ES2287786T3 - Derivados de acido fenoxiacetico utiles como agonistas dobles del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (ppar). - Google Patents

Derivados de acido fenoxiacetico utiles como agonistas dobles del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (ppar). Download PDF

Info

Publication number
ES2287786T3
ES2287786T3 ES04796767T ES04796767T ES2287786T3 ES 2287786 T3 ES2287786 T3 ES 2287786T3 ES 04796767 T ES04796767 T ES 04796767T ES 04796767 T ES04796767 T ES 04796767T ES 2287786 T3 ES2287786 T3 ES 2287786T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
acid
phenyl
thiadiazol
propionic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04796767T
Other languages
English (en)
Inventor
Gee-Hong Kuo
Lan Shen
Aihua Wang
Yan Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2287786T3 publication Critical patent/ES2287786T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): en la que m es 1, 2 ó 3; n es 0 ó 1; X es S u O; Y es S, CH2 u O; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, halo y -NRaRb, donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-3 y NRcRd, donde cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; y donde al menos uno de R3 y R4 no es H; y cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-5, (cicloalquil C3-5)-alquilo C1-3 y NReRf, donde cada uno de Re y Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; o R5 y R6 se unen para formar espirocicloalquilo C3-6 o espiroheterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-5; o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados del ácido fenoxiacético útiles como agonistas dobles del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR).
Referencias cruzadas con las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº. 60/516.561, presentada el 31 de octubre de 2003.
Declaración con respecto a la investigación o desarrollo patrocinado por el gobierno
La investigación y desarrollo de la invención que se describe a continuación no estaban patrocinados por el Gobierno.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos y análogos, composiciones que los contienen, y métodos para usarlos.
Un miembro de la familia del receptor nuclear, un grupo de factores de transcripción activados por ligando, el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR alfa o PPAR\alpha) es un factor de transcripción necesario que regula genes relacionados con el metabolismo de ácidos grasos y la acción de la insulina.
Los receptores PPAR alfa se encuentran principalmente en el hígado. Los genes regulados por PPAR alfa incluyen enzimas implicadas en la beta-oxidación de ácidos grasos, la proteína de transporte de ácidos grasos en el hígado, y apo A1, un componente importante de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los agonistas de PPAR alfa selectivos de alta afinidad aumentan oxidación hepática de ácidos grasos, que a su vez disminuye los triglicéridos circulantes y ácidos grasos libres. Conocidos como tratamientos para hiperlipidemia, los fibratos son agonistas débiles de PPAR alfa.
Los ejemplos de agonistas de PPAR alfa conocidos útiles de diversas maneras para hiperlipidemia, diabetes, o aterosclerosis incluyen fibratos tales como fenofibrato (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), clofibrato (Wyeth-Ayerst, Novopharm), bezafibrato, y ciprofibrato y ureidofibratos tales como GW 7647, GW 9578, y GW 9820 (GlaxoSmith-Kline).
La Diabetes es una enfermedad causada por, o a la que contribuyen, múltiples factores y caracterizada por hiperglicemia que puede asociarse con mortalidad aumentada y prematura debido a un riesgo aumentado de enfermedades microvasculares y macrovasculares tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), hipertensión, isquemia, apoplejía, y enfermedad cardíaca. La diabetes de tipo I (IDDM) resulta de la deficiencia genética de insulina, la hormona que regula el metabolismo de la glucosa. La diabetes de tipo II se conoce como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y se debe a una profunda resistencia al efecto regulador de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos en los principales tejidos selectivos para insulina, es decir, músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la insulina o sensibilidad a la insulina reducida da como resultado una insuficiente activación por insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de la glucosa en el músculo y la inadecuada represión de la lipolisis por glucosa en el tejido adiposo así como producción y secreción de glucosa en el hígado. Muchos diabéticos de tipo II también son obesos, y se cree que la obesidad causa y/o exacerba muchos problemas de salud y sociales tales como enfermedad cardíaca coronaria, apoplejía, apnea obstructiva del sueño, gota, hiperlipidemia, osteoartritis, fertilidad reducida, y función psicosocial alterada.
Se ha sugerido que una clase de compuestos, las tiazolidinedionas (glitazonas), son capaces de mejorar muchos síntomas de NIDDM uniéndose a la familia de receptores del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Pueden aumentar la sensibilidad a insulina en el músculo, el hígado y el tejido adiposo en varios modelos animales de NIDDM dando como resultado la corrección de los elevados niveles de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres no esterificados en el plasma, sin aparición de hipoglicemia. Sin embargo, se han producido efectos no deseables en estudios animales y/o humanos incluyendo hipertrofia cardíaca, hemodilución y toxicidad para el hígado.
Muchos agonistas de PPAR\gamma actualmente en desarrollo tienen un anillo de tiazolidinodiona como elemento estructural común. Se ha demostrado que los agonistas de PPAR\gamma son extremadamente útiles para el tratamiento de NIDDM y otros trastornos que implican resistencia a la insulina. Troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona se han probado para el tratamiento de diabetes de tipo II en Los Estados Unidos. También existe alguna indicación acerca de que los derivados de tiazolidinediona que contienen imidazol pueden usarse para tratar trastorno del intestino irritable (IBD), inflamación, y cataratas (JP 10195057).
La enfermedad cardiovascular (CVD) es prevalente en el mundo y a menudo se asocia con otros estados de enfermedad tales como diabetes y obesidad. Muchos estudios poblacionales han intentado identificar los factores de riesgo para CVD; de éstos, los niveles altos en plasma del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), los niveles altos en plasma de triglicéridos (> 200 mg/dl), y los niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se considera que están entre los más importantes. Actualmente, existen pocas terapias dirigidas contra los bajos niveles de HDL-C y triglicéridos.
Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son sensores metabólicos que regulan la expresión de genes implicados en la homeostasis de glucosa y de lípidos. Los agonistas del subtipo PPAR\alpha, tales como LOPID® (gemfibrozil) y TRICOR® (fenofibrato), y los agonistas del subtipo PPAR\gamma, tales como AVANDIA® (maleato de rosiglitazona), se usan para el tratamiento de dislipidemia y diabetes, respectivamente. Otro miembro de esta familia de receptores nucleares, el receptor activado por el proliferador de peroxisomas delta (PPAR delta o PPAR\delta) también es un factor de transcripción necesario del que también se ha indicado que está implicado en la regulación de genes implicados en el metabolismo de lípidos y el gasto de energía. PPAR delta ha demostrado actuar como un receptor "de acceso" que modula la expresión de los otros PPAR (Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99 (5): 2613-2618). Cada subtipo de receptor tienen una distribución tisular diferente: 1) PPAR\alpha muestra la mayor expresión en el hígado, 2) PPAR\gamma aparece principalmente en el tejido adiposo, y 3) PPAR\delta tiene la distribución más amplia - de forma ubicua en rata adulta (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) y en todos los tejidos humanos ensayados hasta la fecha, incluyendo hígado, riñón, tejido adiposo abdominal y músculo esquelético (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8):1319-1327).
Recientemente, se han publicado ligandos potentes para PPAR\delta, que proporcionan una mejor comprensión de su función en el metabolismo de lípidos. El efecto principal de estos compuestos en ratones db/db (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3): 333-336) y monos rhesus obesos (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311) fue un aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y una disminución de los triglicéridos, con poco efecto sobre la glucosa (aunque los niveles de insulina disminuían en monos). El HDL-C retira el colesterol de las células periféricas a través de un proceso llamado transporte inverso del colesterol. La etapa primera y limitante de la velocidad, una transferencia del colesterol y los fosfolípidos celulares al componente de apolipo-proteína A-1 de la HDL, está mediada por el casette transportador de unión a ATP A1 (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). La activación de PPAR\delta ha demostrado aumentar el nivel de HDL-C a través de la regulación transcripcional de ABC A1 (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311). A través de la inducción de la expresión de ARNm de ABCA1 en macrófagos, los agonistas de PPAR\delta pueden aumentar los niveles de HDL-C en pacientes y retirar el exceso de colesterol de macrófagos cargados de lípidos, inhibiendo de este modo el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. La terapia existente para la hipercolesterolemia incluye los fármacos de estatina, que disminuyen el LDL-C pero muestran poco efecto sobre HDL-C, y los fibratos, los agonistas de PPAR\alpha que tienen poca potencia e inducen solamente una elevación modesta de HDL-C. Además, como los fibratos, los agonistas de PPAR\delta también pueden reducir los triglicéridos, un factor de riesgo adicional para enfermedad cardiovascular y diabetes. El nivel elevado de ácidos grasos libres ha demostrado contribuir a la resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 Mayo-Junio), 111 (3), 241-8).
Los ejemplos de agonistas de PPAR delta conocidos útiles de varias maneras para hiperlipidemia, diabetes, o aterosclerosis incluyen L-165041 (Leibowitz et al., 2000) y GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311). El tratamiento de monocitos THP-1 diferenciados con GW501516 inducía la expresión de ARNm de ABCA1 y potenciaba la descarga de colesterol de estas células.
Breve sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) a continuación:
1
en la que
m es 1, 2 ó 3;
n es 0 ó 1;
X es S u O;
Y es S, CH_{2} u O;
\quad
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, halo y -NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
\quad
cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}, donde cada uno de R_{c} y R_{d} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y donde al menos uno de R_{3} y R_{4} no es H; y
\quad
cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-5}, (cicloalquil C_{3-5})-alquilo C_{1-3} y NR_{e}R_{f}, donde cada uno de R_{e} y R_{f} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; o R_{5} y R_{6} se unen para formar espirocicloalquilo C_{3-6} o espiroheterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; y
\quad
cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-5};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también se refiere a composiciones que incluyen uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéutico.
Estas composiciones y los métodos que se muestran a continuación pueden incluir además agentes farmacéuticamente activos adicionales, tales como agentes de disminución de lípidos o agentes de disminución de la presión sanguínea, o ambos.
Otro aspecto de la invención incluye los compuestos o composiciones descritas para tratar, prevenir o inhibir el progreso de una afección mediada directa o indirectamente por PPAR delta. Dicha afección incluye, pero sin limitación, diabetes; nefropatía, neuropatía, retinopatía, síndrome del ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, apoplejía, trastorno del intestino irritable, inflamación, cataratas, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico X, hiper-colesterolemia LDL, dislipidemia (incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia mixta e hipo-colesterolemia HDL), aterosclerosis, obesidad y otros trastornos relacionados con el metabolismo de lípidos y complicaciones de homeostasis de energía de los mismos.
Los compuestos o composiciones descritas pueden usarse en un método para tratar una afección mediada por PPAR, tal como una afección mediada por PPAR delta y opcionalmente una o más afecciones mediadas por PPAR alfa o PPAR gamma, donde dicha afección o afecciones mediadas por PPAR alfa o PPAR gamma pueden ser iguales o diferentes de dicha afección mediada por PPAR delta, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición descrita en este documento.
Los compuestos o composiciones descritas pueden usarse en un método para inhibir el comienzo y/o inhibir el progreso de una afección mediada por PPAR delta, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición descrita en este documento.
Los ejemplos de afecciones que pueden tratarse con un agonista de PPAR-delta incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico X, hipercolesterolemia, hipo-colesterolemia HDL, hiper-colesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis y obesidad. La dislipidemia incluye hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta. Por ejemplo, la dislipidemia (incluyendo hiperlipidemia) puede ser una o más de las siguientes afecciones: HDL bajo (<35 ó 40 mg/dl), triglicéridos elevados (>200 mg/dl) y LDL elevado (>150 mg/dl).
Los ejemplos de afecciones que pueden tratarse con un agonista de PPAR alfa incluyen Síndrome X (o Síndrome Metabólico), dislipidemia, presión sanguínea elevada, obesidad, glucosa de ayuno alterada, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, aterosclerosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y esteatohepatitis no alcohólica. Otras características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir del análisis detallado, ejemplos y reivindicaciones que se muestran a continuación.
Descripción detallada
La invención se refiere a composiciones que contienen compuestos de Fórmula (I) en la sección de Resumen anterior y a métodos de uso de las mismas.
Los compuestos preferidos de la invención son agonistas de PPAR delta que tienen al menos una y preferiblemente dos o tres de las siguientes características cuando se administran a pacientes con hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, baja HDL-C, obesidad, diabetes y/o Síndrome Metabólico X: 1) aumento del nivel de HDL-C, 2) disminución de triglicéridos, 3) disminución de ácidos grasos libres, y 4) disminución de los niveles de insulina. La mejora de los niveles de HDL-C y triglicéridos es beneficiosa para la salud cardiovascular. Además, el nivel disminuido de triglicéridos y de ácidos grasos libres contribuye a reducir la obesidad y a mejorar o prevenir la diabetes.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos de la invención son compuestos PPAR duales, en otras palabras, son agonistas de PPAR delta y agonistas de PPAR alfa, preferiblemente donde la potencia CE_{50} del compuesto en relación a PPAR delta es menor de 0,2 \muM y la potencia en relación a PPAR alfa es menor de 3 \muM. Por ejemplo, los agonistas duales de PPAR alfa-delta más preferidos son los compuestos que tienen una potencia CE_{50} en relación a PPAR delta que es menor de 0,03 \muM y donde la potencia en relación a PPAR alfa es menor de 1 \muM.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención son agonistas de pan-PPAR, concretamente, compuestos que tienen actividad agonista de PPAR alfa, PPAR delta y PPAR gamma, preferiblemente donde la potencia CE_{50} para PPAR delta es menor de 0,2 \muM; la potencia para PPAR alfa es menor de 3 \muM; y la potencia para PPAR gamma es menor de 1 \muM. Los agonistas de pan-PPAR más preferidos tienen una potencia CE_{50} para PPAR delta que es menor de 0,03 \muM; una potencia para PPAR alfa que es menor de 1 \muM; y una potencia para PPAR gamma que es menor de 0,7 \muM.
PPAR delta, que se expresa de forma ubicua, puede actuar como un receptor de acceso que regula la expresión/actividad de otros receptores nucleares tales como otros PPAR. Por ejemplo, PPAR delta ha demostrado bloquear la adipogénesis mediada por PPAR\gamma y la expresión de acil-CoA oxidasa; también ha demostrado asociarse con los co-represores del receptor nuclear SMRT (mediador silencioso para receptores de retinoides y de la hormona tiroidea), SHARP (SMART y proteína represora asociada a la histona deacetilasa), y HDAC (histona deacetilasa). De esta manera, las afecciones mediadas directamente por estos receptores nucleares, tales como obesidad y diabetes de tipo II, pueden mediarse indirectamente por PPAR delta (véase, por ejemplo, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618).
Algunos aspectos de la invención se refieren al tratamiento de hipertrigliceridemia, elevación de los niveles de HDL, disminución de los niveles de LDL, y/o disminución del colesterol total. Preferiblemente, los métodos de tratamiento se asocian con mejoras en el alcance, duración, o grado de los efectos secundarios, tales como edema, asociados normalmente con otras terapias existentes.
La invención se describe adicionalmente a continuación. La memoria descriptiva se dispone de la siguiente manera: A) Términos; B) Compuestos; C) Síntesis; D) Formulación y Administración; E) Uso; F) Ejemplos Biológicos; G) Otras Realizaciones; y reivindicaciones.
A. Términos
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejidos, animal o ser humano que se espera por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye alivio, prevención, tratamiento o retardo del comienzo o progreso de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.
Las afecciones mediadas directa o indirectamente por PPAR incluyen, pero sin limitación, diabetes, nefropatía, neuropatía, retinopatía, síndrome del ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, apoplejía, trastorno del intestino irritable, inflamación, cataratas, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico X, hiper-colesterolemia LDL, dislipidemia (incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia mixta e hipo-colesterolemia HDL), aterosclerosis, obesidad y otros trastornos relacionados con el metabolismo de lípidos y complicaciones de homeostasis de energía de los mismos. Para fines terapéuticos, la expresión "cantidad conjuntamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que provocará la respuesta biológica o médica en un sistema de tejidos, animal o ser humano que se espera por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata. Para fines profilácticos (es decir, inhibición del comienzo o progreso de un trastorno), la expresión "cantidad conjuntamente eficaz" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que trata o inhibe en un sujeto el comienzo o progreso de un trastorno que se persigue por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. De esta manera, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra independientemente en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz; (b) al menos n fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero es terapéuticas o profiláctica cuando se administra junto con el segundo fármaco o con fármacos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) los dos (o más) fármacos se administran en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administran juntos.
A menos que se indique otra cosa, como se usa en este documento, y si se usan solos o como parte de un grupo sustituyente, "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, tales como C_{1-6}, C_{1-4}, C_{3-8}, C_{2-5} o cualquier otro intervalo, y a menos que se indique otra cosa, incluyen restos sustituidos y sin sustituir. Por ejemplo, los radicales alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi se forman a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. "Alquilo" y "alcoxi" incluyen restos sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituciones, tal como entre 1 y 5, 1 y 3 ó 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser iguales (dihidroxi, dimetilo), similares (cloro, fluoro) o diferentes (sustituidos con clorobencilo o aminometilo). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, trifluorometilo y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo), aminoalquilo (tal como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo y 2-aminopropilo), alcoxilalquilo, nitroalquilo, alquilalquilo, cianoalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, fenoxialquilo, heteroariloxialquilo (tal como 2-piridiloxialquilo), heterocicliloxialquilo (tal como 2-tetrahidropiranoxialquilo), tioalquilalquilo (tal como MeS-alquilo), tiofenilalquilo (tal como phS-alquilo), carboxilalquilo y así sucesivamente. Un grupo di(alquil C_{1-3})amino incluye grupos alquilo seleccionados independientemente, para formar, por ejemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, además de grupos dialquilamino que tienen dos de los mismos grupos alquilo tales como dimetilamino o dietilamino.
El término "alquenilo" incluye radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente con al menos un doble enlace carbono-carbono (sp^{2}). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo y así sucesivamente. Los radicales de hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en este documento. Alquenilo incluye cicloalquenilo. Las formas cis y trans o (E) y (Z) se incluyen dentro de la invención. "Alquenilo" puede estar sustituido con uno o más sustituciones incluyendo, pero sin limitación, cianoalquenilo, y tioalquenilo.
El término "alquinilo" incluye radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente con al menos un triple enlace carbono-carbono (sp). Los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales de hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en este documento. Alquinilo no incluye cicloalquinilo.
El término "Ac", como se usa en este documento, si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a acetilo (CH_{3}CO-). El término "acilo", como se usa en este documento, se refiere a un sustituyente que tiene un grupo carbonilo (C=O) y uno o más grupos alquilo o alquileno. Por ejemplo, acilo C_{2-4} incluyen, sin limitación, acetilo, CH_{3}CH_{2}-(C=O)-CH_{2}- y CH_{3}CH_{2}CH_{2}(C=O)-.
El término "halógeno" o "halo" incluye yodo, bromo, cloro y fluoro.
Las expresiones "arilo" o "Ar", como se usan en este documento, se refieren a un sistema de anillos de hidrocarburo aromático, sin sustituir o sustituido, tal como fenilo y naftilo. Cuando el grupo Ar o arilo está sustituido, puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8} tal como acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -N-[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), o fenilo sin sustituir o mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino o heteroarilo de cinco o seis miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, representa un sistema de anillos aromático, monocíclico o bicíclico, estable, sin sustituir o sustituido, de cinco o seis miembros, que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzopirazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, o triazolilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener de uno a tres sustituyentes incluyendo, pero sin limitación, alquilo C_{1-8} halógeno y arilo.
El término "heterociclilo" incluye anillos no aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (O, S, N) o resto de heteroátomo (SO_{2}, CO, CONH, COO) en el anillo. Un heterociclilo puede estar saturado, parcialmente saturado, no aromático o condensado. Los ejemplos de heterociclilo incluyen ciclohexilimino, imdazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piridilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo y andtienilo.
A menos que se indique otra cosa, heteroarilo y heterociclilo pueden tener una valencia que se conecta con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Preferiblemente, un heterociclilo monocíclico tiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, o entre 5 y 6 átomos en el anillo; puede haber entre 1 y 5 heteroátomos o restos de heteroátomo en el anillo, y preferiblemente entre 1 y 3, o entre 1 y 2 heteroátomos o restos de heteroátomo.
Heterociclilo y heteroarilo también incluyen grupos condensados, por ejemplo, anillos bicíclicos, tales como los que están opcionalmente condensados con un anillo aromático, carbocíclico o heterocíclico, de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno condensado con un anillo aromático, carbocíclico o heterocíclico, de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido. Dicho anillo heterocíclico, aromático, de cinco o seis miembros, condensado con dicho anillo aromático de cinco o seis miembros puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno cuando es un anillo de seis miembros, o 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre cuando es un anillo de cinco miembros.
Se entiende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una situación particular de una molécula es independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un especialista en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica así como por los métodos indicados en este documento.
Cuando se combinan restos químicos, tal como en etoximetilo o feniletilo, el término se describe en a dirección de la periferia del punto de unión del resto de la molécula. Por ejemplo, etoximetilo es CH_{3}CH_{2}OCH_{2}- y feniletilo es un grupo fenilo unido por -CH_{2}CH_{2}- al resto de la molécula (y no un grupo fenilo unido a la molécula con un grupo CH_{3}CH_{2} como sustituyente del fenilo). cuando se usan paréntesis, se indica una sustitución periférica.
Como se usa en este documento, el término "composición " pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la invención se describen adicionalmente en la siguiente sección.
B. Compuestos
La presente invención se refiere a composiciones que contienen y métodos de uso de compuestos de Fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. A menos que se indique otra cosa, en la Fórmula (I), cada hidrocarbilo (alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, etc) o heterocarbilo (heterociclilo, heteroarilo, resto de heteroátomo tal como sulfonilo, amino, amido, etc.) puede estar sustituido o sin sustituir, por ejemplo, "alquilo" incluye alquilo sustituido y sin sustituir y "heterociclilo", "arilo" y "alcoxi" y así sucesivamente, también pueden estar sustituidos o sin sustituir. Por ejemplo, cuando R_{4} es "metilo o metoxi", a menos que se indique otra cosa, estos términos incluyen colectivamente: metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo y diclorofluorometoxi, y así sucesiva-
mente.
Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que: (a) m es 1 ó 2; (b) m es 1; (c) n es 1; (d) X es O; Y es S u O; (e) Y es S; (f) R_{1}, se selecciona entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} y halo; (g) R_{1} se selecciona entre halo, metilo y metoxi, y si es metilo o metoxi, R_{1} puede estar sustituido o sin sustituir; (h) R_{2} es H, halo, metoxi o metilo; (i) R_{2} es H, fluoro o cloro; (j) cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}; (k) cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, alquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}; (l) cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, trifluoroetilo y trifluoroetoxi; (m) cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}; (n) al menos uno de R_{5} y R_{6} es metilo, metoxi, etilo y etoxi; y el otro se selecciona entre H, metoxi, metilo, etilo y etoxi; (o) cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-3}; (p) uno de R_{7} y R_{8} es H y el otro es H, metilo o etilo; (q) cada uno de R_{7} y R_{8} es H; (r) X es O; Y es S u O; R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} y halo; cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}; y cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-3}; (s) m es 1 ó 2 y n es 1; (t) cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, alquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}; y R_{1}, se selecciona entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} y halo; (u) cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetilo y trifluoroetoxi; o combinaciones de los anteriores.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) también incluyen aquellos en los que: (v) m es 1 ó 2; n es 0 ó 1; X es S u O; Y es S, CH_{2} u O; R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, halo y -NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}, donde cada uno de R_{c} y R_{d} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y donde al menos uno de R_{3} y R_{4} no es H; y cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-5}, (cicloalquil C_{3-5})-alquilo C_{1-3} y NR_{e}R_{f}, donde cada uno de R_{e} y R_{f} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; o R_{5} y R_{6} se unen para formar espirocicloalquilo C_{3-6}; y cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-2}.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) también incluyen los compuestos en los que: (w) m es 1 ó 2; n es 0 ó 1; X es S u O; Y es S u O; R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, halo y -NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}, donde cada uno de R_{c} y R_{d} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y donde al menos uno de R_{3} y R_{4} no es H; y cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}; y cada uno de R_{7} y R_{8} es H.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) incluyen:
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-propiónico;
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-(3-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 1-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico;
Ácido 1-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico;
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico;
Ácido 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{4-[5-(4-isopropil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico;
Ácido 2-{4-[5-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico;
Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico; y
Ácido 2-metil-2-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto, los compuestos preferidos incluyen
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-(4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenilsulfanil}-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico y
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-(3-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-propil}-fenoxi)-propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos preferidos incluyen:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-fenoxi)-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
Ácido 2-(4-(2-[3-{3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-(4-(2-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-{4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenilsulfanil}-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il-metilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos más preferidos incluyen:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico, y
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico.
\newpage
Otros compuestos preferidos incluyen
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-fenoxi)-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-fenilsulfanil)-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenilsulfanil)-propiónico
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico
Ácido 2-{4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico.
Los compuestos farmacéuticos de la invención incluyen una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1, 20, 22, 24, 25, 26, 27 ó 28 como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Debe apreciarse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
La invención proporciona los compuestos descritos y los relacionados íntimamente, formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras.
Las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromático), sales de adición de aminoácidos, ésteres y amidas que están dentro de una proporción beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces para el contacto con los tejidos de pacientes sin inducir toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, que se incorpora en este documento como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las obtenidas a partir de amoniaco, alquilaminas C_{1-6} primarias y di(alquil C_{1-2})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se obtienen a partir de de amoniaco, alquilaminas primarias C_{1-3} y di(alquil C_{1-2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquil C_{1-7}, cicloalquil C_{5-7}, fenil y fenilalquil (C_{1-6}) ésteres. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos.
La invención también incluye compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, amino o carboxilo) enmascarados con un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; y otros serán útiles como intermedios. Los intermedios sintéticos y procesos descritos en este documento, y modificaciones secundarias de los mismos, también están dentro del alcance de la
invención.
Grupos protectores de hidroxilo
La protección del grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres de sililo.
Éteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de éteres metílicos sustituidos incluyen metiloximetilo, metiltiometilo; t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranil S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7_{1}7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolil N-óxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris (benzoíloxifeniI)metilo, 3-(Imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, y bencisotiazolil S,S-dióxido.
Éteres de Sililo
Los ejemplos de éteres de sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede protegerse en forma de éster. Los ejemplos de ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxi acetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonata, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Los ejemplos de carbonatos incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
\newpage
Escisión asistida
Los ejemplos de escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibro-mometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilcarbonato, 4-(metiltiometoxi)butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Variados
Los ejemplos de ésteres variados incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquilo N,N,N'N'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitro-fenilsulfonato
Sulfonatos
Los ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
Grupos protectores de amino
La protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Los ejemplos de carbamatos incluyen metil y etil carbamatos, etil carbamatos sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados tipo urea, y carbamatos variados.
Carbamatos
Los ejemplos de metil y etil carbamatos incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-(-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo Sustituido
Los ejemplos de etil carbamatos sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinnamilo, 4-nitrocinnamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión asistida
Los ejemplos de escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión fotolítica
Los ejemplos de escisión fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Los ejemplos de derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilamino-carbonilo, y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos Variados
Los ejemplos de carbamatos variados incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furaniImetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
\newpage
Los ejemplos de amidas incluyen:
\global\parskip0.950000\baselineskip
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoílo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo, N-p-fenilbenzoílo.
Escisión asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinnamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoíloximetil)benzoílo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de Imida Cíclica
N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano aducto, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.
Grupos protectores de-NH especiales
Los ejemplos de grupos protectores de NH especiales incluyen
N-Alquil y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N-2-picolilamina N'-óxido.
Derivados de Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil) mesitil]metileno, y N-(N'N'-dimetilaminometileno).
Protección para el grupo carboxilo Ésteres
Los ejemplos de ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, benzoato.
Ésteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
2-Ésteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de ésteres etílicos 2-sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo; 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinnamilo, \alpha-metilcinnamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Ésteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de Ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Ésteres de Sililo
Los ejemplos de ésteres de sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ésteres Activados
Los ejemplos de Ésteres activados incluyen tioles.
Derivados Variados
Los ejemplos de derivados variados incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto (lll).
Ésteres de Estanilo
Los ejemplos de ésteres de estanilo incluyen trietilestanilo y tri-n-butilestanilo.
C. Síntesis
La invención proporciona métodos para preparar los compuestos descritos de acuerdo con métodos de síntesis orgánica tradicionales así como métodos de síntesis de matriz o combinatorios. Los esquemas A a G describen las vías sintéticas sugeridas. Usando estos esquemas, las directrices a continuación y los ejemplos de los compuestos 1-28, un especialista en la técnica puede desarrollar métodos análogos o similares para un compuesto dado que estén dentro de la invención. Estos métodos son representativos de los esquemas sintéticos preferidos, pero no deben interpretase como limitantes del alcance de la invención.
Un especialista en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la presente invención puede realizarse adquiriendo un intermedio o compuestos intermedios protegidos descritos en cualquiera de los esquemas que se describen en este documento. Un especialista en la técnica reconocerá además que durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, Estos grupos protectores pueden retirarse en una etapa conveniente usando métodos conocidos en la
técnica.
Donde los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan origen a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Los ejemplos de las vías sintéticas descritas incluyen los Ejemplos 1 a 38. Los compuestos análogos a los compuestos diana de estos ejemplos pueden prepararse de acuerdo con vías similares. Los compuestos descritos son útiles en la investigación de base y como agentes farmacéuticos como se describe en la siguiente sección.
Directrices generales 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
Síntesis de Intermedio 1-D 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
De acuerdo con el Esquema 1, donde R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son como se ha descrito anteriormente (excepto que R_{5} y R_{6} no forman espirocicloalquilo C_{3-6} o espiroheterociclilo de 5 ó 6 miembros), fenol 1-A, varios de los cuales están disponibles en el mercado (tales como 3-metilfenol, 2-etilfenol, 2-propilfenol, 2,3-dimetilfenol, 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol, y 2-aminofenol), se alquila para formar éster etílico del ácido fenoxiacético 1-B con un éster del ácido haloacético adecuado tal como éster etílico del ácido bromoacético o éster etílico del ácido2-bromo-2-metilpropiónico, en presencia de una base apropiada tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o NaH, en un disolvente adecuado tal como CH_{3}CN o THF. La sulfonación del éster etílico del ácido fenoxiacético 1-B con un agente sulfonante apropiado, tal como ácido clorosulfónico, ocurre de forma selectiva en la posición para, para proporcionar éster etílico del ácido 4-clorosulfonilfenoxiacético1-C. La transformación del sulfonilcloruro 1-C en bencenotiol 1-D se realiza usando un metal como agente reductor, tal como estaño o cinc, en un medio ácido tal como etanol o dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
Síntesis del Compuesto 2-F 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 2, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se ha descrito anteriormente (excepto que R_{5} y R_{6} no forman espirocicloalquilo C_{3-6} o espiroheterociclilo de 5 ó 6 miembros), la fenilo oxatiazolona 2-B se forma por reacción de benzamida 2-A, muchos de los cuales están disponibles en el mercado (tales como R_{3} = CF_{3}, o R_{4} = OCF_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, Cl, Br, o I, o R_{3} = R_{4} = Cl), con cloruro de clorocarbonilsulfenilo en un disolvente adecuado tal como tolueno. La termolisis de oxatiazolona 2-B y el atrapamiento del sulfuro de benzonitrilo generado con cianoformiato de etilo en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado tal como clorobenceno o 1,2-diclorobenceno, produce éster etílico del ácido fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico 2-C. El éster de tiadiazol 2-C se reduce al alcohol correspondiente 2-D usando un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio. El éster etílico del ácido fenoxiacético 2-E podía obtenerse en dos etapas: (1) conversión del alcohol 2-D en un mesilato en condiciones convencionales empleando cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en un disolvente apropiado tal como CH_{2}Cl_{2}, o conversión del alcohol 2-D en un bromuro o cloruro en presencia de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono, (2) la alquilación de bencenotiol 1-D, preparado de acuerdo con el Esquema 1 anterior, con el mesilato, bromuro, o cloruro intermedio usando una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o NaH, en un disolvente apropiado tal como CH_{3}CN, DMF o THF, en atmósfera de nitrógeno. Como alternativa, la síntesis de éster etílico del ácido fenoxiacético 2-E puede realizarse en una etapa en condiciones de Mitsunobu convencionales. Las condiciones preferidas incluyen usar una triarilfosfina tal como trifenilfosfina y un reactivo de azodicarbonilo tal como dietil azodicarboxilato, en un disolvente adecuado tal como THF. En condiciones de saponificación convencionales el éster etílico del ácido fenoxiacético 2-E se convierte en ácido 2-F en atmósfera de nitrógeno. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen usar NaOH como base en un sistema de disolvente acuoso alcohólico tal como agua-metanol, o usar LiOH como base en un sistema moderador de agua-THF.
\newpage
Esquema 3
Síntesis del Compuesto 2-F
4
Como alternativa, la síntesis de ácido [1,2,4]tiadiazol fenoxiacético 2-F puede realizarse como se muestra en el Esquema 3, donde R_{1,} R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se ha descrito anteriormente (excepto que R_{5} y R_{6} no forman espirocicloalquilo C_{3-6} o espiroheterociclilo de 5 ó 6 miembros), instalando la cadena lateral del ácido acético sustituido en una etapa posterior de la síntesis. El compuesto 3-B puede obtenerse en dos etapas: (1) conversión del alcohol 2-D en mesilato en condiciones convencionales empleando cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en un disolvente apropiado tal como CH_{2}Cl_{2}, (2) alquilación de forma selectiva de 4-mercaptofenol 3-A con el mesilato intermedio usando una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o NaH, en un disolvente apropiado tal como CH_{3}CN o THF, en atmósfera de nitrógeno. Como alternativa, la síntesis del compuesto 3-B puede realizarse en una etapa en condiciones de Mitsunobu convencionales. Las condiciones preferidas incluyen usar una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, y un reactivo de azodicarbonilo tal como dietil azodicarboxilato, en un disolvente adecuado tal como THF. En presencia de una base apropiada tal como Cs_{2}CO_{3} o NaH, la cadena lateral del ácido acético sustituido se instala mediante alquilación del grupo fenol en 3-B usando un ácido holoacético sustituido adecuado tal como ácido 2-bromoisobutírico o éster del ácido holoacético tal como 2-bromoisobutirato de terc-butilo para dar 3-C. Cuando la cadena lateral en 3-C es un éster del ácido acético, el grupo ácido carboxílico podía liberarse usando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el derivado de acetato de terc-butilo 3-C se convierte en el ácido 2-F empleando un ácido fuerte adecuado tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente apropiado tal como diclorometano.
Esquema 4
Síntesis de Intermedio 4-F
5
De acuerdo con el Esquema 4, donde R_{1} y R_{2} son como se ha descrito anteriormente en la Fórmula (l), se prepara el éster metílico del ácido 1-bromociclopentanecarboxílico 4-B mediante bromación del ácido ciclopentanocarboxílico 4-A con bromo en presencia de un ácido fuerte tal como ácido clorosulfónico seguido de metilación en metanol a la temperatura de reflujo. La alquilación de fenol 4-C con éster metílico del ácido 1-bromociclopentanocarboxílico 4-B usando una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3} proporciona éster metílico del ácido 1-fenoxiciclopentanocarboxílico 4-D. La bromación aromática de 4-D con N-bromosuccinimida en un disolvente apropiado tal como CH_{3}CN se produce para dar bromuro 4-E. el Tisopropilsilanilsulfuro 4-F se obtiene por reacción de bromuro 4-E con triisopropilsilanetiol en presencia de una base adecuada tal como NaH y un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
Esquema 5
Síntesis del Compuesto 5-C
6
En el Esquema 5, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son como se ha descrito anteriormente en la Fórmula (I), el alcohol 2-D se convierte en bromuro 5-A en presencia de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono. El éster metílico del ácido fenoxiciclopentanocarboxílico 5-B se obtiene por reacción del bromuro 5-A con triisopropilsilanilsulfuro 4-F, preparado de acuerdo con el Esquema 4 anterior, usando una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3} o fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente apropiado tal como CH_{3}CN, DMF o THF. En condiciones de saponificación convencionales, el éster metílico 5-B se convierte en ácido carboxílico 5-C en atmósfera de nitrógeno. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen usar NaOH como base en un sistema de disolvente acuoso alcohólico tal como agua-metanol, o usando LiOH como base en un sistema moderador de agua-THF.
Esquema 6
Síntesis del Compuesto 6-G
7
De acuerdo con el Esquema 6, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se ha descrito anteriormente en la Fórmula (I), oxatiazolona 6-B se forma por reacción de etil oxamato 6-A con cloruro de clorocarbonilsulfenilo en un disolvente adecuado tal como tolueno. La termolisis de oxatiazolona 6-B y el atrapamiento del sulfuro de nitrilo generado con benzonitrilo 6-C en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado tal como clorobenceno o 1,2-diclorobenceno, produce éster etílico del ácido fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-carboxílico 6-D. El éster tiadiazol carboxílico 6-D se reduce al alcohol correspondiente 6-E usando un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio. El éster etílico del ácido Fenoxiacético 6-F puede prepararse en dos etapas: (1) conversión del alcohol 6-E en un bromuro o cloruro en presencia de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono, (2) alquilación del bencenotiol 1-D, preparado de acuerdo con el Esquema 1 anterior, con el bromuro o cloruro intermedio usando una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o NaH, en un disolvente apropiado tal como CH_{3}CN, DMF o THF, en atmósfera de nitrógeno. En condiciones de saponificación convencionales el éster etílico del ácido fenoxiacético 6-F se convierte en ácido carboxílico 6-G. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen usar NaOH como base en un sistema de disolvente acuoso alcohólico tal como agua-metanol-THF, o usar LiOH como base en un sistema moderador de agua-THF.
Esquema 7
Síntesis del Compuesto 7-G
500
De acuerdo con el Esquema 7, donde R_{3} y R_{4} son como se ha descrito anteriormente en la Fórmula (I), la reacción de 7-A y 7-B proporciona 7-C, que después de la oxidación con mCPBA da 7-D. 7-D se hidroliza para dar 7-E. El tratamiento con compuestos como D39, D44 y D34 conduce a 7-F y la hidrólisis adicional da compuestos de 7-G.
Ejemplos Ejemplo 1
8
Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Esquema A1
9
Éster etílico del ácido (4-clorosulfonil-2-metil-fenoxi)-acético
A un matraz que contenía ácido clorosulfónico (15,0 ml, 226 mmol) a 4ºC se le añadió lentamente (2-metilfenoxi)acetato de etilo A1 a (10,0 g, 51,6 mmol). La mezcla se agitó a 4ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h y después se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío durante una noche para proporcionar 14,0 g (93%) de A1b en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87-7,84 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na^{+}).
10
Éster etílico del ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi)-acético
A una solución de A1b (4,70 g, 16,1 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (20 ml) seguido en porciones de polvo de estaño malla 100 (9,80 g, 82,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se vertió en CH_{2}Cl_{2}/hielo (100 ml) y se filtró. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron para dar 3,56 g (98%) de A1c en forma de un aceite amarillo; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14-7,03 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A2
11 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-Trifluorometil-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
La mezcla de reacción de 4-trifluorometilbenzamida A2a (2,57 g, 13,6 mmol) y cloruro de clorocarbonilsulfenilo (3,57 g, 27,2 mmol) en tolueno (35 ml) se calentó a 60ºC durante 15 h y se concentró. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se filtró. El sólido blanco se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se secó a alto vacío para dar 922 mg (36%) de 4-trifluorometilbenzamida A2a como material de partida recuperado. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para proporcionar 1,31 g (39%) de A2b en forma de cristales blancos; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
Una mezcla de reacción de A2b (448 mg, 1,81 mmol) y cianoformiato de etilo (722 mg, 7,29 mmol) en 1,2-diclorobenceno (7 ml) se calentó a 160ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna para dar 505 mg (92%) de A2c en forma de un sólido amarillo; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,57 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 303 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
A una solución de A2c (200 mg, 0,662 mmol) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaBH_{4} (64 mg, 1,7 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadieron unas gotas de agua para inactivar el exceso de hidruro. El EtOH se evaporó, y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar 167 mg (97%) de A2d en forma de cristales blanquecinos; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,65 (s a, 1H); MS (ES) m/z: 261 (M+H^{+}).
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Una mezcla de A2d (88 mg, 0,34 mmol), cloruro de metanosulfonilo (58 mg, 0,51 mmol) y trietilamina (70 mg, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 111 mg del mesilato en forma de un sólido amarillo.
Una mezcla del mesilato bruto (111 mg) y éster etílico del ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético A1c (111 mg, 0,491 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) se desgasificó en una atmósfera de N_{2} durante aproximadamente 15 min. Después de la adición de Cs_{2}CO_{3} (214 mg, 0,656 mmol), la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de N_{2}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar 102 mg (64%, 3 etapas) de A2e en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
15
Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Una mezcla de A2e (77 mg, 0,16 mmol) y NaOH 2 M (0,30 ml, 0,60 mmol) en MeOH (4 ml) se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 30 min y se concentró. Se añadieron EtOAc y agua y la mezcla se acidificó con HCl concentrado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar 70 mg (97%) del compuesto diana, Compuesto 1, en forma de un sólido blanquecino; ^{1}H RMN (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,76 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS (ES) m/z: 441 (M+H^{+}); FAB-HRMS (M^{+}). Calc. 440,0476, encontrado 440,0465
Ejemplo 2 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-metil-2-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propióinco 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenol
A una solución de A2d (795 mg, 3,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (518 mg, 4,52 mmol) y trietilamina (617 mg, 6,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2} (80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para proporcionar 859 mg (83%) del mesilato en forma de un sólido blanco.
Una mezcla del mesilato (210 mg, 0,621 mmol) y 4-mercaptofenol (113 mg, 0,897 mmol) en CH_{3}CN (8 ml) se desgasificó en una atmósfera de N_{2} durante aproximadamente 10 min. Después de la adición de Cs_{2}CO_{3} (242 mg, 0,742 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar 228 mg (100%) de B1 en forma de un sólido cristalino blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,40 (s, 2H); MS (ES) m/z: 369 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido 2-metil-2-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
A un matraz de tres bocas que contenía NaH (36 mg, 0,90 mmol; al 60% en aceite mineral) se le añadió una solución de B1 (220 mg, 0,598 mmol) en THF. A la mezcla a 40ºC se le añadió 2-bromoisobutirato de terc-butilo (287 mg, 1,29 mmol). Después de calentar a 70ºC durante 2 h, se añadió más 2-bromoisobutirato de terc-butilo (215 mg, 0,970 mmol) y el calentamiento se continuó durante una noche. La mezcla se inactivó con agua (0,1 ml), se concentró y se cromatografió (EtOAc/ hexano) para dar 81 mg (27%) de B2; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,38 (s, 9H); MS (ES) m/z: 511 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-metil-2-(4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
La mezcla de B2 (80 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se concentró y se sometió dos veces a cromatografía en columna (EtOAc/hexano, CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar 40 mg (56%) del compuesto diana, Compuesto 2, en forma de un sólido amarillo claro; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 1,59 (s, 6H); MS (ES) m/z: 453 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Esquema C
21
2-Metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenol
Reemplazando 4-mercaptofenol por 4-mercapto-2-metilfenol y siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de B1, se dio C1 (al 95%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz,2H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); MS (ES) m/z: 383 (M+H^{+}).
22
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
A una solución de C1 (39 mg, 0,10 mmol) en THF (1 ml) se le añadió NaH (20 mg, 0,50 mmol; al 60% en aceite mineral) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 30 min, tiempo durante el cual la solución cambió a color azul y después a color pardo. Se añadió ácido 2-bromoisobutírico (34 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se calentó a la misma temperatura durante 1 h, se acidificó con HCl 1 N y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para aislar 10 mg (21%) del compuesto diana, Compuesto 3, en forma de un aceite amarillo; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d,
J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS (ES) m/z: 469 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2}\cdot0,30 H_{2}O: C, 53,22; H, 4,17; N, 5,91. Encontrado: C, 53,36; H, 3,88; N, 5,62.
Ejemplo 4
23
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Esquema D1
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 2-metil-2-o-toliloxi-propiónico
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-bromo-2-metilpropiónico (8,27 ml, 64,0 mmol) y 2-metilfenol (7,60 g, 70,2 mmol) en dioxano (100 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (31,3 g, 96,0 mmol). Después de que la mezcla se calentara a reflujo a 100ºC durante 4 horas y se dejara enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en Et_{2}O, se lavó con NaOH 1 N, se secó y se concentró para dar 9,69 g (68%) de D1a; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
25
Éster etílico del ácido 2-(4-clorosulfonil-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
A un matraz que contenía D1a (11,3 g, 0,0510 mol) a 0ºC se le añadió lentamente ClSO_{3}H (15,2 ml, 0,229 mol). La temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, la mezcla de reacción se vertió en hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 7,7 g (47%) de D1b; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
26
Éster etílico del ácido 2-(4-mercapto-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
A una solución de D1b (2,00 g, 6,25 mmol) en EtOH (7,8 ml) se añadieron HCl en dioxano (4,0 M, 7,8 ml, 31 mmol) y polvo de estaño (3,70 g, 31,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar 3,37 g (~100%) de D1c; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H^{+}).
Esquema D2
27
Éster etílico del ácido 3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de A2c se dio D2b (sólido blanco, 97%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 2H), 4,56 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
28
[3-(4-Trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de A2d se dio D2c (sólido blanco, 70%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H); MS (ES) m/z; 277 (M+H^{+}).
29
5-Bromometil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
A una solución de D2c (679 mg, 2,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron tetrabromuro de carbono (896 mg, 2,70 mmol) y trifenilfosfina (707 mg, 2,70 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar 678 mg (81%) de D2d en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H); MS (ES) m/z: 339 (M+H^{+}).
30
Éster etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-{4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
A una mezcla de D2d (73 mg, 0,22 mmol) y éster etílico del ácido 2-(4-mercapto-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico D1c (52 mg, 0,21 mmol) en CH_{3}CN (1,5 ml) y DMF (0,1 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (100 mg, 0,31 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar 82 mg (78%) de D2e; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 513 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{23}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 53,90; H, 4,52; N, 5,47. Encontrado: C, 54,25; H, 4,37; N, 5,40.
31
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Una solución de D2e (80 mg, 0,16 mmol) en MeOH (1,0 ml) y THF (1,0 ml) se trató con NaOH 2 N (1,0 ml, 2,0 mmol) durante 4 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y agua y se acidificó con HCl concentrado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna para proporcionar 71 mg (95%) del Compuesto 4. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 52,06; H, 3,95; N, 5,78. Encontrado: C, 52,38; H, 3,74; N, 5,52.
Ejemplo 5
32
5-p-Tolil-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de A2b se dio D1; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).
33
Éster etílico del ácido 3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de A2c se dio D2; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
34
(3-p-Tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-metanol
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de A2d se dio D3; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,69 (s a, 1H), 2,41 (s, 3H); MS (ES) m/z: 207 (M+H^{+}).
35
5-Bromometil-3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de D2d se dio D4; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); MS (ES) m/z: 271 (M+H^{+}).
36
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-propiónico
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de D2e se dio D5; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27-7,24 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H); 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,19 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 443 (M+H^{+}).
37
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-propiónico
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación del Compuesto 4 se dio el Compuesto 5; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,59 (s, 6H); MS (ES) m/z: 415 (M+H^{+}).
Ejemplo 6 
\vskip1.000000\baselineskip
38
5-(4-terc-Butil-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D6 (aceite transparente, 70%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 1,35 (s, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
39
Éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D7 (cristal amarillo, 81%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ES) m/z: 291 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40
[3-(4-terc-Butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D8 (100%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (ES) m/z: 249 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41
5-Bromometil-3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D9 (cristal blanco, 55%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (ES) m/z: 313 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
42
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(4-terc-Butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D10 (aceite amarillo claro, 58%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 485 (M+H^{+}).
43
Ácido 2-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 6 (material gomoso amarillo, 81%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,60 (s, 6 H), 1,35 (s, 9H); MS (ES) m/z: 457 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O_{3}S_{2}: C, 62,27; H, 6,25; N, 6,05. Encontrado: C, 62,48; H, 6,11; N, 5,83.
Ejemplo 7
44
5-{4-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D11 (sólido cristalino beige pálido, 63%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
45
Éster etílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D12 (sólido blanco, 94%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,31 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 269 (M+H^{+}).
46
[3-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D13 (sólido blanquecino, 87%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); MS (ES) m/z: 227 (M+H^{+}).
47
5-Bromometil-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D14 (sólido blanco, 65%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 4,81 (s, 2H).
48
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D15 (aceite amarillo claro, 92%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 463 (M+H^{+}).
49
Ácido 2-{4-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 7 (sólido amarillo claro, 70%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,28 (d,
J = 2,2 Hz, 1H),7,18 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS (ES) m/z: 435 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{3}S_{2}: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Encontrado: C, 54,87; H, 4,20; N, 6,24.
Ejemplo 8
50
5-(3-Cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D16 (sólido beige, 88%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 1,1, 1H).
51
Éster etílico del ácido 3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D17 (cristal blanco, 36%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, J = 2,1 Hz; 1H), 8,31 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 1,4, 1H), 4,56 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 375 (M+Na^{+}).
52
[3-(3-Cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D18 (sólido beige, 93%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 1,4, 1H), 5,18 (s, 2H).
53
5-Bromometil-3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D19 (65%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 1,5, 1H), 4,81 (s, 2H).
54
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D20 (aceite amarillo pálido, 90%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 547 (M+H^{+}).
55
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 8 (material gomoso amarillo pálido, 34%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,28 {d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS (ES) m/z: 519 (M+H^{+}).
Ejemplo 9
56
5-(3,4-Dicloro-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D21 (sólido blanquecino, 94%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4, 1H).
57
Éster etílico del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D22 (sólido amarillo, 91%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4, 1H), 4,56 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 303 (M+H^{+}).
58
[3-(3,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D23 (sólido amarillo pálido, 86%); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4, 1H), 4,99 (s, 2H).
59
5-Bromometil-3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D24 (sólido blanco, 57%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H), 4,81 (s, 2H).
60
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D25 (aceite amarillo claro, 99%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z; 497 (M+H^{+}).
61
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 9 (sólido amarillo claro, 82%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS (ES) m/z: 469 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{2}O_{2}S_{2}\cdot0,10 H_{2}O: C, 50,98; H, 3,89; N, 5,94. Encontrado: C, 50,60; H, 3,53; N, 5,71.
Ejemplo 10
62
5-(2,4-Dicloro-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D26 (sólido blanquecino, 54%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H).
63
Éster etílico del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D27 (sólido beige, 55%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,56 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 303 (M+H^{+}).
64
[3-(2,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D28 (sólido blanco, 56%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H); MS (ES) m/z: 261 (M+H^{+}).
65
5-Bromometil-3-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D29 (sólido blanco, 87%); ^{1}H RMN (400,MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H); MS (ES) m/z; 325 (M+H^{+}).
66
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D30 (aceite transparente, 88%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 497 (M+H^{+}).
67
Ácido 2-{4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 10 (sólido amarillo pálido, 81%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS (ES) m/z: 469 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{18}C_{12}N_{2}O_{3}S_{2}: C, 51,17; H, 3,87; N, 5,97. Encontrado: C, 50,80; H, 3,53; N, 5,72,
Ejemplo 11
68
5-(3,4-Dimetil-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D31 (sólido blanco, 47%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 6 H).
69
Éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D32 (cristal pardo, 47%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 263 (M+H^{+}).
70
[3-(3,4-Dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D33 (sólido blanco, 85%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,62 (s a, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES) m/z: 221 (M+H^{+}).
71
5-Bromometil-3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D34 (sólido blanco, 91%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES) m/z: 285 (M+H^{+}).
72
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D35 (aceite transparente, 97%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 457 (M+H^{+}).
73
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 11 (sólido amarillo claro, 76%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,59 (s, 6H); MS (ES) m/z: 429 (M+H^{+}).
Ejemplo 12 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Cloro-4-metil-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D36 (sólido pardo claro, 57%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H),7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
75
Éster etílico del ácido 3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D37 (sólido blanco, 87%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 283 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D38 (sólido blanco, 90%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ES) m/z: 241 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromometil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D39 (sólido blanco, 75%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ES) m/z: 305 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
78
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D40 (sólido blanco, 98%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,2 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,20 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 477 (M+H^{+}).
79
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 12 (sólido amarillo claro, 75%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,59 (s, 6 H).
Ejemplo 13
80
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
D41 (sólido blanquecino, 96%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H).
81
Éster etílico del ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
D42 (cristal pardo, 69%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,57 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 321 (M+H^{+}).
82
[3-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-metanol
D43 (aceite amarillo, 88%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 5,19 (s, 2H); MS (ES) m/z: 279 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromometil-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
D44 (sólido blanco, 66%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H); MS (ES) m/z: 343 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
D45 (aceite transparente, 79%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H),7,26 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,20 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 515 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 13 (aceite amarillo, 99%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS (ES) m/z: 487 (M+H^{+}).
Ejemplo 14 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\newpage
Ácido 1-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico
Esquema E1
87
Éster metílico del ácido 1-bromo-ciclopentanocarboxílico
A una solución de ácido ciclopentanocarboxílico (1,14 g, 10,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadieron bromo (1,60 g, 10,0 mmol) y ácido clorosulfónico (1,17 g, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con Et_{2}O, se lavó con agua (x 2) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 1,79 g (86%) de E1a; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 4H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
88
Éster metílico del ácido 1-o-toliloxi-ciclopentanocarboxílico
A una solución de 2-metilfenol (90 mg, 0,83 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (678 mg, 2,08 mmol) seguido de E1a (207 mg, 1,00 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 4,5 h, se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/12) para dar 52 mg (22%) de E1b; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,83 (td, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 4H); MS (ES) m/z; 235 (M+H^{+}).
89
Éster metílico del ácido 1-(4-bromo-2-metil-fenoxi)-ciclopentanocarboxílico
A una solución de E1b (76 mg, 0,32 mmol) en CH_{3}CN (1,5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (63 mg, 0,35 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, se añadió más cantidad de N-bromosuccinimida (29 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h más. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/hexano: 1/1) para proporcionar 95 mg (95%) de E1c; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,28-2,12 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,82-1,77 (m, 4H); MS (ES) m/z: 314 (M+H^{+}).
90
Éster metílico del ácido 1-(2-metil-4-triisopropilsilanilsulfanil-fenoxi)-ciclopentanocarboxílico
A una suspensión de NaH (17 mg, 0,43 mmol; al 60% en aceite mineral) en tolueno (1,5 ml) se le añadió triisopropilsilanotiol (82 mg, 0,43 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, a la mezcla se le añadieron una solución de E1c (122 mg, 0,390 mmol) en THF (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (45 mg, 0,039 mmol) y la mezcla se desgasificó en una atmósfera de N_{2}. Después de calentar a 90ºC durante 4 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/8) para producir 135 mg (82%) de E1d; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H),7,13(dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25-2,13 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,27-1,19 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,04 (s, 9H); MS (ES) m/z: 423 (M+H^{+}).
Esquema E2
91
5-Clorometil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
A una solución de D2c (483 mg, 1,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) a 0ºC se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (607 mg, 5,30 mmol) y trietilamina (886 mg, 8,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proporcionar 197 mg (38%) de E2a en forma de un sólido amarillo claro; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H); MS (ES) m/z: 295 (M+H^{+}).
92
Éster metílico del ácido 1-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico
A una mezcla de E2a (53 mg, 0,18 mmol) y E1d (76 mg, 0,18 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M (0,18 ml, 0,18 mmol) en THF. Después de agitar a la misma temperatura durante 15 min, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 88 mg (94%) de E2b en forma de un aceite transparente; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,27-2,12 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 4H); MS (ES) m/z: 525 (M+H^{+}).
93
Ácido 1-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico
Compuesto 14 (68%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,82-1,78 (m, 4H). Anál. calc. para C_{23}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 54,11; H, 4,15; N, 5,49. Encontrado: C, 53,98; H, 4,15; N, 5,29.
Ejemplo 15
94
Éster metílico del ácido 1-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico
E2c (aceite amarillo pálido, 93%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,12 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,81-1,76 (m, 4H); MS (ES) m/z: 50,9 (M+H^{+}).
95
Ácido 1-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico
Compuesto 15 (aceite amarillo claro, 35%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,82-1,79 (m, 4H); MS (ES) m/z: 495 (M+H^{+}).
Ejemplo 16
96
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Esquema F
97
Éster etílico del ácido 2-oxo-[1,3,4]oxatiazol-5-carboxílico
A una suspensión de oxamato de etilo (8,80 g, 75,2 mmol) en tolueno (75 ml) se le añadió cloruro de clorocarbonilsulfenilo (8,85 g, 67,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El oxamato de etilo que no había reaccionado en forma de un precipitado blanco se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en tolueno, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 8,02 g (61%) de F2 en forma de un aceite pardo claro; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,47 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
98
Éster etílico del ácido 5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-carboxílico
Una mezcla de F2 (1,77 g, 10,1 mmol) y 4-trifluorometilbenzonitrilo (8,63 g, 50,5 mmol) en 1,2-diclorobenceno (10 ml) se calentó a 160ºC durante 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 120 mg (3,9%) de F3 en forma de cristales pardos claros; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,56 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 303 (M+H^{+}).
99
[5-(4-Trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-metanol
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de A2d se dio F4 (sólido amarillo, 93%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H); MS (ES) m/z: 261 (M+H^{+}).
100
3-Bromometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de D2d se dio F5 (aceite amarillo claro, 72%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H); MS (ES) m/z: 323 (M+H^{+}).
101
Éster etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de D2e se dio F6 (aceite transparente, 88%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 497 (M+H^{+}).
102
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Compuesto 16 (56%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H),7,18 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (ES) m/z: 469 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2}: C, 53,84; H, 4,09; N, 5,98. Encontrado: C, 54,26; H, 4,12; N, 5,68.
Ejemplo 17
103
Éster etílico del ácido 5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-carboxílico
F7 (sólido blanco, 34%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz,2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 319 (M+H^{+}).
104
[5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-metanol
F8 (sólido blanco, 94%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,70 (s a, 1H).
105
3-Bromometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
F9 (aceite transparente, 87%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H); MS (ES) m/z: 341 (M+H^{+}).
106
Éster etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
F10 (aceite transparente, 92%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 513 (M+H^{+}).
107
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico
Compuesto 17 (material gomoso transparente, 80%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H),7,17 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (ES) m/z: 485 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 52,06; H, 3,95; N, 5,78. Encontrado: C, 52,16; H, 3,70; N, 5,63.
Ejemplo 18
108
Éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-carboxílico
F11 (sólido beige, 13%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 269 (M+H^{+}).
109
[5-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-metanol
F12 (97%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H); MS (ES) m/z: 227 (M+H^{+}).
110
3-Bromometil-5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
F13 (sólido blanco, 84%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H); MS (ES) m/z: 289 (M+H^{+}).
111
Éster etílico del ácido 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
F14 (aceite transparente, 83%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 463 (M+H^{+}).
112
2-{4-[5-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico ácido
Compuesto 18 (material gomoso transparente, 55%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (ES) m/z: 435 (M+H^{+}).
Ejemplo 19
113
Éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-carboxílico
F15 (sólido blanquecino, 31%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 305 (M+H^{+}).
114
[5-(3,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-metanol
F16 (sólido blanco, 84%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H); MS (ES) m/z: 261 (M+H^{+}).
115
3-Bromometil-5-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
F17 (sólido blanco, 83%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H); MS (ES) m/z: 349 (M+Na^{+}).
116
Éster etílico del ácido 2-{4-[5-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
F18 (aceite transparente, 79%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 497 (M+H^{+}).
117
Ácido 2-{4-[5-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto 19 (material gomoso blanco, 86%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (ES) m/z: 469 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}S_{2}: C, 51,17; H, 3,87; N, 5,97. Encontrado: C, 51,06; H, 3,68; N, 5,63.
Ejemplo 20
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 2-(4-acetil-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Como se ha mostrado anteriormente en este documento en el Esquema 7, se calentó a reflujo una mezcla del compuesto 7-A (7,93 g, 40,65 mmol), el compuesto 7-B (6,10 g, 40,65 mmol) y carbonato de cesio (13,2 g, 40,65 mmol) en dioxano (100 ml) durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc/Hexano) dio el compuesto 7-C (6,169 g, 57%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67-7,70 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,60-6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,19-4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,66 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 265 (M+H^{+}).
Ejemplo 21
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 2-(4-acetoxi-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
El Compuesto 7-C (2,14 g, 8,10 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se añadieron mCPBA (77% en peso, 3,18 g, 14,17 mmol) y TsOH monohidrato (154 mg, 0,81 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h y se enfrió. Se añadieron Na_{2}S_{2}O_{3} sólido, seguido de Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado, NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexano dio el compuesto 7-D (1,858 g, 82%) en forma de un aceite amarillo claro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74-6,78 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20-4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,23-1,27 (t, J = 7,1Hz, 3H); MS (ES) m/z: 298 (M+H^{+}).
Ejemplo 22
120
Éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
El compuesto 7-D (1,858 g, 6,63 mmol) se mezcló con THF (10 ml). Se añadió NaOEt en EtOH (2,68 M, 6,63 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexano proporcionó el compuesto 7-E (1,28 g, 81%) en forma de un aceite amarillo claro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,62-6,65 (m, 2H), 6,48-6,52 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,22-4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,53 (s,6H), 1,26-1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 261 (M+Na).
Ejemplo 23
121
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
El compuesto 7-E (124 mg, 0,521 mmol) y el compuesto D39 (157 mg, 0,521 mmol) se mezclaron con MeCN. Después de añadir carbonato de cesio (340 mg, 1,04 mmol), la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y después se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexano para dar el compuesto 7F1 (198 mg, 83%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06-8,08 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,23-4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,26-1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 461 (M+H^{+}).
Ejemplo 24
122
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
A una solución del compuesto 7F1 (183 mg, 0,398 mmol) en THF (2,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se le añadió NaOH 2 N. La solución roja resultante se agitó a t.a. durante 5,5 h y después se acidificó con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH proporcionó el 7G1 (compuesto 20, 71 mg, 41%) en forma de un sólido amarillo claro: ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,72 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,26-5,33 (m, 2H); 4,0 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 1,77 (s, 6H), 0,90 (s, 3H), 0,70 (s, 3H); MS (ES) m/z: 433 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{21}ClN_{2}O_{4}S: C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47; Encontrado: C, 57,85; H, 4,86; N, 6,46.
Ejemplo 25
123
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi}-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7F2 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7F1 (78%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12-8,20 (m, 2H), 7,69-7,75 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,22-4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,25-1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ES) m/z: 499 (M+H^{+}).
Ejemplo 26
124
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi}-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7G2 (compuesto 21) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7G1 (78%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,18-8,26 (m, 2H), 7,99-8,03 (t,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ES) m/z: 471 (M+H^{+}), 469 (M-H^{+}); HRMS para C_{21}H_{18}F_{4}N_{2}O_{4}S: Encontrado 470,0914 (calc. 470,0923).
Ejemplo 27 
\vskip1.000000\baselineskip
125
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7F3 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el compuesto 7F1 (77%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,22-4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,25-1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS(ES) m/z: 441 (M+H^{+}).
Ejemplo 28 
\vskip1.000000\baselineskip
126
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7G3 (compuesto 22) de acuerdo con el procedimiento usado para el compuesto 7G1 (24%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 6,75-6,79 (dd, J = 3,2, 8,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,57 (s, 6H); MS (ES) m/z: 411 (M-H^{+}), 413 (M+H^{+}); HRMS (M+H^{+}) para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4}S: 413,1533 (calc. 413,1535).
Ejemplo 29 
\vskip1.000000\baselineskip
127
Éster etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il metoxi]-fenoxi}-propiónico
El compuesto 7F4 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7F1 (72%) en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 481 (M+H^{+}).
Ejemplo 30 
\vskip1.000000\baselineskip
128
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-{4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
El compuesto 7G4 (compuesto 23) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7G1 (99%) en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); MS (ES) m/z: 453 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4}S: C, 55,75; H, 4,23; N, 6,19. Encontrado: C, 55,57; H, 4,00; N, 6,03.
Ejemplo 31
129
Éster etílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
El compuesto 7F5 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7F1 (92%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 497 (M+H^{+}).
Ejemplo 32
130
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
El compuesto 7G5 (compuesto 24) siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7G1 (78%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,53 (s, 6H); MS (ES) m/z: 469 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{5}S: C, 53,84; H, 4,09; N, 5,98. Encontrado: C, 53,69; H, 3,91; N, 5,82.
Ejemplo 33
131
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7F6 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7F1 (90%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8-6, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,28 (t,
J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 531 (M+H^{+}).
Ejemplo 34
132
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi)-propiónico
El compuesto 7G6 (compuesto 25) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7G1 (88%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 - 6,82 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,53 (s, 6H); MS (ES) m/z: 503 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{21}H_{18}ClF_{3}N_{2}O_{5}S: C, 50,16; H, 3,61; N, 5,57. Encontrado: C, 50,16; H, 3,33; N, 5,43.
Ejemplo 35
133
Éster etílico del ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7F7 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7F1 (76%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H),8,11 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 6H); MS (ES) m/z: 481 (M+H^{+}).
Ejemplo 36
134
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
El compuesto 7G7 (compuesto 27) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para el compuesto 7G1 (35%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); MS (ES) m/z: 453 (M+H^{+}).
Ejemplo 37
135
Ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
136
Éster etílico del ácido [3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-acético
Una mezcla de reacción de D21 (1 g, 4,03 mmol) y cianoacetato de etilo (1,8 g, 16,1 mmol) en 1,2-diclorobenceno (18 ml) se calentó a 160ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna para dar 180 mg (14%) de 8A en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 317 (M+H^{+}).
137
2-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etanol
A una solución de 8A (180 mg, 0,57 mmol) en EtOH-THF (8 ml-2 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaBH_{4} (136 mg, 3,6 mmol). Después de agitar durante 20 h, se añadieron unas gotas de agua para inactivar el exceso de hidruro. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 100 mg (64%) de 8B en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H),4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
138 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-Bromo-etil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
A una solución de 8B (100 mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC se le añadieron CBr_{4} (157 mg, 0,47 mmol) y PPh_{4} (124 mg, 0,47 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 106 mg (86%) de 8C en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,83 - 3,78 (m, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Una mezcla de 8C (106 mg, 0,314 mmol) y éster etílico del ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético A1c (84 mg, 0,330 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (154 mg, 0,472 mmol), la mezcla se agitó 1 h en una atmósfera de N_{2}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar 140 mg (87%) de 8D en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23 (c, J = 7,1, 2H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 511 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(4-{2-[3-{3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Una mezcla de 8D (37 mg, 0,072 mmol) y HCl 6 N (2 ml) en 1,4-dioxano (1 ml) se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se extrajo con éter (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 20 mg (40%) del compuesto diana 8E (compuesto 27) en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,23(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); MS (ES) m/z: 483 (M+H^{+}). HRMS m/z calc. para C_{21}H_{2}OCl_{2}N_{2}O_{3}S_{2}: 482,0292; encontrado: 482,0302.
Ejemplo 38
141
Éster etílico del ácido [3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-acético
Reemplazando D21 por A2b y siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de 8A se dio 9A (12%, sólido cristalino blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,34 (c,
J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 317 (M+H^{+}).
142
5-(2-Bromo-etil)-3-{4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol
A una solución de 8A (220 mg, 0,696 mmol) en EtOH-THF (3 ml-2 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaBH_{4} (136 mg, 3,6 mmol). Después de agitar durante 20 h, se añadieron unas gotas de agua para inactivar el exceso de hidruro. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar 190 mg de alcohol bruto.
A una solución del intermedio bruto anterior en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC se le añadieron CBr_{4} (299 mg, 0,901 mmol) y PPh_{4} (236 mg, 0,901 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 100 mg (44%, 2 etapas) de 9C en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 2H).
143
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico
Reemplazando 8D por 9C y siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de 8E se dio 9D (100%, sólido blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H),7,16 (dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23 (c, J = 7,1, 2H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 511 (M+H^{+}).
144
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil)-fenoxi)-propiónico
Reemplazando 8D por 9D y siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de 8E se dio 9E (compuesto 28, 40%, sólido blanco); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); MS (ES) m/z: 481 (M-H^{+}). HRMS m/z calc. para C_{21}H_{2}OCl_{2}N_{2}O_{3}S_{2}: 482,0946; encontrado: 482,0952.
D. Formulación y Administración
Los presentes compuestos son agonistas de PPAR delta y por lo tanto son útiles para tratar o inhibir el desarrollo de afecciones mediadas por PPAR delta, tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico X, hipercolesterolemia, hipo-colesterolemia HDL, hiper-colesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad, y complicaciones de los mismos. Por ejemplo, las complicaciones de diabetes incluyen afecciones tales como neuropatía, nefropatía, y retinopatía.
La invención se refiere a un método para tratar a un sujeto con una enfermedad mediada por PPAR delta, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. La invención también proporciona un método para tratar o inhibir el progreso de diabetes o tolerancia alterada a la glucosa en un sujeto, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de bases o de ácidos, como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un vehículo puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas estén en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral o inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Estos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, kaolina, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. En vista de su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean generalmente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o un agente humenctante adecuado, opcionalmente en combinación con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no causan un efecto perjudicial para la piel significativo. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, en forma de parche transdérmico, en forma de aplicación puntual, en forma de pomada. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I, debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la forma de base correspondiente, son más adecuadas para la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria por facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria como se usa en la memoria descriptiva en este documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de las mismas.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos terapéuticamente activas no tóxicas de los compuestos descritos. Estas últimas pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídirco o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, palmoico y ácido similares. El término sal de adición comprende también los solvatos que los compuestos descritos, así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. A la inversa la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Las formas estereoisoméricas definen todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Mas en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R)- o (S)-; los sustituyentes en radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis- o trans-. La invención abarca formas estereoquímicamente isoméricas incluyendo diaestereoisómeros, así como mezclas de los mismos en cualquier proporción de los compuestos descritos. Los compuestos descritos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas aunque no se indican de forma explícita en las anteriores y siguientes fórmulas se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los especialistas en el tratamiento de trastornos o afecciones mediadas por el PPAR delta podrían determinar fácilmente la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados presentados en lo sucesivo en este documento y otras informaciones. En general se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz sería de entre 0,001 mg/kg y 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,01 mg/kg y 0,5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse en forma de formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen de 0,05 mg a 250 mg o 750 mg, y en particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los ejemplos incluyen forma de dosificación de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, y 35 mg.
Los compuestos de la invención también pueden prepararse en formulaciones de liberación temporal o subcutáneas o de parche transdérmico. El compuesto descrito también puede formularse en forma de pulverizado u otras formulaciones tópicas o inhalables.
La dosificación y frecuencia de administración exacta depende del compuesto de Fórmula (I) particular usado, la afección particular tratada, la gravedad de la afección tratada, la edad, peso y estado físico general del paciente particular así como otra medicación que podría estar tomando el paciente, como saben bien los especialistas en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede rebajarse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados en este documento son por lo tanto solamente directrices.
La siguiente sección incluye información detallada en referencia al uso de los compuestos y composiciones descritas.
E. Uso
Los compuestos de la presente invención son farmacéuticamente activos, por ejemplo, como agonistas de PPAR delta y preferiblemente como agonistas dobles de PPAR alfa/delta. De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos son preferiblemente agonistas selectivos de PPAR delta, que tienen un índice de actividad (por ejemplo, potencia PPAR delta sobre potencia PPAR alfa/gamma) de 10 o más, y preferiblemente 15, 25, 30, 50 ó 100 o más. De acuerdo con otro aspecto, los compuestos son agonistas dobles de PPAR alfa y de PPAR delta.
De acuerdo con la invención, los compuestos y composiciones descritas son útiles para la mejora de síntomas asociados con el tratamiento de, y la prevención de, las siguientes afecciones y enfermedades: hiperlipidemia de fase I, hiperlipidemia pre-clínica, hiperlipidemia de fase II, hipertensión, CAD (enfermedad arterial coronaria), aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cardiovascular, hipercolesteremia, y hipertrigliceridemia, diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, dislipidemia, y bajo HDL-C. Los compuestos de la invención preferidos son útiles para rebajar los niveles en suero de lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de densidad media (IDL), y/o de LDL de poca densidad y otras moléculas aterogénicas, o moléculas que causan complicaciones ateroscleróticas, reduciendo de este modo las complicaciones cardiovasculares. Los compuestos preferidos también son útiles para elevar los niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad (HDL), para rebajar los niveles en suero de triglicéridos, LDL, y/o ácidos grasos libres. También es deseable rebajar la glucosa de ayuno en plasma (FPG)/HbA1c.
Las enfermedades mediadas por PPAR alfa incluyen Síndrome X (o Síndrome Metabólico), dislipidemia, presión sanguínea elevada, obesidad, resistencia a la insulina, glucosa de ayuno alterada, diabetes de tipo II, aterosclerosis, esteatohepatitis no alcohólica, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y bajo HDL-C.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos descritos pueden usarse en un método para tratar o inhibir el progreso de una afección mediada por PPAR-delta y, opcionalmente, una afección mediada por PPAR-alfa adicional, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición de la invención.
Otro aspecto de la invención es un método de uso donde la afección mediada por PPAR-delta se selecciona entre hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, hipercolesteremia, diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, y tolerancia alterada a la glucosa, y otras afecciones descritas en este documento; y una afección mediada por PPAR-alfa se selecciona entre Síndrome X (o Síndrome Metabólico), dislipidemia, presión sanguínea elevada, obesidad, y glucosa de ayuno alterada, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II y otras afecciones descritas en este documento.
Un aspecto adicional de la invención es un método pata tratar al menos una afección mediada por PPAR-delta y al menos una afección mediada por PPAR-alfa en un paciente, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición de la invención.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen, sin limitación, uno o más de los compuestos descritos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
1. Dosificaciones
Los especialistas en la técnica serán capaces de determinar, de acuerdo con métodos conocidos, la dosificación apropiada para un paciente, teniendo en cuenta factores tales como edad, peso, estado de salud general, el tipo de síntomas que requieren tratamiento, y la presencia de otros medicamentos. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1000 mg/kg por día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias estarán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Las cápsulas, comprimidos u otras formulaciones (tales como comprimidos líquidos y recubiertos de película) pueden ser de entre 5 y 200 mg, tales como 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y pueden administrarse de acuerdo con los métodos descritos.
2. Formulaciones
Las Formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitaria también puede adaptarse para diversos métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o crema), y por inhalación (un pulverizador bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas, y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardantes de la solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) potenciadores de la absorción, (h) lubricantes, (i) agentes tamponantes, y (j) propulsores.
Las composiciones también pueden contener adjuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispensado; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol, y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro sódico; agentes de prolongación de la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes potenciadores de la absorción.
3. Terapia de Combinación
Los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticamente activos. Estos agentes incluyen agentes rebajantes de lípidos, y agentes rebajantes de la presión sanguínea tales como fármacos de estatina y los fibratos.
En la técnica se conocen métodos para determinar dosis eficaces para fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, ya se formulen o no en la misma composición. Para fines terapéuticos, la expresión "cantidad eficaz de forma conjunta", como se usa en este documento, significa esa cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejidos, de animal o ser humano esperada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata. Para fines profilácticos (es decir, inhibir el comienzo o progreso de un trastorno), la expresión "cantidad eficaz de forma conjunta" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que trata o inhibe en un sujeto el comienzo o progreso de un trastorno como busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. De esta manera, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en un cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de forma independiente; (b) al menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra en solitario, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra junto con el segundo o con fármacos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) los dos (o más) fármacos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra en solitario, pero son terapéuticas o profilácticas cuando se administran conjuntamente.
Los agentes anti-diabéticos incluyen sensibilizadores a insulina de tiazolidinediona y no-tiazolidinediona, que disminuyen la resistencia periférica a la insulina potenciando los efectos de la insulina en órganos y tejidos diana.
Se sabe que algunos de los siguientes agentes se unen a y activan el receptor nuclear receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR\gamma) que aumenta la transcripción de genes específicos sensibles a insulina. Los ejemplos de agonistas de PPAR-gamma son tiazolidinedionas tales como:
(1)
rosiglitazona (2,4-tiazolidinediona, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi) fenil)metil)-,(Z)-2-butenodioato (1:1) o 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinediona, conocido como AVANDIA; también conocido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazona);
(2)
pioglitazona (2,4-tiazolidinediona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil)etoxi)fenil)metil)-, monohidro-cloruro, (+ -) - o 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinediona, conocido como ACTOS, ZACTOS, o GLUSTIN; también conocido como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, hidrocloruro de pioglitazona (USAN));
(3)
troglitazona (5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 benzopiran-2-il)metoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinediona, conocido como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, o PRELAY; también conocido como CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
(4)
isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]-2-naftalenil]metil]-2,4-tiazolidinediona o 5-((6-((2-fluorofenil)metoxi)-2-naftalenil)metil-2,4-tiazolidinediona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil)tiazolidin-2,4-diona, también conocido como MCC-555 o neoglitazona); y
(5)
5-BTZD.
Además, las no-tiazolidinedionas que actúan como agentes sensibilizadores a insulina incluyen, pero sin limitación:
(1)
JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, o PNU 182716; isoxazolidina-3,5-diona, 4-((4-(2-fenilo-5-metil)-1,3-oxazolil)etilfenilo-4)metil-);
(2)
KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida o 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)-2-metoxi-N-((4-(trifluorometil)fenil)metil)benzamida); y
(3)
Farglitazar (L-tirosina, N-(2-benzoilfenil)-o-(2-(5-metil-2-fenilo-4-oxazolil)etil)- o N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(5-metil-2-fenilo-4-oxazolil)etil)-L-tirosina, o GW2570 o GI-262570).
Otros agentes también han demostrado tener actividad moduladora de PPAR tales como actividad agonista de PPAR gamma, SPPAR gamma, y/o PPAR delta/gamma. Los ejemplos se presentan a continuación:
(1)
AD 5075;
(2)
R 119702 ((+-)-5-(4-(5-Metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil)tiazolin-2,4-diona hidrocloruro, o CI 1037 o CS 011);
(3)
CLX-0940 (agonista del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas/agonista del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas);
(4)
LR-90 (ácido 2,5,5-tris(4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxílico, agonista de PPARdelta/\gamma);
(5)
Tularik (agonista de PPAR\gamma);
(6)
CLX-0921 (agonista de PPAR\gamma);
(7)
CGP-52608 (agonista de PPAR);
(8)
GW-409890 (agonista de PPAR);
(9)
GW-7845 (agonista de PPAR);
(10)
L-764406 (agonista de PPAR);
(11)
LG-101280 (agonista de PPAR);
(12)
LM-4156 (agonista de PPAR);
(13)
Risarestat (CT-112);
(14)
YM 440 (agonista de PPAR);
(15)
AR-H049020 (agonista de PPAR);
(16)
GW 0072 ácido (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis(fenilmetil)amino)-2-oxoetil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazolidinil)butil)benzoico);
(17)
GW 409544 (GW-544 o GW-409544);
(18)
NN 2344 (DRF 2593);
(19)
NN 622 (DRF 2725);
(20)
AR-H039242 (AZ-242);
(21)
GW 9820 (fibrato);
(22)
GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(metil-2-piridinilamino)etil)-L-tirosina, conocido como GW 2331, agonista de PPAR alfa/\gamma);
(23)
SB 219994 ácido ((S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenopropanoico o ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etoxi)fenil)-2(S)-(2,2,2-trifluoroetoxi)propiónico o ácido bencenopropanoico, 4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetoxi)-, (alfaS)-, agonista de PPAR alfa/\gamma);
(24)
L-796449 (agonista de PPAR alfa/\gamma);
(25)
Fenofibrato (ácido propanoico, 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-, 1-metiletil éster, conocido como TRI-COR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO agonista de PPAR alfa);
(26)
GW-9578 (agonista de PPAR alfa);
(27)
GW-2433 (agonista de PPAR alfa/\gamma);
(28)
GW-0207 (agonista de PPAR\gamma);
(29)
LG-100641 (agonista de PPAR\gamma);
(30)
LY-300512 (agonista de PPAR\gamma);
(31)
NID525-209 (NID-525);
(32)
VDO-52 (VDO-52);
(33)
LG 100754 (agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas);
(34)
LY-510929 (agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas);
(35)
bexaroteno ácido (4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil) benzoico, conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; también conocido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y
(36)
GW-1536 (agonista de PPAR alfa/\gamma).
\vskip1.000000\baselineskip
(B) Otros agentes sensibilizadores a insulina incluyen, pero sin limitación:
(1)
INS-1 (D-quiro inositol o D-1,2,3,4,5,6-hexahidroxiciclohexano);
(2)
inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP-1B);
(3)
inhibidores de glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK3);
(4)
agonistas del beta 3 adrenoceptor tales como 2D 2079 ((R)-N-(2-(4-(carboximetil)fenoxi)etil)-N-(2-hidroxi-2-fenetil)cloruro de amonio, también conocido como ICI D 2079) o AZ 40140;
(5)
inhibidores de glicógeno fosforilasa;
(6)
inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa;
(7)
pocolinato crómico, sulfato de vanadilo (oxisulfato de vanadio);
(8)
KP 102 (compuesto de organo-vanadio);
(9)
polinicotinato crómico;
(10)
agonista del canal de potasio NN 414;
(11)
YM 268 (5,5'-metileno-bis(1,4-fenileno)bismetilenobis(tiazolidina-2,4-diona);
(12)
TS971;
(13)
T 174 ((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil)benzoxazol);
(14)
SDZ PGU 693 ((+)-trans-2(S-((4-clorofenoxi)metil)-7alfa-(3,4-diclorofenil)tetrahidropirrol(2,1-b)oxazol-5(6H)-ona);
(15)
S 15261 éster 2-((2-metoxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)etílico) del ácido ((-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil)amino)etil) benzoico;
(16)
AZM 134(Alizyme);
(17)
ARIAD;
(18)
R 102380;
(19)
PNU 140975 ácido (1-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(20)
PNU 106817 ácido (2-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(21)
NC 2100 (5-((7-(fenilmetoxi)-3-quinolinil)metil)-2,4-tiazolidinediona;
(22)
MXC 3255;
(23)
MBX102;
(24)
ALT 4037;
(25)
AM 454;
(26)
JTP 20993 diéster dimetílico del ácido (2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi)bencil)-malónico);
(27)
Dexlipotam ácido (5(R)-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico, también conocido como ácido (R)-alfa lipoico o ácido (R)-tióctico);
(28)
BM 170744 ácido (2,2-Dicloro-12-(p-clorofenil)dodecanoico);
(29)
BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona);
(30)
BM 131258 (5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona);
(31)
CRE 16336 (EML 16336);
(32)
HQL 975 ácido (3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)fenil)-2(S)-(propilamino)propiónico);
(33)
DRF 2189 (5-((4-(2-(1-Indolil)etoxi)fenil)metil)tiazolidina-2,4-diona);
(34)
DRF 554158;
(35)
DRF-NPCC;
(36)
CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 ó CLX 0901;
(37)
Inhibidores de IkappaB Quinasa (IKK B)
(38)
Inhibidores de protein quinasa activada por mitógeno (MAPK) estimuladores de p38 MAPK
(39)
fosfatidil-inosituro trifosfato
(40)
Inhibidores del receptor de reciclado de insulina
(41)
moduladores del transportador 4 de glucosa
(42)
antagonistas de TNF-\alpha
(43)
antagonistas del antígeno de diferenciación de plasma celular-1 (PC-1).
(44)
inhibidores de proteína de unión a lípidos de adipocitos (ALBP / aP2)
(45)
fosfoglicanos
(46)
Galparan;
(47)
Receptron;
(48)
factor de maduración de las células de los islotes;
(49)
factor potenciador de insulina (IPF o factor potenciador de insulina-1);
(50)
somatomedina C acoplada con proteína de unión (también conocido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);
(51)
Diab II (conocido como V-411) o Glucanin, producido por Biotech Holdings Ltd. o Volque Pharmaceutical;
(52)
inhibidores de glucosa-6 fosfatasa;
(53)
proteínas de transporte de glucosa y ácidos grasos;
(54)
antagonistas del receptor de glococorticodes; y
(55)
moduladores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT).
\vskip1.000000\baselineskip
(C) Biguanidas, que disminuyen la producción de glucosa en el hígado y aumentan la captación de glucosa. Los ejemplos incluyen metformina tal como:
(1)
1,1-dimetilbiguanida (por ejemplo, Metformina - DepoMed, Metformina - Biovail Corporation, o METFORMIN GR (polímero de metformina de retención gástrica)); y
(2)
metformina hidrocloruro (N,N-dimetilimidodicarbonimidic diamida monohidrocloruro, también conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, o GLUCOPHAGE XR.
\vskip1.000000\baselineskip
(D) Inhibidores de alfa-glucosidasa, que inhiben alfa-glucosidasa. La alfa-glucosidasa convierte fructosa en glucosa, retrasando de este modo la digestión de carbohidratos. Los carbohidratos no digeridos se descomponen posteriormente en el intestino, reduciendo el pico de glucosa post-prandial. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación:
(1)
acarbosa (D-glucosa, O-4,6-didesoxi-4-(((1S-(1alfa,4alfa,5beta,6alfa))-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il)amino)-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-, también conocido como AG - 5421, Bay -g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, o ASCAROSE);
(2)
Miglitol (3,4,5-piperidinatriol, 1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-, (2R(2alfa, 3beta,4alfa,5beta))- o (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil-3,4,5-piperidinatriol, también conocido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3)
CKD-711 (0-4-desoxi-4-((2,3-epoxi-3-hidroximetil-4,5,6-trihidroxiciclohexano-1-il) amino)-alfa-b-glucopiranosil-(1-4)-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranosa);
(4)
emiglitato éster etílico del ácido (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)-1-piperidinil)etoxi)benzoico, también conocido como BAY o 1248 o MKC 542);
(5)
MOR 14 (3,4,5-piperidinatriol, 2-(hidroximetil)-1-metil-, (2R-(2alfa,3beta,4alfa,5beta))-, también conocido como N-metildesoxinojirimicina o N-metilmoranolina); y
(6)
Voglibosa (3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol o D-epi-lnositol,3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-, también conocido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
(E) Las Insulinas incluyen insulinas de acción regular o a corto plazo, de acción a medio plazo, y de acción a largo plazo, insulina no inyectable o inhalada, insulina selectiva de tejidos, glucofosfoquinina (D-quiroinositol), análogos de insulina tales como moléculas de insulina con diferencias secundarias en la secuencia de aminoácidos natural y pequeñas moléculas imitadoras de insulina (miméticos de insulina), y moduladores de endosoma. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación:
(1)
Biota;
(2)
LP 100;
(3)
(SP-5-21)-oxobis(1-pirrolidinacarboditioato-S,S')vanadio,
(4)
insulina aspart (insulina humana (28B - L-ácido aspártico) o B28-Asp-insulina, también conocida como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX, o NOVOLOG);
(5)
insulina detemir (Human 29B - (N6-(1-oxotetradecil)-L-lisina)-(1A-21A), (1B-29B)-Insulina o NN 304);
(6)
insulina lispro (''28B-L-lisina-29B-L-prolina insulina humana, o Lys(B28), Pro(B29) análogo de insulina humana, también conocida como lys-pro insulina, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, o HUMALOG MIX 50/50);
(7)
insulina glargine (humana (A21-glicina, B31-arginina, B32-arginina) insulina HOE 901, también conocida como LANTUS, OPTISULIN);
(8)
Sunspensión de Cinc Insulina, extendida (Ultralente), también conocida como HUMULIN U o ULTRALENTE;
(9)
Sunspensión de cinc insulina (Lente), suspensión de insulina al 70% crisltalia y al 30% amorfa, también conocida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, o NOVOLIN L;
(10)
HUMULIN 50/50 (50% isofano insulina y 50% inyección de insulina);
(11)
HUMULIN 70/30 (70% isofano insulina NPH y 30% inyección de insulina), también conocido como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled;
(12)
suspensión de isofano insulina tal como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;
(13)
inyección de insulina regular tal como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R, o Regular U-500 (Concentrada);
(14)
ARIAD;
(15)
LY 197535;
(16)
L-783281; y
(17)
TE-17411,
\vskip1.000000\baselineskip
(F) Moduladores de la secreción de insulina tales como:
(1)
péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y sus miméticos;
(2)
péptido glucosa-insulinotrópico (GIP) y sus miméticos;
(3)
exendina y sus miméticos;
(4)
inhibidores de dipeptil proteasa (DPP o DPPIV) tales como
(4a)
DPP-728 o LAF 237 (2-pirrolidinacarbonitrilo,1-(((2-((5-ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)acetilo), conocido como NVP - DPP - 728, DPP - 728A, LAF - 237);
(4b)
P 3298 o P32/98 (di-(3N-((2S, 3S)-2-amino-3-metil-pentanoil)-1,3-tiazolidine)fumarato);
(4c)
TSL 225 ácido (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico);
(4d)
Pirroliduro de valina (valpyr);
(4e)
1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos y análogos de los mismos;
(4f)
SDZ 272-070 (1-(L-Valil)pirrolidina);
(4g)
TMC-2A, TMC-2B, o TMC-2C;
(4h)
Dipéptido nitrilos (2-cianopirroliduros);
(4i)
inhibidores de CD26; y
(4j)
SDZ 274-444;
(5)
antagonistas del glucagón tales como AY-279955; y
(6)
agonistas de amilina que incluyen, pero sin limitación, pramlintide (AC-137, Symlin, triproamilina o pramlintide acetato).
Los presentes compuestos también pueden aumentar la sensibilidad a insulina con poco o ningún aumento de peso corporal con respecto al descubierto con el uso de los agonistas de PPAR gamma existentes. Los agentes anti-diabéticos orales pueden incluir insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, AGI's, agonistas de PPAR alfa, y agonistas de PPAR gamma, y agonistas dobles de PPAR alfa/gamma.
Los presentes compuestos también pueden aumentar las grasas y/o metabolismo de lípidos, proporcionando un método para perder peso, perder peso graso, rebajar el índice de masa corporal, rebajar los lípidos (tal como rebajar los triglicéridos), o tratar obesidad o la afección de sobrepeso. Los ejemplos de agentes rebajantes de lípidos incluyen secuestradores de ácidos biliares, derivados del ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inhibidores de HMGCoA reductasa. Los ejemplos específicos incluyen estatinas tales como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, y MEVACOR®, y pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) y formas de liberación prolongada de las mismas, tales como ADX-159 (lovastatina de liberación prolonagada), así como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, y Tricor.
Los ejemplos de agentes rebajantes de la presión sanguínea incluyen agentes anti-hipertensivos, tales como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) (Accuprilo, Altace, Captoprilo, Lotensin, Mavik, Monoprilo, Prinivilo, Univasc, Vasotec, y Zestrilo), bloqueantes adrenérgicos (tal como Cardura, Dibenciline, Hylorel, Hytrin, Minipress, y Minizide) bloqueantes alfa/beta adrenérgicos (tales como Coreg, Normodyne, y Trandate), bloqueantes de los canales de calcio (tales como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendilo, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, y Verelan), diuréticos, antagonistas del receptor de angiotensina II (tales como Atacand, Avapro, Cozaar, y Diovan), bloqueantes beta adrenérgicos (tales como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, y Zebeta), vasodiladores (tales como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordilo, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, y Sorbitrate), y combinaciones de los mismos (tales como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F. Ejemplos biológicos Método de ensayo de transfección para receptores de PPAR
Se cultivaron células HEK293 en medio DMEM/F12 suplementado con FBS al 10% y glutamina (Invitrogen) y se incubaron en una incubadora de CO_{2} al 5% a 37ºC. Las células se co-transfectaron usando reactivo DMRIE-C (Invitrogen) en medio libre de suero (Opti-MEM, Invitrogen) con dos plásmidos de expresión en mamífero, conteniendo uno la secuencia de ADN que codificaba los dominios de unión al ligando de PPARa, g ó d fusionado al dominio de unión del ADN de levadura GAL4 y conteniendo el otro la secuencia promotora de la levadura GAL4 (UAS) fusionada al ADNc informador de la luciferasa de luciérnaga. Al día siguiente, el medio se cambió por medio DMEM/F12 suplementado con suero tratado con carbón vegetal al 5% (Hyclone) y glutamina. Después de 6 h las células se tripsinizaron y se sembraron a una densidad de 50.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se incubaron durante una noche como anteriormente. Después se trataron las células con compuestos de ensayo o vehículo y se incubaron durante 18-24 h como anteriormente. La actividad lucifereasa presentada se midió usando el kit Steady-Glo Luciferase Assay Kit de Promega. El reactivo DMRIE-C se adquirió de GIBCO Nº de Cat.10459-014, el medio OPTI-MEM I Reduced Serum Medium se adquirió de GIBCO (Nº de Cat. 31985). El kit Steady-Glo Luciferase Assay Kit se adquirió de Promega (Pieza Nº E254B).
Se han preparado y ensayado diversos compuestos ejemplares, con un intervalo de resultados in vitro. A continuación se presentan compuestos y datos representativos; en algunos casos, donde se muestran múltiples CE_{50}, se tomaron múltiples mediciones. Naturalmente, otros compuestos de la Fórmula (I) Pueden no tener actividades iguales a ninguno de los compuestos que se presentan a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Datos In Vitro
145
146
147
148
149
Los compuestos de la Tabla 2 también son de interés e igualmente se han preparado y ensayado.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Datos In Vitro para los Compuestos de Interés
150
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente son los datos físicos de estos compuestos de interés (a - g):
152
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetanosulfinil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico
Compuesto a: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99-8,02 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84-5,05 (dd, J = 3-6, 8,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); MS (ES) m/z: 484 (M+H^{+}); Anál. calc. para C_{20}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,40 H_{2}O: C, 48,76; H, 3,85; N, 5,69; Encontrado: C, 48,62; H, 3,58; N, 5,56.
153
Ácido {2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-isotiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Compuesto b: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (ES) m/z: 440 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{3}S_{2}\cdot0,6 H_{2}O: C, 53,35; H, 3,85; N, 3,11. Encontrado: C, 53,20; H,3,51; N,2,91.
154
Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-isotiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Compuesto c: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ES) m/z: 440 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{3}S_{2}: C, 54,66; H, 3,67; N, 3,19. Encontrado: C, 54,30; H, 3,52; N, 3,06.
155
Ácido (2-metil-4-{3-(4-trifluorometil-fenil)-isotiazol-4-ilmetilsulfanil}-fenoxi}-acético
Compuesto d: ^{1}H RMN (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,56 (s, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,66 {d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); MS (ES) m/z: 440 (M+H^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{3}S_{2}: C, 54,66; H, 3,67; N, 3,19. Encontrado: C, 54,54; H, 3,53; N, 3,01.
\vskip1.000000\baselineskip
156
Ácido {2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Compuesto e: ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,67 (s a, 1H), 8,35 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); MS (ES) m/z: 434 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
157
Ácido (2-Metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Compuesto f: en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); MS (ES) m/z: 446 (M+Na^{+}).
158
Ácido {2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Compuesto g: en forma de un sólido blanquecino; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (ES) m/z: 446 (M+Na^{+}). Anál. calc. para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{4}S: C, 56,73; H, 3,81; N, 3,31. Encontrado: C, 56,76; H, 3,46; N, 3,20.
G. Otras realizaciones
Las características y principios de la invención se ilustran en el análisis, en los ejemplos y en las reivindicaciones de este documento. Diversas adaptaciones y modificaciones de la invención serán evidentes para un especialista en la técnica y estas otras realizaciones también están dentro del alcance de la invención. Las publicaciones citadas en este documento se incorporan en su totalidad como referencia.

Claims (33)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
m es 1,2 ó 3;
n es 0 ó 1;
X es S u O;
Y es S, CH_{2} u O;
\quad
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, halo y -NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
\quad
cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}, donde
\quad
cada uno de R_{c} y R_{d} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y donde al menos uno de R_{3} y R_{4} no es H; y
\quad
cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-5}, (cicloalquil C_{3-5})-alquilo C_{1-3} y NR_{e}R_{f}, donde cada uno de R_{e} y R_{f} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; o R_{5} y R_{6} se unen para formar espirocicloalquilo C_{3-6} o espiroheterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; y
\quad
cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-5};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es S u O.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es S.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es O.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} y halo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} se selecciona entre halo, metilo y metoxi, y si es metilo o metoxi, R_{1} puede estar sustituido o sin sustituir.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es H, halo, metoxi o metilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es H, fluoro o cloro.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, alquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, trifluoroetilo y trifluoroetoxi.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{5} y R_{6} es metilo, metoxi, etilo y etoxi; y el otro se selecciona entre H, metoxi, metilo, etilo y etoxi.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-3}.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R_{7} y R_{8} es H y el otro es H, metilo o etilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{7} y R_{8} es H.
21. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O; Y es S u O; R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} y halo; cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}; y cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-3}.
22. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2 y n es 1.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, alquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}; y R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} y halo.
24. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetilo y trifluoroetoxi.
25. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
m es 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
X es S u O;
Y es S, CH_{2} u O;
\quad
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, halo y -NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
\quad
cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}, donde
\quad
cada uno de R_{c} y R_{d} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y donde al menos uno de R_{3} y R_{4} no es H;
\quad
cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-5}, (cicloalquil C_{3-5})-alquilo C_{1-3} y NR_{e}R_{f}, donde cada uno de R_{e} y R_{f} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; o R_{5} y R_{6} se unen para formar espirocicloalquilo C_{3-6}; y
cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-2}.
26. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
X es S u O;
Y es S u O;
\quad
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, halo y -NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
\quad
cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-3} y NR_{c}R_{d}, donde
\quad
cada uno de R_{c} y R_{d} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y donde al menos uno de R_{3} y R_{4} no es H;
\quad
cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}; y
cada uno de R_{7} y R_{8} es H.
27. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-propiónico ácido,
Ácido 2-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 1-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico,
Ácido 1-{4-(3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-{4-(5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[5-(4-isopropil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-{4-[5-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico,
Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico, y
Ácido 2-metil-2-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi]-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-[4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetil]sulfanil]-fenilsulfanil}-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico, y
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{3-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-propil}-fenoxi)-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-fenoxi)-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi)-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-{4-{2-[3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-{4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenoxi)-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-{3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4] tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenilsulfanil}-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-{3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il-metilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico,
\newpage
Ácido 2-{4-[3-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico, y
Ácido 2-{4-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-12-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-(4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico, y
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-{4-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-fenoxi)-propiónico,
Ácido 2-{4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-fenilsulfanil)-propiónico,
Ácido 2-(4-(2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-(4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico,
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-fenilsulfanil)-propiónico,
Ácido 2-{4-{2-[3-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil}-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico, y
Ácido 2-{4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-etilsulfanil)-2-metil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico.
\newpage
32. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
33. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o una composición de la reivindicación 32, para su uso en el tratamiento o inhibición de una afección mediada por PPAR-delta, tal como hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, hipercolesteremia, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, dislipidemia, bajo IIDL-C o hipertrigliceridemia, o una afección mediada por PPAR-alfa, tal como Síndrome X (o Síndrome Metabólico), dislipidemia, presión sanguínea elevada, obesidad, glucosa de ayuno alterada, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, aterosclerosis, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia o bajo HDL-C, o ambos, opcionalmente también al menos una afección mediada por PPAR-gamma.
ES04796767T 2003-10-31 2004-10-28 Derivados de acido fenoxiacetico utiles como agonistas dobles del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (ppar). Expired - Lifetime ES2287786T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51656103P 2003-10-31 2003-10-31
US516561P 2003-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2287786T3 true ES2287786T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=34549548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04796767T Expired - Lifetime ES2287786T3 (es) 2003-10-31 2004-10-28 Derivados de acido fenoxiacetico utiles como agonistas dobles del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (ppar).

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7015329B2 (es)
EP (1) EP1684752B1 (es)
JP (1) JP2007527416A (es)
KR (1) KR20060109925A (es)
CN (1) CN1897939A (es)
AR (1) AR046311A1 (es)
AT (1) ATE362367T1 (es)
AU (1) AU2004285530A1 (es)
BR (1) BRPI0416106A (es)
CA (1) CA2544317A1 (es)
CR (1) CR8377A (es)
DE (1) DE602004006529T2 (es)
EA (1) EA009804B1 (es)
EC (1) ECSP066536A (es)
ES (1) ES2287786T3 (es)
IL (1) IL175310A0 (es)
NO (1) NO20062511L (es)
TW (1) TW200528438A (es)
UA (1) UA84035C2 (es)
WO (1) WO2005041959A1 (es)
ZA (1) ZA200604420B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042478A2 (en) 2003-09-19 2005-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JP2007527416A (ja) * 2003-10-31 2007-09-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）二重作動薬として有用なフェノキシ酢酸誘導体
WO2006042245A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel isoxazole compounds having ppar agonist activity
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
CA2663115C (en) 2006-09-08 2015-04-28 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced liver disease
WO2008030604A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3053440B1 (en) 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8461183B2 (en) * 2008-05-26 2013-06-11 Genfit PPAR agonist compounds, preparation and uses
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
EP2612669A4 (en) 2010-08-31 2014-05-14 Snu R&Db Foundation USING THE FÖTAL REPROGRAMMING OF A PPAR AGONIST
BR112013009823A2 (pt) 2010-10-22 2016-07-05 Bayer Ip Gmbh novos compostos heterocíclicos como pesticidas
SI2841437T1 (sl) 2012-04-26 2017-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivati imidazotiadiazola in imidazopirazina kot proteazno aktivirani receptor 4 (PAR4) inhibitorji za zdravljenje agregacije trombocitov
CA2871640A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Par4 agonist peptides
KR102750722B1 (ko) * 2022-03-16 2025-01-09 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 싸이아다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2024153134A1 (zh) * 2023-01-18 2024-07-25 哈尔滨三联药业股份有限公司 五元杂环类化合物及其医药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU4167099A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds as hypoglycemic agents
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
PL351470A1 (en) 1999-04-28 2003-04-22 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
US6417212B1 (en) * 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
EP1310494B1 (en) * 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
EP1578715B1 (en) 2002-12-20 2011-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
JP2007527416A (ja) * 2003-10-31 2007-09-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）二重作動薬として有用なフェノキシ酢酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20050096362A1 (en) 2005-05-05
AU2004285530A1 (en) 2005-05-12
CN1897939A (zh) 2007-01-17
TW200528438A (en) 2005-09-01
KR20060109925A (ko) 2006-10-23
NO20062511L (no) 2006-07-27
US20090131489A1 (en) 2009-05-21
WO2005041959A1 (en) 2005-05-12
ECSP066536A (es) 2006-12-20
EA009804B1 (ru) 2008-04-28
IL175310A0 (en) 2006-09-05
ATE362367T1 (de) 2007-06-15
US7015329B2 (en) 2006-03-21
BRPI0416106A (pt) 2007-01-02
AR046311A1 (es) 2005-11-30
DE602004006529T2 (de) 2008-01-31
DE602004006529D1 (de) 2007-06-28
US20060074246A1 (en) 2006-04-06
US7498351B2 (en) 2009-03-03
UA84035C2 (ru) 2008-09-10
EP1684752B1 (en) 2007-05-16
EA200600878A1 (ru) 2006-10-27
CR8377A (es) 2008-11-24
ZA200604420B (en) 2007-10-31
CA2544317A1 (en) 2005-05-12
EP1684752A1 (en) 2006-08-02
JP2007527416A (ja) 2007-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090131489A1 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
ES2378435T3 (es) �?cidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos y análogos
US8242173B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7875744B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
ES2349143T3 (es) Acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos.
MXPA06004897A (es) Derivados de acidos fenoxiaceticos utiles como agonistas dobles de receptor activado por proliferador de peroxisoma
HK1104523B (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
HK1101758B (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs