ES2282916T3 - Derivados de n-(fenil(alquilpiperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
REIVINDICACIONES 1. Compuesto que responde a la fórmula general(I) *** en la que: R1 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo(C1-C7) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, o bien un grupo cicloalquilo(C3-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C7)- alquilo(C1-C3), o bien un grupo fenil-alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, o bien un grupo alquenilo(C2-C4), o bien un grupo alquinilo(C2-C4); R2 representa o bien un grupo alquilo(C1-C7) lineal o ramificado o cicloalquilo(C3-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C1-C3); X representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi(C1-C6); R3 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C7), alcoxi(C1-C6), fenilo, ciano, acetilo, benzoílo, tioalquilo(C1-C6), alquil(C1- C6)sulfonilo, carboxi o alcoxi(C1-C6)carbonilo, o bien un grupo de fórmula general NR4R5 o SO2NR4R5 o CONR4R5 en las que R4 y R5 representan cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o cicloalquilo(C3-C7), o R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina; en el estado de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de
N-[fenil(aquilpiperidin-2-il)metil]benzamida,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I)
en la
que:
R_{1} representa o bien un átomo de hidrógeno,
o bien un grupo alquilo(C_{1}-C_{7})
lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de flúor, o bien un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o bien un
grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3}),
o bien un grupo
fenil-alquilo(C_{1}-C_{3})
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, o bien un
grupo alquenilo(C_{2}-C_{4}), o bien un
grupo alquinilo(C_{2}-C_{4});
R_{2} representa o bien un grupo
alquilo(C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado
o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o bien un
grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3});
X representa o bien un átomo de hidrógeno, o
bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de
halógeno y los grupos trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R_{3} representa o bien un átomo de hidrógeno,
o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de
halógeno y los grupos trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenilo, ciano,
acetilo, benzoílo,
tioalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
carboxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o
bien un grupo de fórmula general NR_{4}R_{5} o
SO_{2}NR_{4}R_{5} o CONR_{4}R_{5} en las que R_{4} y
R_{5} representan cada uno, independientemente uno del otro, un
átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R_{4}
y R_{5} forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un ciclo
pirrolidina, piperidina o morfolina.
Los compuestos de fórmula (I) poseen dos o tres
centros asimétricos según si R_{2} está en posición 2 ó 3, 4, 5 y
6. Pueden existir, por tanto, bajo la forma de enantiómeros o de
diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la
invención.
Más particularmente, los compuestos de fórmula
(I) pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros
treo [(1S, 2S) y (1R, 2R)] o eritro
[(1S, 2R) y (1R, 2S)] con una
estereoquímica de los sustituyentes de la piperidina cis o
trans o en mezcla de tales isómeros.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden igualmente
existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber, en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
Los compuestos de la invención presentan una
actividad particular como inhibidores específicos de los
transportadores de la glicina glyt1 y/o glyt2.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
R_{1} es diferente de un átomo de hidrógeno se pueden preparar
mediante un procedimiento ilustrado por el esquema I siguiente.
\newpage
Esquema
1
Se efectúa un acoplamiento de una diamina de
fórmula general (II), en la que R_{1}, R_{2} y X son tal y como
se definieron anteriormente (con R_{1} diferente de un átomo de
hidrógeno) con un ácido activado o un cloruro de ácido de fórmula
general (III) en la que Y representa un grupo OH activado o un átomo
de cloro y R_{3} es tal y como se definió anteriormente,
utilizando los métodos que el experto en la técnica conoce.
La diamina de fórmula general (II) con R_{2}
en posición 3, 4, 5 ó 6 se puede preparar con un procedimiento
ilustrado con el esquema 2 siguiente.
Según una primera vía, se realiza la litiación
en alfa de la piperidina de fórmula general (IV), en la que R_{2}
es tal y como se definió anteriormente y Boc representa un grupo
1,1-dimetiletoxicarbonilo, mediante el
sec-butil-litio en presencia de TMEDA
(N,N,N',N'-tetrametiletileno-diamina) en un
éter disolvente como el dietiléter a -78°C, para hacer reaccionar
la litioamina formada in situ sobre el derivado de
benzaldehído de fórmula general (VI), en la que X es tal y como se
definió anteriormente. Así, se obtiene una mezcla de alcohol de
fórmula general (VIII) y de carbamato cíclico de fórmula general
(IX).
También se pueden obtener estos compuestos según
una segunda vía de la manera siguiente: o bien se prepara el
aldehído de fórmula general (V) según los métodos descritos en la
bibliografía, o bien se prepara a partir de la piperidina de
fórmula general (IV) después de la litiación y la condensación sobre
el dimetil-formaldehído en las condiciones
anteriormente descritas. A continuación, se hace reaccionar con el
derivado de fórmula general (VII), en la que X es como se definió
anteriormente y M representa un metal como el litio, en un éter
disolvente como el dietiléter, entre -30ºC y la temperatura ambiente
para obtener los compuestos de fórmulas generales (VIII) y
(IX).
El alcohol de fórmula general (VIII) de
configuración treo/eritro se transforma en alcohol de fórmula
general (XI) de configuración treo en dos etapas de la manera
siguiente: se oxida el alcohol en cetona de fórmula general (X)
mediante un oxidante como el clorocromato de piridinio en un
disolvente clorado como el diclorometano a temperatura ambiente, y
luego se reduce la cetona de manera diastereoselectiva en alcohol de
configuración treo de fórmula general (XI) mediante un reductor
como el K-Selectride® o el
L-Selectride®
(tri-sec-butil-borohidruro de potasio o de
litio), en un éter disolvente como el tetrahidrofurano, entre -78ºC
y la temperatura ambiente.
A continuación, el carbamato de fórmula general
(XI) de configuración treo se puede reducir a
N-metilaminoalcohol treo de fórmula general (XII) mediante
la acción de un hidruro mixto como el hidruro doble de aluminio y de
litio, en un éter disolvente como el tetrahidrofurano, entre la
temperatura ambiente y la temperatura a reflujo.
En las mismas condiciones de reducción, el
carbamato cíclico treo de fórmula general (IX) conduce también al
derivado N-metilaminoalcohol treo de fórmula general
(XII).
La mezcla de carbamato cíclico treo/eritro de
fórmula general (IX) conduce a la mezcla de derivados treo/eritro
de fórmula general (XII), que se puede purificar y separar mediante
cromatografía sobre gel de sílice para obtener el compuesto treo
puro y el compuesto eritro puro.
\newpage
Esquema
2
A continuación, se transforma el alcohol treo de
fórmula general (XII) en el intermediario treo de fórmula general
(II) en la que R_{1} representa un grupo metilo, en dos etapas:
primero, se transforma la función alcohol en grupo nucleófugo, por
ejemplo, un grupo metanosulfonato, por acción del cloruro de
metilsulfonilo, en un disolvente clorado como el diclorometano, y
en presencia de una base como la trietilamina, entre 0ºC y la
temperatura ambiente, y luego se hace reaccionar el grupo nucleófugo
con amoniaco licuado a -50ºC, en un alcohol como etanol, en un
medio cerrado como un autoclave, entre -50ºC y la temperatura
ambiente.
También, se puede desproteger el carbamato de
fórmula general (XI) de configuración treo por medio de una base
fuerte como la potasa acuosa, en un alcohol como el metanol para
obtener el aminoalcohol treo de fórmula general (XIII). En las
mismas condiciones de hidrólisis, el carbamato cíclico de fórmula
general (IX) conduce al aminoalcohol de fórmula general (XIII).
A continuación, se procede a una
N-alquilación por medio de un derivado halogenado de
fórmula R_{1}Z, en la que R_{1} es tal y como se definió
anteriormente, pero diferente de un átomo de hidrógeno, y Z
representa un átomo de halógeno, en presencia de una base como el
carbonato de potasio, en un disolvente polar como la
N,N-dimetilformamida, entre la temperatura ambiente y 100ºC
para generar un derivado alquilado de fórmula general (XIV). Luego,
se transforma el derivado alquilado de fórmula general (XIV) en el
intermediario de fórmula general (II) como se describe a propósito
del alcohol de fórmula general (XII).
Se puede proceder del mismo modo que
anteriormente con los derivados de fórmula general (IX) eritro para
obtener los compuestos de fórmula general (I) eritro.
La diamina de fórmula general (II) con R_{2}
en posición 2 se puede preparar con un procedimiento ilustrado por
el esquema 3 siguiente.
Esquema
3
Se hace reaccionar una piperidinona de fórmula
general (XV), en la que R_{1} es tal y como se definió
anteriormente, con un organometálico de fórmula general (XVI), con
reflujo en el tetrahidrofurano y se trata la mezcla de reacción con
una disolución de cianuro de potasio para dar lugar al
amino-nitrilo de fórmula general (XVII). A
continuación, se hace reaccionar éste último con un derivado litiado
de fórmula general (VII), en la que X es tal y como se definió
anteriormente, en un éter disolvente como el dietiléter o el
tetrahidrofurano, entre -90°C y -30°C; se obtiene una imina
intermediaria de fórmula general (XVIII) que se reduce a amina
primaria treo de fórmula general (II) mediante un reductor como el
borohidruro de sodio, en un disolvente prótico como el metanol,
entre 0°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno se pueden preparar a
partir de un compuesto de fórmula general (I) en la que R_{1}
representa:
- -
- bien un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, desprotegiendo el nitrógeno del ciclo piperidina, por ejemplo, con un oxidante o con un ácido de Lewis como el tribromuro de boro, o mediante hidrogenólisis,
- -
- bien un grupo alquenilo, preferiblemente alilo, desprotegiendo el nitrógeno del ciclo piperidina, por ejemplo, con un complejo de Pd° para obtener un compuesto de fórmula general (I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
La piperidinona de fórmula general (XV) está
disponible comercialmente.
Por otro lado, los compuestos quirales de
fórmula general (I) se pueden obtener por separación de los
compuestos racémicos mediante cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) sobre una columna quiral, o mediante
desdoblamiento de la amina racémica de fórmula general (II) con el
uso de un ácido quiral, como el ácido tartárico, el ácido
camforsulfónico, el ácido dibenzoil-tartárico, la
N-acetil-leucina, mediante la
retrocristalización fraccionada y preferente de una sal
diastereoisomérica en un disolvente de tipo alcohólico.
Las piperidinas de fórmulas generales (IV) se
preparan mediante protección, con un grupo Boc, por ejemplo, del
nitrógeno de las piperidinas correspondientes, disponibles
comercialmente o descritas en la bibliografía, según los métodos
que el experto en la técnica conoce. El método de formación de la
litiopiperidina a partir de la piperidina de fórmula general (IV) y
su reacción sobre el benzaldehído de fórmula general (VI) es análogo
al descrito en J. O. C., 55, (1990),
2578-2580. El compuesto
fenil-litiado de fórmula general (VII), en la que X
representa un átomo de hidrógeno, está disponible comercialmente.
Sus derivados sustituidos se pueden preparar según un método
análogo al descrito en Tetrahedron Lett., 57, 33,
(1996), 5905-5908. Los aldehídos de fórmula general
(V) en la que R_{2} representa un grupo metilo en las posiciones
2, 4, 5 y 6 se describen en J. O. C., 58, (1993),
1109-117 y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
(2002), 1438-1443. Los derivados halogenados de
fórmula R_{1}Z están disponibles comercialmente. Algunos ácidos y
cloruros de ácidos de fórmula general (III) están disponibles
comercialmente o, cuando son nuevos, se pueden obtener por métodos
análogos a los descritos en las patentes de Europa nº EP 0556672,
de los EE. UU. nº 3801636 y en J. Chem. Soc., (1927), 25,
Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792,
Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 y J. O.
C., (1980), 527.
Los ejemplos que vendrán después ilustran la
preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis
elementales, los espectros IR y de RMN y la HPLC en columna quiral
confirman las estructuras y las purezas enantioméricas de los
compuestos obtenidos.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna de la
tabla ofrecida más adelante.
En los nombres de los compuestos, el guión
"-" forma parte del término, y el guión “_” sólo sirve para
cortar las palabras a final de línea; se debe eliminar en ausencia
de corte y no se debe reemplazar ni por un guión normal ni por un
espacio.
(Compuesto nº
1)
En un matraz de 50 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introduce un 1 g (4,4 mmol) de cis
2-formil-6-metilpiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 15 ml de tetrahidrofurano
anhidro, se enfría la mezcla a -78ºC, se añaden, gota a gota, 4,4
ml (4,4 mmol) de una disolución 1 M de bromuro de fenilmagnesio en
el tetrahidrofurano y se deja volver la mezcla a -50ºC mediante
agitación durante 2 h.
Después de la hidrólisis con una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio, se separa la fase acuosa y se
extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas
sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a baja presión y se
purifica el resto mediante cromatografía sobre columna de sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen 1,15 g de alcohol en forma de una
mezcla de diastereoisómeros treo/eritro.
En un matraz de 100 ml, se introducen
sucesivamente 0,12 g (1,5 mmol) de acetato de sodio en suspensión en
20 ml de diclorometano y 1,2 g (5,5 mmol) de clorocromato de
piridinio y, luego, se añade una disolución de 1,15 g (3,76 mmol)
de
cis[2-hidroxi(fenil)metil-6-metil]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 20 ml de diclorometano. La
mezcla se vuelve negra rápidamente y se deja con agitación a
temperatura ambiente durante 4 h.
Se añaden 30 ml de éter etílico, se filtra, se
enjuaga, se concentra a baja presión y se purifica el resto
mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen 0,46 g de la cetona en forma de un
sólido blanco.
Punto de fusión: 92-93ºC.
En un matraz de 100 ml, en atmósfera de argón,
se introducen 0,46 g (1,5 mmol) de cis
2-metil-6-(fenilcarbonil)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 40 ml de tetrahidrofurano
anhidro, se enfría la disolución a -78ºC, se le añaden, gota a
gota, 4,6 ml (4,6 mmol) de una disolución 1 M de
L-Selectride® (tri-sec-butilborohidruro de
litio) en tetrahidrofurano, y se agita la mezcla a -78ºC durante 5
h.
Se hidroliza en frío lentamente con 3,2 ml de
agua y 3,2 ml de una disolución acuosa con 35% de peróxido de
hidrógeno, y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente
agitándola durante 2 h.
Se diluye con agua y acetato de etilo, se
separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo.
Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado sobre
sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se purifica
el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen 0,38 g del isómero treo-cis
en forma de un aceite incoloro.
En un matraz de dos bocas de 25 ml, en atmósfera
de nitrógeno, se introducen 0,24 g (6,3 mmol) de hidruro doble de
aluminio y de litio en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro, se calienta
la mezcla con reflujo, se le añaden 0,38 g (1,2 mmol) de una
disolución de
cis-treo-[2-hidroxi(fenil)metil-6-metil]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 3 ml de tetrahidrofurano y
se mantiene la mezcla con reflujo durante 3,5 h.
Se enfría, se hidroliza lentamente con una
disolución 0,1 M de tartrato doble de potasio y de sodio, y se deja
la mezcla con agitación durante una noche.
Se filtra, se enjuaga el precipitado con
tetrahidrofurano, se concentra el filtrado a baja presión y se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol.
Se obtienen 0,11 g de un producto aceitoso
incoloro.
En un matraz de 25 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 0,11 g (0,52 mmol) de
cis-treo-(1,6-dimetilpiperidin-2-il)fenilmetanol
y 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina en 7 ml de diclorometano
anhidro, se enfría el medio a 0ºC, se le añaden 0,06 ml (0,78 mmol)
de cloruro de metanosulfonilo, se deja volver la mezcla lentamente a
temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a baja presión.
En un autoclave provisto con una agitación
magnética y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se le
añade una disolución de metanosulfonato crudo preparado
anteriormente en una disolución en 30 ml de etanol absoluto, se
cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h.
Se transvasa la mezcla a un matraz, se concentra
secándolo, se diluye el residuo con agua y diclorometano, se
separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano.
Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado
sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se
aíslan 0,1 g de amina en forma de un compuesto aceitoso que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
En un matraz de 25 ml, se introducen
sucesivamente 0,13 g (0,58 mmol) de ácido
2-cloro-3-trifluorometanobenzoico,
0,11 g (0,59 mmol) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,03 g (0,24 mmol) de dimetilaminopirina en disolución en 4 ml de
diclorometano y se añaden 0,10 g (0,48 mmol) de
cis-treo-(1,6-dimetilpipe-
ridinil-2-il)fenilmetanamina en disolución en 1 ml de diclorometano y se deja la mezcla en agitación durante 5 h.
ridinil-2-il)fenilmetanamina en disolución en 1 ml de diclorometano y se deja la mezcla en agitación durante 5 h.
Se trata con agua y se extrae varias veces con
diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua,
y luego con una disolución acuosa de sosa a 1 N, del secado sobre
sulfato de magnesio, de la filtración y de la evaporación del
disolvente a baja presión, se purifica el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano y de metanol.
Se obtienen 0,18 g del producto aceitoso que se
aísla en forma de hidrocloruro a partir de una disolución 0,1 N de
ácido clorhídrico en
propan-2-ol.
Finalmente, se aíslan 0,12 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 208-209ºC.
(Compuesto nº
9)
En un matraz de 1 l, en atmósfera de argón, se
introducen 14,2 g (71,2 mmol) de
4-metilpiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en disolución en 130 ml de
dietiléter anhidro y se enfría la reacción a -70ºC. Se le añaden 14
ml (92,5 mmol) de TMEDA
(N,N,N',N'-tetra-metiletileno-diamina)
y luego 70 ml (92,5 mmol) de una disolución 1,3 M de
sec-butil-litio en ciclohexano y se deja
volver a -30°C con agitación durante 0,5 horas.
A continuación, se le añade una disolución de
11,33 ml (106,8 mmol) de benzaldehído (previamente destilado) en 40
ml de dietiléter anhidro y se deja volver la mezcla con agitación a
temperatura ambiente durante 12 h.
Después de la hidrólisis con agua, se separa la
fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a
baja presión y se purifica el residuo mediante cromatografía en
columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de
metanol.
Se obtienen 3,3 g de aceite incoloro de una
mezcla de isómeros cis treo/eritro.
En un matraz de dos bocas de 500 ml, en
atmósfera de nitrógeno, se introducen 2,71 g (71,5 mmol) de hidruro
doble de aluminio y de litio en 120 ml de tetrahidrofurano anhidro,
se calienta la mezcla con reflujo, se añaden 3,33 g (14,3 mmol) de
una disolución de
cis-7-metil-1-fenilhexahidro-[1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-3-ona
en 40 ml de tetrahidrofurano y se mantiene la mezcla con reflujo
durante 5,5 h.
Se enfría, se hidroliza lentamente con una
disolución 0,1 M de tartrato doble de potasio y de sodio, y se deja
la mezcla con agitación durante una noche.
Se filtra, se enjuaga el precipitado con
tetrahidrofurano, se concentra el filtrado a baja presión y se
purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol.
Se obtienen 0,95 g de un producto en forma de
aceite incoloro.
En un matraz de 10 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 0,95 g (4,3 mmol) de
cis-treo-(1,4-dimetilpiperidin-2-il)fenilmetanol
y 0,9 ml (6,5 mmol) de trietilamina en 40 ml de diclorometano
anhidro, se enfría el medio a 0ºC, se añaden 0,5 ml (6,5 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo, se deja volver la mezcla lentamente a
temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a baja presión.
En un autoclave provisto con una agitación
magnética y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se
añade una disolución de metanosulfonato crudo preparado
anteriormente en disolución en 30 ml de etanol absoluto, se cierra
el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h.
Se transvasa la mezcla a un matraz, se concentra
secándolo, se diluye el residuo con agua y diclorometano, se
separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano.
Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado
sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se
aíslan 0,8 g de la amina en forma de un compuesto aceitoso que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
En un matraz de 50 ml, se introducen
sucesivamente 0,98 g (4,38 mmol) de ácido
2-cloro-3-trifluorometanobenzoico,
0,85 g 4,46 mmol) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,22 g (1,83 mmol) de dimetilaminopirina en disolución en 20 ml de
diclorometano y se le añaden 0,8 g (3,66 mmol) de
cis-treo-(1,4-dimetilpiperidin-2-il)fenilmetanamina
en disolución en 4 ml de diclorometano, y se deja la mezcla con
agitación durante 12 h.
Se trata con agua y se extrae varias veces con
diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua,
y luego con una disolución acuosa de sosa a 1 N, del secado sobre
sulfato de magnesio, de la filtración y de la evaporación del
disolvente a baja presión, se purifica el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano y de metanol.
Se obtienen 0,32 g del producto aceitoso que se
aísla en forma de hidrocloruro a partir de una disolución 0,1 N de
ácido clorhídrico en
propan-2-ol.
Finalmente, se aíslan 0,28 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 209-211ºC.
(Compuesto nº
5)
Procediendo del mismo modo que en el ejemplo 2 y
reemplazando el
4-metilpiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo por el
5-metilpiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo y el benzaldehído por el
4-fluorobenzaldehído, se obtiene una mezcla del
alcohol y de la isoxazolidona correspondientes. La reducción de la
isoxazolidona obtenida por el hidruro doble de aluminio y de litio
da el compuesto aminoalcohólico treo trans que se emplea
según los métodos descritos en las etapas 2.3 y 2.4 del ejemplo 2
con el ácido
2-cloro-3-trifluorometanobenzoico.
Punto de fusión: 220-222ºC.
(Compuesto nº
10)
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado
con un refrigerante y con agitación magnética, se introducen, en
atmósfera de nitrógeno, 22 ml (31 mmol) de una disolución de bromuro
de metilmagnesio a 1,4 M en tetrahidrofurano y luego una disolución
de 5 g (44,2 mmol) de
1-metilpiperidin-2-ona
en 20 ml de tetrahidrofurano, y se calienta la mezcla en agitación
a reflujo durante 2 h.
Se deja enfriar la mezcla, se le añaden 50 ml de
una disolución 2 N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de
etilo. A continuación, se ajusta la fase acuosa a pH 6 con ayuda del
bicarbonato de sodio y se le añaden 2,9 g (2,8 mmol) de cianuro de
potasio. Luego, se deja en agitación a 25ºC durante 12 h.
Se le añade una disolución al 10% de bicarbonato
de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después del lavado de
las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de
la filtración y de la evaporación, se obtienen 3 g de producto en
forma de un compuesto aceitoso que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
En un matraz de 250 ml provisto de una agitación
magnética y en atmósfera de argón, se prepara a -78ºC una
disolución de fenil-litio a partir de 6,8 g (43,4
mmol) de bromobenceno en 50 ml de tetrahidrofurano y de 17,4 ml de
butil-litio (2,5 M en hexano). Se introduce, a 78°C,
una disolución de 3 g (21,71 mmol) de
1,2-dimetil-piperidina-2-carbonitrilo
en 50 ml de tetrahidrofurano y se deja, en agitación, que la mezcla
(disolución amarillenta) vuelva a la temperatura ambiente durante 1
h. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra la imina a baja presión.
Se recupera el resto en un matraz de 250 ml con
50 ml de metanol. Se enfría la mezcla a 0°C y se añaden lentamente
4 g (108 mmol) de borohidruro de sodio. Se continúa la agitación
dejando que la temperatura de la mezcla vuelva a la temperatura
ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla a baja presión y se
recupera con agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Después del lavado de
las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de
la filtración y de la evaporación, se obtienen 3,2 g de producto en
forma de un compuesto aceitoso que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
En un matraz de 100 ml, se introducen
sucesivamente, en 20 ml de diclorometano, 0,41 g (1,8 mmol) de
1-(1,2-dimetilpiperidin-2-il)-1-fenilmetanamina,
0,3 ml (2,25 mmol) de trietilamina, 0,54 g (2,25 mmol) de cloruro
de ácido
2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h.
Se trata con agua y se extrae varias veces con
diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua,
y luego con una disolución acuosa de sosa a 1 N, del secado sobre
sulfato de magnesio, de la filtración y de la evaporación del
disolvente a baja presión, se purifica el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano y de metanol.
Se obtienen 0,36 g de producto aceitoso.
Se transforma en hidrocloruro a partir de una
disolución 0,1 N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol.
Finalmente, se aíslan 0,14 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 239-241°C.
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la
invención.
En la columna "sal", "HCl" designa un
hidrocloruro.
Los compuestos de la invención se han sometido a
una serie de ensayos farmacológicos que han puesto de manifiesto su
interés como sustancias con actividades terapéuticas.
Se estudia la toma de [^{14}C]glicina
en las células SK-N-MC (células
neuro-epiteliales humanas) que expresan el
transportador humano glyt1 nativo mediante la medición de la
radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto
a probar. Se cultivan las células en monocapa durante 48 h en unas
placas pretratadas con fibronectina al 0,02%. El día del
experimento, se elimina el medio de cultivo y se lavan las células
mediante un tampón Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico)
a pH 7,4. Después de 10 min de preincubación a 37ºC en presencia
bien de un tampón (lote testigo), bien del compuesto a probar en
diferentes concentraciones o de 10 mM de glicina (determinación de
la toma inespecífica), se añaden a continuación 10 \muM de
[^{14}C]glicina (actividad específica 112 mCi/mmol). Se
continúa la incubación durante 10 min a 37ºC y se detiene la
reacción mediante 2 lavados con un tampón
Krebs-HEPES a pH 7,4. Entonces, se estima la
radiactividad incorporada por las células después de añadir 100
\mul de líquido de centelleo y agitar durante 1 h. El recuento se
realiza sobre un contador Microbeta Tri-lux^{TM}.
Se determina la eficacia del compuesto mediante la CI_{50},
concentración del compuesto que disminuye un 50% la toma específica
de la glicina, definida por la diferencia de radiactividad
incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina
a 10 mM.
Los compuestos de la invención más activos, en
este ensayo, tienen una CI_{50} del orden de 0,001 a 10
\muM.
Los resultados individuales de algunos
compuestos son los siguientes (CI_{50} en \muM):
- Compuesto nº1
- 0,51
- Compuesto nº5
- 0,1
- Compuesto nº19
- 0,09
- Compuesto nº10
- 0,008
Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se
administran por vía oral (preparación por trituración de la
molécula a probar en un mortero en una disolución de
Tween/Methocel^{TM} a 0,5% en agua destilada) o intraperitoneal
(disolución de la molécula a probar en suero fisiológico o
preparación mediante trituración en un mortero en una disolución de
Tween/Methocel al 0,5% en agua, según la solubilidad de la molécula)
en ratones machos OF1 Iffa Crédo de 20 a 25 g el día del
experimento. El grupo de testigo se trata con el vehículo. Las dosis
en mg/kg, la vía de administración y el tiempo de tratamiento se
determinan en función de la molécula a estudiar.
Después del sacrificio indoloro por decapitación
de los animales en un tiempo determinado después de la
administración, se toma rápidamente la corteza de cada animal en
hielo, se pesa y se conserva a 4ºC o congelado a -80ºC (en los dos
casos, las muestras se conservan como máximo 1 día). Cada muestra se
homogeneiza en un tampón Krebs-HEPES a pH 7,4 a
razón de 10 ml/g de tejido. Se incuban 20 \mul de cada
homogeneizado durante 10 min a temperatura ambiente en presencia de
10 mM de L-alanina y de tampón. Se determina la toma
inespecífica al añadir 10 mM de glicina al grupo de testigo. Se
detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la
radiactividad retenida por centelleo mediante el recuento sobre un
contador Microbeta Tri-lux^{TM}.
Un inhibidor de la toma de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando que
se incorpora en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del
compuesto mediante su DE_{50}, dosis que inhibe un 50% de la toma
de la [^{14}C]glicina respecto del grupo de testigo.
Los compuestos más potentes de la invención, en
este ensayo, tiene una DE_{50} de 0,1 a 5 mg/kg por vía
intraperitoneal o por vía oral.
Se estudia la toma de la
[^{14}C]glicina por el transportador glyt2 en el
homogeneizado de médula espinal de ratón mediante la medición de la
radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a
estudiar.
Después del sacrificio indoloro de los animales
(ratones machos OF1 Iffa Crédo que pesan de 20 a 25 g el día del
experimento), se toma rápidamente la médula espinal de cada animal,
se pesa y se conserva en hielo. Se homogeneizan las muestras en un
tampón Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico),
pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se preincuban 50 \mul del homogeneizado
durante 10 min a 25ºC en presencia del tampón
Krebs-HEPES, pH 7,4 y del compuesto a estudiar en
diferentes concentraciones, o de glicina a 10 mM para determinar la
toma inespecífica. A continuación, se añade la
[^{14}C]glicina (actividad específica = 112 mCi/mmol)
durante 10 min a 25ºC a la concentración final de 10 \muM. Se
detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la
radiactividad por centelleo sólido por recuento en un contador
Microbeta Tri-lux^{TM}.
Se determina la eficacia del compuesto mediante
la CI_{50} capaz de disminuir un 50% la toma específica de la
glicina, definida por la diferencia de radiactividad incorporada por
el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina a
10 mM.
10 mM.
Los compuestos de la invención más activos, en
este ensayo, tienen una CI_{50} del orden de 0,001 a 10
\muM.
\newpage
Los resultados individuales de algunos
compuestos son los siguientes (CI_{50} en \muM):
- Compuesto nº 1
- 0,12
- Compuesto nº 9
- 0,07
Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se
administran por vía oral (preparación por trituración del compuesto
a probar en un mortero, en una disolución de Tween/Methocel^{TM}
al 0,5% en agua destilada) o por vía intraperitoneal (compuesto a
probar disuelto en suero fisiológico, o triturado en un mortero, en
una disolución de Tween/Methocel^{TM} al 0,5% en agua destilada)
en ratones los machos OF1 Iffa Crédo de 20 a 25 g el día del
experimento. El grupo de testigo se trata con el vehículo. Las dosis
en mg/kg, la vía de administración, el tiempo de tratamiento así
como el tiempo del sacrificio indoloro se determinan en función del
compuesto a estudiar.
Después del sacrificio indoloro mediante la
decapitación de los animales en un tiempo determinado después de la
administración, se toman las médulas rápidamente, se pesan y se
introducen en frascos de centelleo de vidrio, se conservan en hielo
triturado o se congelan a -80ºC (en los dos casos, se conservan las
muestras 1 día como máximo). Cada muestra se homogeneiza en un
tampón Krebs-HEPES a pH 7,4, a razón de 25 ml/g de
tejido. Se incuban 50 \mul de cada homogeneizado durante 10 min a
temperatura ambiente en presencia del tampón.
Se determina la toma inespecífica al añadir
glicina a 10 mM al grupo de testigo.
Se detiene la reacción mediante filtración con
vacío y se estima la radiactividad por centelleo mediante el
recuento en un contador Microbeta
Tri-lux^{TM}.
Un inhibidor de la toma de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando que
se incorpora en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del
compuesto mediante su DE_{50}, dosis eficaz que inhibe un 50% de
la toma de la [^{14}C]glicina con respecto al grupo de
testigo.
Los compuestos más activos de la invención, en
este ensayo, tienen una DE_{50} de 1 a 20 mg/kg por vía
intraperitoneal o por vía oral.
Los resultados de los ensayos efectuados sobre
los compuestos de la invención muestran que son inhibidores de los
transportadores de la glicina glyt1 presentes en el cerebro y de la
glicina glyt2 presentes en el cerebro o en la médula espinal.
Por lo tanto, los compuestos según la invención
se pueden utilizar para preparar medicamentos, en particular,
medicamentos inhibidores de los transportadores de la glicina glyt1
y/o glyt2.
Así, según otro de sus aspectos, la invención se
refiere a los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente
aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de
fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar particularmente en trastornos del comportamiento asociados
con la demencia, las psicosis, en particular la esquizofrenia (forma
deficitaria y forma productiva) y en los síntomas extrapiramidales
agudos o crónicos inducidos por los neurolépticos, para el
tratamiento de las diversas formas de ansiedad, de los ataques de
pánico, de las fobias, de los trastornos obsesivos compulsivos,
para el tratamiento de las diferentes formas de depresión, incluida
la depresión psicótica, para el tratamiento de los trastornos
debidos al abuso o a la abstinencia del alcohol, de los trastornos
del comportamiento sexual, de los trastornos de la ingesta de
alimento y para el tratamiento de la migraña.
Por otro lado, los compuestos de la invención se
pueden utilizar para el tratamiento de contracturas musculares
dolorosas en reumatología y en enfermedad raquidiana aguda, para el
tratamiento de contracturas espásticas de origen medular o
cerebral, para el tratamiento sintomático de los dolores agudos y
subagudos de intensidad ligera a moderada, para el tratamiento de
los dolores intensos y/o crónicos, de los dolores neurógenos y los
dolores rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
y de los síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o
inducidos por los neurolépticos, para el tratamiento de las
epilepsias generalizadas primarias y secundarias, parciales con
sintomatología simple o compleja, de las formas mixtas y otros
trastornos epilépticos como complemento de otro tratamiento
antiepiléptico, o en monoterapia, para el tratamiento de las apenas
del sueño y para la neuroprotección.
La presente invención también tiene por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de
al menos un compuesto según la invención, en el estado de base o de
sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla, si es
necesario, con uno o varios excipientes adecuados. Dichos
excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de
administración deseados.
\newpage
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas
según la invención también se pueden dirigir a la administración
oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica,
intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden
ser, por ejemplo, los comprimidos, las cápsulas, los gránulos, los
polvos, las soluciones o suspensiones orales o inyectables, los
sellos transdérmicos ("parche"), los supositorios. Para la
administración tópica, se pueden tener en cuenta pomadas, lociones y
colirios.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en la forma de
comprimido puede comprender los siguientes componentes:
| Compuesto según la invención | 50,0 mg | |
| Manitol | 223,75 mg | |
| Croscaramelosa sódica | 6,0 mg | |
| Almidón de maíz | 15,0 mg | |
| hidroxipropil-metilcelulosa | 2,25 mg | |
| Estearato de magnesio | 3,0 mg |
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera
del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente está determinada por el
médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de
dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere también a la utilización de un compuesto según
la invención para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de las enfermedades anteriormente indicadas,
comprendiendo dicho tratamiento la administración, a un paciente, de
una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
Claims (9)
1. Compuesto que responde a la fórmula
general(I)
en la
que:
R_{1} representa o bien un átomo de hidrógeno,
o bien un grupo alquilo(C_{1}-C_{7})
lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de flúor, o bien un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o bien un
grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3}),
o bien un grupo
fenil-alquilo(C_{1}-C_{3})
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, o bien un
grupo alquenilo(C_{2}-C_{4}), o bien un
grupo alquinilo(C_{2}-C_{4});
R_{2} representa o bien un grupo
alquilo(C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado
o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o bien un
grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3});
X representa o bien un átomo de hidrógeno, o
bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de
halógeno y los grupos trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R_{3} representa o bien un átomo de hidrógeno,
o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de
halógeno y los grupos trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenilo, ciano,
acetilo, benzoílo,
tioalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
carboxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o
bien un grupo de fórmula general NR_{4}R_{5} o
SO_{2}NR_{4}R_{5} o CONR_{4}R_{5} en las que R_{4} y
R_{5} representan cada uno, independientemente uno del otro, un
átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R_{4}
y R_{5} forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un ciclo
pirrolidina, piperidina o morfolina; en el estado de base libre o
sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque es de configuración treo; en el estado de
base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
3. Compuesto según la reivindicación 2, que se
caracteriza porque es de configuración (1S, 2S)
o (1R, 2R); en el estado de base libre o sal de
adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque es de configuración eritro; en el estado
de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
5. Compuesto según la reivindicación 4, que se
caracteriza porque es de configuración (1S, 2R)
o (1R, 2S); en el estado de base libre o sal de
adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
6. Medicamento, que se caracteriza porque
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un ácido
farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
7. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto según una
cualquiera de las reivindicación 1 a 5, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento
destinado al tratamiento de los trastornos del comportamiento
asociados con la demencia, de las psicosis, de las diversas formas
de ansiedad, de los ataques de pánico, de las fobias, de los
trastornos obsesivos compulsivos, de las diferentes formas de
depresión, de los trastornos debidos al abuso o a la abstinencia de
alcohol, de los trastornos del comportamiento sexual, de los
trastornos de la ingesta de alimento y de la migraña.
\newpage
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento
destinado al tratamiento de las contracturas, del dolor, de la
enfermedad de Parkinson y de los síntomas parkinsonianos, de las
epilepsias, de las formas mixtas y de otros trastornos epilépticos
como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en
monoterapia, de las apneas del sueño y para la neuroprotección.
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