = 371,1
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo (94,8%).
ISP-MS: m/e = 282,0
([M+H^{+}])
A una solución agitada de 0,20 g (0,66 mmoles)
de éster ter-butílico de ácido
(R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 5, intermedio b) en 2 mL tetrahidrofurano 0,12 g (0,69
mmoles) se le añadió N-bromosuccinimida; la
reacción se agitó durante 1,5 h. El solvente se evaporó y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : diclorometano (1 : 19)
como eluyente.
Espuma incolora (79,4%).
ISP-MS: m/e = 382,2
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hieroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Espuma pardo claro (85,7%).
ISP-MS: m/e = 220,3
([M+H^{+}])
Una solución agitada de 5,40 g (14,1 mmoles) de
éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 350 mL de éter dietílico se enfrió a -100ºC y se añadieron 6,30
mL (5,13 g, 27,7 mmoles) de borato de triisopropilo. A esta
solución se le añadieron por goteo 11,3 mL (16,9 mmoles) de
ter-butil litio (1,5 M en n-pentano)
y la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 15 min. la
reacción se calentó a -75ºC, se agitó durante otros 15 min., se
calentó a 0ºC, se agitó de nuevo durante 15 min. y luego 6,85 mL de
ácido acético (50% en agua) y 0,12 g de solución de peróxido de
hidrógeno al 35% se le añadieron sucesivamente. Se separó el baño
de enfriamiento y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con solución acuosa de
tiosulfato al 10%, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se separó en un
evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de
etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el
compuesto como un sólido amarillo claro (75,4%).
ISP-MS: m/e = 320,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
8
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-metoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (68,8%)
ISP-MS: m/e = 234,2
([M+H^{+}])
A una solución agitada de 90,0 mg (0,28 moles)
de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 7, intermedio) en 1,0 mL de
N,N-dimetilformamida se le añadieron 14,8 mg (0,34
mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55-65% en
aceite) y la reacción se agitó durante 30 min. Después se añadieron
35 \mul (80,0 mg, 0,56 mmoles) de yoduro de metilo. Después de 2
h la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con
solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se separó en un
evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,031-0,063 mm) con acetato de etilo :
n-hexano (1 : 1) como eluyente.
Aceite amarillo claro (60,7%).
ISP-MS: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
9
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
4 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,10aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-m-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (66,8%).
ISP-MS: m/e = 248,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Espuma amarilla (67,5%).
ISP-MS: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-isopropoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (87,3%).
ISP-MS: m/e = 262,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y
2-bromopropano.
Aceite amarillo claro (85,7%).
ISP-MS: m/e = 362,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (86,7%).
ISP-MS: m/e = 274,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y
(bromometil)ciclopropano.
Aceite amarillo claro (81,1%).
ISP-MS: m/e = 374,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (80,2%).
ISP-MS: m/e = 278,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y éter
2-bromoetilmetílico.
Aceite amarillo claro (67,0%).
ISP-MS: m/e = 378,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
13
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (88,0%).
ISP-MS: m/e = 264,2
([M+H^{+}])
A una solución agitada de 0,20 g (0,45 mmoles)
de éster ter-butílico de ácido
(4R,10aR)-4,6-dimetil-7-([2-(tetrahi-
dro-piran-2-iloxi)-etoxi]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 3,0 mL de metanol 0,17 g (0,89 mmoles), se le añadió ácido p-toluensulfónico. Después de 30 min, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con diclorometano : metanol : amoniaco (19 : 1 : 0,1) como eluyente.
dro-piran-2-iloxi)-etoxi]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 3,0 mL de metanol 0,17 g (0,89 mmoles), se le añadió ácido p-toluensulfónico. Después de 30 min, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con diclorometano : metanol : amoniaco (19 : 1 : 0,1) como eluyente.
Espuma amarillo claro (83,1%).
ISP-MS: m/e = 364,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano.
Aceite amarillo claro (43,1%).
ISP-MS: m/e = 448,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
14
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-4,6,7-trimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (66,5%).
ISP-MS: m/e = 218,2
([M+H^{+}])
A una solución de 0,30 g (0,78 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 6, intermedio) en 15 mL de dimetoxietano se le añadieron 9
mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Después de 20
min, se adicionaron 0,25 g (2,35 mmoles) de carbono de sodio en 8 mL
de agua y 132 \mul (0,94 mmoles) de trimetilboroxina y la
reacción se agitó a 100ºC durante 3 h. La reacción se enfrió a la
temperatura ambiente luego se vertió en solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como
eluyente para dar el producto como un aceite amarillo claro
(66,0%).
ISP-MS: m/e = 318,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
15
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-metoximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (99,8%).
ISP-MS: m/e = 248,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite café claro (53,3%).
ISP-MS: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
A una solución de 90,0 mg (0,27 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-formil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 1 mL de metanol se le añadieron 6,2 mg (0,16 mmoles) de
borohidruro de sodio. Después de 2 h la mezcla de reacción se
vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se filtraron. El solvente fue removido en un evaporador
giratorio y el residuo se secó al alto vacío para dar el compuesto
como una espuma parda clara que se usó sin purificación adicional
(99,4%).
ISP-MS: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Una solución de 0,41 g (1,07 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 6, intermedio) en 28 mL de éter dietílico se enfrió a
-100ºC y se trató con 0,80 mL (1,18 mmoles) de
ter-butil litio (solución 1,5 M en
n-pentano). Después de 15 min, 0,12 mL de
N,N-dimetilformamida se añadieron y la temperatura
se elevó a -78ºC. Después de 45 min la solución se vertió en
solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (y se filtraron. El
solvente fue removido en un evaporador giratorio y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,040 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano
(1 : 2) como eluyente para dar el compuesto como una espuma amarilla
(80,2%).
ISP-MS: m/e = 332,2
([M+H^{+}])
Ejemplo
16
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (80,9%).
ISP-MS: m/e = 288,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermediario d) a partir de éster ter-butílico
de ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 15, intermedio b), hidruro de sodio y
(bromometil)ciclopropano.
Aceite amarillo claro (72,8%).
ISP-MS: m/e = 388,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-etil-4-meti-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (87,3%).
ISP-MS: m/e = 252,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza
-fluoren-2-carboxílico y
N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo (72,2%).
ISP-MS: m/e = 352,3
([M+H^{+}])
A una solución de 0,70 g (1,90 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 5, intermediario c) en 14 mL de
N,N-dimetilformamida, se le añadieron 73,0 mg de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II)
y después de 15 min. Se le añadieron 4,8 mL de una solución 1 M de
trietilborano en tetrahidrofurano y 0,79 g (5,70 mmoles) de
carbonato de potasio. Después de 4 h se añadieron otros 2,4 mL de
solución de trietilborano y la mezcla de reacción se agitó durante
la noche a 65ºC. La suspensión se vertió en agua y se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó a través de
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,63 mm) con
éter ter-butilmetílico : n-hexano (1
: 4) como eluyente para dar el producto como un aceite incoloro
(89,5%).
ISP-MS: m/e = 318,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (92,0%).
ISP-MS: m/e = 296,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermediario, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,10aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 17, intermediario b) y
N-bromosuccinimida.
Sólido incoloro (92,9%)
ISP-MS: m/e = 396,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-etil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido pardo claro (92,9%).
ISP-MS: m/e = 232,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermediario, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (92,2%).
ISP-MS: m/e = 332,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-etil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido pardo claro (76,7%).
ISP-MS: m/e = 262,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite amarillo (45,0%).
ISP-MS: m/e = 362,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15 intermedio b), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etil-7-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y borohidruro de sodio.
Sólido pardo (96,6%).
ISP-MS: m/e = 348,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermedio c), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo (59,4%).
ISP-MS: m/e = 346,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
21
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-etoximetil-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (88,0%).
ISP-MS: m/e = 276,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedió d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaa-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 20, Inter.-medio b), hidruro de sodio y bromuro de
etilo.
Sólido incoloro (39,0%).
ISP-MS: m/e = 376,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
22
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (83,9%).
ISP-MS: m/e = 302,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-teti-ahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y (bromometil)ciclopropano.
Aceite amarillo (28,2%).
ISP-MS: m/e = 402,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
23
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (84,1%).
ISP-MS: m/e = 274,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo claro (86,0%).
ISP-MS: m/e = 374,3
([M+H^{+}])
A una solución de 83,0 \mul (0,10 g, 0,63
mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 3 mL de diclorometano
0,20 g (0,63 mmoles) se le añadió una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
disuelta en 3 mL de diclorometano; la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5,5 h y luego se calentó a reflujo.
Después de 1 h a temperatura de reflujo la reacción se enfrió a la
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua
y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente
para dar el compuesto deseado como un aceite café claro (28,1%).
ISP-MS: m/e = 340,3
([M+H^{+}])
Una solución de 2,0 g (5,43 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetra-hidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 5, intermedio c) en 15 mL de tetrahidrofurano se enfrió a
-75ºC y se trató con 4,40 mL (0,65 mmoles) de
ter-butil litio (solución 1,5 M en
n-pentano). Después de 30 min., se añadieron por
goteo 0,60 mL (0,63 g, 8,15 mmoles) de
N,N-dimetilformamida. Después de 2,5 h la mezcla de
reacción se vertió sobre solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo restante se
purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de
sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo :
n-hexano (1 : 3) como eluyente para dar el
compuesto deseado como un aceite amarillo (40,1%).
ISP-MS: m/e = 319,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
24
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (91,7%).
ISP-MS: m/e = 320,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermedio a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 23, intermedio b) y
N-bromo-succinimida.
Espuma pardo claro (92,2%).
ISP-MS: m/e = 420,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
25
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza
-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (94,4%).
ISP-MS: m/e = 254,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,
4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 24, intermedio).
Aceite incoloro (63,9%).
ISP-MS: m/e = 354,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
26
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (84,2%).
ISP-MS: m/e = 284,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite incoloro (31,0%).
ISP-MS: m/e = 384,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermedio b), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y borohidruro de sodio.
Sólido amarillo (98,8%).
ISP-MS: m/e = 370,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermediario c), a partir de éster ter-butílico
de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 24,
intermedio b).
intermedio b).
Sólido amarillo (69,4%).
ISP-MS: m/e = 368,2
([M+H^{+}])
Ejemplo
27
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (89,1%).
ISP-MS: m/e = 298,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 26, intermedio b), hidruro de sodio y bromuro de
etilo.
Aceite incoloro (31,9%).
ISP-MS: m/e = 398,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
28
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (90,5%).
ISP-MS: m/e = 324,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 26, intermedio b), hidruro de sodio y (bromometil)
ciclopropano.
Aceite amarillo claro (47,6%).
ISP-MS: m/e = 424,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
29
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (98,5%).
ISP-MS: m/e = 254,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-clorosuccinimida.
Espuma incolora (48,1%).
ISP-MS: m/e = 353,1 ([M])
A una solución de 0,25 g (0,82 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 2 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 40
mg (0,90 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55 - 65% en
aceite). Después de 30 min, se añadieron 0,20 mL (0,23 g, 1,64
mmoles) de yoduro de metilo. Después de 1 h la mezcla de reacción
se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, después
salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de
filtración y evaporación del solvente el producto fue purificado
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 -
0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 5)
como eluyente.
Aceite incoloro (80,3%).
ISP-MS: m/e = 320,4
([M+H^{+}])
A una solución de 3,90 g (9,86 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 30 mL de metanol : acetato de etilo (1:1 v/v), se le añadió 0,20
g de paladio al 10% sobre carbón; la reacción fue agitada bajo
hidrógeno a presión atmosférica durante 2 h. Después de la
filtración sobre dicalite speed plus el filtrado se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo :
n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el compuesto
deseado como una espuma incolora (82,0%).
ISP-MS: m/e = 306,4
([M+H^{+}])
A una solución de 3,0 g (8,15 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 5, intermedio c)) en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,20
g (0,29 mmoles) de
(S)-(-)-2,2'-bis-(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 0,12 g (0,12 mmoles) de complejo de
di-paladio-tris(dibencilidenacetona)cloroformo.
Después de 30 min, 1,0 mL (1,06 g, 9,80 mmoles) de alcohol
bencílico y 0,70 g (16,0 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al
55 - 65% en aceite) se le añadieron y la mezcla de reacción se
agitó durante 3,5 h a 70ºC. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de
carbonato de sodio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Después de la
evaporación de los componentes volátiles, el residuo restante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano
(1 : 4) como eluyente.
Aceite amarillo (62,0%).
ISP-MS: m/e = 396,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
30
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (77,7%).
ISP-MS: m/e = 298,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 29, intermedio b) y
N-bromosuccinimida.
Espuma incolora (95,2%).
ISP-MS: m/e = 400,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
31
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-metoxi-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (71,5%).
ISP-MS: m/e = 234,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 30, intermedio).
Aceite incoloro (34,1%).
ISP-MS: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
32
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (99,8%).
ISP-MS: m/e = 268,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-clorosuccinimida.
Aceite amarillo (51,7%).
ISP-MS: m/e = 368,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 29, intermedio c), hidruro de sodio y bromuro de
etilo.
Aceite incoloro (64,6%).
ISP-MS: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
33
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (33,0%).
ISP-MS: m/e = 312,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido (4R,9aR)
-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 32, intermedio b) y
N-bromo-succinimida.
Aceite incoloro (78,6%).
ISP-MS: m/e = 414,2
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-etoxi-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (81,3%).
ISP-MS: m/e = 248,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (31,0%).
ISP-MS: m/e = 348,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (89,2%).
ISP-MS: m/e = 282,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-clorosuccinimida.
Aceite amarillo claro (70,6%).
ISP-MS: m/e = 382,3
([M+H^{+}])
\newpage
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Aceite amarillo claro (69,6%).
ISP-MS: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
Una solución de 4,2 g (12,1 mmoles) de éster
6-metílico de éster
2-ter-butílico de ácido
(4R,10aR)-4-metil-3,4,
9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarboxílico
en 100 mL de tetrahidrofurano se enfrió a 0ºC y se trató por goteo
con 48,4 mL de hidruro de diisobutilaluminio (48,4 mmoles; solución
M en tetrahidrofurano). Se separó el baño de enfriamiento y después
de 1 h a temperatura ambiente la reacción fue enfriada rápidamente
con una solución acuosa de tartrato de potasio sodio al 10% y
después se añadió acetato de etilo. El sistema de dos fases se
filtró a través de un lecho de dicalite speed plus; el filtrado se
extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de la filtración y evaporación el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(0,032 -0,062 mm) con acetato de etilo como eluyente
\hbox{para dar el producto deseado como una espuma amarillo
claro (67,3%).}
ISP-MS: m/e = 320,4
([M+H^{+}])
A una solución de 6,0 g (16,3 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,10aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 5, intermedio c) en 60 mL de metanol se le añadieron 0,57
g (0,50 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfinil)paladio
y 3,4 mL (2,5 g, 24,4 mmoles) de trietilamina, y la mezcla de
reacción se agitó a 80ºC durante 24 h bajo una atmósfera de
monóxido de carbono de 40 barias. La suspensión se enfrió a la
temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de agua, acetato de
etilo y salmuera, y se extrajo con porciones adicionales de acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de magnesio y se filtraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) para dar el
producto como una espuma amarillo claro (74,4%).
ISP-MS: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
36
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (79,3%).
ISP-MS: m/e = 326,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-bromosuccinimida.
Aceite amarillo claro (68,7%).
ISP-MS: m/e = 428,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
37
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-etoximetil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (83,0%).
ISP-MS: m/e = 262,2
([M+H^{+}])
Aceite amarillo claro (76,4%).
ISP-MS: m/e = 362,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
38
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (87,5%).
ISP-MS: m/e = 308,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,10aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(sintetizado en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de
éster ter-butílico de ácido
(4R,10aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílicom
(Ejemplo 35, intermedio c), hidruro de sodio y
(bromometil)ciclopropano) y
N-clorosuccinimida.
Aceite amarillo claro (49,9%).
ISP-MS: m/e = 408,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
39
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (89,2%).
ISP-MS: m/e = 352,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,10aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-bromosuccinimida.
Aceite amarillo claro (74,6%).
ISP-MS: m/e = 454,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
40
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (91,4%).
ISP-MS: m/e = 288,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 39, intermedio).
Aceite amarillo claro (71,5%).
ISP-MS: m/e = 388,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Este compuesto se preparó en analogía al
Ejemplo1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (58,3%).
ISP-MS: m/e = 290,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
7, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 39, intermedio).
Sólido amarillo claro (20,9%).
ISP-MS: m/e = 390,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (80,1%).
ISP-MS: m/e = 304,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 41,
intermedio), yoduro de metilo e hidruro de sodio.
intermedio), yoduro de metilo e hidruro de sodio.
Aceite amarillo claro (53,6%).
ISP-MS: m/e = 404,5
([M+H^{+}])
\newpage
Ejemplo
43
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (84,7%).
ISP-MS: m/e = 318,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 41,
intermedio), bromuro de etilo e hidruro de sodio.
intermedio), bromuro de etilo e hidruro de sodio.
Aceite amarillo claro (53,4%).
ISP-MS: m/e = 418,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-etansulfonil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (56,2%).
ISP-MS: m/e = 296,2
([M+H^{+}])
Una solución de 0,27 g (0,74 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-etilsulfanil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 5 mL de metanol se trató con una solución de 1,77 g (1,11
mmoles) de permanganato de potasio en 2,5 mL de agua. Después de 2 h
se añadió diclorometano y agua y la suspensión se filtró a través
de dicalite speedex. Las fases se separaron y la capa acuosa se
extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente
para dar el producto como un aceite incoloro
(17,4%).
(17,4%).
ISP-MS: m/e = 396,3
([M+H^{+}])
Una solución de 0,50 g (1,31 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 6, intermedio) en 30 mL de éter dietílico se enfrió a
-100ºC y se añadieron por goteo 1,05 mL de
ter-butil-litio (1,57 mmoles;
solución 1,5 M en n-pentano). Después de 15 min. se
añadió disulfuro de dietilo y la reacción se agitó a -78ºC durante
1 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución acuosa
de ácido cítrico al 10% y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo :
n-hexano (1 : 4) como eluyente para dar el producto
como un sólido amarillo claro (57,2%).
ISP-MS: m/e = 364,3
([M+H^{+}])
\newpage
Ejemplo
45
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (78,1%).
ISP-MS: m/e = 332,3
([M+H^{+}])
Una mezcla de 1,5 g (3,31º moles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
0,11 g (0,50 mmoles) de acetato de paladio (II), 0,68 g (1,66
mmoles) de
1,3-bis(difenilfosfino)propano y 1,4
mL (1,0 g, 10,0 mmoles) de trietilamina en 15 mL de MeOH se agitó
durante 48 h a 100ºC bajo una atmósfera de monóxido de carbono (50
barias). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente,
se filtró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : n-hexano (1 : 3) como eluyente
para dar el compuesto como un aceite amarillo (87%).
ISP-MS: m/e = 432,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
35, intermedio c), a partir de éster 7-metílico de
éster 2-ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,7-dicarboxílico
e hidruro de diisobutilaluminio.
Aceite amarillo claro (43,1%).
ISP-MS: m/e = 404,5
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro
de sodio y bromuro de etilo.
de sodio y bromuro de etilo.
Aceite amarillo claro (39,3%).
ISP-MS: m/e = 432,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
46
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
2 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (89,3%).
ISP-MS: m/e = 282,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo claro (49,6%).
ISP-MS: m/e = 382,3
([M+H^{+}])
A una solución de 0,75 g (2,25 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 5 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadieron
0,12 g (2,70 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al
55-65& en aceite). Después de 30 min, se
añadieron 0,28 mL (0,64 g, 4,60 mmoles) de yoduro de metilo y la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 h. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo :
n-heptano (1 : 2) como eluyente.
Aceite amarillo (89,6%).
ISP-MS: m/e = 348,4
([M+H^{+}])
A una solución de 0,68 g (2:9:1 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 5 mL de diclorometano, se añadieron 0,70 g (0,32 mmoles) de
dicarbonato de di-ter-butilo y 17,8
mg (0,15 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 1 h
el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como
eluyente.
Espuma incolora (77,7%).
ISP-MS: m/e = 334,4
([M+H^{+}])
Una solución de 3,09 g (9,27 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 33 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató con 8,8 mL
(12,7 g, 0,11 mol) de ácido trifluoroacético. Se separó el baño de
enfriamiento y los componentes volátiles fueron separados en un
evaporador giratorio. El residuo restante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,032-0,063 mm) con diclorometano:metanol:amoniaco
(19:1:0,1). El aceite restante se dividió entre
dicloro-metano y solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano hasta que todo
el producto se separó de la fase acuosa. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron. El aceite café claro
restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre una
columna Chiralpak-AD con 7% de
etano/n-heptano produciendo el compuesto deseado
como un sólido pardo claro (36,5%).
ISP-MS: m/e = 234,2
([M+H^{+}])
Una solución de 6,0 (16,3 mmoles) de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 5, intermedio c) en 250 mL de éter dietílico se enfrió
hasta -100ºC y se trató con 11,9 mL (17,9 mmoles) de
ter-butil litio (1,5 M en
n-pentano). Después 15 min., se añadieron 1,0 mL
(0,79 g, 17,9 mmoles) de acetaldehído y la reacción se agitó
durante 40 min. a la misma temperatura. Después de calentar a -75ºC,
la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de cloruro de
amonio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano
(2 : 3) como eluyente para dar un primer lote de compuesto. Las
fracciones que contenían producto restantes se agruparon y
purificaron mediante cromatografía en columna de nuevo para
producir una segunda partida de compuesto (56,9% total).
Aceite pardo claro.
ISP-MS: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
47
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (86,6%).
ISP-MS: m/e = 326,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 46, intermedio b) y
N-bromosuccinimida.
Aceite amarillo (98,3%).
ISP-MS: m/e = 428,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
48
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (94,5%).
ISP-MS: m/e = 262,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermedio c), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 47, intermedio).
Sólido amarillo (75,5%).
ISP-MS: m/e = 362,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
49
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (82,1%).
ISP-MS: m/e = 292,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite amarillo (63,3%).
ISP-MS: m/e = 392,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermedio b), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-formil-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y borohidruro de sodio.
Sólido amarillo claro (92,8%).
ISP-MS: m/e = 378,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermedio c) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Espuma amarilla (67,7%).
ISP-MS: m/e = 376,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido café claro (83,4%).
ISP-MS: m/e = 282,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(preparado en analogía al Ejemplo 46, intermedios a) a e); el
diastereómero de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
se obtiene durante la cromatografía quiral descrita en el
intermediario d) y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo (76,1%).
ISP-MS: m/e = 382,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (89,8%).
ISP-MS: m/e = 326,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
6 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 40, intermedio b) y
N-bromosuccinimida.
Aceite pardo claro (82,2%).
ISP-MS: m/e = 428,5
([M+H^{+}])
Ejemplo
52
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (88,5%).
ISP-MS: m/e = 262,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (76,7%).
ISP-MS: m/e = 362,2
([M+H^{+}])
Ejemplo
53
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido pardo claro (84,0%).
ISP-MS: m/e = 292,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico,
hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Sólido pardo claro (85,7%).
ISP-MS: m/e = 392,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermedio b), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-7-formil-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y borohidruro de sodio.
Sólido amarillo claro (95,9%).
ISP-MS: m/e = 378,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
15, intermedio c), a partir de
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(Ejemplo 51, intermedio).
Espuma amarilla (67,2%).
ISP-MS: m/e = 376,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Una mezcla de 0,152 g de éster
ter-butílico de ácido
R-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico
y 2 mL de una solución 2,3 M de ácido clorhídrico en acetato de
etilo se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El precipitado
se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se
secó para producir 0,12 g de clorhidrato de
(R)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(100% th) p.f.: 235-237ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Una solución de 0,138 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 1,5 mL de ácido trifluoro-acético se mantuvo a
temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano : metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar
0,070 g de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite ligeramente amarillo.
ISP-MS: m/e = 208,4
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Una solución de 0,020 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetul-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en ácido clorhídrico 2 N en dioxano se mantuvo a temperatura
ambiente durante 18 h. El solvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano : metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,11
g de
(4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol
como cristales pardos.
ISP-MS: m/e = 238,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 3,3 mL de dimetilformamida se le añadió en porciones 0,100 g de
hidruro de sodio (55% en aceite) y 0,27 g de bromuro de
ciclopropilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8
h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y
la fase orgánica concentrada se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 : 1 para dar
0,144 g de un aceite ligeramente amarillo que se recogió en 1,5 mL
de ácido trifluoroacético y se mantuvo a la temperatura ambiente
durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano :
metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,095 g de
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite amarillo anaranjado.
ISP-MS: m/e = 292,4
([M+H^{+}])
Ejemplo
58
A una solución de 0,047 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 1 mL de etanol se le añadió 0,014 g de clorhidrato de
O-metilhidroxilamina y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió
entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido
cítrico al 10%, bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, luego se
concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
con heptan : acetato de etilo = 2 : 1. El producto se trató con 1
mL de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min.
El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano : metanol :
amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,027 g de
O-metil-oxima de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehído
como un sólido amarillo claro.
ISP-MS: m/e = 265,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
59
Una solución de 0,010 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-[1-(R)-hidroxi-etil]-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 1 mL de dioxano y 0,1 mL de ácido clorhídrico 2M se mantuvo a
temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
diclorometano : metanol : amoniaco (100 : 10 : 1) para dar 0,005 g
de
-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol
como una goma incolora.
ISP-MS: m/e = 252,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
60
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a
la del Ejemplo 57 iniciando a partir de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-[1-(S)-hidroxi-etil]-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un aceite ligeramente anaranjado.
ISP-MS: m/e = 306,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
61
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a
la del Ejemplo 58 a partir de éster ter-butílico
ácido
(4R,9aR)-6-acetil-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un polvo cristalino beige; p.f.: 128-130ºC.
A una solución de 33,6 mL de trietilamina y 22,5
de
2-amino-5-fluoropiridina
(0,201 mol) en 200 mL de diclorometano se le añadió por goteo una
solución de 28 mL de cloruro de pivaloilo (0,201 mol) en 50 mL de
diclorometano a una velocidad tal que la temperatura no excediera
15ºC (enfriamiento con baño de hielo). La mezcla se agitó después
durante la noche con descongelación a la temperatura ambiente. A la
suspensión pardo-negra resultante se le añadieron 5
g de carbón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
min y se filtró a través de dicalite. El licor madre
anaranjado-amarillo fue purificado por filtración
sobre una capa de gel de sílice (400 g) con heptano : acetato de
etilo = 4 : 1. Las fracciones de producto ligeramente amarillas se
evaporaron y el residuo oleoso se destiló en un aparato Kugelrohr a
100ºC y 0,5 mbarias. El compuesto se cristalizó después del reposo
a temperatura ambiente. Rendimiento: 33,400 g de
N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
como cristales incoloros (84,8%); p.f.:
33,4-35,2ºC.
A una solución de 33 g de
N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
recién destilada (0,168 mol) en 500 mL de éter
ter-butilmetílico a -78ºC se le añadieron por goteo
323 mL de una solución aproximadamente 1,3 M de sec BuLi (0,42 mol)
en ciclohexano a una velocidad tal que la temperatura no excediera
-60ºC (enfriamiento con nitrógeno líquido; aproximadamente 5 min).
La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. A la suspensión amarillo
claro resultante se le añadió por goteo una solución de 107 g de
yodo (0,420 mol) en 150 mL de tetrahidrofurano a una velocidad tal
que la temperatura no excediera -65ºC (enfriamiento con nitrógeno
líquido; aproximadamente 5 min). La mezcla se agitó después a -78ºC
durante 2 h. A la suspensión resultante se le añadió una solución
de tiosulfato de sodio al 10% en agua (800 mL) y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de tiosulfato
de sodio al 10% en agua, solución de ácido cítrico al 10% en agua,
solución de bicarbonato de sodio al 10% en agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío aspirador con lo
cual ocurrió la cristalización. El sólido se recogió por filtración
y se lavó con ciclohexano y se secó al aire hasta un peso
constante.
Rendimiento: 43,50 g (80%) de
N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
como cristales blancos; p.f.: 141-142,8ºC.
Una mezcla de 43,00 g (0,133 mol) de
N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
en 400 mL de ácido sulfúrico 2 N se calentó a reflujo durante 1,5
h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se
extrajo con diclorometano. La fase acuosa se mezcló con
diclorometano y el pH se ajustó a 12 mediante la adición de
hidróxido de sodio acuoso al 25%. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con salmuera concentrada a la mitad, se secó con
sulfato de magnesio y se evaporó hasta la sequedad.
Rendimiento: 31,3 g de
5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina
como cristales blancos (98% th); p.f.
75,7-77,5ºC.
A una solución de 0,29 g de
5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina
(0,0012 mol) en 5 mL diclorometano a 0ºC se le añadió por goteo
0,30 mL de anhídrido de ácido trifluoroacético (0,00145 mol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de
reacción se repartió entre diclorometano y regulador de pH 7,00
(Merck titrisol); la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó hasta la sequedad para dar el trifluoroacetato como un
sólido cristalino blanco (275 mg). Una mezcla de 0,004 g de yoduro
de cobre (0,00002 mol) y 0,007 de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (0,00001 mol) en 5 mL de
trietilamina se calentó a reflujo bajo argón durante 30 min. La
solución amarilla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y
el trifluoroacetato cristalino y 0,264 g de
dimetil-prop-2-iniloxi-(1,1,2-trimetil-propil)-silano
(0,0013 mol) se añadió de una sola vez y se continuó el
calentamiento bajo reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción
oscura se dividió entre ácido cítrico acuoso al 10% y acetato de
etilo y la fase orgánica se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 3 : 1 luego
cristalización en metanol para dar 0,176 g de
2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
como cristales blancos; p.f. 56,6-58,4ºC.
A una solución de 0,31 g de
2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(0,001 mol) en 5 mL de dimetilformamida se le añadió 0,048 de
hidruro de sodio al 55% en aceite (0,0011 mol) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 15 min. A la solución ligeramente
amarilla se le añadieron 0,286 g de éster
ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-2[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
(0,0012 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y ácido cítrico acuoso
al 10%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en
gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 3 : 1 para dar 0,426
g de éster ter-butílico de ácido
R-(2-{2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silanoximetil]-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-propil)-carbámico
(91%) como goma incolora.
ISP-MS: m/e = 466,5
([M+H^{+}])
Una mezcla de 0,42 g de éster
ter-butílico de ácido
R-(2-{2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-propil)-carbámico
y 0,42 g de fluoro de amonio en 10 mL de metanol se calentó a
reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua
y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta la sequedad y se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano :
acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente para dar 0,280 g de éster
ter-butílico de ácido
R-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico
como goma incolora (96%).
ISP-MS: m/e = 324,5
([M+H^{+}])
A una solución de 5,4 g de éster
ter-butílico de ácido
(R)-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico
en 55 mL de diclorometano se le añadieron 7,40 g de dióxido de
manganeso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h.
Otros 7-40 g de dióxido de manganeso fueron añadidos
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los
sólidos se separaron mediante filtración sobre dicalite. El licor
madre fue evaporado y el residuo se recogió en 50 mL de
diclorometano y 3,0 mL de ácido acético y 10,62 g de
triacetoxiborohidruro de sodio se añadieron. Tuvo lugar una
evolución de gas instantánea y la mezcla se calentó hasta
aproximadamente 35ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 50 mL de
agua. Tuvo lugar una marcada evolución de gas. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 min. Las fases se separaron y la
fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 :
1 como eluyente para dar un aceite ligeramente amarillo que se
cristalizó después del reposo para dar 3,80 g de éster
ter-butílico de ácido
(R)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como crista-les ligeramente amarillos; p.f.:
85-87ºC.
A una solución de 0,907 g de éster
ter-butílico de ácido
(R)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,0030 mol) en 12 mL de ácido acético glacial se le añadió en dos
porciones 0,936 g de cianoborohidruro de sodio (0,015 mol) con
enfriamiento. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente
durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre
agua (ajustada a pH 10-11 mediante la adición de
solución acuosa de hidróxido de sodio) y diclorometano. La fase
orgánica se evaporó hasta la sequedad y luego se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo (2 :
1) para dar un aceite ligeramente amarillo que se solidificó
después del reposo para dar 0,852 g de éster
ter-butílico de ácido
[4R,9aR]-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(94% th) cristales ligeramente amarillos; p.f.:
56,6-58,4ºC.
A una solución de 2,885 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 60 mL de tolueno a -78ºC se le añadieron 8,72 mL de una solución
aproximadamente 1,3 M de sec. butil litio en ciclohexano durante 10
min. La mezcla anaranjada se agitó a -78ºC durante 30 min. A la
solución viscosa resultante se añadió 1,00 mL de dimetilformamida y
la mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 h. A la mezcla de reacción
se le añadieron 100 mL de una solución de ácido cítrico al 10% en
agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó hasta la
sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
heptano : acetato de etilo = 2 : 1 para dar 0,585 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como cristales amarillo-anaranjado; p.f.:
139-140ºC y 0,800 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
ISP-MS: m/e = 336,3
([M+H^{+}])
De la misma manera que antes se preparó éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-acetil-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
sal sustituyendo dimetilformamida con dimetilacetamida. El producto
se obtuvo como cristales amarillos; p.f.:
178-180ºC.
A una solución de 0,58 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 10 mL de tetrahidrofurano se le añadieron 0,038 g de borohidruro
de litio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
min. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo.
Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó hasta la
sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
heptano : acetato de etilo = 1 : 1 para dar 0,468 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como cristales amarillentos; p.f.: 91-93ºC.
Ejemplo
62
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(1,0 g) en tetrahidrofurano (25 mL) se le añadió
N-bromosuccinimida (0,61 g). La mezcla se agitó
durante 2 h y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna por vaporización (SiO_{2};
isohexano - acetato de etilo (4 : 1) para dar éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un aceite amarillo (0,84 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,29 (1H, s), 5,45 (1H, t, J 11 Hz), 5,33 (1H, t, J 11
Hz), 4,35 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,00 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,04
(2H, m), 2,60 (2H, m), 1,48 (9H, s) y 1,23 (3H, d, J 7 Hz); m/z
M^{+} 400,402, 403
(M+1).
(M+1).
Una mezcla de éster ter-butílico
de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,050 g), ácido trifluoro-acético (1 mL) y
diclorometano (1 mL) se dejó reposar durante 1 h y luego se
concentró al vacío para dar di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite anaranjado (0,073 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 9,21 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 1 Hz), 5,39
(1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,27 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,43 (1H, dt,
J 12,5, 7 Hz), 4,16 (1H, tdd; J 12, 5,5, 3,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J
12, 2 Hz), 3,21 (1H, d; J 12 Hz), 3,17 (1H, m), 3,08 (1H, dt, J 12,
4 Hz), 2,89 (1H, q, J 12 Hz), 2,74 (1H, ddt, J 17, 5, 1,5 Hz) y 1,30
(3H, d, J 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
A una solución de 0,23 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(intermedio h de los Ejemplos 54-61) en 5 mL de
tolueno se le añadieron por goteo a -78ºC 1,4 mL de una solución
aproximadamente 1,3 M de t-butil litio en pentano.
La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. A la mezcla resultante
se le añadieron 0,3 g de hexacloroetano y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 30 min y luego se dejó descongelar a 0ºC durante
aproximadamente 30 min. La reacción se enfrió rápidamente con ácido
cítrico al 10% y la fase orgánica se separó y se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
heptano : acetato de etilo (4 : 1). Las fracciones de producto que
contenían los dos isómeros y cierto material de partida se
evaporaron y el residuo se recogió en 1 mL de ácido trifluoroacético
y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con diclorometano : metanol : amoniaco (9 : 1 : 0,1). Las
fracciones de producto que contenían el isómero más polar fueron
recogidas, se evaporaron y se secaron bajo alto vacío para dar 0,016
g de
(4R,9aR)-6-cloro-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hecahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como goma pardo claro.
ISP-MS: m/e = 242,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(56 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añadió
N-yodosuccinimida (44 mg). La mezcla se agitó
durante 24 h y luego se añadió una porción adicional de
N-yodosuccinimida (22 mg). La mezcla se agitó
durante 24 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en acetato de etilo (5 mL). La solución resultante se filtró a
través de una almohadilla de sílice (1 g), lavando con más acetato
de etilo (5 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL), se
dejó reposar durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo
se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep
Nova-Pale HR C18 6 \mum 60 \ring{A}; 30 mm x 300
mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10
mmol de acetato de amonio, gradiente 50% de metanol a 100%, 0 a 10
min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar
di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite amarillo (13 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,34 (1H, m), 8,92 (1H, m), 7,73 (1H,
d, J 1 Hz), 5,39 (1H, app s), 5,27 (1H, app s), 4,41 (1H, m), 4,16
(1H, m), 3,29 (1H, m), 3,19 (1H, d, J 12 Hz), 3,14 (1H, m), 3,05
(1H, m), 2,86 (1H, qd; J 12, 1,5 Hz), 2,71 (1H, dt, J 17, 5 Hz) y
1,31 (3H, d, J 7 Hz); m/z M^{+} 348
(M+1).
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
A una solución agitada de
n-butil litio/hexanos (2,5 M, 0,44 mL) en
tetrahidrofurano seco (15 mL) a -78ºC bajo una atmósfera inerte se
le añadió por goteo una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-tiiaza-fluoren-2-carboxílico
(0,40 g) en tetrahidrofurano seco (5 mL). La mezcla se agitó
durante 45 minutos y luego se añadió dimetilformamida (0,78 mL). La
mezcla se agitó durante 2 horas y luego se calentó a la temperatura
ambiente y se agitó durante dos horas más. La mezcla se repartió
entre solución acuosa de cloruro de amonio (30 mL) y acetato de
etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó
(sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
vaporización [SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (4:1)
\rightarrow (3:1)] para dar éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,080 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 10,07 (1H, d, J
1,5 Hz), 7,67 (1H, s), 5,68 (1H, dd, J 17,5, 11,5 Hz), 5,56 (1H,
dd, J 17,5, 11,5 Hz), 4,53 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,95
(1H, m), 3,13 (1H, dd, J 16,5, 9 Hz), 3,03 (1H, m), 2,65 (2H, m),
1,49 (9H, s) y 1,27 (3H, d, J 7 Hz).
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,080 g) en etanol (2 mL) se le añadió borohidruro de sodio (9
mg). La mezcla se agitó durante 90 minutos y luego se dividió entre
agua (10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna [SiO_{2}; -isohexano - acetato de etilo (1:1) para dar
éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un sólido blanco (0,054 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,26 (1H, s), 5,48 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,36 (1H,
dd, J 12, 10,5 Hz), 4,60 (2H, d, J 2 Hz), 4,37 (1H, m), 4,19 (1H,
m), 3,99 (1H, tdd, J 11,5, 6, 4 Hz), 3,87 (1H, m), 3,04 (1H, ddd, J
16, 8,5, 4 Hz), 2,98 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,54 (1H, dt, J 16,5,
4,5 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz).
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,027 g) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le
añadió hidruro de sodio (60%, 0,0035 g). La mezcla fue agitada
durante 25 minutos y luego se añadió yodoetano (0,012 mL). La mezcla
se agitó durante 24 horas y luego se dividió entre solución acuosa
de carbonato ácido de sodio (10 mL) y diclorometano (10 mL). La fase
orgánica se concentró al vacío; el residuo se purificó mediante
HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep
Nova-Pak HR CIS 6 mm 60 A 30 mm x 300 mm, Detección
UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmol de acetato
de amonio, gradiente 50% de metanol a 100%, 0 a 10 min luego 100% de
metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo claro
(0,013 g). El aceite se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido
trifluoroacético (1 mL) y se dejó reposar durante 1 h. La mezcla
fue concentrada al vacío para dar
di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite amarillo (0,029 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,19 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,39 (1H,
s), 7,10 (2H, t, J 51 Hz), 5,38 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,26 (1H,
dd, J 12, 10,5 Hz), 4,46 (1H, dt, J 11,5, 7 Hz), 4,39 (2H, d, J 2
Hz), 4,13 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,46 (2H, q, J 7 Hz), 3,30
(1H, d, J 11,5 Hz), 3,21 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,14 (1H, m), 3,07
(1H, m), 2,85 (1H, q, J 11 Hz), 2,71 (1H, dt, J 16,5, 4,5 Hz), 1,31
(3H, d, J 7 Hz) y 1,12 (3H, t, J 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,050 g) en dimetoxi-etano (2 mL) se le añadió
tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (14 mg). La
mezcla se dejó reposar durante 5 minutos y luego se le añadieron
una solución acuosa de carbonato de sodio (0,4 M, 1 mL) y ácido
4-metoxifenilborónico (0,038 g). La mezcla se
calentó hasta 160ºC durante 4 minutos bajo irradiación de
microondas y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se
repartió entre diclorometano (10 mL) y solución acuosa saturada de
carbonato ácido de sodio (10 mL). La capa orgánica se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase
inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60
\ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5
metanol; agua y 10 mmol de acetato de amonio, gradiente 50% de
metanol a 100%, 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20
mL/min) para dar un sólido amarillo (0,023 g). El sólido se
disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La
mezcla se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mL); la solución
resultante se lavó con solución acuosa de amoniaco, se concentró al
vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa
(columna Prep Nova-Pak HR C18 6 am 60 \ring{A} 30
mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol :
agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50% de metanol a
100%, 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min). El
residuo se disolvió en HCl-dioxano (4 M, 0,1 mL),
luego se concentró al vacío para dar di-clorhidrato
de
(4R,9aR)-6-fluorometil-7-4-metoxifenil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un sólido amarillo (0,022 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,57 (1H, m), 9,17 (1H, m), 7,39 (1H,
s), 7,25 (2H, dt, J 8,5, 2,5 Hz), 7,01 (2H, dt, J 8,5, 2,5 Hz), 5,21
(1H, dd, J 13, 10 Hz), 5,09 (1H, dd, J 13, 10 Hs), 4,57 (1H, m),
4,24 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,21 (2H, m), 3,10 (1H,
m), 2,88 (1H, q, J 11 Hz), 2,77 (1H, dt, J 17, 4,5 Hz) y 1,37 (3H,
d, J 7 Hz).
\newpage
Ejemplo
67
Una solución de n-butil litio
(1,6 M en hexanos, 0,5 mL, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL)
se agitó a -78ºC durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Una
mezcla de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,2 g, 0,54 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió por
goteo, manteniendo la temperatura inferior a -70ºC. La solución
rojo oscuro resultante se dejó en agitación a -78ºC durante 30 min y
luego se añadió disulfuro de etilo (0,13 mL, 1,08 mmoles). La
mezcla se dejó en agitación a -78ºC durante 2 h, luego se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 h. Agua (1 mL) fue
añadida y la mezcla se vertió sobre un cartucho de
HM-N SPE insoluto y fue eluida con acetato de etilo
(10 mL). El eluyente se evaporó bajo presión reducida y el material
crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna
Prep Nova-Pak HR C18 6 mm 60 \ring{A} 30 mm x 300
mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10
mmol acetato de amonio, gradiente 50% metanol a 100% 0 a 10 min
luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar el compuesto
del título (0,071 g, 53% de rendimiento) como un aceite amarillo
claro: m/z M^{+} 350,14 (M+1); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5
MeOH : agua, 10 mmol acetato de amonio] 220 nm XTERRA 2,0 mL/min)
6,21 min.
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(10 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió una solución de
N-bromosuccinimida (5,3 mg) en tetrahidrofurano
(0,5 mL). La mezcla se agitó durante 18 h y luego se dividió entre
diclorometano (3 mL) y agua (2 mL). La capa orgánica se filtró a
través de una frita PTFE; el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa
(columna Prep Nova-Pale HR C18 6 \mum 60
\ring{A} 30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5
metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50
metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min. 20
mL/min) para dar éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un aceite amarillo (4,2 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,18 (1H, t, J 1 Hz), 4,29 (1H, tdd, J 8,5, 4,5, 1,5
Hz), 4,16 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,11 (2H, qd, J 7,5,
2,5 Hz), 3,04 (1H, m), 2,97 (H, qd, J 8,5, 1 Hz), 2,67 (1H, m),
2,49 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,48 (9H, s), 1,36 (3H, t, J 7,5 Hz)
y 1,23 (3H, d, J 7 Hz); m/z M+ 428, 430 (M+1).
Una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) se agitó
durante 18 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en metanol (1 mL) y se cargó sobre una columna de intercambio iónico
(SCX-2, 1 g). La columna se lavó con metanol (5 mL)
luego con solución de amoniaco metanólico (7 N, 5 mL). Los lavados
de amoniaco fueron concentrados al vacío para dar
(4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite pardo (1,8 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,26(1H, s), 4,53 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,22
(1H, dd, J 12, 3 Hz), 3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J 7,5, 3 Hz), 3,08
(1H, m), 2,80 (1H, t, J 12 Hz), 2,56 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,46
(3H, d, J 7 Hz) y 1,37 (3H, t, J 7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Preparado de acuerdo con el método descrito para
el Ejemplo 67 usando éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y disulfuro de propilo para producir 0,053 g (27% de rendimiento)
del producto como un aceite amarillo claro: m/z M+ 364,24
(M-rl); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua,
10 mmoles de acetato de amonio] 220 nm XTERRA 2,0 mL/min) 6,94
min.
Éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
se preparó a partir de
(4R,9aR)-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
(10 mg) y N-bromosuccinimida (5,3 mg) de acuerdo
con el método descrito arriba para el Ejemplo 67 para dar el
producto como un aceite pardo (4,8 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,18 (1H, t, J 1,5 Hz), 4,27 (1H, m), 4,18 (1H, m),
3,96 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,08 (2H, q, J 7 Hz), 3,04 (1H, m), 2,97
(1H, dd, J 16,5, 8,5 Hz), 2,65 (1H, m), 2,48 (1H, ddd, J 16, 6, 1
Hz), 1,73 (2H, hex, J 7 Hz), 1,48 (9H, s), 1,23 (3H, d, 77 Hz) y
1,03 (3H, t, J 7 Hz); m/z M+ 442,18 y 444,16 (M+1).
(4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(4,2 mg) y ácido trifluoroacético (1 mL) de acuerdo con el método
descrito antes en el Ejemplo 67 para dar el producto como un aceite
pardo (2,4 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25 (1H,
s), 4,50 (1H, m), 4,22 (1H, tdd, J 11,5, 6, 3,5 Hz), 3,32 (1H, dd,
J 12, 3,5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,09 (2H, m, J 7, 2,5 Hz), 2,79 (1H,
t, J 12 Hz), 2,55 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,73 (2H, q, J 7 Hz),
1,45 (3H, d, J 7,5 Hz) y 1,04 (3H, t, J 7 Hz).
Ejemplo
69
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(1,0 g) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a -78ºC bajo argón se le
añadió por goteo una solución de butil litio en hexanos (2,5 M, 1,2
mL). La mezcla se agitó durante 1 h y luego se añadió por goteo
acetaldehído (0,31 mL). La mezcla se calentó a la temperatura
ambiente, se agitó durante 30 minutos luego se dividió entre acetato
de etilo (50 mL) y solución acuosa de cloruro de amonio (50 mL). La
capa orgánica se lavó (agua), se trató con dicarbonato de
di-ter-butilo (0,5 g), se dejó
reposar durante 30 minutos y luego se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
vaporización [SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (9:1)
\rightarrow (1:1)] para dar éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un aceite transparente (0,43 g), RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 7,5, 1 Hz), 6,33 (1H, d, J 7,5 Hz),
4,69 (1H, q, J 6,5 Hz), 4,36 (1H, m), 4,29-3,81 (4H,
m), 3,06 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 8,5, 8,0 Hz), 2,66 (1H, m), 2,51
(1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H, d, J 6,5 Hz) y 1,24
(3H, dt, J 6,5, 4 Hz); m/z M^{+} 334 (M+1).
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,40 g) en tetra-hidrofurano seco (10 mL) a 0ºC se
le añadió N-yodosuccinimida (0,54 g). La mezcla se
agitó durante cuatro horas y luego se repartió entre acetato de
etilo (30 mL) y solución acuosa de metabisulfito de sodio (1 M, 30
mL). La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) y se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
vaporización [SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (9:1)
\rightarrow (1:1) para dar éster ter-butílico de
ácido
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,10 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,44 (1H, d, J 1
Hz), 4,85 (1H, quinteto, J 6,5 Hz), 4,36-4,15 (3H,
m), 4,00 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (2H, q, J 8,5 Hz), 2,66 (1H,
m), 2,53 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz), 1,38 (3H, d, 76,5 Hz) y 1,22 (3H,
t, 77 Hz); m/z M^{+} 460 (M+1).
Una mezcla de éster ter-butílico
de ácido
(4R,9aR)-6-(1(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,012 g), diclorometano (0,5 mL) y ácido trifluoroacético (0,5 mL)
se agitó durante dos horas y luego se repartió entre diclorometano
(5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 10 mL). La capa
orgánica se filtró a través de una membrana de PTFE y se concentró
al vacío para dar
(4R,9aR)-6-(1(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite claro (0,011 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,41 (1H, t, J 1 Hz), 4,84 (1H, q, J 6 Hz), 4,29 (1H,
m), 4,00 (1H, m), 3,08 (1H, tt, J 12, 3,5 Hz), 3,00 (1H, dq, J 9, 1
Hz), 2,94 (1H, dt, J 12, 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J 12, 5,5 Hz), 2,62
(1H, q, J 12 Hz), 2,50 (1H, dd, J 16, 7 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,5 Hz)
y (3H, dd, J 8,5, 7,5 Hz); m/z M^{+} 360 (M+1).
Ejemplo
70
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (84,4%).
ISP-MS: m/e = 268,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio d), a partir de éster 2-etílico de
éster 1-ter-butílico de ácido
5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
(Ejemplo 3, intermedio d), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Sólido amarillo claro (68,7%).
ISP-MS: m/e = 335,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio e), a partir de éster 2-etílico de
éster 1-ter-butílico de ácido
5-etoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
y ácido trifluoroacético.
Sólido amarillo claro (44,1%).
ISP-MS: m/e = 235,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio j), a partir de éster etílico de ácido
5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
ter-butóxido de potasio y éster
ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-carboxílico.
Aceite incoloro (59,7%).
ISP-MS: m/e = 392,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio k), a partir de éster etílico de ácido
(R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (73,0%).
ISP-MS: m/e = 246,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1, intermedio h), a partir de
7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
e hidruro de litio aluminio y la protección de la amina libre con
dicarbonato de di-ter-butilo y
4-(dimetilamino)piridina.
Aceite incoloro (65,1%).
ISP-MS: m/e = 332,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio i), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(R)-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y cianoborohidruro de sodio.
Sólido incoloro (70,3%).
ISP-MS: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
71
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
1 a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (86,4%).
ISP-MS: m/e = 204,0
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermediario j), a partir de éster etílico de ácido
5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 3, intermedio e), ter-butóxido de potasio
y éster ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Sólido incoloro (75,1%).
ISP-MS: m/e = 362,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio k), a partir de éster etílico de ácido
1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido incoloro (55,5%).
ISP-MS: m/e = 216,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio 1), a partir de
(R)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
e hidruro de litio aluminio. El producto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con
acetato de etilo : metanol (9 : 1, luego 3 : 1) como eluyente.
Sólido amarillo claro (51,2%).
ISP-MS: m/e = 202,0
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio m), a partir de
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno,
dicarbonato de di-ter-butilo y
4-(dimetilamino)piridina.
Aceite amarillo (71,6%).
ISP-MS: m/e = 302,2
([M+H^{+}])
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
3, intermedio n), a partir de éster ter-butílico de
ácido
(R)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y cianoborohidruro de sodio.
Aceite incoloro (78,7%).
ISP-MS: m/e = 304,2
([M+H^{+}])
Ejemplo
72
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(95 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió por goteo una
solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M,
0,23 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se le añadió
yoduro de cobre (I) (4 mg). La mezcla se agitó durante una hora. Se
añadió yodoetano (0,05 mL) y la mezcla se agitó durante 18 h. La
mezcla se dividió entre solución acuosa de cloruro de amonio (10 mL)
y diclorometano (10 mL). La fase orgánica se concentró al vacío y
se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep
Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300
mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10
mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min
luego 100% metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo
claro (15 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL). La
mezcla se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al
vacío para dar di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-7-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
como una goma amarilla (21 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,50 (1H, m), 9,01 (1H, m), 7,62 (1H,
s), 7,58 (1H), 4,49 (1H, quint, J 6,5 Hz), 4,36 (1H, m), 3,44 (1H,
dd, J 12, 3 Hz), 3,32-3,19 (3H, m), 3,00 (1H, t, J
11 Hz), 2,84 (1H, dd, J 17,5, 6 Hz), 2,49 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,36
(3H, d, J 7 Hz) y 1,13 (3H, t, J 7,5 Hz); HPLC (20% a 50% gradiente
[95,5 MeOH : agua,
\hbox{10 mmoles de acetato de amonio] 250 nm
XTERRA 2,0 mL/min) 3,80 min.}
Ejemplo
73
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(10 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió una solución de
N-bromosuccinimida (5,3 mg) en tetrahidrofurano
(0,5 mL). La mezcla se agitó durante 18 h y luego se repartió entre
diclorometano (3 mL) agua (2 mL). La capa orgánica se filtró a
través de una frita de PTFE; el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa
(columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A}
30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol :
agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100%
0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como un aceite amarillo (4,7 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,88 (1H, t, J 1 Hz), 7,24 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,23 (2H,
m), 3,97 (1H, m), 3,89 (1H, m); 3,02 (2H, dd, J 16, 8,5 Hz), 2,65
(1H, m), 2,53 (1H, 16,5, 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,22 (3H, d, J 6,5
Hz).
Una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) se agitó
durante 18 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en metanol (1 mL) y se cargó sobre una columna de intercambio iónico
(SCX-2, 1 g). La columna se lavó con metanol (5 mL)
luego con solución metanólica de amoniaco (7 M, 5 mL). Los lavados
con amoniaco se concentraron al vacío para dar
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite pardo (2,5 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,92 (1H, t, 11 Hz), 7,30 (1H, m); 4,45 (1H, m), 4,18
(1H, tdd, J 9, 6,5, 3,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,11 (1H,
t, J 8,5 Hz), 3,06 (1H, d, 7 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14, 1,5 Hz), 2,74
(1H, t, J 11,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J 16, 6 Hz) y 1,42 (3H, d, J 7
Hz); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de
acetato de amonio] 235 nm STERRA 2,0 mL/min) 1,14 mm.
Ejemplo
74
Éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
se separó a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(10 mg) y N-clorosuccinimida de acuerdo con el
método descrito antes en el ejemplo 73 para dar el producto como un
aceite amarillo (2,1 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,79 (1H, t, J 1 Hz), 7,13 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,28 (2H, m), 3,98
(1H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J 16,5, 9 Hz), 2,66 (1H, m),
2,53 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,22 (3H, d, J 7 Hz).
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
de acuerdo con el método descrito antes en el Ejemplo 73 para dar
el producto como un aceite pardo (0,9 mg); RMN \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 7,87 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,32 (1H,
m), 3,39 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,22-3,13 (2H, m),
2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,62 (1H, dd, J 16,5, 6,5 Hz) y 1,47 (3H, d,
J 7,5 Hz); HPLC (50% a 80% gradiente. [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles
de acetato de amonio] 235 nm XTERRA 2,0 mL/min) 1,03 min.
Ejemplo
75
Éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(10 mg) y N-yodosuccinimida de acuerdo con el
método descrito antes en el Ejemplo 73 para dar el producto como un
aceite amarillo (2,3 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
8,01 (1H, t, J 1 Hz), 7,38 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,25 (2H, m), 3,97
(1H, m), 3,88 (1H, m), 3,01 (2H, dd, J 16,5, 9 Hz), 2,62 (1H, m),
2,53 (1H, dd, J 16,5, 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,21 (3H, d, J 7 Hz);
MS, Encontrado: e/z^{+} 416, 360 (M+1,
M-^{t}Bu).
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
se preparó a partir de éster terbutílico de ácido 4R,
9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
de acuerdo con el método descrito antes en el Ejemplo 73 para dar
el producto como un aceite pardo (1,0 mg); RMN \delta_{H} (400
MHZ, CDCl_{3}) 8,9 (1H, t, J 1 Hz), 7,50 (1H, q, J 1,5), 4,59 (1H,
m), 4,32 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,22-3,12 (3H,
m), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,62 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz) y 1,47 (3H,
d, J 7,5 Hz); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10
mmoles de acetato de amonio] 235 nm XTERRA 2,0 mL/min) 1,34 min.
Ejemplo
76
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(575 mg) en tetrahidrofuran (6 mL) bajo argón se le añadió por
goteo una solución de cloruro de isopropilmagnesio en
tetrahidrofurano (2 M, 1,39 mL). La mezcla se agitó una hora y luego
se añadió dimetilformamida (0,30 mL) por goteo. La mezcla se agitó
durante dos horas y luego se dividió entre solución acuosa de
cloruro de amonio (20 mL) y acetato de etilo (2 x 20 mL). Los
extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
vaporización [SiO_{2}; isohexano-acetato de etilo
(3:1)] para dar éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-
\hbox{carboxílico
como una espuma amarilla (347 mg).}
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(347 mg) en etanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (43
mg). La mezcla se agitó durante tres horas y luego se dividió entre
agua (20 mL) y diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por vaporización (SiO_{2}; acetato de
etilo) para dar éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como una espuma amarillo claro (221 mg); RMN \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 7,77 (1H, m), 7,25 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,48 (2H,
s), 4,32 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,02
(2H, dd, J 16, 9 Hz), 2,65 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16, 6,5 Hz),
1,98 (1H, m), 1,48 (9H, s) y 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz); MS, Encontrado:
(e/z)^{+} 320, 264 (M+1, M-^{t}Bu).
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(30 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió
hidruro de sodio (60%, 6 mg). La mezcla se agitó durante 25 minutos
y luego se añadió yoduro de etilo (0,015 mL). La mezcla se agitó
durante 18 h, y después se añadió una porción adicional de hidruro
de sodio (6 mg). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 18
h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y luego se
repartió entre salmuera (10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa
orgánica se lavó con solución acuosa de sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak
HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254
nm, fase móvil 95 : 5 metanol: agua y 10 mmoles de acetato de
amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de
metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo (13 mg).
El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL). La mezcla se dejó
reposar durante dos horas y luego se concentró al vacío para dar
di-trifluoroacetato de
4R,9aR)-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
como una goma amarilla (35 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,36 (1H, m), 8,90 (1H, m), 7,76 (1H,
s), 7,48 (1H, s) 4,48 (1H, dt, J 11, 6,5 Hz), 4,29 (2H, s), 4,25
(1H, m), 3,45 (2H, q, J 6,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J 12,5, 3,5 Hz),
3,27 (1H, d, J 13 Hz), 3,21 (1H, t, J 8,5 Hz). 3,17 (1H, m), 2,94
(1H, m), 2,78 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz), 1,34 (3H, d, J 7 Hz) y 1,12
(3H, t, J 7 Hz); HPLC (20% a 50% gradiente [95:5 MeOH: agua,
\hbox{10 mmoles de acetato de amonio] 260 nm XTERRA 2,0 mL/min)
1,52 min.}
Ejemplo
77
Di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-7-benciloximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-tiiaza-fluoreno
se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(30 mg) y bromuro de bencilo (0,022 mL) de acuerdo con los
procedimientos descritos antes en el Ejemplo 76 para dar el
producto como una goma amarilla (36 mg); RMN \delta_{H} (400
MHz, DMSO-d_{6}) 9,35 (1H, m), 8,90 (1H, m), 7,79
(1H, d, J 1,5 Hz), 7,50 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,38-7,26
(5H, m), 4,51 (2H, s), 4,48 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4,26 (1H, tdd, J
12, 6, 3,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J 12,5, 3,5 Hz), 3,27 (1H, d, J 13
Hz), 3,21 (1H, t, J 8 Hz), 3,17 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,77 (1H,
dd, J 17, 6 Hz) y 1,34 (3H, d, J 7 Hz); HPL (50% a 80% gradiente
[95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 265 nm (XTERRA
2,0 mL/min) 1,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(80 mg) en DCM (3 mL) a 0ºC se le añadió por goteo trifluoruro de
dietilaminoazufre (0,066 mL). La mezcla se agitó durante tres horas
y luego se añadió una porción adicional de trifluoruro de
dietil-aminoazufre (0,033 mL). La mezcla se agitó
durante 30 minutos y luego se dividió entre solución acuosa de
carbonato ácido de sodio (10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak
HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm,
fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio,
gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 mm luego 100% de metanol a 13
min, 28 mL/min) para dar un aceite amarillo claro (15 mg). El
aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL), se dejó reposar
durante una hora y luego se concentró al vacío para dar
di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite amarillo (25 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,33 (1H, m), 8,88 (1H, m), 7,76 (1H,
d, J 1 Hz), 7,45 (1H, d, J 1 Hz), 4,47 (1H, dt, J 12,5, 7 Hz), 4,25
(2H, s), 4,23 (1H, m), 3,38 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,26 (1H, d, J
13 Hz), 3,24 (3H, s), 3,19 (1H, t, J 8 Hz), 3,16, (1H, m), 2,93 (1H,
m), 2,76 (1H, dd, J 17, 6 Hz) y 1,33 (3H, d, J 7 Hz). MS,
Encontrado: e/z^{+} 234 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
A una solución agitada de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(0,50 g) en éter (35 mL) a -100ºC bajo nitrógeno se le añadieron
por goteo secuencialmente borato de triisopropilo (0,607 mL) luego
una solución de ter-butil litio (1,5 M, 1,04 mL). La
mezcla se agitó durante 10 minutos, se calentó a -78ºC y se agitó
durante 10 minutos, luego se calentó a -20ºC. Una mezcla de ácido
acético (0,33 mL) y agua (0,33 mL) se añadió por goteo seguida por
peróxido de hidrógeno acuoso (27%, 0,25 mL). La mezcla se calentó a
la temperatura ambiente, se agitó durante dos horas y luego se
dividió entre solución acuosa de metabisulfito de sodio (30 mL) y
acetato de etilo (30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un
aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía en
columna por vaporización [SiO_{2}; acetato de etilo - isohexano
(1:1) \rightarrow (3:2) para dar éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como una espuma amarilla (0,21 g); RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDC1_{3}) 7,51 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J 2.5 Hz), 4,20
(2H, m), 3,88 (1H, tdd, J 8, 7, 3,5 Hz), 3,04 (1H, m), 2,96 (1H, dd,
J 16, 8,5 Hz), 2,66 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J 16, 7 Hz), 1,47 (9H,
s) y 1,18 (3H, d, J 6,5 Hz); HPLC (20% a 50% gradiente [95:5 MeOH
: agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 250 nm XTERRA 2,0 mL/min)
7,16 min.
A una solución de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-hidroxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(51 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió
hidruro de sodio (60%, 14 mg). La mezcla se agitó durante dos
minutos y luego se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0,033 mL).
La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se dividió entre
diclorometano (5 mL) y solución acuosa de cloruro de amonio (5 mL).
La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep
Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300
mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10
mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min
luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite
amarillo (13 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL).
La mezcla se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al
vacío para dar di-trifluoroacetato de
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite pardo claro (30 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,31 (1H, m), 8,85 (1H, m), 7,46 (1H,
d, J 2,5 Hz), 7,36 (1H, m), 4,40 (1H, dt, J 12, 7 Hz), 4,19 (1H,
tdd, J 11,5, 6, 3,5 Hz), 3,76 (2H, d, J 6,5 Hz), 3,36 (1H, dd, J
11,5, 2,5 Hz), 3,25 (1H, d, J 13 Hz), 3,17 (1H, dd, J 17, 9 Hz),
3,13 (1H, m), 2,91 (1H, q, J 11 Hz), 2,74 (1H, dd, J 17, 6 Hz),
1,31 (3H, d, J 7 Hz) y 1,18 (1H, m); HPLC (20% a 50% gradiente [95:5
MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 250 nm XTERRA 2,0
mL/min)
2,76 min.
2,76 min.
Ejemplo
80
A una solución de 0,068 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroxi-metil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 3 mL de diclorometano se le añadieron 0,0995 g de
tetrabromometano y 0,0786 g de trifenilfosfina y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice con una mezcla de heptano : acetato de etilo (1 : 1) para dar
0,0695 g de un aceite ligeramente amarillo. Este aceite se disolvió
en 1 mL de tetrahidrofurano y se añadieron 3,0 mg de paladio. A la
mezcla resultante se le añadieron 0,05 mL de polimetilhidrosiloxano
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La
mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se disolvió en 0,60 mL de ácido
trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El
solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice con diclorometano: metanol : amoniaco (25% en
agua) (9:1: 0,01) para dar 0,032 g de
(4R,9aR)-7-fluoro-4,8-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite ligeramente amarillo.
ISP-MS: M/E = 222,3
([M+H^{+}]).
A una solución de 0,800 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
(intermedio i, Ejemplos 54-61) en 15 mL de
tetrahidrofurano se le añadieron 0,052 g de borohidruro de litio y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla
de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice con cloruro de metileno : acetato de etilo (3 : 2) para
dar 0,56 g de éster ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
como una espuma incolora.
ISP-MS: m/e = 338,2
([M+H^{+}]).
Ejemplo
81
Una mezcla de 0,040 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 1 mL de una solución 2 M de ácido clorhídrico en dioxano se
mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes se
evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco (25% en agua) (9 :
1 : 0,01). Las fracciones de producto fueron recogidas y se
evaporaron para dar 0,0215 g de una espuma amarillenta.
ISP-MS: m/e = 238,4
([M+H^{+}]).
Ejemplo
82
A una solución de 0,116 g de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
en 2 mL de dimetilformamida se le añadieron 0,050 g de hidruro de
sodio (suspensión al 55% en aceite) y 0,146 g de yoduro de metilo.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de
reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice con heptano : acetato de etilo para dar 0,113 g de un
aceite amarillento. El aceite se disolvió en 1 mL de ácido
trifluoroacético y se mantuvo a temperatura ambiente durante una
hora. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice con diclorometano : metanol :
amoniaco (25% en agua) (9 : 1 : 0,1) para dar 0,074 g de
(4R,9aR)-7-fluoro-8-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
como un aceite amarillo.
ISP-MS: m/e = 252,3
([M+H^{+}])
Ejemplo
83
En analogía al Ejemplo 58 a partir de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y clorhidrato de hidroxilamina se preparó oxima de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehido,
P.f.: 194,6-196,7ºC.
Ejemplo
84
En analogía al Ejemplo 58 a partir de éster
ter-butílico de ácido
(4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
y clorhidrato de O-metilhidroxilamina se preparó
O-metil-oxima de
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehido.
ISP-MS: m/e = 265,3
([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
Claims (28)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
halógeno, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo,
cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo,
R^{8}-O-(N=)CR^{6}, alquilsulfanilo o alquilo
sustituido con halógeno;
R^{2} es alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo,
cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxialquilo,
hidroxialcoxi, alquilo-SO_{2}- o
aralcoxialquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o
R^{7}-O-N=CH-;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
y sus sales y ésteres
farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilaloxialquilo o hidroxialquilo.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, donde R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno o
alcoxialcoxi.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{3} es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, en donde R^{1} a R^{5}
tienen el significado expuesto en cualquiera de las reivindicaciones
1 a
4.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el átomo de carbono
C^{+} al cual R^{5} está unido tiene la configuración R y
R^{1} a R^{5} tienen el significado expuesto en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a
6.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, donde R^{5} es metilo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{6} es hidrógeno o
metilo.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, donde R^{7} es hidrógeno o
metilo.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19, donde R^{8} es metilo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, elegido entre:
(4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol
y
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12, que comprende una de las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula Id en presencia de un agente reductor para obtener así un
compuesto de acuerdo con la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{5} son como
se definen en la reivindicación
1;
\newpage
b) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula B en presencia de un agente reductor para obtener así un
compuesto de acuerdo con la fórmula II
en donde R^{1} a R^{5} son como
se definen en la reivindicación 1 y Rª significa
alquilo.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse como sustancias
terapéuticamente activas.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de medicamentos
para la profilaxis y terapia de enfermedades que son causadas por
trastornos asociados con los receptores
5-HT_{2}.
16. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.
17. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos de
alimentación y obesidad.
18. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la producción de
medicamentos para el tratamiento diabetes melitus, diabetes tipo I,
diabetes tipo II, diabetes secundaria a enfermedad pancreática,
diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes tipo III,
hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a
insulina.
19. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la producción de
medicamentos para el tratamiento de diabetes tipo II.
20. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales, diabetes insípida y apnea del sueño.
21. El uso de conformidad con la reivindicación
20, en donde los trastornos del sistema nervioso central se
seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares,
trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor
cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia,
trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento
relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados
con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en
la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la
edad, síndromes de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma,
apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefatilis y
meningitis.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, cuando se fabrica de conformidad
con la reivindicación 13.
23. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un
paciente que también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor
de lipasa.
24. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes melitus,
diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes secundaria a enfermedad
pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes
tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a
insulina en un paciente que también esté recibiendo tratamiento con
un inhibidor de lipasa.
25. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes tipo II en
un paciente que también esté recibiendo tratamiento con un
inhibidor de lipasa.
26. El uso de conformidad con las
reivindicaciones 23, 24 y 25, en donde el inhibidor de lipasa es
orlistat.
27. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende
además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de
lipasa.
28. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 27, caracterizada porque el inhibidor
de lipasa es orlistat.
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