ES2305776T3 - Derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inhibidores de la re-captacion de serotonina y noradrenalina. - Google Patents
Derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inhibidores de la re-captacion de serotonina y noradrenalina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) (Ver fórmula) y sus sales o solvatos farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, en la que R 1 es H; R 2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C1 - 8, alcoxi C1 - 8, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroxi-alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 6 y alquil C1 - 4-S-alquilo C1 - 4; R 3 es alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 8, cicloalquil C3 - 8-alquilo C1 - 6, arilo, het, aril-alquilo C1 - 4 o het-alquilo C1 - 4, donde los grupos cicloalquilo, arilo o het están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, OH, halo, CF3, OCF3, SCF3, hidroxi-alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 4 -alquilo C1 - 6 y alquil C1 - 4-S-alquilo C1 - 4; X es S o O; Y es H, alquilo C1 - 6, arilo, het, aril-alquilo C1 - 4 o het-alquilo C1 - 4; n es 1 o 2, con la condición de que cuando n es 1, m es 0 o 1 y cuando n es 2, m es 0, en la que si m es 0, entonces * representa un centro quiral; arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo; heteroarilo es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente condensado con un grupo arilo; het es un heterociclo aromático o no aromático de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S, condensado opcionalmente con un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S; con la condición de que: el compuesto no sea N-metil-N-piperidin-4-ilbenzamida o N-etil-N-piperidin-4-ilbenzamida; y cuando R 2 es (Ver fórmula) entonces R 3 no es (Ver fórmula)
Description
Derivados de
N-pirrolidin-3-il-amida
como inhibidores de la re-captación de serotonina y
noradrenalina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
amida que inhiben la re-captación de monoamina, a
procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen y a su uso en medicina.
Los compuestos de la invención presentan
actividad como inhibidores de la re-captación de
serotonina y noradrenalina y, por lo tanto, tienen utilidad en
diversas áreas terapéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la
invención se usan en el tratamiento de trastornos en los que está
implicada la regulación de la función del transportador de
monoamina; más particularmente trastornos en los que está implicada
la inhibición de la re-captación de serotonina o
noradrenalina; y especialmente trastornos en los que está implicada
la inhibición de ambas serotonina y noradrenalina, tales como
incontinencia urinaria.
Los documentos WO 01/66521 y GB 1574419
describen compuestos que presentan propiedades antagonistas
serotoninérgicas. Los compuestos de los documentos WO 01/66521 y US
5130312 se unen al receptor de serotonina y provocan la inhibición
de este receptor. Los documentos US 5130312 y CH 628885 describen
compuestos que pueden estimular los mecanismos serotoninérgicos.
Los compuestos de los documentos GB 1574419 y CH 628885 son
agonistas del receptor de serotonina. En cada caso, los compuestos
descritos en estos documentos interaccionan con el receptor de
serotonina para provocar la actividad agonista o antagonista.
De acuerdo con un primer aspecto, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I).
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, en la
que
R^{1} es H;
R^{2} es arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, OH, halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6} y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4};
R^{3} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, arilo, het, aril-alquilo
C_{1-4} o het-alquilo
C_{1-4}, donde los grupos cicloalquilo, arilo o
het están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OH,
halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6} y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4}; X es S o O;
Y es H, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, arilo, het,
aril-alquilo C_{1-4} o
het-alquilo C_{1-4};
n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es
1, m es 0 ó 1 y cuando n es 2, m es 0, en la que si m es 0,
entonces * representa un centro quiral; arilo es fenilo, naftilo,
antracilo o fenantrilo;
heteroarilo es un heterociclo aromático de 5 o 6
miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S, condensado
opcionalmente con un grupo arilo; y
het es un heterociclo aromático o no aromático
de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S,
condensado opcionalmente con un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros
o un segundo heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos
un heteroátomo N, O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más de la invención, m es 0 y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Cuando m es 0, * representa la configuración enantiomérica R
o S. De esta manera, en una realización adicional, m es 0,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y
* representa el enantiómero S.
En una realización adicional más, R^{1},
R^{3} y m son como se han definido anteriormente y R^{2} es
fenilo, naftilo o quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre
alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
OH, halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6} y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4}. En otra realización adicional, los
sustituyentes pueden seleccionarse entre halo, OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
CF_{3}. Opcionalmente, el grupo fenilo, naftilo o quinolinilo
puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno
seleccionado independientemente a partir de halo, OH y alquilo
C_{1-4}. En una realización adicional, R^{2} es
fenilo y está sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre
cloro, fluoro, OH y alquilo C_{1-4}. En una
realización adicional más, R^{2} es diclorofenilo.
En otra realización adicional, R^{1}, R^{2}
y m son como se han definido anteriormente y R^{3} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquil C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}. En una realización más, R^{3} es
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6} o cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV)
como se describe a continuación representan variantes limitadas de
los compuestos de formula (I).
En otra realización adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de Fórmula II
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, en la
que
R^{4} es fenilo, naftilo, o quinolinilo, cada
uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, OH,
halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6}, y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4};
R^{5} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, arilo o aril-alquilo
C_{1-4} en la que los grupos cicloalquilo y arilo
están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente cada
uno seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OH,
halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6}, y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4}; y m es 0 ó 1, en la que si m es 0,
entonces * representa el enantiómero R o S.
En una realización más, R^{5} y m son como se
han definido anteriormente y R^{4} es fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo, cada uno
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, OH, halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6} y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4}. Los sustituyentes pueden seleccionarse
opcionalmente entre alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, OH, halo y CF_{3}. Los grupos fenilo o
naftilo puede estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes.
En una realización, los grupos fenilo o naftilo están sustituidos
con dos sustituyentes. En una realización más, los grupos fenilo o
naftilo están sustituidos con dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre cloro, fluoro, alquilo
C_{1-4} y OH. En otra realización adicional, los
grupos fenilo o naftilo están sustituidos con dos grupos cloro.
En una realización adicional más, R^{4} y m
son como se han definido anteriormente y R^{5} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}.
En otra realización adicional más, R^{4} y
R^{5} son como se han definido anteriormente y m es 0. En esta
realización, * representa el enantiómero R o S. En una
realización más, m es 0 y * representa el enantiómero S.
En una realización adicional más, se proporciona
un compuesto de Fórmula III
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, en la
que
R^{6} es fenilo, naftilo o quinolinilo, cada
uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado independientemente entre halo, OH, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
CF_{3};
R^{7} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-CH_{2}-,
en la que los grupos cicloalquilo y arilo están opcionalmente
sustituidos cada uno con al menos un grupo seleccionado
independientemente entre halo, OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
CF_{3}; y
* representa el enantiómero R o
S.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más, R^{7} y * son como se
han definido anteriormente y R^{6} es fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo, cada uno
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
independientemente entre halo, OH, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
CF_{3}. Los sustituyentes pueden seleccionarse opcionalmente
entre cloro, fluoro, alquilo C_{1-4}, OMe y OH.
Los grupos fenilo y naftilo puede estar sustituidos con uno, dos o
tres sustituyentes. En una realización más, los grupos fenilo y
naftilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos halo
seleccionados independientemente entre fluoro y cloro.
En una realización más, R^{6} y * son como se
han definido anteriormente y R^{7} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}. En otra realización adicional más,
R^{7} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente un
alquilo C_{3-5}. Cuando R^{7} es un alquilo
C_{3-6}, puede ser un alquilo
C_{3-6} ramificado.
En otra realización adicional, R^{6} y R^{7}
son como se han definido anteriormente y * representa el
enantiómero S.
En otra realización adicional más, se
proporciona un compuesto de Fórmula IV:
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente
aceptables,
en la que
R^{8} es fenilo, opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes halo;
R^{9} es alquilo C_{1-6};
y
* representa el enantiómero R o
S.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente, R^{8} es diclorofenilo, R^{9}
es alquilo C_{3-4} ramificado y * representa el
enantiómero S. R^{9} puede ser un grupo isobutilo.
En una realización más, la invención proporciona
un compuesto seleccionado entre:
2,3-Dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
2,4-Dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
2-Cloro-3-metil-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3-Fluoro-2-metil-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3-Metoxi-2-metil-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3-Cloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
4-Cloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4-Dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-(2-Naftilmetil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-(2-Naftilmetil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-Isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-2-naftamida;
N-Butil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1-naftamida;
4-Cloro-N-(3,4-diclorobencil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida;
4-Cloro-N-(2,3-diclorobencil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida;
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los ejemplos no limitantes de compuestos
dentro del ámbito de la invención incluyen:
N-Pirrolidin-3-il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-benzamida;
N-(2,4-Dicloro-bencil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-(3-Cloro-4-metil-bencil)-2-fluoro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Butil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
Isobutil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
(2,2-Dimetil-propil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
3-Cloro-N-isobutil-4-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Isobutil-2,3-dimetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2-Cloro-4-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2-Cloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-2-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-4-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Butil-2,4-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclopentilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(2-etil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(3-metil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3,4-Tricloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(2-ciclopropil-etil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Isobutil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,4-Dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(3-metil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(1,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(1,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-ciclohexil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
sec-Butil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
N-sec-Butil-2,3-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-sec-Butil-2,4-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(1-etil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(1-etil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
(1-Etil-propil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,3-Dicloro-N-ciclobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-pirrolidin-3-il-N-(1,2,2-trimetil-propil)-benzamida;
N-terc-Butil-2,3-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Ciclopentil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,3-Dicloro-N-fenil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-N-isobutil-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Butil-2,3-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Butil-3,4-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
del ácido
naftalen-2-carboxílico
ciclobutilmetil-pirrolidin-3-il-amida;
Ciclobutilmetil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
3,4-Dicloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
4-Cloro-N-isobutil-2-metoxi-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
4-Cloro-N-isobutil-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-isobutil-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
(3-Metil-butil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
(2,2-Dimetil-propil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
3,4-Dicloro-N-(3-metil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
(4-Fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
N-Butil-2,3,4-tricloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3,4-Tricloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Pirrolidin-3-il-N-(3-trifluorometil-bencil)-benzamida;
2,4-Dicloro-N-fenil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-fenil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3,4-Tricloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Fenil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,3,4-Tricloro-N-(2-ciclopropil-etil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(2-ciclopropil-etil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2-Bromo-4-cloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
4-Cloro-2-etoxi-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Bromo-4-cloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-isobutil-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-dicloro-3-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3-dicloro-4-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3-dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,4,5-tricloro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,5-dicloro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,5-dicloro-4-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3,5-tricloro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3-dicloro-6-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4,-dicloro-6-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4-dicloro-2-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2-cloro-3,6-difluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,4-Dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Para uso farmacéutico o veterinario, las sales
mencionadas anteriormente serán las sales farmacéuticamente o
veterinariamente aceptables, aunque pueden usarse otras sales, por
ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I), (II), (III)
o (IV) y las sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables
de los mismos.
Las sales farmacéuticamente o veterinariamente
aceptables mencionadas anteriormente incluyen las sales de adición
de ácidos y de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, camsilato, citrato,
edisilato, hemiedisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro,
yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato,
mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato,
succinato, tartrato y tosilato.
Las sales de bases se forman a partir de bases
que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de
aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim,
Alemania, 2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) puede prepararse
fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto y el ácido o
base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la
solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por
evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede
variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos de los
compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV).
Dentro del alcance de la invención se incluyen
también complejos tales como clatratos, complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, en contraste con los
solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Se
incluyen también en esta invención complejos del fármaco
farmacéutico que contienen dos o más componentes orgánicos y/o
inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados,
parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos
complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de
Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o
(IV) pueden modificarse proporcionando derivados farmacéuticamente
o veterinariamente aceptables de los mismos en cualquiera de los
grupos funcionales en los compuestos. Los ejemplos de dichos
derivados se describen en: Drugs of Today, Volumen 19, Número 9,
1983, pág. 499 - 538; Topics in Chemistry, Capítulo 31, pág. 306
-316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier,
1985, Capítulo 1 (las descripciones de estos documentos se
incorporan a la presente memoria por referencia) e incluyen:
ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato,
nitro ésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas,
sulfonamidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicosidas,
éteres, acetales y cetales.
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o
(IV) pueden contener uno o más centros quirales, mediante el átomo
de carbono asimétrico definido por ciertos significados de R^{1} a
R^{9} (por ejemplo, s-butilo), o el valor del número
entero m. Dichos compuestos existen en numerosas formas
estereoméricas (por ejemplo, en forma de un par de isómeros
ópticos, o enantiómeros). Debe entenderse que la presente invención
abarca todos los isómeros de los compuestos de la invención,
incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y
mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas tautoméricas o
racémicas).
Los compuestos de la invención pueden existir en
una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de
los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención. Por
ejemplo, una reivindicación para 2-hidroxipiridinilo
cubriría también su forma tautomérica
\alpha-piridonilo.
Debe entenderse que la presente invención
incluye compuestos radiomarcados de fórmula (I), (II), (III) o
(IV).
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o
(IV) y sus sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables o
solvatos de los mismos pueden existir también en más de una forma
cristalina, una característica conocida como polimorfismo. Todas
estas formas polimórficas ("polimorfos") se incluyen dentro del
alcance de la invención. El polimorfismo puede ocurrir generalmente
como una respuesta a cambios en la temperatura o presión o ambas y
pueden ser también el resultado de variaciones en el procedimiento
de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse mediante
diversas características físicas, y típicamente los patrones de
difracción de rayos x, el comportamiento de solubilidad, y el punto
de fusión del compuesto se usan para distinguir los polimorfos.
A menos que se indique lo contrario, cualquier
grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y es de 1 a 8 átomos de
carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de
carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo o t-butilo. Cuando el grupo
alquilo contiene más de un átomo de carbono, puede estar
insaturado. De esta manera, el término alquilo
C_{1-6} incluye alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}.
Análogamente, el término alquilo C_{1-8} incluye
alquenilo C_{2-8} y alquinilo
C_{2-8}, y el término alquilo
C_{1-4} incluye alquenilo
C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}.
El término halógeno se usa para representar
fluoro, cloro, bromo o yodo.
A menos que se indique lo contrario, el término
het incluye cualquier heterociclo aromático, saturado o insaturado
de 4, 5 o 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados
entre N, O y S. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos
incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo,
dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo,
triazinilo, azepinilo, oxazapinilo, tiazepinilo, diazepinilo y
tiazolinilo. Además, el término heterociclo incluye grupos
heterociclilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo,
benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo,
oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, dihidroquinazdinilo, benzotiazolilo, ftalimido,
benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. Las expresiones het,
heterociclilo y heterocíclico deben interpretarse de una forma
similar.
Para evitar dudas, a menos que se indique lo
contrario, el término sustituido significa sustituido con uno o más
grupos definidos. En el caso de que los grupos puedan seleccionarse
entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados
pueden ser iguales o diferentes. Además, el término
independientemente significa que cuando se selecciona más de un
sustituyente entre un número de posibles sustituyentes, estos
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En lo que sigue en este documento, los
compuestos de fórmula (I), (II), (III) y (IV) y sus sales
farmacéuticamente y veterinariamente aceptables o solvatos, los
análogos radiomarcados de los anteriores, los isómeros de los
anteriores, y los polimorfos de los anteriores, se denominan
"compuestos de la invención".
En una realización de la invención, los
compuestos de la invención son las sales farmacéuticamente o
veterinariamente aceptables o solvatos de los compuestos de fórmula
(I), (II), (III) o (IV), (por ejemplo, las sales farmacéuticamente
o veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmula (I),
(II), (III) o (IV)).
En otra realización adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de la invención que es un inhibidor de
la re-captación de serotonina y/o noradrenalina de
monoamina, que tiene valores de CI_{50} de SRI o NRI de 200 nM o
menores. En una realización más, el compuesto tiene valores de
CI_{50} de SRI y/o NRI de 100 nM o menores. En otra realización
más, el compuesto tiene valores de CI_{50} de SRI o NRI de 50 nM o
menores. En otra realización más, el compuesto tiene valores de
CI_{50} de SRI y NRI de 50 nM o menores. En otra realización
adicional más, el compuesto tiene valores de CI_{50} de SRI y NRI
de 25 nM o menores.
De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de
Fórmula (V) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula
(VI) por reacción con un aldehído R^{3'} CHO, seguido de reacción
con un ácido o cloruro de ácido R^{2}COX (donde X es OH o halo) y
desprotección.
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Esquema
1
En el esquema anterior, R^{2} y m son como se
han definido anteriormente, PG es un grupo protector y el resto
-CH_{2}R^{3'} satisface la definición de R^{3}.
La reacción de la amina primaria (VI) con el
aldehído para formar la amina secundaria (VII) es una reacción de
aminación reductora, en la que la deshidratación de la amina y el
aldehído va seguida de reducción de la imina formada por un
reactivo de hidruro metálico o hidrogenación, en un disolvente
adecuado a temperatura ambiente.
En esta reacción, se trataron típicamente
cantidades equimolares de amina y aldehído con triacetoxiborohidruro
sódico (STAB), NaCN(BH)_{3} o NaBH_{4}, en un
disolvente adecuado (por ejemplo, DCM, THF) a temperatura ambiente
durante de 1 a 24 horas. Como alternativa, un exceso de un agente
reductor (por ejemplo, NaBH_{4}, LiAlH_{4}, STAB) en un
disolvente adecuado (por ejemplo, THF, MeOH, EtOH) se añade después
de que la amina y el aldehído se hayan mezclado durante
1-18 horas, opcionalmente en presencia de un agente
de secado (por ejemplo, un tamiz molecular) o con la retirada del
agua usando un aparato de Dean-Stark con un
disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, xileno). Otra
alternativa adicional implica la hidrogenación catalítica en
presencia de un catalizador de paladio o níquel (por ejemplo, Pd/C,
Ni Raney®) en atmósfera de H_{2}, opcionalmente a temperatura y
presión elevadas, en un disolvente adecuado (por ejemplo, EtOH).
Un ejemplo más específico de la aminación
reductora implica el tratamiento del aldehído con la amina en
presencia de Pd al 10%/C, opcionalmente en presencia de
trietilamina, en etanol a aproximadamente 415 kPa (aproximadamente
60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas, o un
exceso de borohidruro sódico en metanol a temperatura ambiente
durante 6 horas.
La formación de una unión peptídica entre el
ácido o el haluro de ácido y la amina (VII) puede realizarse
usando:
(i) el haluro de acilo y la amina (VII), con un
exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado, o
(ii) el ácido, opcionalmente con un agente de
acoplamiento convencional, y la amina (VII), opcionalmente en
presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un
disolvente adecuado.
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Los ejemplos de dicha reacción son los
siguientes:
(i) Un cloruro de ácido (opcionalmente generado
in situ) se hace reaccionar con un exceso de la amina (VII),
opcionalmente con un exceso de la amina terciaria tal como
Et_{3}N, base de Hünig o NMM, en DCM o dioxano, opcionalmente a
temperatura elevada durante 1 a 24 horas;
(ii) Un ácido, WSCDI / DCCI / TBTU y HOBT / HOAT
se hace reaccionar con un exceso de amina (VII) y un exceso de NMM,
Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a ta durante 4 a 48
horas; o
(iii) Un ácido y PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de
Mukaiyama se hace reaccionar con un exceso de amina (VII) y un
exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a ta
durante 4 a 24 h.
Cuando el haluro de ácido es un cloruro de ácido
(es decir X=Cl), este puede generarse in situ por metodología
convencional y después hacerse reaccionar con la amina (VII) y
trietilamina en diclorometano a 70ºC durante 90 minutos.
Cuando PG es un grupo protector de amina
adecuado, preferiblemente BOC, trifluoroacetato o bencilo, la
retirada del PG de (VIII), para formar una amina no protegida (V),
se realiza mediante un procedimiento selectivo para el grupo
protector como se detalla en "Protective Groups in Organic
Synthesis", 3ª edición, de TW Greene y PGM Wuts. John Wiley and
Sons, Inc., 1999, que se incorpora a este documento por
referencia.
Los ejemplos de dichas reacciones de
desprotección son los siguientes:
Cuando PG es BOC, la desprotección implica el
tratamiento de (VIII) con un exceso de ácido fuerte (por ejemplo,
HCl, TFA) a temperatura ambiente en un disolvente adecuado (por
ejemplo, DCM, EtOAc, dioxano).
Cuando PG es trifluoroacetato, la desprotección
implica el tratamiento de (VIII) con una base (por ejemplo,
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NH_{3},
Ba(OH)_{2}) en un disolvente alcohólico (por
ejemplo, MeOH, EtOH), opcionalmente con agua y opcionalmente a
temperatura elevada.
Cuando PG es Bz, la desprotección implica
hidrogenación de transferencia con un metal de transición o un
catalizador de hidrogenación de sal de metal de transición (por
ejemplo, Pd/C, Pd(OH)_{2}) en presencia de un dador
de hidrógeno (por ejemplo, NH_{4}^{+}HCO_{2}^{-}) en un
disolvente polar (por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, metanol)
opcionalmente a temperatura y/o presión elevadas, o por
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio
o níquel (por ejemplo, Pd/C, Ni Raney®) en una atmósfera de H_{2},
opcionalmente a temperatura y presión elevadas, en un disolvente
adecuado.
Más específicamente:
Cuando PG es BOC, la desprotección implica el
tratamiento con un exceso de ácido clorhídrico 4 M en dioxano
durante 18 horas a temperatura ambiente. O con TFA en DCM durante
4,5 horas a TA.
Cuando PG es trifluoroacetato, la desprotección
implica tratamiento con K_{2}CO_{3} en una mezcla metanol:agua
(5:1 a 10: 1) a temperatura ambiente durante 18 horas.
Cuando PG es Bz, la desprotección implica
tratamiento con NH_{4}^{+}HCO_{2}^{-} y Pd al 10%/C en
etanol a reflujo moderado durante entre 6 y 20 horas.
De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de
Fórmula (IX) pueden prepararse a partir de los compuestos de
Fórmula (VI) por reacción con R^{3}-L, donde L es
un grupo saliente, en las condiciones adecuadas. El compuesto
resultante de Fórmula (IX) puede convertirse después en un compuesto
de Fórmula (II) mediante formación de amida y desprotección de
manera análoga a la descrita anteriormente en relación con el
Esquema 1.
Esquema
2
En el esquema anterior, R^{2}, R^{3} y m son
como se han definido anteriormente, PG es un grupo protector
adecuado y L es un grupo saliente, cuyo significado dependerá, entre
otros, de la naturaleza de la reacción y de las condiciones de
reacción específicas empleadas. Los grupos salientes adecuados
resultarán fácilmente evidentes para una persona especialista en la
técnica y se describen en muchos textos de química orgánica
convencional, por ejemplo: "Advanced Organic Chemistry", Jerry
March, Tercera Edición, Wiley (1985), pág. 587, que se incorpora a
este documento por referencia; se incluyen halógeno (por ejemplo,
Br) y ésteres de sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato o
trifluorometanosulfonato).
Convenientemente, R^{3} es un grupo arilo, L
es Br y la reacción (d) se realiza en un disolvente adecuado a
temperaturas elevadas en presencia de un catalizador de paladio.
Dichas reacciones de aminación de arilo mediadas por paladio las
conocen bien los especialistas en la técnica.
Un ejemplo más específico de un procedimiento de
acuerdo con el Esquema 2 implica el tratamiento de un bromuro de
arilo con una amina de Fórmula (VI) en presencia de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y terc-butóxido sódico en tolueno a 100ºC durante 18
horas.
De acuerdo con el Esquema 3, los compuestos de
Formula (IX) pueden prepararse a partir de una cetona de Fórmula
(XII) por reacción con una amina primaria
R^{3}-NH_{2} en las condiciones adecuadas. El
compuesto resultante de Fórmula (IX) puede convertirse después en
un compuesto de Fórmula (II) mediante formación de amida y
desprotección de manera análoga a la descrita anteriormente en
relación con el Esquema 1.
Esquema
3
En el esquema anterior, R^{2}, R^{3} y m son
como se han definido anteriormente y PG es un grupo protector
adecuado.
La reacción (e) de la amina primaria
R^{3}-NH_{2} con la cetona (XII) puede ser
convenientemente una reacción de aminación reductora en la que la
deshidratación de la amina y la cetona va seguida de reducción de la
imina resultante, por ejemplo mediante un reactivo de hidruro
metálico o hidrogenación, en las condiciones adecuadas.
Convenientemente, la reacción de la amina y la
cetona se realiza en presencia de tetraisopropóxido de titanio (IV)
en THF a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de reducción
con un exceso de borohidruro sódico en metanol a temperatura
ambiente durante 5 horas.
La persona especialista puede seleccionar la vía
de síntesis más apropiada para el compuesto deseado, de acuerdo con
la Fórmula (I), (II), (III) o (IV). Los esquemas anteriores, por
supuesto, pueden modificarse según sea apropiado de acuerdo con el
conocimiento general común de los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, la persona especialista, por
supuesto, entenderá que el hidrógeno unido al nitrógeno de la
piperidina o pirrolidina (dependiendo del valor de m) de la amida
(II) o (V) desprotegida puede sustituirse con grupos alternativos
según se desee para formar un compuesto de Fórmula (I) donde n es 1
y m es 0 ó 1 usando metodologías de síntesis convencionales.
Además, los compuestos de Fórmula (I) donde n es
2 y m es 0 pueden prepararse por procedimientos análogos a los
descritos anteriormente usando los materiales de partida
apropiados.
Los especialistas en la técnica entenderán que
puede ser necesario proteger y desproteger uno o más grupos
funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de Fórmula
(I), (II), (III) o (IV). Esto puede conseguirse por técnicas
convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups
in Organic Synthesis", 3ª edición, de TW Greene y PGM Wuts. John
Wiley and Sons, Inc., 1999, que se incorpora a este documento por
referencia, que describe también procedimientos para la retirada de
dichos grupos.
Resultará evidente para los especialistas en la
técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de la
invención, que pueden prepararse antes de la etapa de desprotección
final, puede que no posean actividad farmacológica como tales,
aunque, en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o
parenteral y metabolizarse posteriormente en el cuerpo para formar
los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos.
Dichos derivados, por lo tanto, pueden describirse como profármacos.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden actuar como
profármacos de otros compuestos de la invención.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto
adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar
compuestos de Fórmula (I), (II), (III) o (IV), que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (X):
en la que R^{3}, n y m son como
se han definido anteriormente e Y es R^{1} o un grupo protector,
con un ácido o haluro de acilo: R^{2}COX, en la que X es OH o
halo, y desprotegiendo, si fuera
necesario.
Cuando R^{3} incluye un resto metileno que
está enlazado directamente al átomo de nitrógeno, entonces el
compuesto de Fórmula (X) puede prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de Fórmula (XXI) con un aldehído R^{3'}CHO (en la que
-CH_{2}R^{3'} satisface la definición de R^{3}).
Como alternativa, el compuesto de Fórmula (X)
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (XXI)
con un compuesto R^{3}-L, donde L es un grupo
saliente, seleccionado opcionalmente entre haluro, metanosulfonato
y trifluorometanosulfonato.
Adicionalmente, el compuesto de Fórmula (X)
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (XXII)
con un compuesto R^{3}-NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos intermedios descritos anteriormente son
nuevos compuestos y debe entenderse que todos los nuevos intermedios
de este documento pueden utilizarse para aspectos adicionales de la
presente invención.
Los compuestos racémicos pueden separarse usando
HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral, o
resolviendo para producir enantiómeros individuales utilizando
procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Además, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y
usarse para preparar compuestos quirales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la
ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de
acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más
estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o
tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica
anterior.
Los compuestos de la invención son útiles porque
tienen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo seres
humanos. De esta manera, son útiles en el tratamiento o prevención
de trastornos en los que está implicada la regulación de la función
del transportador de monoamina, más particularmente trastornos en
los que está implicada la inhibición de la
re-captación de serotonina o noradrenalina, y
especialmente aquellos en los que está implicada la inhibición de
la re-captación de serotonina y noradrenalina.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
son útiles en el tratamiento de incontinencia urinaria, tales como
incontinencia de esfuerzo pura (GSI), incontinencia urinaria de
esfuerzo (USI) o incontinencia urinaria en ancianos; vejiga
superactiva (OAB), incluyendo inestabilidad detrusora idiopática,
sobreactividad detrusora secundaria para enfermedades neurológicas
(por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión
de la médula espinal y apoplejía) y sobreactividad detrusora
secundaria para obstrucción de la vejiga por sobreflujo (por
ejemplo, hiperplasia prostática benigna (BPH), constricción de la
uretra o estenosis); eneuresis nocturna; incontinencia urinaria
debida a una combinación de las condiciones anteriores (por ejemplo,
incontinencia pura de esfuerzo asociada con vejiga superactiva); y
síntomas urinarios, tales como frecuencia y urgencia.
A la vista de su actividad farmacológica
mencionada anteriormente los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de depresión, tal como depresión mayor,
depresión recurrente, depresión de episodio único, depresión
sintomática subsindromal, depresión en pacientes con cáncer,
depresión en pacientes con Parkinson, depresión tras infarto de
miocardio, depresión pediátrica, depresión inducida por abuso a
menores, depresión en mujeres infértiles, depresión
post-parto, disforia premenstrual y síndrome del
anciano malhumorado.
A la vista de su actividad farmacológica
mencionada anteriormente los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como
demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo
demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea
de Huntingdon, enfermedad de Parkinson y enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob) y demencia vascular (incluyendo
demencia multi-infarto), así como demencia asociada
con el espacio intracraneal ocupado por lesiones, traumatismo,
infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por
VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia vitamínica;
deterioro cognitiva moderada asociada con el envejecimiento,
particularmente deterioro de la memoria relacionado con la edad
(AAMI), trastorno amnésico y declive cognitivo relacionado con la
edad (ARCD); trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia y
manía; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad
generalizado, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y
fobias sencillas), trastorno de pánico, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de estrés post-traumático,
ansiedad y depresión mixta; trastornos de la personalidad tales como
trastorno de personalidad por evitación y trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD); disfunción sexual,
tal como eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina (MED) y
disfunción sexual femenina (FSD) (por ejemplo, trastorno de
excitación sexual femenino (FSAD)); síndrome premenstrual; trastorno
afectivo estacional (SAD); trastornos alimentarios, tales como
anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; obesidad; supresión del
apetito; dependencias químicas resultantes de la adicción a drogas
o abuso de sustancias, tales como adicciones a nicotina, alcohol,
cocaína, heroína, fenobarbital y benzodiazepinas; síndromes de
abstinencia, tales como aquellos que pueden surgir de las
dependencias químicas mencionadas anteriormente; dolor cefálico, tal
como migrañas, dolor de cabeza en racimo, hemicrania paroxismal
crónica, dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares, dolor
de cabeza asociado con dependencias químicas o síndromes de
abstinencia resultantes de dichas dependencias químicas, y dolor de
cabeza por tensión; dolor; enfermedades de Parkinson, tales como
demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido
neurolépticamente y disquinesia tardía); trastornos endocrinos,
tales como hiperprolactinemia; vasoespasmo, tal como en la
vasculatura cerebral; ataxia cerebelar; síndrome de Tourette;
tricotillomanía; cleptomanía; inestabilidad emocional; llanto patológico; trastornos del sueño (cataplexia); y choque.
tricotillomanía; cleptomanía; inestabilidad emocional; llanto patológico; trastornos del sueño (cataplexia); y choque.
A la vista de su actividad farmacológica
mencionada anteriormente los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de otras numerosas afecciones o
trastornos, incluyendo hipotensión; trastornos del tracto
gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción)
tales como síndrome del intestino irritable (IBS), íleo (por
ejemplo, íleo post-operatorio e íleo durante la
sepsis), gastroparesis (por ejemplo, gastroparesis diabética),
úlcera péptica, enfermedad de reflujo gastroesofágeo (GORD, o su
sinónimo GERD), flatulencias y otros trastornos funcionales del
intestino, tales como dispepsia (por ejemplo, dispepsia no ulcerosa
(NUD)) y dolor en el pecho no cardiaco (NCCP); y síndrome de
fibromialgia.
A la vista de su actividad farmacológica
mencionada anteriormente, los compuestos de la invención pueden ser
útiles también en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, dolor de
esguinces/torceduras, dolor post-operatorio (dolor
después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor
post-traumático, quemaduras, infarto de miocardio,
pancreatitis aguda, y cólico renal. También los síndromes de dolor
agudo relacionados con cáncer debidos habitualmente a interacciones
terapéuticas ce toxicidad por quimioterapia, inmunoterapia, terapia
hormonal y radioterapia. Otros ejemplos incluyen dolor relacionado
con tumor, (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza y dolor
facial, dolor visceral) o asociado con terapia del cáncer (por
ejemplo, síndromes post-quimioterapia, síndromes de
dolor post-quirúrgico crónico, síndromes
post-radiación), dolor de espalda que puede deberse
a discos intervertebrales herniados o rotos o a anormalidades en las
articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones sacroilíacas,
músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior.
Además, los compuestos de la invención pueden
ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Esto se define
como el dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción
primaria en el sistema nervioso (definición IASP). Los daños en
nervios pueden estar causados por traumatismo y enfermedad y, de
esta manera, el término "dolor neuropático" abarca muchos
trastornos con diversas etiologías. Estos incluyen aunque sin
limitación, neuropatía diabética, neuralgia
post-herpética, dolor de espalda, neuropatía por
cáncer, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía por VIH,
dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpal, alcoholismo
crónico, hipotiroidismo, neuralgia del trigémino, uremia, neuropatía
inducida por traumatismo, o deficiencias vitamínicas.
Otros tipos de dolor incluyen aunque sin
limitación:
\vskip1.000000\baselineskip
- Dolor inflamatorio, tal como dolor artrítico,
incluyendo artritis reumatoide (RA) y ostoeartritis (OA), y
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD);
- Trastornos
músculo-esqueléticos incluyendo, aunque sin
limitación mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías
sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no
articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis,
piomiositis;
- Dolor central o "dolor talámico" como se
define el dolor causado por una lesión o disfunción del sistema
nervioso incluyendo, aunque sin limitación, dolor central
post-apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la
médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia;
- Dolor cardiaco y vascular incluyendo, aunque
sin limitación, angina, infarto de miocardio, estenosis mitral,
pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, isquemia
músculo-esquelética;
- Dolor visceral y trastornos
gastrointestinales, incluyendo el dolor asociado con dismenorrea,
dolor pélvico, cistitis y pancreatitis;
- Dolor de cabeza incluyendo, aunque sin
limitación, migraña, migraña con aura, migraña sin aura, dolor de
cabeza en racimo, dolor de cabeza de tipo con tensión; y
- Dolor orofacial incluyendo, aunque sin
limitación, dolor dental, dolor miofascial temporomandibular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los trastornos de particular interés incluyen
incontinencia urinaria, tal como incontinencia mixta, GSI y USI;
dolor; depresión; trastornos de ansiedad, tales como trastorno
obsesivo compulsivo y trastorno de estrés
post-traumático; trastornos de personalidad, tales
como ADHD; disfunción sexual; y dependencias químicas y síndromes
de abstinencia resultantes de dependencias químicas.
De esta manera, de acuerdo con otros aspectos,
la invención proporciona:
\vskip1.000000\baselineskip
i) un compuesto de la invención para usar en
medicina humana o veterinaria;
ii) un compuesto de la invención para usar en el
tratamiento de un trastorno en el que está implicada la regulación
de la función del transportador de monoamina, tal como incontinencia
urinaria;
iii) el uso de un compuesto de la invención en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno en el que está implicada la regulación de la función del
transportador de monoamina;
iv) un compuesto de la invención para usar en el
tratamiento de un trastorno en el que está implicada la regulación
de serotonina o noradrenalina;
v) el uso de un compuesto de la invención en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
en el que está implicada la regulación de serotonina o
noradrenalina;
vi) un compuesto de la invención para usar en el
tratamiento de un trastorno en el que está implicada la regulación
de serotonina y noradrenalina;
vii) el uso de un compuesto de la invención en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno en el que está implicada la regulación de serotonina y
noradrenalina;
viii) un compuesto de la invención para usar en
el tratamiento de incontinencia urinaria, tal como GSI o USI;
ix) el uso de un compuesto de la invención en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de incontinencia
urinaria, tal como GSI o USI;
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que todas las referencias en
este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico, a menos que se indique expresamente lo
contrario.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse solos o como parte de una terapia combinada. Si se
administra una combinación de agentes terapéuticos, entonces los
ingredientes activos pueden administrarse secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Los ejemplos de agentes adecuados para terapia
combinada incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
un modulador del receptor de agonista de
estrógeno o selectivo de estrógeno (por ejemplo, terapias HRT o
lasofoxifeno);
un agonista del receptor
alfa-adrenérgico, tal como fenilpropanolamina o
R-450;
un antagonista del receptor
alfa-adrenérgico (por ejemplo, fentolamina,
doxazasina, tamsulosina, terazasina y prazasina), incluyendo un
antagonista selectivo del receptor
alfa_{1L}-adrenérgico (por ejemplo, el Ejemplo 19
del documento WO 98/30560); un agonista
beta-adrenérgico (por ejemplo, clembuterol);
a antagonista del receptor muscarínico (por
ejemplo, tolterodina o oxibutinina), incluyendo un antagonista del
receptor muscarínico M3 (por ejemplo, darifenacina);
un inhibidor de Cox, tal como un inhibidor de
Cox-2 (por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
parecoxib o etoricoxib); un antagonista del receptor de
taquiquinina, tal como un antagonista de neuroquinina (por ejemplo,
un antagonista de NK1, NK2 o NK3); un agonista del receptor beta 3;
un ligando de 5HT_{1} (por ejemplo, buspirona);
un agonista de 5HT_{1}, tal como un triptano
(por ejemplo, sumatriptano o naratriptano);
un agonista del receptor de dopamina (por
ejemplo, apomorfina, las enseñanzas sobre el uso de la misma como
producto farmacéutico pueden encontrarse en el documento
US-A-5945117), incluyendo un
agonista del receptor de dopamina D2 (por ejemplo, premiprixal,
Pharmacia Upjohn número de compuesto PNU95666; o ropinirol);
un agonista del receptor de melanocortina (por
ejemplo, melanotan II);
un antagonista del receptor de PGE;
un agonista de PGE1 (por ejemplo,
alprostadil);
otro inhibidor del transporte de monoamina, tal
como un inhibidor de la re-captación de
noradrenalina (por ejemplo, reboxetina), un inhibidor de la
re-captación de serotonina (por ejemplo, sertralina,
fluoxtina, o paroxetina), o un inhibidor de la
re-captación de dopamina;
un antagonista del receptor de
5-HT3 (por ejemplo, ondansetron, granisetron,
tropisetron, azasetron, dolasetron o alosetron);
un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), tal como
el inhibidor de PDE2, (por ejemplo,
eritro-9-(2-hidroxil-3-nonil)-adenina
o el Ejemplo 100 del documento EP 0771799, que se incorpora a este
documento por referencia) y en particular un inhibidor de PDE5 (por
ejemplo, sildenafil;
1-{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5.1-f]-as-trazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-etil-piperazina,
es decir vardenafil, conocido también como BA
38-9456 de Bayer; o IC351 de Icos Lilly, véase la
estructura a continuación).
La invención proporciona por lo tanto, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la
invención junto con otro agente terapéutico.
Para uso humano los compuestos de la invención
pueden administrarse solos, aunque en terapia humana generalmente
se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo
farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de
administración pretendida y la práctica farmacéutica
convencional.
Por ejemplo, los compuestos de la invención,
pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas de gelatina blandas),
óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener
agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación
inmediata, retardada, modificada, sostenida, doble, controlada o
suministro pulsátil. Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por inyección intracavernosa. Los compuestos
de la invención pueden administrarse también mediante formas de
dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina, y almidón
(preferiblemente de almidón, patata o tapioca), disgregantes tales
como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos
silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como
polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
Pueden emplearse también composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos en este aspecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso
molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de
la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden
combinarse con diversos edulcorantes o agentes aromatizantes,
materia colorante o tintes, con emulsionantes y/o agentes de
suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol
y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación de liberación
modificada y de liberación pulsátil pueden contener excipientes
tales como aquellos detallados para de dosificación de liberación
formas inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como
modificadores de la velocidad de liberación, estando estos
recubiertos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los
modificadores de la velocidad de liberación incluyen, aunque no se
limitan exclusivamente a, hidroxipropilmetil celulosa, metil
celulosa, carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa, acetato de
celulosa, óxido de polietileno, goma de xantano, carbómero,
copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado,
cera de carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, copolímero de ácido
metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de
liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener una
o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de
liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de
liberación pueden presentarse tanto dentro de la forma de
dosificación, es decir, dentro de la matriz, y/o sobre la forma de
dosificación, es decir, sobre la superficie o recubrimiento.
Las formulaciones de dosificación de dispersión
o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes
ingredientes: aspartama, acesulfama potásica, ácido cítrico,
croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de
etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa,
estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metil, aroma de
menta, polietilenglicol, sílice pirógena, dióxido de silicio,
almidón glicolato sódico, estearil fumarato sódico, sorbitol,
xilitol. Las expresiones dispersar o disolver se usan en este
documento para describir FDDF que dependen de la solubilidad de la
sustancia farmacéutica usada, es decir, cuando la sustancia
farmacéutica es insoluble puede prepararse una forma de dosificación
de dispersión rápida y cuando la sustancia farmacéutica es soluble
puede prepararse una forma de dosificación de disolución rápida.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa,
intra-arterial, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal,
intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de
infusión. Para dicha administración parenteral se usan mejor en
forma una solución acuosa estéril que puede contener otras
sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer a
la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben
estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH de 3 a 9),
si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales
adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por
técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los
especialistas en la técnica.
Para administración oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos
de la invención o sales o solvatos de los mismos normalmente será
de 10 a 500 mg (en dosis únicas o divididas).
De esta manera, por ejemplo, los comprimidos o
cápsulas de los compuestos de la invención o sales o solvatos de
los mismos pueden contener de 5 mg a 250 mg de compuesto activo para
administración solo una o dos o más cada vez, según sea apropiado.
En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real más
adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad,
peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones
anteriores son ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber
casos individuales donde se utilicen intervalos de dosificación
mayores o menores y los mismos están dentro del alcance de esta
invención. La persona especialista entenderá también que, en el
tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo PE), los compuestos de
la invención pueden tomarse como una sola dosis en una base
"según se requiera" (es decir, según se necesite o se
desee).
En general, una formulación de comprimido podría
contener típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg de un
compuesto de acuerdo con la presente invención (o una sal del mismo)
mientras que el peso de la carga de un comprimido varía de 50 mg a
1000 mg. Se ilustra un ejemplo de formulación para un comprimido de
10 mg:
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía intranasal o por inhalación y se
suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco
o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente
presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador, usando un propulsor
adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca
comercial])o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
227EA [marca comercial]), dióxido de carbono y otro gas adecuado.
En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación
puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una
cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o
nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto
activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsor como
disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por
ejemplo trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos,
por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador
pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto
de la invención y una base polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Las formulaciones de aerosol o polvo seco se
disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o
"descarga" contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la
invención para suministrar al paciente. La dosis diaria global con
un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg que pueden
administrarse en una sola dosis o, más normalmente, en dosis
divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención pueden formularse
también para suministrarlos mediante un atomizador. Las
formulaciones para dispositivos atomizadores pueden contener los
siguientes ingredientes como solubilizadores, emulsionantes o
agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicoles de bajo peso molecular, cloruro sódico,
fluorocarbonos, éteres de polietilenglicol, trioleato de sorbitán,
ácido oleico.
Como alternativa, los compuestos de la invención
pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden
aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción,
solución, crema, pomada o polvo medicinal. Los compuestos de la
invención pueden administrarse también por vía dérmica o
transdérmica, por ejemplo, usando parches cutáneos. Pueden
administrarse usando un parche cutáneo. Pueden administrarse por vía
ocular, pulmonar o rectal.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden
formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina
estéril isotónica, de pH ajustado o, preferiblemente, en forma de
soluciones en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado,
opcionalmente junto con un conservante tal como cloruro de
benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal
como vaselina.
Para aplicación por vía tópica a la piel, los
compuestos de la invención pueden formularse en forma de una pomada
adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por
ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite
mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de un loción o
crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de
uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60,
cetil ésteres, cera, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la invención pueden usarse
también junto con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas
forman complejos de inclusión y de no inclusión con las moléculas
del fármaco. La formación de un complejo
fármaco-ciclodextrina puede modificar las
propiedades de solubilidad, velocidad de disolución,
biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los
complejos fármaco-ciclodextrina generalmente son
útiles para la mayor parte de las formas de dosificación y vías de
administración. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, por
ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizador. Alfa-, beta- y
gamma-ciclodextrinas son las usadas más
habitualmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos
WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
Para la administración oral o parenteral a
pacientes humanos los niveles de dosificación diarios de los
compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente
aceptables, serán de 0,01 a 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas)
y preferiblemente estarán en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg. De esta
manera, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,4 g de compuesto
para administración uno solo o dos o más cada vez, según sea
apropiado. En cualquier caso será el médico quien determine la
dosificación real que será más adecuada para cada paciente
particular y variará con la edad, peso y respuesta del paciente
particular. Las dosificaciones anteriores, por supuesto, solo son
ejemplares del caso medio y puede haber casos en los que se utilicen
dosis mayores o menores, y las mismas están dentro del alcance de
la invención.
Se prefiere administración oral.
Para uso veterinario, un compuesto de la
invención se administra como una formulación adecuadamente aceptable
de acuerdo con la práctica veterinario normal y el cirujano
veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de
administración que serán más apropiados para un animal
particular.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto, la
invención proporciona una formulación farmacéutica que contiene un
compuesto de la invención y un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia anteriormente pueden presentarse también convenientemente
para usar en forma de una formulación farmacéutica y, de esta
manera, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una
combinación como se ha definido anteriormente junto con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables
comprende otro aspecto de la invención. Los componentes individuales
de dichas combinaciones pueden administrarse secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando un compuesto de la invención se usa en
combinación con un segundo compuesto terapéutico la dosis de cada
compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo.
Las dosis apropiadas las entenderán fácilmente los especialistas en
la técnica.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos en los que pueden usarse las siguientes abreviaturas y
definiciones:
- IQPA
- ionización química a presión atmosférica
- Arbacel®
- agente de filtro
- a
- ancho
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- CDI
- carbonildiimidazol
- \delta
- desplazamiento químico
- d
- doblete
- \Delta
- calor
- DCCl
- diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EN^{+}
- Ionización por electronebulización de exploración positiva
- EN-
- Ionización por electronebulización de exploración negativa
- h
- horas
- HOAT
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida a alta presión
- m/z
- pico del espectro de masas
- min
- minutos
- MS
- espectro de masas
- NMM
- N-metil morfolina
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- c
- cuadruplete
- s
- singlete
- t
- triplete
- TBTU
- tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- Tf
- trifluorometanosulfonilo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía en capa fina
- TN^{+}
- ionización por termonebulización de exploración positiva
- WSCDI
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
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Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran
la invención. Todas las temperaturas están en ºC. La cromatografía
ultrarrápida en columna se realizó usando gel de sílice Merck 60
(9385). La cromatografía de Extracción en Fase Sólida (SPE) se
realizó usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) a un
vacío de 15 mm Hg. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó
en 60 placas de gel de sílice Merck (5729). Los puntos de fusión se
determinaron usando un aparato Gallenkamp MPD350 y están sin
corregir. RMN se realizó usando un espectrómetro
Varian-Unity Inova de 400 MHz o un espectrómetro de
rmn Varian Mercury de 400 MHz. La espectroscopía de masas se
realizó usando un espectrómetro de masas de electronebulización de
cuadrupolo sencillo Finnigan Navigator o un espectrómetro de masas
de IQPA Finnigan aQa.
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(3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)pirrolidina
(3,0 g, 16,1 mmol - disponible en el mercado de Flurochem) y
piridina (3,87 ml, 48,3 mmol) se disolvieron en diclorometano (55
ml) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a
0ºC durante 1 hora. Una solución de ácido trifluoroacético anhídrido
(2,74 ml, 32,2 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota
a la mezcla de reacción durante 10 minutos. La mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se
lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y
después salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se destiló
azeotrópicamente con tolueno (2 x 30 ml) produciendo el producto del
título.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 1,40 (s, 9 H), 1,82 (dd, 1 H), 2,08 (dd, 1 H), 3,33 (m, 1 H),
3,46 (m, 1 H), 3,59-3,77 (m a, 2 H), 4,06 (m, 1 H),
7,22 (m, 1 H)
EM EN+ m/z 281 [MH]^{+}
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La amina protegida con Boc de la preparación 1
(4,59 g, 16,1 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después se
burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución
durante 10 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después se burbujearon cloruro de hidrógeno
gaseoso y nitrógeno gaseosos a través de la solución durante 15 y 10
minutos respectivamente y la mezcla de reacción se concentró al
vacío produciendo el producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,27 (m, 2
H), 1,65 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H),
3,61 (m, 1 H)
EM EN+ m/z 183 [MH]^{+}
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Se añadió éster terc-butílico del ácido
(3S)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico
(3 g, 16,1 mmol) a una solución de isobutiraldehído (1,61 ml, 17,7
mmol) y Pd al 10%/C (360 mg) en etanol (60 ml) y la mezcla de
reacción se dejó a aproximadamente 415 kPa (aproximadamente 60 psi)
de hidrógeno gas durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró
a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con acetato de etilo.
El filtrado se concentró al vacío y el producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:pentano 1:1 produciendo el producto del título, 2,8
g, (73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,92 (d, 6 H), 1,44
(s, 9 H), 1,63 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 2,39 (m, 2 H), 3,02 (m, 1
H), 3,25 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H)
EM IQPA+ 243 [MH^{+}]
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Trietilamina (1,9 ml, 13,72 mmol) y butanal (1,3
ml, 14,41 mmol) se añadieron a una solución de
(S)-1-(trifluoroa-
cetil)pirrolidin-3-il amina (3,0 g, 13,72 mmol) (J. Med. Chem., 1996, 39(14), pág. 2771, No. 6) en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se trató con Pd al 10%/C (300 mg) y se puso a aproximadamente 415 kPa (aproximadamente 60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: pentano:trietilamina 25:75:0 a 100:0:0 a 99:0:1 produciendo el producto del título.
cetil)pirrolidin-3-il amina (3,0 g, 13,72 mmol) (J. Med. Chem., 1996, 39(14), pág. 2771, No. 6) en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se trató con Pd al 10%/C (300 mg) y se puso a aproximadamente 415 kPa (aproximadamente 60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: pentano:trietilamina 25:75:0 a 100:0:0 a 99:0:1 produciendo el producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,01 (t, 3
H), 1,38 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,86-2,09 (m, 2
H), 2,62 (m, 2 H), 3,38-3,87 (m a, 6 H)
EM IQPA+ m/z 239 [MH]^{+}
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Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 4 usando
isobutiraldehído. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,91 (t, 6 H),
1,26 (d, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 2,42 (m, 2 H), 3,39
(m, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H)
EM IQPA+ m/z 239 [MH]^{+}
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Una solución de 2-naftaldehído
(2,0 g, 12,8 mmol) y
(3S)-1-bencil-3-amino-pirrolidina
(2,37 g, 13,4 mmol) en metanol (30 ml) se agitó en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió
borohidruro sódico (969 mg, 25,6 mmol) y la mezcla de reacción se
dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (x 3) y los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol 100:0 a 97:3 produciendo el producto del
título, 4,01 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,62 (m, 1
H), 2,19 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H),
3,63 (s, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 7,26 (m, 5 H), 7,44 (m, 3 H), 7,78 (m,
4 H) EM IQPA+ m/z 317 [MH]^{+}
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El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 6 usando
(3R)-1-bencil-3-amino-pirrolidina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,65 (m, 1
H), 2,18 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 3,41 (m, 1 H),
3,63 (m, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,28 (m, 4 H), 7,43 (m,
3 H), 7,79 (m, 4 H)
EM IQPA+ m/z 317 [MH]^{+}
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Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito en la preparación 6 usando la
amina de la preparación 2 y
3,4-diclorobenzaldehído.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 1,88 (m, 2 H), 2,63 (m, 1 H), 3,36-3,78 (m, 7
H), 7,32 (m, 1 H), 7,59 (m, 2 H)
EM IQPA+ m/z 341 [MH]^{+}
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Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 6 usando la
amina de la preparación 2 y
2,3-diclorobenzaldehído.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 1,92 (m, 2 H), 3,29-3,74 (m, 7 H), 3,83 (m, 1
H), 7,27 (m, 1 H), 7,51 (m, 2 H)
EM IQPA+ m/z 341 [MH]^{+}
\newpage
Preparaciones
10-12
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El ácido carboxílico apropiado, RCO_{2}H (1
mmol), se disolvió en diclorometano (5 ml), se enfrió en un baño de
hielo, y la solución enfriada se trató con cloruro de oxalilo (0,248
ml, 2,5 mmol) y 1 gota de N,N-dimetilformamida. El hielo se
retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto se añadió
a una solución de trietilamina (0,229 ml, 1,64 mmol) y la amina de
la preparación 3 (200 mg, 0,83 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla
de reacción se calentó a 70ºC durante 45 minutos y después se dejó
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró
al vacío y el producto se recogió en diclorometano y se lavó con una
solución de ácido cítrico al 10% y una solución de hidróxido sódico
2 M. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 98:2 produciendo
los productos del título.
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La amina de la preparación 3 (200 mg, 0,826
mmol) se añadió a una solución de trietilamina (0,229 ml, 1,652
mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se trató con cloruro
de 2,3-dicloro-benzoílo (207 mg,
0,99 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó
durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y
el producto se recogió en diclorometano y se lavó con hidróxido
sódico 2 M y una solución de ácido cítrico al 10%. Los extractos
orgánicos se separaron y se concentraron al vacío. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano produciendo el producto del título, 278
mg, (81%).
EM IQPA+ m/z 315 [MH]^{+}
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Preparaciones
14-17
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Los siguientes compuestos de la fórmula general
anterior se prepararon mediante un procedimiento similar al
descrito en la preparación 13 usando la amina de la preparación 3 y
el cloruro de ácido apropiado:
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Se añadió cloruro de benzoílo (0,12 ml, 1,043
mmol) a una solución de la amina de la preparación 6 (300 mg, 0,948
mmol) y trietilamina (0,26 ml, 1,896 mmol) en diclorometano (5 ml) y
la mezcla de reacción se dejó en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó
con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró al vacío produciendo el producto del título, 380
mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
1,83-2,62 (m a, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H),
4,56 (m, 1 H), 5,05 (m, 2 H), 7,24 (m, 4 H),
7,31-7,60 (m, 9 H), 7,78 (m, 4 H)
EM EN+ m/z 421 [MH]^{+}
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El compuesto del título se preparó usando un
procedimiento similar al descrito para la preparación 18 usando la
amina de la preparación 7.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
1,94-2,58 (m a, 6 H), 2,86 (m, 2 H), 3,62 (m, 1 H),
5,08 (m, 2 H), 7,23 (m, 4 H), 7,34-7,60 (m, 9 H),
7,79 (m, 4 H)
EM IQPA+ m/z 421 [MH]^{+}
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Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 18 usando la
amina de la preparación 4 y cloruro de
1-naftoílo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,61 (m, 2
H), 0,98 (m, 3 H), 1,32-1,60 (m a, 4 H), 3,06 (m, 2
H), 3,27-3,76 (m, 4 H), 5,28 (m, 1 H), 7,39 (m, 1
H), 7,45 (m, 3 H), 7,72 (m, 1 H), 7,89 (m, 2 H)
EM IQPA+ m/z 393 [MH]^{+}
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Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 18 usando
cloruro de 1-naftoílo y la amina de la preparación
3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84 (m, 8
H), 2,00 (m, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 4,38 (m a, 1 H),
5,31 (m, 2 H), 7,24(m, 2 H), 7,38-7,62 (m, 5
H)
EM IQPA+ m/z 393 [MH]^{+}
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La amina de la preparación 8 (180 mg, 0,58 mmol)
se disolvió en diclorometano (3 ml) y la mezcla de reacción se
trató con trietilamina (0,16 ml, 1,16 mmol). La mezcla de reacción
se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de
4-clorobenzoílo (0,08 ml, 0,63 mmol) gota a gota. La
mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol 100:0 a 95:5 produciendo el producto del
título.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 2,02 (m, 2 H), 3,37-3,72 (m, 4 H), 4,61 (m, 2
H), 5,68 (m, 1 H), 7,22-7,59 (m, 7 H)
EM IQPA+ m/z 479 [MH]^{+}
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Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 22 usando la
amina de la preparación 9.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 2,04 (m, 2 H), 3,37-3,76 (m, 4 H),
4,46-4,76 (m, 3 H), 7,22-7,58 (m a,
7 H)
EM IQPA+ m/z 479 [MH]^{+}
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El producto protegido con Boc de la preparación
13 (10,55 g, 25,4 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) en
atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se trató con ácido
trifluoroacético (20 ml, 260,5 mmol). La mezcla de reacción se
agitó después a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en
diclorometano (200 ml) y se lavó con solución de hidróxido sódico 1
M (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El residuo se destiló
azeotrópicamente con acetato de etilo (10x) y después se secó al
vacío para producir la base libre del producto del título en forma
de un aceite incoloro, 7,281 g (91%). Una parte de este producto
(3,327 g, 10,56 mmol) se trató con una solución de ácido cítrico
(2,028 g, 10,56 mmol) en metanol, se concentró al vacío y se secó
al alto vacío produciendo el producto del título en forma de un
sólido rosa, 4,71 g.
^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz): 0,80 (t, 6 H), 1,89
(m, 2 H), 2,11 (m a, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,68-2,91
(m, 4 H), 3,59 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 7,40 (m, 2
H), 7,61 (m, 1 H)
EM IQPA+ m/z 315 [MH^{+}]
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El producto protegido con BOC de la preparación
14 (157 mg, 0,561 mmol) se añadió a una solución de ácido
clorhídrico 4 M en dioxano (1 ml) en diclorometano (5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto
formó un azeótropo con diclorometano y éter y después se trituró
con éter produciendo el producto del título, 103,3 mg, (87%).
^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz): 0,80 (m, 6 H), 1,89
(m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,52 (m, 1
H), 3,78 (m, 2 H), 4,30 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,58
(s, 1H)
EM IQPA+ m/z 315 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
3-8
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Los siguientes compuestos de la fórmula general
anterior se prepararon mediante un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 2 dando la sal clorhidrato de los compuestos
mostrados:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Una solución del producto protegido con bencilo
de la preparación 18 (370 mg, 88 mmol), formiato amónico (555 mg,
8,798 mmol) y Pd al 10%/C (40 mg) en etanol (5 ml) se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de Arbocel®, se lavó con etanol, y el
filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano: metanol:amoniaco 0,88 100:0:0 a 90:10:1. El producto
se disolvió en una solución mínima de ácido clorhídrico etéreo en
diclorometano y se concentró al vacío. El producto se trituró con
éter (x 3) y se secó al vacío produciendo el producto del título,
120 mg, (36%).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 2,06 (m, 2 H), 2,98 (s a, 1 H), 3,79 (m, 3 H), 4,43 (m, 1 H),
4,71 (m, 2 H), 7,25-7,59 (m, 9 H), 7,78 (m, 1 H),
7,93 (m, 3 H)
EM IQPA+ m/z 331 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó usando un
procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, usando el
producto protegido con bencilo de la preparación 19 como material de
partida. Se recogieron 160 mg, (47%), del producto del título.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 2,11 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 3,35 (m a, 3 H), 4,44 (m, 1 H),
4,78 (m, 2 H), 7,28-7,56 (m a, 9 H), 7,81 (m, 1 H),
7,96 (m, 3 H)
EM EN+ m/z 331 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato potásico (92 mg, 0,66 mmol)
a una solución del producto protegido con trifluoroacetato de la
preparación 21 (130 mg, 0,33 mmol) en agua (0,5 ml) y metanol (5 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto
bruto se disolvió en una mezcla de solución de carbonato potásico
al 10%:acetato de etilo 1:1 (25 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se
disolvió en acetato de etilo, se trató con ácido clorhídrico 1 M en
éter y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró al vacío produciendo el producto del
título.
^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz): 0,79 (d, 6 H), 1,93
(m, 1 H), 2,56 (m, 2 H), 3,25 (m, 3 H), 3,55 (t, 1 H), 3,80 (m, 2
H), 4,36 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,96 (m, 4 H)
EM EN+ m/z 298 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para el ejemplo 11 usando el
producto protegido con trifluoroacetato de la preparación 20 como
material de partida.
^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz): 0,62 (m, 3 H), 1,04
(m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,21 (m, 1
H), 3,59 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 4,42 (m, 1 H), 7,30 (s, m, 1 H),
7,57 (m, 3 H), 7,78 (m, 1 H), 8,00 (m, 2 H)
EM EN+ m/z 297 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por un procedimiento
similar al descrito para el ejemplo 11 usando el producto protegido
con trifluoroacetato de la preparación 22 como material de partida.
Se recogieron 75 mg, (47%), del producto del título.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 1,58 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,81 (m, 2 H),
3,42 (m, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H),
7,39-7,59 (m, 7 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por un procedimiento
similar al descrito para el ejemplo 11 usando el producto protegido
con trifluoroacetato de la preparación 23 como material de partida.
Se recogieron 90 mg, (52%), del producto del título
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400
MHz): 1,62 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 2,61 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H),
4,28 (m, 1 H), 4,59 (t, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H),
7,42-7,58 (m, 6 H)
EM EN+ m/z 385 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
(3S)-3-[(2,4-dicloro-5-fluorobenzoil)(isobutil)amino]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo por un procedimiento similar al descrito en
la preparación 13 usando la amina de la preparación 3 y cloruro de
2,4-dicloro-5-fluorobenzoílo
para producir el producto deseado, 340 mg.
EM EN+ m/z 455 [MNa]^{+}.
Se preparó clorhidrato de
2,4-dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida
a partir del compuesto anterior por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 2 produciendo el producto del título en
forma de un sólido blanquecino, 100 mg.
EM IQPA+ m/z 333 [MH]^{+}.
Encontrado: C, 47,22; H, 5,87; N, 7,08%.
Calculado para C_{15}H_{19}Cl_{2}FN_{2}O.HCl.0,7H_{2}O: C,
47,17; H, 5,64; N, 7,33%.
\vskip1.000000\baselineskip
La CI_{50} de NRI y la CI_{50} de SRI de los
compuestos de Ejemplos 1 a 14 se determinaron de la siguiente
manera. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 1.
Los compuestos se ensayaron para actividad
biológica por su capacidad para inhibir la captación de serotonina
y/o noradrenalina por transportadores de serotonina y/o
noradrenalina humana de la siguiente manera.
Células de riñón embrionario humano
(HEK-293) transfectadas de forma estable con el
transportador de serotonina humana (hSERT), transportador de
noradrenalina humana (hNET) o transportador de dopamina humana
(hDAT) se cultivaron con técnicas de cultivo celular convencionales
(las células se desarrollaron a 37ºC y CO_{2} al 5% en un medio
de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con
suero de ternera fetal dializado al 10% (FCS),
L-glutamina 2 mM y 250 mg/ml de geneticina (células
hSERT y hNET) o un medio de cultivo DMEM complementado con FCS al
5%, suero de ternera recién nacida al 5%,
L-glutamina 2 mM y 2,5 mg/ml de puromicina (células
hDAT). Antes del ensayo, las células se recolectaron por disociación
usando una solución de disociación celular (Sigma) y
centrifugación, y se resuspendieron en tampón de ensayo convencional
(véase a continuación) hasta una densidad de células viables de
750.000 células/ml.
Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en
DMSO al 100% a 4 mM y se diluyeron en DMSO al 1% en agua dando
concentraciones de ensayo apropiadas. Los ensayos se realizaron en
placas de fondo de filtro de 96 pocillos. Las células que expresan
la proteína transportadora humana apropiada (75.000 células/pocillo
de ensayo) se pre-incubaron a 25ºC en tampón de
ensayo convencional que contenía compuesto de ensayo, un inhibidor
convencional (control positivo) o compuesto de soporte (DMSO en
agua; la concentración final de DMSO era del 0,1% en cada pocillo
de ensayo) durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante
la adición de sustratos ^{3}H-serotonina,
^{3}H-noradrenalina o
^{3}H-dopamina. Todas las reacciones se realizaron
a 25ºC en un incubador de agitación. Los tiempos de incubación
fueron de 5 minutos para los ensayos de hSERT y hDAT y de 15 minutos
para el ensayo de hNET. Las reacciones se terminaron mediante la
adición de tampón de lavado enfriado con hielo (véase a
continuación), seguido de filtración de la mezcla de ensayo usando
un colector de vacío y lavado rápido con tampón de lavado enfriado
con hielo. La cantidad de ^{3}H-sustrato
incorporada a las células se cuantificó entonces: las placas de
ensayo filtradas/lavadas se secaron a 45ºC durante 1 hora, se añadió
fluido de centelleo y la radiactividad se midió por recuento de
centelleo. La potencia de los compuestos de ensayo se cuantificó
como valores de CI_{50} (concentración de compuesto de ensayo
requerida para inhibir la captación específica de sustrato
radiomarcado en las células en un 50% respecto a una respuesta
máxima (solo compuesto de soporte) y mínima (inhibición completa
mediante inhibidor convencional)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de tris (hidroximetil) amino metano
(26 mM)
NaCl (124 mM)
KCl (4,5 mM)
KH_{2}PO_{4} (1,2 mM)
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,3 mM)
Ácido ascórbico (1,136 mM)
Glucosa (5,55 mM)
pH 7,40
CaCl_{2} (2,8 mM)
Pargilina (100 mM)
Nota: el pH del tampón se ajustó a 7,40 con NaOH
1 M antes de la adición de CaCl_{2} y pargilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Tris (hidroximetil) metilamina (26 mM)
NaCl (124 mM)
KCI (4,5 mM)
KH_{2}PO_{4} (1,2 mM)
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,3 mM)
Ácido ascórbico (1,136 mM)
pH 7,40 a 4ºC con HCl 6 M
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Convenientemente, los compuestos de la invención
se aíslan después del tratamiento en forma de la base libre, aunque
las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención pueden prepararse usando medios
convencionales. Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un compuesto
de la invención pueden formarse durante el procedimiento de
tratamiento de una de las etapas del procedimiento mencionado
anteriormente.
Cuando los compuestos se prepararon de la manera
descrita para un Ejemplo anterior, el especialista entenderá que
puede ser necesario o deseable emplear diferentes condiciones de
tratamiento o purificación.
Claims (18)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, en la
que
R^{1} es H;
R^{2} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, OH, halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6} y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4};
R^{3} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, arilo, het, aril-alquilo
C_{1-4} o het-alquilo
C_{1-4}, donde los grupos cicloalquilo, arilo o
het están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OH,
halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4} - alquilo C_{1-6} y
alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4}; X es S o O;
Y es H, alquilo C_{1-6},
arilo, het, aril-alquilo C_{1-4} o
het-alquilo C_{1-4};
n es 1 o 2, con la condición de que cuando n es
1, m es 0 o 1 y cuando n es 2, m es 0, en la que si m es 0,
entonces * representa un centro quiral; arilo es fenilo, naftilo,
antracilo o fenantrilo;
heteroarilo es un heterociclo aromático de 5 o 6
miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S,
opcionalmente condensado con un grupo arilo;
het es un heterociclo aromático o no aromático
de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S,
condensado opcionalmente con un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros
o un segundo heterociclo de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos
un heteroátomo N, O o S;
con la condición de que:
el compuesto no sea
N-metil-N-piperidin-4-ilbenzamida
o
N-etil-N-piperidin-4-ilbenzamida;
y
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
entonces R^{3} no
es
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que m es 0 y * representa el enantiómero R o
S.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que * representa el enantiómero S.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es fenilo, naftilo o
quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, OH,
halo, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6} y alquil
C_{1-4}-S-alquilo
C_{1-4}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{2} es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, OH, alquilo C_{1-4}
y CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquil C_{3-8}-alquilo
C_{1-4} o aril-alquilo
C_{1-4}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que R^{3} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-2}, fenil-CH_{2}- o
naftil-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} es H;
R^{2} es fenilo o naftilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, OH, alquilo
C_{1-4} y CF_{3};
R_{3} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, fenil-CH_{2}- o
naftil-CH_{2}-; y
m es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre:
2,3-Dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
2,4-Dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
2-Cloro-3-metil-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3-Fluoro-2-metil-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3-Metoxi-2-metil-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3-Cloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
4-Cloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4-Dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-(2-Naftilmetil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-(2-Naftilmetil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-Isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-2-naftamida;
N-Butil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1-naftamida;
4-Cloro-N-(3,4-diclorobencil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida;
N-Pirrolidin-3-il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-benzamida;
N-(2,4-Dicloro-bencil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-(3-Cloro-4-metil-bencil)-2-fluoro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Butil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
Isobutil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
(2,2-Dimetil-propil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
3-Cloro-N-isobutil-4-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Isobutil-2,3-dimetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2-Cloro-4-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2-Cloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-2-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-4-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Butil-2,4-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclopentilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(2-etil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(3-metil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3,4-Tricloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(2-ciclopropil-etil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Isobutil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,4-Dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(3-metil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-banzamida;
2,3-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(1,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(1,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-ciclohexil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
sec-Butil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
N-sec-Butil-2,3-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-sec-Butil-2,4-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(1-etil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(1-etil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
(1-Etil-propil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,3-Dicloro-N-ciclobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-ciclopentil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-pirrolidin-3-il-N-(1,2,2-trimetil-propil)-benzamida;
N-terc-Butil-2,3-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Ciclopentil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,3-Dicloro-N-fenil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Cloro-N-isobutil-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Butil-2,3-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Butil-3,4-dicloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Ciclobutilmetil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-2-carboxílico;
Ciclobutilmetil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
3,4-Dicloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
4-Cloro-N-isobutil-2-metoxi-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
4-Cloro-N-isobutil-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-isobutil-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
(2,2-Dimetil-propil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
3,4-Dicloro-N-(3-metil-butil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-(4-fluoro-fenil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
(4-Fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
N-Butil-2,3,4-tricloro-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3,4-Tricloro-N-ciclobutilmetil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
N-Pirrolidin-3-il-N-(3-trifluorometil-bencil)-benzamida;
2,4-Dicloro-N-fenil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3,4-Dicloro-N-fenil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3,4-Tricloro-N-(2,2-dimetil-propil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
Fenil-pirrolidin-3-il-amida
del ácido
naftalen-1-carboxílico;
2,3,4-Tricloro-N-(2-ciclopropil-etil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,3-Dicloro-N-(2-ciclopropil-etil)-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2-Bromo-4-cloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
4-Cloro-2-etoxi-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
3-Bromo-4-cloro-N-isobutil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-Dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4-Dicloro-N-isobutil-2-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida;
2,4-dicloro-3-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3-dicloro-4-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3-dicloro-5-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,4,5-tricloro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,5-dicloro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,5-dicloro-4-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3,5-tricloro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2,3-dicloro-6-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4,-dicloro-6-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
3,4-dicloro-2-fluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
2-cloro-3,6-difluoro-N-isobutil-N-[pirrolidin-3-il]benzamida;
y
4-Cloro-N-(2,3-diclorobencil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida.
sus sales o solvatos
farmacéuticamente y/o veterinariamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 que es
2,3-dicloro-N-isobutil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida
o sus sales o solvatos farmacéuticamente y/o veterinariamente
aceptables.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 para usar como
medicamento.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
en el que está implicada la regulación de la función del
transportador de monoamina en mamíferos.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
en el que está implicada la regulación de serotonina o noradrenalina
en mamíferos.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el que está implicada la regulación de serotonina y
noradrenalina.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastorno
urinario, depresión, dolor, eyaculación precoz, ADHD o fibromialgia
en mamíferos.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, para el tratamiento de la incontinencia urinaria,
tal como GSI o USI, en mamíferos.
18. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-10 que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (X):
en la que R^{3}, n y m son como
se han definido anteriormente e Y es R^{1} o un grupo protector,
con un ácido o haluro de acilo: R^{2}COX, en el que X es OH o
halo, y desproteger si fuera necesario o
deseado.
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