ES2349143T3 - Acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos. - Google Patents

Acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula (I): **Fórmula** donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; Z es S, O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z no es CH2; 10 R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, 15 ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1- C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R3 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9; o R5, R6 y el atomo de carbono al que estan unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son prevalentes en el mundo y a menudo están asociadas con 5 otras enfermedades tales como la diabetes y la obesidad. Muchos estudios de poblaciones han intentado identificar los factores de riesgo para las ECV; de estos, los elevados niveles en plasma de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), elevados niveles
10 en plasma de triglicéridos (>200 mg/dl), y bajos niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se considera que se encuentran entre los más importantes. En la actualidad, existen pocas terapias dirigidas a los bajos HDL-C y triglicéridos.
15 Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son sensores metabólicos que regulan la expresión de los genes implicados en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Los agonistas del subtipo
20 PPARα, tal como LOPID® (gemfibrozil) y TRICOR® (fenofibrato), y los agonistas del subtipo PPARγ, tales como AVANDIA® (maleato rosiglitazona), se utilizan para el tratamiento de la dislipidemia y la diabetes, respectivamente. Otro miembro de esta familia de
25 receptores nucleares, el receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR delta o PPARδ) es también un factor de transcripción necesario referido por estar implicado en la regulación de los genes implicados en el metabolismo de lípidos y el gasto de energía. Se ha
30 demostrado que PPAR delta actúa como un receptor "compuerta" que modula la expresión de otros PPAR (Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Cada subtipo de receptor tiene una distribución distinta en los tejidos: 1) PPARα muestra la expresión más alta en
35 el hígado, 2) PPARγ aparece principalmente en el tejido adiposo, y 3) PPARδ tiene la distribución más amplia -ubicuamente en rata adulta (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) y en todos los tejidos humanos sometidos a ensayo hasta la fecha, incluyendo hígado, riñón, adiposo abdominal y musculatura esquelética (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8):13191327).
Recientemente, se han publicado potentes ligandos para PPARδ, que proporcionan una mejor comprensión de su función en el metabolismo de lípidos. El efecto principal de estos compuestos en ratones db/db (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) y monos rhesus obesos (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311) fue un aumento del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y un descenso de triglicéridos, con un pequeño efecto sobre la glucosa (aunque los niveles de insulina descendieron en monos). La HDL-C elimina el colesterol de las células periféricas a través de un procedimiento denominado transporte inverso de colesterol. La primera etapa y limitante de la velocidad, una transferencia de colesterol celular y fosfolípidos al componente apolipoproteína A-I de HDL, está mediada por el transportador A1 de la casete de unión a ATP (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). Se ha demostrado que la activación de PPARδ aumenta el nivel de HDL-C a través de la regulación transcripcional de ABCA1 (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311). A través de la inducción de la expresión del ARNm de ABCA1 en macrófagos, los agonistas de PPARδ pueden aumentar los niveles de HDL-C en los pacientes y eliminar el colesterol en exceso de los macrófagos cargados de lípidos, inhibiendo de ese modo el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. La terapia existente para la hipercolesterolemia incluye los fármacos de estatina, que disminuye LDL-C pero muestra un pequeño efecto sobre HDLC, y los fibratos, agonistas de PPARα que tienen poca potencia e inducen sólo una modesta elevación de HDL-C. Además, como los fibratos, los agonistas de PPARδ pueden reducir también los triglicéridos, un factor de riesgo adicional para las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Se ha demostrado que los elevados niveles de ácidos grasos libres contribuyen a la resistencia a la insulina y al progreso de la diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 May-Jun), 111(3), 241-8).
Los ejemplos de los agonistas de PPAR delta conocidos diversamente útiles para la hiperlipidemia, la diabetes, o la aterosclerosis incluyen L-165041 (Leibowitz et al., 2000) y GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the Unidaded States of America (2001), 98(9), 5306-5311). El tratamiento de monocitos THP-1 diferenciados con GW501516 indujo la expresión del ARNm de ABCA1 y aumentó el eflujo de colesterol desde esas células.
Compendio de la Invención
La invención caracteriza compuestos de la Formula
(I) siguiente:
imagen1
donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; Z es O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención también caracteriza composiciones que incluyen uno o más compuestos de Formula (I) y un portador o excipiente farmacéutico.
Estas composiciones y los métodos siguientes pueden incluir adicionalmente agentes farmacéuticamente activos adicionales, tales como agentes que disminuyen los lípidos o agentes que disminuyen la presión arterial, o ambos.
Otro aspecto de la invención incluye métodos de utilización de los compuestos o composiciones descritos en diferentes métodos para tratar, prevenir, o inhibir el progreso de, una afección mediada directamente o indirectamente por PPAR delta. Dicha afección incluye, pero no está limitada a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, y obesidad.
Una realización de la presente invención es un método para tratar una afección mediada por PPAR-delta, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición descritos en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un método para inhibir el comienzo y/o inhibir el progreso de una afección mediada por PPAR-delta, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición descritos en la presente memoria.
Los ejemplos de las afecciones que se pueden tratar con un agonista de PPAR delta incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, y obesidad. La dislipidemia incluye hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia mixta. Por ejemplo, la dislipidemia (incluyendo la hiperlipidemia) puede ser una o más de las siguientes afecciones: bajas HDL (< 35 o 40 mg/dl), altos triglicéridos (> 200 mg/dl), y altas LDL (> 150 mg/dl).
Las características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes de la discusión detallada, los ejemplos, y las reivindicaciones de más abajo.
Descripción Detallada
La invención caracteriza composiciones que contienen compuestos de Formula (I) en la sección Compendio anterior, y los métodos que las utilizan.
Los compuestos preferidos de la invención son potentes agonistas de PPAR delta que tienen al menos una y preferiblemente dos o tres de las siguientes características cuando se administran a pacientes con hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajo HDL-C, obesidad, diabetes y/o Síndrome X Metabólico: 1) aumento de los niveles de HDL-C, 2) disminución de triglicéridos, 3) disminución de ácidos grasos libres, y 4) disminución de los niveles de insulina. La mejora de los niveles de HDL-C y triglicérido es beneficiosa para la salud cardiovascular. Además, la disminución del nivel de triglicéridos y de ácidos grasos libres contribuye a reducir la obesidad y mejorar o prevenir la diabetes.
El PPAR delta, expresándose ubicuamente, puede actuar como un receptor compuerta que regula la expresión/actividad de otros receptores nucleares tales como otros PPAR. Por ejemplo, se ha demostrado que PPAR delta bloquea la adipogénesis mediada por PPARγ y la expresión de la acil-CoA oxidasa; también se ha demostrado que está asociado con los co-represores de receptores nucleares SMRT (mediador silencioso para receptores de hormonas retinoides y tiroideas), SHARP (SMART y proteína represora asociada a histona desacetilasa), y HDAC (histona desacetilasa). De este modo, las afecciones mediadas directamente por estos receptores nucleares, tales como la obesidad y la diabetes de tipo II, pueden estar mediadas indirectamente por PPAR delta (Véase, por ejemplo, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618).
Algunos aspectos de la invención se refieren al tratamiento de la hipertrigliceridemia, aumento de los niveles de HDL, disminución de los niveles de LDL, y/o disminución del colesterol total. Preferiblemente, los métodos de tratamiento están asociados con mejoras de la extensión, la duración, o el grado de los efectos secundarios, tales como el edema, asociado normalmente con otras terapias existentes.
La invención se describe adicionalmente más abajo. La memoria se dispone como sigue: A) Términos; B) Compuestos; C) Síntesis; D) Formulación y Administración; E) Uso; F) Ejemplos Biológicos; G) Otras Realizaciones; y reivindicaciones.
A. Términos
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio, la prevención, el tratamiento, o el retraso del comienzo o progreso de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Las afecciones mediadas directa o indirectamente por PPAR delta incluyen, pero no están limitadas a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, y obesidad.
Para los fines terapéuticos, el término "cantidad eficaz en conjunto" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que esté siendo tratado. Para los fines profilácticos (es decir, inhibición del comienzo o progreso de un trastorno), el término "cantidad eficaz en conjunto" hace referencia a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que trata o inhibe en un sujeto el comienzo o progreso de un trastorno que esté siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico. Así, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz independientemente; (b) al menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinado con el segundo fármaco o fármacos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos (o más) fármacos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administran juntos.
A no ser que se especifique lo contrario, según se utilizan en la presente memoria y utilizados solos o como parte de un grupo sustituyente, "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas lineales o ramificadas que tienen 1 a 8 átomos de carbono, tales como C1-C6, C1-C4, C3-C8, C2-C5, o cualquier otro intervalo, y a no ser que se especifique lo contrario, incluyen radicales tanto sustituidos como no sustituidos. Por ejemplo, los radicales alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, nhexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi se forman a partir de los grupos alquilo de cadena lineal
o ramificada previamente descritos. "Alquilo" y "alcoxi" incluyen radicales no sustituidos o sustituidos con una o más sustituciones, tal como entre 1 y 5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser los mismos (dihidroxi, dimetilo), similares (cloro, fluoro), o diferentes (sustituidos con clorobencilo o aminometilo). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, trifluorometilo, y 3yodociclopentilo), hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo), aminoalquilo (tal como aminometilo, 2-aminoetilo, 3aminopropilo, y 2-aminopropilo), alcoxilalquilo, nitroalquilo, alquilalquilo, cianoalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, fenoxialquilo, heteroariloxialquilo (tal como 2-piridiloxialquilo), heterocicliloxi-alquilo (tal como 2-tetrahidropiranoxialquilo), tioalquilalquilo (tal como MeS-alquilo), tiofenilalquilo (tal como phS-alquilo), carboxilalquilo, etcétera. Un grupo di(alquil C1-C3)amino incluye grupos alquilo seleccionados independientemente, para formar, por ejemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, además de los grupos dialquilamino que tienen dos de los mismos grupos alquilo tales como dimetilamino o dietilamino.
El término "alquenilo" incluye los radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente anteriores con al menos un enlace doble carbono-carbono (sp2). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etcétera. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4inilo, están agrupados en forma de alquinilos en la presente memoria. Alquenilo incluye cicloalquenilo. Están incluidas las formas cis y trans o (E) y (Z) en la invención. "Alquenilo" puede estar sustituido con una o más sustituciones incluyendo, pero no limitadas a, cianoalquenilo, y tioalquenilo.
El término "alquinilo" incluye los radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente anteriores con al menos un enlace triple carbono-carbono (sp). Los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos, y pentinilos. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4-inilo, están agrupados en forma de alquinilos en la presente memoria. Alquinilo no incluye cicloalquinilo.
El término "Ac" según se utiliza en la presente memoria, utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetilo (CH3CO-). El término "acilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sustituyente que tiene un grupo carbonilo (C=O) y uno o más grupos alquilo o alquileno. Por ejemplo, acilo C2-C4 incluye sin limitación, acetilo, CH3CH2(C=O)-CH2-, y CH3CH2CH2(C=O)-.
El término "halógeno" o "halo" incluirán yodo, bromo, cloro y flúor.
Los términos "arilo" o "Ar" según se utilizan en la presente memoria hacen referencia a un sistema anular aromático hidrocarbonado no sustituido o sustituido tal como fenilo y naftilo. Cuando el grupo Ar o arilo está sustituido, éste puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 fluorado (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C1-C8 fluorado (por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, C1-C8 alquilcarbonilo tal como acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C1-C4 (es decir, -NH-alquil C1-C4), dialquil(C1-C4)amino (es decir, -N-[alquil C1-C4]2 donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), o fenilo no sustituido, mono-, di-o tri-sustituido donde los sustituyentes en el fenilo se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 fluorado, alcoxi C1-C8 fluorado, halógeno, ciano, acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino o heteroarilo de cinco o seis miembros que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
El término "heteroarilo" según se utiliza en la presente memoria representa un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico de cinco o seis miembros no sustituido o sustituido, estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranoilo, benzopirazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furanoilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranoilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, o triazolilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener de uno a tres sustituyentes incluyendo, pero no están limitados a, alquilo C1-C8, halógeno, y arilo.
El término "heterociclilo" incluye los anillos no aromáticos sustituidos opcionalmente que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (O, S, N) o radical heteroátomo (SO2CO, CONH, COO) en el anillo. Un heterociclilo puede ser saturado, parcialmente saturado, no aromático, o fusionado. Los ejemplos de heterociclilo incluyen ciclohexilimino, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piridilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, y tienilo.
A no ser que se indique lo contrario, heteroarilo y heterociclilo pueden tener una valencia que los conecte al resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de una heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Preferiblemente un heterociclilo monocíclico tiene entre 5 y 7 átomos anulares, o entre 5 y 6 átomos anulares; pueden ser entre 1 y 5 heteroátomos o radicales heteroátomo en el anillo, y preferiblemente entre 1 y 3,
o entre 1 y 2 heteroátomos o radicales heteroátomo.
Heterociclilo y heteroarilo también incluyen anillos fusionados, por ejemplo, bicíclicos, tales como aquellos fusionados opcionalmente con un anillo aromático de cinco
o seis miembros carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis miembros sustituido opcionalmente que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno fusionados con un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente. Dicho anillo aromático de cinco o seis miembros heterocíclico fusionado con dicho anillo aromático de cinco o seis miembros puede contener 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno donde éste es un anillo de seis miembros, o 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre donde éste es un anillo de cinco miembros.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de su definición en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que son clínicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como mediante los métodos representados en la presente memoria.
Cuando se combinan radicales químicos, tal como en etoximetilo o feniletilo, el término se describe en la dirección de la periferia al punto de conexión del resto de la molécula. Por ejemplo, etoximetilo es CH3CH2OCH2-y feniletilo es un grupo fenilo conectado mediante -CH2CH2al resto de la molécula (y no un grupo fenilo conectado a la molécula con un grupo CH3CH2 como sustituyente en el fenilo). Cuando se utilizan paréntesis, estos indican una substitución periférica.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificada, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la invención se describen adicionalmente en la sección siguiente.
B. Compuestos
La presente invención caracteriza composiciones que contienen y métodos que utilizan los compuestos de Formula (I) descritos antes. A no ser que se especifique lo contrario, en la Formula (I), cada hidrocarbilo (alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, etc) o heterocarbilo (heterociclilo, heteroarilo, radical heteroátomo tal como sulfonilo, amino, amido, etc.) puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, "alquilo" incluye alquilo sustituido y no sustituido y "heterociclilo" y "arilo" y "alcoxi" etcétera, pueden estar también sustituidos o no sustituidos. Por ejemplo, cuando R4 es "metilo o metoxi", a no ser que se indique lo contrario, estos términos
incluyen
colectivamente incluyen: metilo, metoxi,
trifluorometilo,
trifluorometoxi, difluorometilo,
difluorometoxi,
fluorometilo, fluorometoxi,
clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi, etcétera.
Los ejemplos incluyen los compuestos donde: (a) X es S u O; (b) X es un enlace covalente; (c) X es O; (d) Y es O; (e) Y es S; (f) Z es O; (g) Zes CH o CH2; (h) m es 1;
(i)
m es 2; (k) n es 1; (I) R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, F, Cl, y Br; (m) R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, metoxi, F y Cl; (n) R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, acetilo, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2; (o) R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; (p) R4 se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2; (q) R3 se selecciona independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2, y R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, metilo, y metoxi; (r) R3 se selecciona entre metilo, metoxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH, y -COCH3, y R4 se selecciona entre H, Cl, y metilo; (s) R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7; (t) R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7,
cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3C7)alcoxi C1-C7; (u) R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona entre F, Cl, acetilo, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi; (v) R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, y R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo; (w) X es O e Y es O; (x) Z es O e Y es O;
(y)
R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi; (z) X es O, Y es O, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi; (z2) Z es O, Y es O, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi; (aa) R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi, y R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7; (bb) X es O, Y es O, Z es O, R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi, y R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7; (cc) X es O, Y es O, Z es O, R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se
selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi; (dd) X es O, Y es O, Z es O, R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi, y R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7; (ee) X es O, Y es O, Z es O, R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi, y R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3C7)oxialcoxi C1-C7; (ff) X es O, Y es O o S, Z es O, R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi, m es 1, y n es 1; (gg) X es O, Y es O o S, Z es O, R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo, R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi, m es 1, n es 1, y R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7; o combinaciones de los anteriores.
Los compuestos de la presente invención se pueden
seleccionar adicionalmente entre:
Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido (2-metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)etil]-alilsulfanil}-fenoxi)acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {4-[3,3-difluoro-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenil}acético;Ácido {2-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-pentilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]2-metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]2-metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[3-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[3-fenil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]fenoxi}acético;Ácido {4-[2,2-difluoro-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)[1,3]dioxan-2-ilmetilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {4-[2,2-dimetil-4-(4-trifluorometilfenoximetil)-[1,3]dioxolan-4-ilmetilsulfanil]-2metil-fenoxi}acético;Ácido [2-metil-4-(2-fenoximetil-alilsulfanil)fenoxi]acético;Ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(4-dimetilamino-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {2-trifluorometil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-metoxi-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-but-3enilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {4-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-alilsulfanil]2-metil-fenoxi}acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;Ácido {2-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {2-cloro-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenil}acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}acético;Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometoxifenoxi)-propilsulfanil]-fenil}acético; yÁcido {3-cloro-4-[3-metil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenil}acético.
Adicionalmente, el siguiente es un compuesto de la presente invención: ácido [2-metil-4-[[2-[[4(trifluorometil)fenoxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]acético.
La presente invención también proporciona composiciones que contienen y métodos que utilizan compuestos de Formula (I). En particular, la presente invención proporciona composiciones que contienen y métodos que utilizan compuestos de Formula (I) como se ha ilustrado antes.
Los ejemplos de los compuestos preferidos incluyen los descritos en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
Número de Compuesto
Estructura
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Número de Compuesto
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La presente invención también caracteriza compuestos
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5 donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb donde Ra y Rb
10 son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9;o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o 5 o 6 miembros heterociclilo; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un ejemplo concreto de tales compuestos es el ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]tio]metil]-2propenil]tio]fenoxi]-acético,
imagen1
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (s ancho, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+); (CE50 PPAR delta: 80,45, 38 nM).
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos puede existir por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe
entender que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que 5 como tales estén incluidas en la presente invención. Por añadidura, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
10
Los siguientes son otros compuestos de interés:
imagen1
15 ácido {4-[2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,99 (s,
20 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,52 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+); (CE50 PPAR delta: 13, 18 nM);
imagen1
25
ácido [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-2propenil]sulfinil]fenoxi]-acético RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 3 H), 7,35 (s, 1 H),
30 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,44 (s, 1H), 5,20 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,52 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 427 (M-H+); (CE50 PPAR delta: >3000 nM);
5
imagen1
ácido [2-metil-4-[[2-[[[5-(trifluorometil)-2piridinil]oxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético RMN H1 (300 MHz, CD3OD δ 8,02 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1
10 H), 6,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 414 (M+H+). Anál. Calculado para C21H22F3NO4S+ 0,4 H2O: C, 54,26; H, 4,51; N, 3,33. Encontrado: C, 54,12; H, 4,28; N, 3,56; (CE50 PPAR
15 delta: >3000 nM);
imagen1
ácido [5-cloro-2-[[2-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-2propenil]tio]fenoxi]-acético RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s ancho, 1 H), 7,27 (d, J
20 = 8,4 Hz, 1 H), 6,95-6,91 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Anál. Calculado para C19H16ClF3O4S: C, 52,72; H, 3,73. Encontrado: C, 52,53; H, 3,52; (CE50 PPAR delta: >3000
25 nM); y
imagen1
ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]amino]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético
RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 412 (M+H+); (CE50 PPAR delta: >500 nM).
La invención proporciona los compuestos descritos y las formas farmacéuticamente aceptables, íntimamente relacionadas de los compuestos descritos, tales como las sales, los ésteres, las amidas, los hidratos o sus formas solvatadas; las formas enmascaradas o protegidas; y las mezclas racémicas, o las formas enantioméricamente u ópticamente puras.
Las sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C1-C8, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico no aromático) sales de adición de aminoácidos, ésteres, y amidas que son con una razón beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas. Las sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio, así como cationes amonio, amonio cuaternario, y amina no tóxicos tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias C1-C6 y di(alquil C1-C6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas están derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias C1-C3, y di(alquil C1-C2)aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen ésteres alquílicos C1-C7, cicloalquílicos C5-C7, fenílicos y fenilalquílicos C1-C6. Los ésteres preferidos incluyen los ésteres metílicos.
La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, amino, o carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios y procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria, y sus modificaciones mínimas, también se encuentran dentro del alcance de la invención.
GRUPOS PROTECTORES DE HIDROXILO
La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
Éteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos
incluyen metiloximetilo, metiltiometilo, tbutiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4metoxitetrahidrotio-piranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofuranoilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7aoctahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurano-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, onitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-y 4picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p, p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo, pmetoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(Imidazol-1-ilmetil)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'
pirenilmetilo,
9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9
fenil-10-oxo)antrilo,
1,3-benzoditiolan-2-ilo, y S,S
dioxido de benzisotiazolilo.
Éteres Silílicos
Los ejemplos de los éteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y tbutilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, el grupo hidroxilo puede estar protegido en forma de un éster. Los ejemplos de los ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato)
Carbonatos
Los ejemplos de los carbonatos incluyen metilo, 9nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, Sbencilo tiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
fluorenilmetilo,
etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2
(trimetilsilil)etilo,
2-(fenilsulfonil)etilo, 2
(trifenilfosfonio)etilo,
isobutilo, vinilo, alilo, p
Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Diversos
Los ejemplos de los ésteres diversos incluyen 2,6dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, α-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4dinitrofenilsulfenato
Sulfonatos
Los ejemplos de los sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
GRUPOS PROTECTORES DE AMINO
La protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Los ejemplos de los carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Carbamatos
Los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10tetrahidrotioxantil)]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo sustituido
Los ejemplos de los carbamatos de etilo sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'-y 4'piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, tbutilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, Nhidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, pmetoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, pclorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(ptoluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, mcloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica
Los ejemplos de la escisión fotolítica incluyen mnitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Los ejemplos de los derivados de tipo urea incluyen el derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-ptoluenosulfonilaminocarbonilo, y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos Diversos
Los ejemplos de los carbamatos diversos incluyen tamilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2furanoilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Los ejemplos de las amidas incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, Ntricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-pfenilbenzoilo.
Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, Nacetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2ona.
Derivados Imida Cíclicos
N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 5-sustituido 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 5-sustituido 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, y 1-sustituido 3,5-dinitro-4-piridonilo.
GRUPOS PROTECTORES DE NH ESPECIALES
Los ejemplos de los grupos protectores de NH especiales incluyen
N-Alquil y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, Ntrifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, Nferrocenilmetilo, y N'-óxido de N-2-picolilamina.
Derivados Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-pmetoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
PROTECCIÓN PARA EL GRUPO CARBOXILO
Ésteres
Los ejemplos de los ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, benzoato.
Ésteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, α-metilfenacilo, pmetoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
Ésteres Etílicos Sustituidos en la Posición 2
Los ejemplos de los ésteres etílicos sustituidos en la posición 2 incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, ω-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, α-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Ésteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(onitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, pmetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4picolilo y p-P-bencilo.
Ésteres Silílicos
Los ejemplos de los ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, ipropildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-tbutilmetilsililo.
Ésteres Activados
Los ejemplos de los ésteres activados incluyen tioles.
Derivados Diversos
Los ejemplos de los derivados diversos oxazoles, 2alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto(III).
Ésteres Estannílicos
Los ejemplos de los ésteres estannílicos incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
C. Síntesis
La invención proporciona métodos para elaborar los compuestos descritos de acuerdo con métodos de síntesis orgánica convencionales así como métodos de síntesis de matrices y combinatorios. Los Esquemas A a G describen las rutas sintéticas sugeridas. Utilizando estos Esquemas, las pautas de más abajo, y los ejemplos de los compuestos 1-28, un experto en la técnica puede desarrollar métodos análogos o similares para un compuesto dado que pertenecen a la invención. Estos métodos son representativos de los Esquemas sintéticos preferidos, pero no se deben considerar limitantes del alcance de la invención.
Un experto en la técnica advertirá que la síntesis de los compuestos de la presente invención se puede efectuar adquiriendo un intermedio o compuestos intermedios protegidos descritos en cualquiera de los Esquemas descritos en la presente memoria. Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos en la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, Estos grupos protectores se pueden eliminar en cualquier fase posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales. El compuesto se puede resolver también mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
Los ejemplos de las rutas sintéticas descritas incluyen los Ejemplos 1 a 7. Se pueden elaborar compuestos análogos a los compuestos diana de estos ejemplos de acuerdo con rutas similares. Los compuestos descritos son útiles en la investigación básica y como agentes farmacéuticos descritos en la sección siguiente.
Pautas Generales
Una síntesis preferida de Formula (I) se demuestra en los Esquemas A a G.
imagen3
De acuerdo con el Esquema A, el fenol A-A, varios de
los cuales son asequibles comercialmente (tal como 3
metilfenol, 2-etilfenol, 2-propilfenol, 2,3-dimetilfenol,
15 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol, y 2aminofenol), es alquilado para formar el éster etílico de ácido fenoxiacético A-B con un éster de ácido haloacético adecuado tal como éster etílico de ácido bromoacético, en presencia de una base apropiada tal como Cs2CO3, K2CO3, o
20 NaH, en un disolvente adecuado tal como CH3CN o THF. La sulfonación del éster etílico de ácido fenoxiacético A-B con un agente sulfonante apropiado, tal como ácido clorosulfónico, ocurre selectivamente en posición para proporcionar éster etílico de ácido 4
25 clorosulfonilfenoxiacético A-C. La transformación del cloruro de sulfonilo A-C en el bencenotiol A-D se completa utilizando un metal como agente reductor, tal como estaño o cinc, en un medio ácido tal como etanol o dioxano.
En los Esquemas B, D, y E, R8 y R9 se pueden
seleccionar entre, por ejemplo, H, alquilo C1-C8, C2-C8
alquenilo, fenilo, halo, y ciano.
imagen4
En el Esquema B, la reacción de Mitsunobu del 1,3
diol B-B con el fenol B-A proporciona el alcohol B-C
empleando una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, y
15 un reactivo azodicarbonilado tal como azodicarboxilato de diisopropilo, en un disolvente adecuado tal como THF. El éster etílico de ácido fenoxiacético B-D se obtiene en dos etapas: (1) conversión del alcohol B-C en el mesilato en condiciones normales empleando cloruro de
20 metanosulfonilo y trietilamina en un disolvente apropiado tal como CH2Cl2, y (2) alquilación del bencenotiol B-D, preparado de acuerdo con el Esquema A anterior, con el mesilato intermedio utilizando una base adecuada tal como Cs2CO3, K2CO3, o NaH, en un disolvente apropiado tal como CH3CN o THF, en nitrógeno. En condiciones de saponificación convencionales el éster etílico de ácido fenoxiacético B-D se convierte en el ácido B-E en nitrógeno. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen utilizar NaOH como base en un sistema disolvente alcohólico tal como agua-metanol, o utilizando LiOH como base en un sistema de agua-THF más suave.
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En el Esquema C, el malonato C-A sustituido con R5 y R6 se reduce al propano-1,3-diol C-B utilizando un agente 15 reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. Después de convertir el propano-1,3-diol C-B en el dimesilato C-C utilizando cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en un disolvente apropiado tal como CH2Cl2, C-C reacciona con 20 el fenol B-A en presencia de una base adecuada tal como Cs2CO3, K2CO3, o NaH en un disolvente apropiado tal como CH3CN o THF para producir el mesilato C-D. El éster etílico de ácido fenoxiacético C-E se obtiene mediante alquilación del bencenotiol A-D, preparado de acuerdo con 25 el Esquema A anterior, con el mesilato C-D utilizando una base adecuada tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaH en un
disolvente apropiado tal como CH3CN o THF en nitrógeno. En condiciones de saponificación convencionales el éster etílico de ácido fenoxiacético C-E se convierte en el ácido C-F en nitrógeno. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen la utilización de NaOH como base en un sistema disolvente alcohólico acuoso tal como aguametanol, o la utilización de LiOH como base en un sistema de agua-THF más suave.
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De acuerdo con el Esquema D, el aldehído D-B se
podría preparar en dos etapas mediante metilación del
ácido D-A utilizando (trimetilsilil)diazometano como
15 agente de metilación seguido de reducción del éster metílico intermedio con un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilalumio. El aldehído D-B se transforma en el epóxido D-C mediante reacción con metiluro de dimetilsulfonio, que se genera in-situ a
20 partir de tratamiento de yoduro de trimetilsulfonio con
una base fuerte tal como anión DMSO. La apertura del anillo epoxídico de D-C con el bencenotiol A-D en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de tetrabutilamonio proporciona el D-D, que se oxida a la 5 cetona D-E en condiciones de oxidación suaves utilizando anhídrido acético y dimetilsulfóxido. Se pueden llevar a cabo varios tipos de olefinación de la cetona D-E para proporcionar el alqueno D-F. Por ejemplo, la reacción de Wittig y la olefinación de D-E con reactivo Tebbe
10 proporcionarán D-F. Finalmente, la saponificación del éster etílico D-F en condiciones normales producen el ácido D-G.
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El Esquema E muestra otra ruta para preparar el ácido E-E como se demuestra en el Esquema B. En el Esquema E, el epóxido E-B se obtiene mediante tratamiento del fenol B-A con una base apropiada tal como carbonato de cesio seguido de alquilación con el 2-clorometiloxirano E-A. La apertura del anillo epoxídico de E-B con el bencenotiol A-D, preparado en el Esquema A anterior,
en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de
tetrabutilamonio proporciona el alcohol E-C, que se oxida
a la cetona E-D en condiciones de oxidación suaves
5 utilizando anhídrido acético y dimetilsulfóxido. Se
pueden llevar a cabo varios tipos de olefinación de la
cetona E-D para proporcionar el alqueno B-D. Por ejemplo,
la reacción de Wittig y la olefinación de E-D con
reactivo Tebbe proporcionarán B-D. Finalmente, la 10 saponificación del éster etílico B-D en condiciones
normales proporciona el ácido B-E.
imagen8
15 De acuerdo con el Esquema F, el ácido (4hidroxifenil)acético F-A, una variedad de los cuales son asequibles comercialmente (tal como ácido 3-bromo-4hidroxifenilacético, ácido 3-cloro-4-hidroxifenilacético, ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético, ácido 4-hidroxi-3
20 metoxifenilacético, y ácido 4-hidroxi-3nitrofenilacético), es metilado para formar el éster metílico de ácido (4-hidroxifenil)acético F-B en metanol en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
adecuado tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. El fenol F-B se convierte en el éster metílico de ácido (4dimetiltiocarbamoiloxifenil)acético F-C mediante reacción con cloruro de dimetiltiocarbamoilo en presencia de 5 algunas bases apropiadas tales como trietilamina y 4(dimetilamino)piridina. A elevada temperatura, en el intervalo preferido de 250 a 300°C, F-C es reordenado al éster metílico de ácido (4-dimetilcarbamoilsulfanilfenil)acético F-D en un disolvente de alto punto de
10 ebullición tal como tetradecano. Mediante tratamiento con una base adecuada tal como metóxido de sodio F-D se transforma en el éter metílico de ácido (4mercaptofenil)acético F-E.
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En el Esquema G, el éster metílico de ácido acético G-A se obtiene mediante alquilación de bencenotiol F-E, preparado de acuerdo con el Esquema F anterior, con el mesilato C-D utilizando una base adecuada tal como Cs2CO3, K2CO3, o NaH en un disolvente apropiado tal como
CH3CN o THF saponificación hidroliza al ácido G-B.
en nitrógeno.normales el éster En condiciones metílico G-A de se
25
Ejemplos
imagen10
Ejemplo I Esquema 1
A un matraz que contenía ácido clorosulfónico (15,0
mL, 226 mmoles) a 4°C se le añadió (2-metilfenoxi)acetato
de etilo 1-A (10,0 g, 51,6 mmoles) lentamente. La mezcla
10 se agitó a 4°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h, y después se vertió agua helada. El sólido de color blanco precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío durante la noche para proporcionar 14,0 g (93%) de 1-B en forma de un sólido de color blanco; RMN
15 H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+).
Éster etílico de ácido (4-mercapto-2metil-fenoxi)-acético
imagen1
A una solución de 1-B (4,70 g, 16,1 mmoles) en EtOH (20 mL) se le añadió una solución de HCl 4,0 M en dioxano (20 mL) seguido de polvo de estaño de malla 100 (9,80 g, 82,6 mmoles) en porciones. La mezcla se sometió a reflujo
5 durante 2 h, se vertió en CH2Cl2/hielo (100 mL), y se filtró. El producto filtrado se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 3,56 g (98%) de 1-C en forma de un aceite de color
10 amarillo; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
imagen11
Una mezcla de 4-trifluorometilfenol (49,0 g, 302 mmoles), 2-metileno-1,3-propanodiol (40,0 g, 454 mmoles), y azodicarboxilato de diisopropilo (67,4 g, 333 mmoles) en CH2Cl2 (400 mL) a 0°C se cargó con una solución de trifenilfosfina (87,2 g, 333 mmoles) en CH2Cl2 (400 mL) gota a gota. Después de agitar la mezcla a 0°C y después de dejar templando a temperatura ambiente durante la noche, el CH2Cl2 se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió Et2O y hexano, y la mezcla se enfrió a 0°C. El sólido precipitado se filtró, y el producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 35,2 g (50%) de 2-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,27 (d, J = 6,0 Hz, 2
H).
éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
imagen1
Procedimiento general 1 para la formación del tioéter:
A una solución de 2-A (18,1 g, 78,2 mmoles) en CH2Cl2 (400 mL) a 0°C se le añadieron Et3N (23,0 mL, 165 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (13,4 g, 117 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con NaHCO3 saturado (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 24,2 g del producto bruto.
Una mezcla del producto bruto anterior, éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético 1-C (21,2g, 93,8 mmoles), y Cs2CO3 (76,2 g, 234 mmoles) en CH3CN (290 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las
capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para proporcionar 28,8 g (84%) de 2-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 1 Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
Procedimiento general 2 para la hidrólisis de los ésteres etílico y metílico:
A una solución de 2-B (28,8 g, 65,5 mmoles) en THF (576 mL) a 0°C en N2 se le añadió LiOH 1,0 M (131 mL, 131 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se enfrió a 0°C, se aciduló con HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos se secaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para dar 26,7 g (99%) del Compuesto 1; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+). Análisis calculado para C20H19O4F3S.0,1H2O: C, 57,99; H, 4,67; S, 7,74; F, 13,76, encontrado: C, 58,06; H, 4,64; S, 7,46; F, 13,91.
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Ejemplo II Esquema 4
A una solución de 4-A (1,00 g, 4,59 mmoles) en Et2O (20 mL) y MeOH (10 mL) se le añadió (trimetilsilil)diazometano 1,0 M (9,16 mL, 9,16 mmoles)
10 en hexano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en Et2O, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó, y se concentró para dar 1,04 g (98%) de 4-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54
15 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2 H); MS (ES) m/z: 255 (M+Na+).
imagen1
3-(4-Trifluorometil-fenil)-propionaldehído
A una solución de 4-B (1,10 g, 4,74 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) a -78°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M (4,74 mL, 4,74 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min y se sofocó con HCl al 10% en MeOH (5 mL). Después de templar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proporcionar 796 mg (83%) de 4-C; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H).
imagen1
2-[2-(4-Trifluorometil-fenil)etil]-oxirano
Una mezcla de NaH (52 mg, 1,3 mmol; 60% en aceite mineral) en DMSO (15 mL) se calentó a 70°C durante 30 min y se dejó enfriando a temperatura ambiente. Después de diluir con THF (10 mL), a la mezcla a 0°C se le añadió lentamente una solución de yoduro de trimetilsulfonio (306 mg, 1,50 mmoles) en DMSO (10 mL). Después de agitar durante 10 min a 0°C, se introdujo una solución de 4-C (202 mg, 1,00 mmoles) en THF (10 mL). Se continuó agitando durante 1 h a 0°C y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proporcionar 147 mg (68%) de 4D; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,88-2,78 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 4,9, 2,7 Hz, 1 H),
1,98-1,73 (m, 2 H).
Éster etílico de ácido {4-[2-Hidroxi-4-(4-trifluorometil-fenil)butilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético
imagen1
Una mezcla de 4-D (251 mg, 1,16 mmoles), éster
10 etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético 1-C (394 mg, 1,74 mmoles), y fluoruro de tetrabutilamonio (0,12 mL, 0,12 mmol; 1,0 M en THF) en THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
15 (EtOAc/hexano: 1/5) para dar 250 mg (49%) de 4-E; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,01
20 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,91-2,81 (m, 1 H), 2,792,66 (m, 2 H), 2,56 (s ancho, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,841,76 (m, 2 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
imagen1
25
Éster etílico de ácido {2-Metil-4-[2-oxo-4-(4-trifluorometilfenil)-butilsulfanil]-fenoxi)-acético
Una mezcla de 4-E (370 mg, 0,837 mmoles) en Ac2O 30 (2,5 mL) y DMSO (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con agua, y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para dar 278 mg (75%) de 4-F; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J
5 = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,92 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Naimagen13 +
10
Éster etílico de ácido (2-Metil-4-{2-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-alilsulfanil}-fenoxi)-acético
A una solución de 4-F (53 mg, 0,12 mmoles) en THF (1
15 mL) a -78°C se le añadió lentamente reactivo de Tebbe 0,5 M (0,24 mL, 0,12 mmoles) en tolueno. La mezcla se templó gradualmente a 0°C, se agitó a la misma temperatura durante 4,5 h, se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se
20 concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para dar 10 mg (19%) de 4-G; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2
25 H), 4,61 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,82 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 461 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 2
Ácido (2-metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]5 alilsulfanil}-fenoxi)-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el
Compuesto 2 (85%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J =
8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H),
10 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 2,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 433 (M+Na+).
15 Ejemplo III Esquema 5
imagen1
Éster 2-clorometil-alílico de ácido metanosulfónico
A una solución de 2-metilenopropano-1,3-diol (257
mg, 2,92 mmoles) en CH2Cl2 (4 mL) y CH3CN (4 mL) a 0°C se
le añadieron Et3N (1,76 mL, 12,6 mmoles) y cloruro de
metanosulfonilo (1,01 g, 8,79 mmoles). Después de agitar la mezcla a 0°C durante 2 h y después de dejar templando a temperatura ambiente durante la noche, se añadió NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/3) para dar 313 mg (58%) de 5-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 5,47 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,06 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 207 (M+Na+).
imagen1
(2-Clorometil-aliloxi)-benceno
A una suspensión de NaH (40 mg, 1,0 mmol; 60% en aceite mineral) en THF (2 mL) se le añadió una solución de fenol (94 mg, 1,0 mmoles) en THF (1 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se transfirió a una solución del éster 2clorometilalílico de ácido metanosulfónico 5-A (185 mg, 1,00 mmoles) en THF (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se calentó a 40°C durante la noche, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/9) para proporcionar 148 mg (81%) de 5-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,27 (m, 2 H), 6,97-6,91 (m, 3 H), 5,35 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H).
imagen1
Éster etílico de ácido [2-Metil-4-(2-fenoximetilalilsulfanil)-fenoxi]-acético
Procedimiento general 3 para la formación del tioéter:
Una mezcla de 5-B (96 mg, 0,53 mmoles), éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético 1-C (145 mg, 0,642 mmoles), y Cs2CO3 (417 mg, 1,28 mmoles) en CH3CN (3 mL) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para proporcionar 168 mg (85%) de 5-C; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,23 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,95-6,89 (m, 3 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 395 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 3 Ácido [2-metil-4-(2-fenoximetilalilsulfanil)-fenoxi]acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 3 (86%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,24 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,976,89 (m, 3 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,58 (s, 2
H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 367 (M+Na+).
Ejemplo IV
imagen14
A una mezcla de 4-trifluorometoxifenol (2,37 g, 13,1
10 mmoles), 2-metileno-propano-1,3-diol (1,73 g, 19,6 mmoles), y azodicarboxilato de diisopropilo (3,96 g, 19,6 mmoles) en CH2Cl2 (50 mL) se añadió una solución de Ph3P (5,13 g, 19,6 mmoles) en 50 mL de CH2Cl2 en 30 minutos. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se diluyó
15 con Et2O (100 mL), se lavó con NaOH 1 N, se secó, se concentró, y se sometió a cromatografía en columna para dar 1,7 g (51%) de 6-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,91 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 0,9 Hz, 1 H),
20 4,59 (s, 2 H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,63 (t, J = 6,1 Hz, 1 H).
imagen1
Ester etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometoxifenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 1 se produjo el6-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,11 (m, 4 H), 6,88 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 4,60 (s, 4 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 4
Ácido [2-metil-4-(2-p-toliloximetilalilsulfanil)-fenoxi]-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el Compuesto 4; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,10 (m, 4 H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,59 (s, 4 H), 3,56 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 428 (M+H+); Anál. Calcd. para C20H19F3O5S•0,2H2O : C, 55,60; H, 4,53. Encontrado: C, 55,61; H, 4,36,
Ejemplo V
imagen15
Esquema 7
Procedimiento general 4 para la formación del éter y del tioéter:
10 A una suspensión de NaH (28 mg, 0,70 mmol; 60% en aceite mineral) en THF (1 mL) se le añadió una solución de 4-clorofenol (89 mg, 0,69 mmoles) en THF (1 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió una solución de éster 2-clorometilalílico de
15 ácido metanosulfónico 5-A (128 mg, 0,693 mmoles) en THF (1 mL), y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. A la mezcla se le añadieron sucesivamente éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético 1-C (204 mg, 0,901 mmoles), Cs2CO3 (450 mg, 1,38 mmoles), y CH3CN (5
20 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se secó, se concentró, y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para proporcionar 180 mg (64%) de 7-A; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,21-7,19 (m, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H),
imagen1
5 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 429 (M+Na+).
10
Compuesto 5
Ácido {4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]2-metil-fenoxi}-acético
15 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 5 (93%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,22-7,20 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,57 (s,
20 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 401 (M+Na+).
Ejemplo VI
imagen16
alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético
Siguiendo el procedimiento general 4 se produjo 8-A (62%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,
10 1 H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
15
imagen1
Compuesto 6
Ácido {4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]2-metil-fenoxi}-acético
20
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el Compuesto 6 (90%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 25 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,22
(s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
Ejemplo VII
imagen1
5
Éster etílico de ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 4 se produjo el
10 compuesto del título 9-A (56%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2
15 H), 3,59 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+). Anál. Calculado para C21H22Cl2O4S: C, 57,15; H, 5,02. Encontrado: C, 57,52; H, 4,92,
20 Compuesto 7
Ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el
25 Compuesto 7 (91%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,18-7,12 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
30
Ejemplo VIII
imagen1
imagen1
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 4 se produjo el compuesto del título 10-A (83%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 497 (M+Na+). Anál. Calculado para C22H22ClF3O4S: C, 55,64; H, 4,67. Encontrado: C, 55,76; H, 4,52.
imagen1
Compuesto 8
Ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoxifenil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 8 (86%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+).
Ejemplo IX
imagen1
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-metoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
5 Siguiendo el procedimiento general 4 se produjo el compuesto del título 11-A (60%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,85 -6,77 (m, 4 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,23 (q, J = 7,1
10 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 425 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 9
15 Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el Compuesto 9 (90%); MS (ES) m/z: 397 (M+Na+).
20
Ejemplo X
imagen1
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-dimetilamino-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 4 se produjo el compuesto del título 12-A (80%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,87 (s, 6 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 416 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 10
Ácido {4-[2-(4-dimetilamino-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
10 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 10 (85%); RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,17 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz,
15 1 H), 5,04 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,88 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 388 (M+H+).
Ejemplo XI 20imagen17
1-(2-Clorometil-aliloxi)-4trifluorometil-benceno
imagen1
A una suspensión de NaH (60 mg, 1,5 mmol; 60% en aceite mineral) en THF (2 mL) se le añadió una solución de 4-trifluorometilfenol (162 mg, 1,00 mmoles) en THF (1 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15
5 min, la mezcla se transfirió a una solución de éster 2clorometilalílico de ácido metanosulfónico 5-A (185 mg, 1,00 mmoles) en THF (3 mL) a 0°C. La mezcla se calentó a 60-70°C durante 3 h y a 40-50°C durante la noche, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se
10 secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para proporcionar 221 mg (88%) de 13-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,19 (s, 2 H).
15
imagen1
Éster etílico de ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
20 Remplazando éster etílico de ácido (4-mercapto-2metil-fenoxi)acético 1-C por éster etílico de ácido (2cloro-4-mercapto-fenoxi)acético 13-B y siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el 13-C (80%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J
25 = 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 483 (M+Na+).
30
imagen1
Compuesto 11
ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético
5
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 11 (95%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,77 (d, J
10 = 8,5 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Anál. Calculado para C19H16ClF3O4S: C, 52,72; H, 3,72. Encontrado: C, 52,79; H, 3,59.
15 Ejemplo XII
imagen18
imagen1
Éster metílico de ácido (4-clorosulfonil2-trifluorometil-fenoxi)-acético
Una mezcla de 2-trifluorometilfenol (4,66 g, 28,8 mmoles), éster metílico de ácido bromoacético (4,01 g, 26,2 mmoles), y Cs2CO3 (18,8 g, 57,6 mmoles) en CH3CN (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró, y se lavó con CH3CN. El producto filtrado se concentró, el residuo se disolvió en Et2O y se lavó con NaOH 1 N (x 3) y H2O (x 2). La fase orgánica se secó y se concentró para dar 5,87 g (87%) del producto alquilado, éster metílico de ácido (2-trifluorometilfenoxi)acético.
A un matraz que contenía ácido clorosulfónico (5,93 g, 50,9 mmoles) a 0°C se le añadió lentamente el compuesto preparado anteriormente (2,65 g, 11,3 mmoles). Después de agitar la solución resultante a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió sobre hielo agitando. El sólido precipitado se filtró, se disolvió en CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar 2,50 g (66%) de 14-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 355 (M+Na+).
imagen1
Éster metílico de ácido (4-mercapto-2trifluorometil-fenoxi)-acético
A una solución de 14-A (2,30 g, 6,91 mmoles) en MeOH (12 mL) se le añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (12 mL, 48 mmoles) seguido de polvo de estaño (4,10 g, 34,5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 h, se vertió sobre hielo/CH2Cl2. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para dar 14-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H); MS (ES) m/z: 289 (M+Na+).
imagen1
Éster metílico de ácido {2-trifluorometil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
10 Remplazando éster etílico de ácido (4-mercapto-2metil-fenoxi)acético 1-C por éster metílico de ácido (4mercapto-2-trifluorometil-fenoxi)-ácido 14-B y siguiendo el procedimiento general 3 se produjo 14-C (85%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J
15 = 8,8 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 503 (M+Na+).
imagen1
20
Compuesto 12
Ácido {2-trifluorometil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
25 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 12 (90%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,6,2,2Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,71 (s, 2
30 H), 4,65 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 489 (M+Na+). Anál. Calculado para C20H16F6O4S: C, 52,72; H, 3,73. Encontrado: C, 52,53; H, 3,52.
Ejemplo XIII
imagen1
Éster metílico de ácido (3-cloro-45 clorosulfonil-fenoxi)-acético
Siguiendo el mismo procedimiento que en la preparación de 14-A se proporcionó 15-A (75%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J
10 = 2,6 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 321 (M+Na+).
imagen1
Éster metílico de ácido (3-cloro-415 mercapto-fenoxi)-acético
Siguiendo el mismo procedimiento que en la
preparación de 14-B se proporcionó el compuesto del
título 15-B (94%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,27 (d, J =
20 8,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); MS (ES) m/z: 231 (M-H+).
imagen1
25 Éster metílico de ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
Remplazando éster etílico de ácido (4-mercapto-2metil-fenoxi)acético 1-C por éster metílico de ácido (330 cloro-4-mercapto-fenoxi)-ácido 15-B y siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el compuesto del
imagen1
título 15-C (88%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,98-6,95 (m, 3 H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,59 (s,
5 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+). Anál. Calculado para C20H18ClF3O4S: C, 53,76; H, 4,06. Encontrado: C, 54,05; H, 3,78.
Compuesto 13
10 Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el Compuesto 13 (95%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,99-6,94 (m,
15 3 H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+).
Ejemplo XIV
20
imagen1
Éster metílico de ácido {2-metoxi-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
25 Siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el compuesto del título 16-A (87%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 1,0 Hz, 1 H),
30 4,96 (s, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (s, 3
H), 3,55 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 14
5 Ácido {2-metoxi-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 14 (94%); RMN H1 (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (d,
10 J = 8,6 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,6, 2 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,60 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
15Ejemplo XV Esquema 17
2-Isopropiliden-propano-1,3-diol
imagen1
20 A una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en CH2Cl2, 6,75 mL, 6,75 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a
-78°C se le añadió una solución de éster dietílico de ácido 2-isopropilidenmalónico (300 mg, 1,50 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL). La mezcla de reacción se dejó templando a 0°C, se agitó a esta temperatura durante 1 h, y se sofocó
5 con MeOH (8 mL). El sólido precipitado se filtró a través de Celite y se lavó con CH2Cl2/MeOH. El producto filtrado se concentró para dar 61 mg (35%) de 17-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 4,27 (s, 4 H), 3,25 (s ancho, 2 H), 1,78 (s, 6 H). imagen1
10
1-Cloro-2-clorometil-3-metil-but-2-eno
A una solución de 17-A (200 mg, 1,72 mmoles) en CH2Cl2 (3 mL) a 0°C se le añadieron Et3N (0,960 mL, 6,90 15 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (592 mg, 5,17 mmoles). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente, se agitó a la misma temperatura durante 3 h, y se diluyó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases
20 orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proporcionar 171 mg (65%) de 17-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 4,26 (s, 4 H), 1,87 (s, 6 H).
imagen1
25
Éster etílico de ácido [4-(2-clorometil-3-metilbut-2-enilsulfanil)-2-metil-fenoxi]-acético
Siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el 30 17-C (38%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
4,62 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 365 (M+Na+).
imagen1
5
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenoxi}-acético
10 Remplazando Éster etílico de ácido (4-mercapto-2metil-fenoxi)-acético 1-C por 4-trifluorometil-fenol y siguiendo el procedimiento general 3 se produjo 17-D (68%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4,2,2Hz,1 H), 6,97 (d,
15 J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na+). Anál. Calculado para C24H27F3O4S: C, 61,52; H, 5,81. Encontrado:
20 C, 61,69; H, 5,99.
imagen1
Compuesto 15
Ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)25 but-2-enilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el
Compuesto 15 (95%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J
= 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
30 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 463
(M+Na+).
Ejemplo XVI
imagen19
Una mezcla de 4-trifluorometilfenol (7,80 g, 48,1
10 mmoles), 2-clorometiloxirano (11,2 g, 121 mmoles), y Cs2CO3 (15,7 g, 48,2 mmoles) en dioxano (8 mL) se sometió a reflujo durante 3-4 h y después se dejó enfriando a temperatura ambiente. Se añadieron agua y Et2O, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con Et2O.
15 Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (CH2Cl2/hexano: 1/1) para proporcionar 8,40 g (80%) de18-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,0
Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1
H), 2,93 (m, 1 H), 2,77 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1 H).
Éster etílico de ácido {4-[2-hidroxi-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
imagen1
A una mezcla de 18-A (2,57 g, 11,8 mmoles) y éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético 1-C (4,00 g, 17,7 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió
10 fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (0,44 mL, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se calentó a 60°C durante 1 h, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2) para dar 4,45 g (85%) de 18-B; RMN H1
15 (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,00 (m, 3 H), 3,13 (dd, J = 13,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz,
20 1 H), 2,92 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
imagen1
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-oxo-3-(4-trifluorometil25 fenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético
Una mezcla de reacción de 18-B (1,08 g, 2,43 mmoles), Ac2O (2,56 mL, 27,2 mmoles), y DMSO (3,84 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y se diluyó 30 con NaHCO3 saturado y Et2O. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (x 3), se secó, y se sometió a
cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 892 mg (83%) de 18-C; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
imagen1
10 Éster etílico de ácido {4-[3,3-difluoro-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
A un matraz que contenía THF (3 mL) a 0°C se le inyectó Br2CF2 (0,091 mL, 1,0 mmoles) seguido de HMPT 15 (0,364 mL, 2,00 mmoles). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente, y se añadió una solución de 18-C (221 mg, 0,500 mmoles) en THF (2 mL). Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron, se 20 concentraron, y se cromatografiaron (EtOAc/hexano: 1/9) para dar 186 mg (78%) de 18-D; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 25 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1
Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 499 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 16
Ácido {4-[3,3-difluoro-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
imagen20
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 16 (91%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,
5 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,66 (s, 4 H), 3,58 (t, J = 1,7 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 471 (M+Na+).
Ejemplo XVII
10
15 Una mezcla de 18-C (80 mg, 0,18 mmoles) y (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (109 mg, 0,362 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó
20 mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/hexano: 1/1) para dar 76 mg (90%) de 19-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,28-7,23 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,76 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 488 (M+Na+).
imagen1
5 Compuesto 17
Ácido {4-[3-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el 10 Compuesto 17 (85%); MS (ES) m/z: 4fi0 (M+Na+).
Ejemplo XVIII Esquema 20
Una solución de cloruro de benciltrifenilfosfonio (98 mg, 0,25 mmoles) en THF (2 mL) se trató con NaHMDS 20 1,0 M en THF (0,230 mL, 0,230 mmoles) a 0°C durante 30 min, y después se añadió una solución de 18-C (100 mg, 0,226 mmoles) en THF (1 mL). La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h, se diluyó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/9) para dar 52 mg (44%) de 20-A en forma de una mezcla de 5 isómeros E y Z. Componente mayoritario (58% de la mezcla): RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34-7,17 (m, 5 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H),
imagen21
10 3,69 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 539 (M+Na+).
Componente minoritario (42% de la mezcla): RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34-7,17
15 (m, 5 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
imagen1
20
Compuesto 18
Ácido {2-metil-4-[3-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético
25 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el Compuesto 18 (90%). Componente mayoritario (58% de la mezcla de isómeros E y Z); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,46-6,40 (m, 13 H), 4,74 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 2,07 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 511 (M+Na+).
30 Componente minoritario (42% de la mezcla de isómeros E y Z); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,49-6,47 (m, 13 H),
imagen22
4,69 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,01 (s, 3 H).
Ejemplo XIX
5
10 Una solución de cloruro de (1naftilmetil)trifenilfosfonio (111 mg, 0,253 mmoles) en THF (3 mL) se trató con NaHMDS 1,0 M en THF (0,230 mL, 0,230 mmoles) a 0°C durante 20 min, y después se añadió
15 una solución de 18-C (100 mg, 0,226 mmoles) en THF (1 mL). La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h, se concentró, y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para dar 49 mg (38%) de 21-A en forma de una mezcla
20 1:1 de someros E y Z; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,59-7,56 (m, 3 H), 7,49-7,15 (m, 13 H), 7,09-7,06 (m, 3 H), 6,956,92 (m, 2 H), 6,83-6,80 (m, 3 H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 1,0 Hz, 2 H),
4,71 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,28 (t, J =
7,1 Hz, 3 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 589 (M+Na+).
Compuesto 19
imagen1
Ácido {2-metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
10 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 19 (91 %) en forma de una mezcla 1:1 de isómeros E y Z; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,64-6,66 (m, 30 H), 4,76 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,92 (s, 4 H), 3,68
15 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 537 (M-H+).
Ejemplo XX
imagen23
imagen24
de ácido acrílico
5 A una solución de trifluorometilfenol (2,00 g, 12,3 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) a 0°C se le añadieron cloruro de 3-bromopropionilo (2,55 g, 14,9 mmoles) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente se evaporó a
10 presión reducida. Al residuo se le añadió Et2O, y el sólido se filtró y se enjuagó con Et2O. El producto filtrado se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2,04 g (77%) de 22-A en forma de un aceite de color amarillo;
15 RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,64 (dd, J = 17,3, 1,2 Hz, 1 H), 6,33 (dd, J = 17,3, 10,4 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1 H);
imagen1
20
Éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido 3-(4-etoxicarbonilmetoxi3-metil-fenilsulfanil)-propiónico
Siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el
25 22-B (70%, aceite claro); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,28 (s,
30 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
imagen1
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)-but-3-enilsulfanil]-fenoxi}-acético
A una solución de 22-B (540 mg, 1,22 mmoles) en THF (10 mL) a -20°C se le añadió reactivo de Tebbe 0,5 M (3,0 mL, 1,5 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a -20°C durante 1 h, después se dejó templando a 0°C, se sofocó con NH4Cl saturado, y se repartió entre Et2O y agua. La capa orgánica se secó, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna y TLC preparativa (SiO2) dos veces para dar 44 mg (8%) de 22-C en forma de un aceite claro; 1H.NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz,2H),4,16(d, J =2,1 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 20
Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-but-3enilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 20 (100%, aceite claro); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
Ejemplo XXI
imagen25
A una solución de trifluorometilfenol (300 mg, 1,85
10 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a 0°C se le añadieron clorocloruro de acetilo (255 mg, 2,26 mmoles) y trietilamina (290 mg, 2,87 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Los
15 extractos se secaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para dar 370 mg (84%) de 23-A en forma de un aceite de color amarillo; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2 H).
20
imagen1
Éster etílico de ácido [2-metil-4-(4-trifluorometilfenoxicarbonilmetilsulfanil)-fenoxi]-acético
5 Siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el23-B (75%, aceite claro); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2
10 H), 2,27 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
imagen1
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil15 fenoxi)alilsulfanil]-fenoxi}-acético
A una solución de 23-B (180 mg, 0,421 mmoles) en THF (1 mL) a -78°C se le añadió reactivo de Tebbe 0,5 M (1,0 mL, 0,5 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó de -78°C a
20 0°C durante 1 h, se sofocó con 6 gotas de una solución acuosa de NaOH 2 M, y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 37 mg (21 %) de 23-C en forma de un aceite claro; RMN H1
25 (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1
30 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 449 (M+Na+).
imagen1
Compuesto 21
Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)alilsulfanil]-fenoxi}-acético
5 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 21 (100%, aceite claro); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 2,3 Hz, 1
10 H), 3,59 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 421 (M+Na+); FAB-HRMS (M+). Calcd 398,0800, encontrado 398,0800.
Ejemplo XXII
15
20 Remplazando éster etílico de ácido (4-mercapto-2metil-fenoxi)-acético 1-C por éster metílico de ácido (3
imagen26
cloro-4-mercaptofenil)acético 26-A (véase el documento WO 9932465) y siguiendo el procedimiento general 3 se produjo el compuesto del título 26-B (80%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,70 (s, 5 H), 3,56 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 453 (M+Na+). Anál. Calculado para C20H18ClF3O3S: C, 55,75; H, 4,21. Encontrado: C, 55,58; H, 3,86.
imagen1
Compuesto 22
Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenil}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 22 (93%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 439 (M+Na+). Anál. Calculado para C19H16ClF3O3S: C, 54,75; H, 3,87. Encontrado: C, 54,45; H, 3,54.
Ejemplo XXIII
Esquema 28
imagen1
(1-Hidroximetil-ciclopropil)-metanol
A una solución de 1,1-ciclopropanodicarboxilato de
5 dimetilo 28-A (791 mg, 5,01 mmoles) en Et2O (20 mL) a 0°C se añadió hidruro de litio y aluminio (569 mg, 15,0 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se sofocó con Na2SO4 saturado a 0°C. El sólido precipitado se filtró y se lavó
10 con THF. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar 440 mg (86%) de 28-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 4,02 (s, 2 H), 3,56 (s, 4 H), 0,48 (s, 4 H); MS (ES) m/z: 125 (M+Na+).
15
imagen1 Éster 1-metanosulfoniloximetil-ciclipropilmetílicode ácido metanosulfónico
A una solución de 28-B (440 mg, 4,31 mmoles) en
20 CH2Cl2 (6 mL) a 0°C se le añadieron Et3N (2,59 mL, 17,2 mmoles) y una solución de cloruro de metanosulfonilo (1,48 g, 12,9 mmoles) en CH2Cl2 (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con HCl 1,0 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/1) para proporcionar 901 mg (81%) de 28-C; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 4,17 (s, 4 H), 3,06 (s, 6 H), 0,83 (s, 4 H); MS (ES) m/z: 281 (M+Na+).
imagen1
10Éster 1-(4-trifluorometil-fenoximetil)-ciclipropilmetílicode ácido metanosulfónico
A una suspensión de NaH (44 mg, 1,1 mmol; 60% en aceite mineral) en THF (1 mL) se añadió una solución de 15 4-trifluorometilfenol (178 mg, 1,10 mmoles) en THF (1 mL). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a un matraz que contenía una solución de 28-C (310 mg, 1,20 mmoles) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se sometió a reflujo 20 durante 6 h y se dejó enfriando a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 141 mg (40%) de 28-D; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J =
25 8,7 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 0,802 (s, 2 H), 0,798 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 347 (M+Na+).
imagen1
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 3 se produjo 28-E (55%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,65-0,55 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 477 (M+Na+). Anál. Calculado para C23H25F3O4S: C, 60,78; H, 5,54. Encontrado: C, 60,98; H, 5,43
imagen27
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 23 (92%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 9,67 (s ancho, 1 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 0,66-0,56 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 449 (M+Na+).
Ejemplo XXIV
Esquema 29
imagen1
Éster dietílico de ácido 2,2-dipropil-malónico
Una mezcla de propilmalonato de dietilo (2,02 mg,
5 1,00 mmoles), 1-yodopropano (255 mg, 1,50 mmoles), y Cs2CO3 (424 mg, 1,30 mmoles) en 2-butanona (5 mL) se calentó a 70°C durante 15 h y se filtró. El producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano:1/19) para dar 170 mg (70%) de 29
10 A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,88-1,82 (m, 4 H), 1,25-1,12 (m, 4 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 267 (M+Na+).
imagen1
2,2-Dipropil-propano-1,3-diol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (52 mg, 1,4 mmoles) en THF (1 mL) a 0°C se añadió una solución de 29-A (167 mg, 0,684 mmoles) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se sofocó con agua (0,1 mL) a 0°C, y se diluyó con NaOH 5,0 M (0,1 mL) y agua (1 mL). El sólido precipitado se filtró y se lavó con MeOH/CH2Cl2. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/1) para dar 101 mg (92%) de 29-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 3,57 (s, 4 H), 2,47 (s, 2 H), 1,261,23 (m, 8 H), 0,95-0,90 (m, 6 H); MS (ES) m/z: 183 (M+Na+).
imagen1
Éster 2-metanosulfoniloximetil-2-propil-pentílico de ácido metanosulfónico
A una solución de 29-B (96 mg, 0,60 mmoles) en CH2Cl2 (1,5 mL) a 0°C se le añadieron Et3N (0,334 mL, 2,40 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (207 mg, 1,81 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/1) para proporcionar 182 mg (96%) de 29C; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 4,04 (s, 4 H), 3,04 (s, 6 H), 1,31-1,28 (m, 8 H), 0,96-0,91 (m, 6 H); MS (ES) m/z: 339 (M+Na+).
imagen1
Éster etílico de ácido [4-(2-metanosulfoniloximetil-2propil-pentilsulfanil)-2-metil-fenoxi]-acético
5 Siguiendo el procedimiento general 3 se produjo 29-D (35%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,36
10 1,24 (m, 8 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+).
imagen1
15 Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-pentilsulfanil]-fenoxi]-acético
Una mezcla de 29-D (78 mg, 0,17 mmoles), Cs2CO3 (111 mg, 0,341 mmoles), y trifluorometilfenol (85 mg, 0,52 20 mmoles) en CH3CN (2 mL) se sometió a reflujo durante la noche. Se añadieron más Cs2CO3 (111 mg, 0,341 mmoles) y trifluorometilfenol (85 mg, 0,52 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. La TLC mostró una cantidad muy pequeña del producto deseado y una gran 25 cantidad de sustancias de partida. Se añadieron más Cs2CO3 (111 mg, 0,341 mmoles) y trifluorometilfenol (85 mg, 0,52 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo durante otras 24 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con Et2O (x 3). Los extractos se secaron, se 30 concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna
(EtOAc/hexano: 1/9) para proporcionar 3 mg (3%) de 29-E; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 2,14 (s, 2 H), 1,43-1,39 (m, 4 H), 1,30-1,20 (m, 7 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 535 (M+Na+).
imagen1
10
Compuesto 24
Ácido {2-metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)pentilsulfanil]-fenoxi]-acético
15 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 24 (90%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,44 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,41-1,38 (m, 3 H),
20 1,33-1,19 (m, 5 H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na+).
Ejemplo XXV Esquema 30
imagen1
5Éster etílico de ácido {4-[2,2-difluoro-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético
Una mezcla de reacción de 18-C (50 mg, 0,11 mmoles), trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (49 mg, 10 0,22 mmoles), y etanol (0,0012 mL, 0,022 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, después se diluyó con NaHCO3 saturado hasta que cesó el desprendimiento de CO2. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, y los extractos se secaron, se concentraron, y se 15 sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proporcionar 47 mg (92%) de 30-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,29-4,22 (m, 4 20 H), 3,42 (t, J = 14,1 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 487 (M+Na+). Anál. Calculado para C21H21F5O4S: C, 54,31; H, 4,56. Encontrado: C, 54,52;
H, 4,55.
imagen1
Compuesto 25
5 Ácido {4-[2,2-difluoro-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 25 (91%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,47 (s
10 ancho, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (t, J = 11,1 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 14,1 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 459 (M+Na+).
15 Ejemplo XXVI
imagen28
Una mezcla de 18-C (270 mg, 0,611 mmoles) y cloruro trimetilsililo (265 mg, 2,44 mmoles) en 1,3-propanodiol (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con NaHCO3 al 5%, y se extrajo con Et2O. Los
5 extractos se lavaron con NaHCO3 al 5% y salmuera, se secaron, y se concentraron para dar 31-A bruto; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (s, 2 H),
10 3,94 (m, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,90 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 523 (M+Na+).
15 imagen1 Compuesto 26
Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxan-2ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el
20 Compuesto 26 (90%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 3,91 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
25
Ejemplo XXVII
imagen29
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)oxiranilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético
5
Una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (69 mg, 0,31 mmoles) y NaH (10 mg, 0,25 mmol; 60% en aceite mineral) en DMSO (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se añadió una solución de 18-C
10 (100 mg, 0,226 mmoles) en DMSO (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a -60°C durante 2 h, se sofocó con agua, y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para proporcionar 41 mg (40%)
15 de 32-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,37 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,00 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,42 (d, J =
20 14,3 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
imagen1
Éster etílico de ácido {4-[2,2-dimetil-4-[2-(4trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxolan-4ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
5
Una solución de 32-A (80 mg, 0,17 mmoles) en acetona (5 mL) se trató con H2SO4 5 N (0,1 mL) a temperatura ambiente durante 24 h, y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, se
10 concentró, y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1:7) para dar 55 mg (60%) de 32-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2
15 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,08-3,95 (m, 4 H), 3,35 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,19 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,44 (s; 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 537 (M+Na+).
imagen1
20
Compuesto 27
Ácido {4-[2,2-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)[1,3]dioxolan-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
25 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 27 (90%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 9,42 (s ancho, 1 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,14 -3,93 (m,
30 4 H), 3,36 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 509 (M+Na+).
imagen30
Ejemplo XXVIII
5
10 A una suspensión de CuI (61 mg, 0,32 mmoles) en Et2O (0,8 mL) a 0°C se añadió 1,4 M MeLi (0,457 mL, 0,640 mmoles) en THF. Después de agitar la mezcla durante 1 h, una solución de 32-A (145 mg, 0,32 mmoles) en Et2O (1 mL)
15 se añadió. La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente durante 2 h y se repartió entre Et2O y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proporcionar 98 mg (65%) de 33-A; RMN H1 (300
20 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,59 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,74 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
imagen1
5
Compuesto 28
Ácido {4-[2-hidroxi-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
10 Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo elCompuesto 28 (91%); RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,78 (d, J =
15 9,0 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,12 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,75 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Ejemplo XXIX
20
1-[4-(2-clorometil-aliloxi)-2-hidroxi-3-propilfenil]-etanona
Una mezcla de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)
25 etanona (158 mg, 0,814 mmoles), éster 2-clorometilalílico de ácido metanosulfónico 5-A (750 mg, 4,06 mmoles), y Cs2CO3 (662 mg, 2,03 mmoles) en 2-butanona (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se aciduló con HCl 1 N, y se extrajo con Et2O. Los extractos
30 se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano:1/7) para proporcionar 190 mg (83%) del compuesto del título 35-A; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,70
imagen1
5 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,55 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 305 (M+Na+).
Ejemplo XXX
10
imagen31
Remplazando éster etílico de ácido (4-mercapto-2
15 metil-fenoxi)-acético 1-C por éster metílico de ácido (4hidroxi-2-metil-fenoxi)-acético 36-A, que se puede elaborar fácilmente de acuerdo con, por ejemplo, Sznaidman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1517-1521, y siguiendo el procedimiento
20 general 3 se produjo el compuesto del título 36-B (76%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,66 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 433 (M+Na+).
imagen1
5 Compuesto 29
Siguiendo el procedimiento general 2 se produjo el
Compuesto 29 (96%); RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J
= 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,78 (s, 1 H),
10 6,69 (m, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 419 (M+Na+).
D. Formulación y Administración
15 Los presentes compuestos son agonistas de PPAR delta y por lo tanto son útiles en el tratamiento o la inhibición del progreso de las afecciones mediadas por PPAR delta, tales como diabetes, enfermedades
20 cardiovasculares, Síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad, y sus complicaciones. Por ejemplo, las complicaciones de la diabetes incluyen afecciones tales
25 como neuropatía, nefropatía, y retinopatía.
La invención caracteriza un método para tratar a un
sujeto con una enfermedad mediada por PPAR delta,
comprendiendo dicho método administrar al sujeto una
30 cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. La invención también proporciona un método para el tratamiento o la inhibición del progreso de la diabetes o la tolerancia alterada a la glucosa en un sujeto, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas para su administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, se mezcla íntimamente una cantidad eficaz de un compuesto concreto, en una forma de sal de adición de base o ácido, como ingrediente activo con un portador farmacéuticamente aceptable.
Un portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para su administración oral o su inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Estos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de los polvos, las píldoras, las cápsulas y los comprimidos. En vista de su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean generalmente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a su solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes suspensores y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, cuyos aditivos no ocasionan un efecto perjudicial significativo a la piel. Tales aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diferentes maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación tópica en la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I, debido a su aumento de solubilidad en agua sobre la forma de base correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas dosificación unitaria para su facilidad de administración y su uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria según se utiliza en la presente memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Los eje mplos de tales formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y sus múltiples formas segregadas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas de los compuestos descritos. Las últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; azufreico; nítrico; ácidos fosfóricos y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicílico, paminosalicílico, palmoico y ácidos similares. El término sal de adición también comprende los solvatos que son capaces de formar los compuestos descritos, así como sus sales. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Por el contrario la forma salina se puede convertir mediante tratamiento con álcali en una forma de base libre.
Las formas estereoisoméricas definen todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de Formula (I). A no ser que se mencione o indique lo contrario, la denominación química de los compuestos indica la mezcla todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más concretamente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R) o (S); los sustituyentes de los radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener configuración cis o trans. La invención abarca las formas estereoquímicamente isoméricas incluyendo diastereoisómeros, así como sus mezclas en cualquier proporción de los compuestos descritos. Los compuestos descritos pueden existir también en sus formas tautoméricas. Se pretende que tales formas aunque no se indique explícitamente en las fórmulas anteriores y siguientes estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Los expertos en el tratamiento de trastornos o afecciones mediadas por PPAR delta podrían determinar fácilmente la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados más adelante y otra información. En general se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz podría ser de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,01 mg/kg y 0,5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias conteniendo, por ejemplo, de 0,05 mg a 250 mg o 750 mg, y en particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los ejemplos incluyen formas de dosificación de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, y 35 mg. Los compuestos de la invención se pueden preparar también en formulaciones de liberación controlada o subcutáneas o en parches transdérmicos. El compuesto
descrito
se puede formular también en forma de
pulverización
o de otras formulaciones tópicas o
inhalables.
La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto concreto de Formula (I) utilizado, la afección concreta que esté siendo tratada, la gravedad de la afección que esté siendo tratada, la edad, el peso y el estado físico general del paciente concreto así como de otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como es bien conocidos por los expertos en la técnica. Además, resulta evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o aumentar dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionada en la presente memoria son por lo tanto sólo indicativos.
La sección siguiente incluye información detallada relativa al uso de los compuestos y las composiciones descritos.
E. Uso
Los compuestos de la presente invención son farmacéuticamente activos, por ejemplo, como agonistas de PPAR delta. De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos son preferiblemente agonistas selectivos de PPAR delta, que tienen un índice de actividad (por ejemplo, potencia de PPAR delta sobre potencia de PPAR alfa/gamma) de 10 o más, y preferiblemente 15, 25, 30, 50
o 100 o más.
De acuerdo con la invención, los compuestos y composiciones descritos son útiles para la mejoría de los síntomas asociados con, el tratamiento de, y la prevención de, las siguientes condiciones y enfermedades: hiperlipidemia en fase I, hiperlipidemia pre-clínica, hiperlipidemia en fase II, hipertensión, EAC (enfermedad arterial coronaria), enfermedad cardíaca coronaria, y hipertrigliceridemia. Los compuestos preferidos de la invención son útiles para disminuir los niveles en suero de lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y/o LDL de pequeña densidad y otras moléculas aterogénicas, o moléculas que ocasionan complicaciones ateroscleróticas, reduciendo de ese modo las complicaciones cardiovasculares. Los compuestos preferidos también son útiles por elevar los niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad (HDL), reducir los niveles en suero de triglicéridos, LDL, y/o ácidos grasos libres. También es deseablereducir la glucosa en plasma en ayunas (FPG)/HbA1c.
La invención también caracteriza composiciones farmacéuticas que incluyen, sin limitación, uno o más de los compuestos descritos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
1. Dosificaciones
Los expertos en la técnica serán capaces de determinar, de acuerdo con métodos conocidos, la dosificación apropiada para un paciente, tomando en consideración factores tales como la edad, el peso, la salud general, el tipo de síntomas que requieren tratamiento, y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1000 mg/kg por día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias estarán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Las cápsulas, los comprimidos u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos con revestimiento pelicular) pueden tener entre 5 y 200 mg, tal como 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y se pueden administrar de acuerdo con los métodos descritos.
2. Formulaciones
Las formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en contenedores adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitaria se pueden adaptar también para diferentes métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (intravenoso, intramuscular, subcutáneo), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o crema), y mediante inhalación (una pulverización bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para su preparación. Los ejemplos de los portadores incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los portadores para las formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o expansores,
(b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardadores de la disolución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponadores, y (j) propelentes.
Las composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes, y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol, y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes prolongadores de la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes potenciadores de la absorción.
3. Terapia Combinada
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar combinados con otros agentes farmacéuticamente activos. Estos agentes incluyen agentes reductores de lípidos, y agentes reductores de la presión arterial tales como fármacos de estatina y fibratos.
Los métodos son conocidos en la técnica para determinar las dosis efectivas para los fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, se formulen o no en la misma composición. Para los fines terapéuticos, el término "cantidad eficaz en conjunto" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. Para los fines profilácticos (es decir, inhibición del comienzo o progreso de un trastorno), el término "cantidad eficaz en conjunto" hace referencia a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que trata o inhibe en un sujeto el comienzo o progreso de un trastorno que esté siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico. Así, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz independientemente; (b) al menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinada con el segundo fármaco o fármacos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos (o más) fármacos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administran
solos,
es terapéutica o profiláctica cuando se
administran juntos.
Los
agentes anti-diabéticos incluyen
sensibilizadores a la insulina de tiazolidinodiona y no tiazolidinodiona, que disminuyen la resistencia a la insulina periférica aumentando los efectos de la insulina en órganos y tejidos diana.
Algunos de los siguientes agentes son conocidos por unirse y activar el receptor gamma nuclear activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ) que aumenta la transcripción de genes sensibles a la insulina específicos. Los ejemplos de los agonistas de PPAR-gamma son tiazolidinodionas tales como:
1.
(1) rosiglitazona (2,4-tiazolidinodiona, 5-((4-(2(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-, (Z)-2butenodioato (1:1) o 5-((4-(2-(metil-2piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4tiazolidinodiona, conocida como AVANDIA; también conocida como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB
210232, o maleato de rosiglitazona);
2.
(2) pioglitazona (2,4-tiazolidinodiona, 5-((4-(2-(5etil-2-piridinil)etoxi)fenil)metil)-, monohidrocloruro, (+-)-o 5-((4-(2(5-etil-2piridil)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, conocida como ACTOS, ZACTOS, o GLUSTIN; también conocida como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, hidrocloruro de pioglitazona (USAN));
3.
(3) troglitazona (5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroxi2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2il)metoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, conocida como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, o PRELAY; también conocida como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
4.
(4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]2-naftalenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona o 5-((6((2-fluorofenil) metoxi)-2-naftalenil)metilo-2,4tiazolidinodiona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen2-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona, también conocida como MCC-555 o neoglitazona); y
5.
(5) 5-BTZD.
Adicionalmente, las no tiazolidinodionas que actúan como agentes sensibilizadores a la insulina incluyen, pero no están limitadas a:
1.
(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, o PNU 182716: isoxazolidino-3,5-diona,4-((4-(2-fenil5-metil)-1,3-oxazolil)etilfenil-4)metil-);
2.
(2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2metoxi-N-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida o 5((2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)-2-metoxi-N-((4(trifluorometil)fenil)metil)benzamida); y
3.
(3) Farglitazar (L-tirosina,N-(2-benzoilfenil)-o-(2(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil)-o N-(2benzoilfenil)-O-(2-(5-metil-2-fenil-4
oxazolil)etil)-L-tirosina, o GW2570 o GI-262570).
También se han mostrado otros agentes que tienen actividad moduladora de PPAR tal como actividad agonística de PPAR gamma, SPPAR gamma, y/o PPAR delta/gamma. Los ejemplos se enumeran más abajo:
1.
(1) AD 5075;
2.
(2) R 119702 hidrocloruro de ((+ -)-5-(4-(5-Metoxi1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil)tiazolin-2,4diona, o Cl 1037 o CS 011);
3.
(3) CLX-0940 (agonista del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas/agonista del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas);
4.
(4) LR-90 ácido (2,5,5-tris(4-clorofenil)-1,3dioxano-2-carboxílico, agonista de PPAR delta/γ);
5.
(5) Tularik (agonista de PPARγ);
6.
(6) CLX-0921 (agonista de PPARγ);
7.
(7) CGP-52608 (agonista de PPAR);
8.
(8) GW-409890 (agonista de PPAR);
9. (9) GW-7845 (agonista de PPAR); 10 (10) L-764406 (agonista de PPAR);
11.
(11) LG-101280 (agonista de PPAR);
12.
(12) LM-4156 (agonista de PPAR);
13.
(13) Risarestat (CT-112);
14.
(14) YM 440 (agonista de PPAR);
15.
(15) AR-H049020 (agonista de PAR);
16.
(16) GW 0072 ácido (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis (fenilmetil)amino)-2-oxoetil)-2-heptil-4-oxo-3tiazolidinil)butil)benzoico);
17.
(17) GW 409544 (GW-544 o GW-409544);
18.
(18) NN 2344 (DRF 2593);
19.
(19) NN 622 (DRF 2725);
20.
(20) AR-H039242 (AZ-242);
21.
(21) GW 9820 (fibrato);
22.
(22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(metil-2piridinilamino)etil)-L-tirosina, conocida como GW 2331, agonista de PPAR alfa/γ);
23.
(23) SB 219994 ácido ((S)-4-(2-(2benzoxazolilmetilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2trifluoroetoxi)bencenopropanoico o ácido 3-(4-(2-(N(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etoxi)fenil)-2(S)(2,2,2-trifluoroetoxi)propiónico o ácido bencenopropanoico, 4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino) etoxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetoxi)-, (alfa S)-, agonista de PPAR alfa/γ);
24.
(24) L-796449 (agonista de PPAR alfa/γ);
25.
(25) Fenofibrato (Ácido propanoico, 2-[4-(4clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-, éster 1-metiletílico, conocido como TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO agonista de PPAR alfa);
26.
(26) GW-9578 (agonista de PPAR alfa);
27.
(27) GW-2433 (agonista de PPAR alfa/γ);
28.
(28) GW-0207 (agonista de PPARγ);
29.
(29) LG-100641 (agonista de PPARγ);
30.
(30) LY-300512 (agonista de PPARγ);
31.
(31) NID525-209 (NID-525);
32.
(32) VDO-52 (VDO-52);
33.
(33) LG 100754 (agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas);
34.
(34) LY-510929 (agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas);
35.
(35) bexaroteno ácido (4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)benzoico, conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; también conocido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y
36.
(36) GW-1536 (agonista de PPAR alfa/γ).
(B)
Otros agentes sensibilizadores a la insulina incluyen, pero no están limitados a:
(1)
INS-1 (D-quiroinositol o D-1, 2, 3, 4, 5, 6hexahidroxiciclohexano);
(2)
inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B);
(3)
inhibidores la glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK3);
(4)
agonistas del adrenoceptor beta 3 tales como ZD 2079 cloruro de ((R)-N-(2-(4-(carboximetil)fenoxi)etil)-N-(2-hidroxi-2-fenetil)amonio, también conocido como CII D 2079) o AZ 40140;
(5)
inhibidores de la glicógeno fosforilasa;
(6)
inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa;
(7)
picolinato crómico, sulfato de vanadilo (oxisulfato de vanadio);
(8)
KP 102 (compuesto de organo-vanadio);
(9)
polinicotinato crómico;
(10)
agonista del canal del potasio NN 414;
(11)
YM 268 (5,5'-metilen-bis(1,4fenilen)bismetilenbis(tiazolidino-2,4-diona);
(12)
TS 971;
(13)
T 174 ((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)2-(2-naftilmetil)benzoxazol);
(14)
SDZ PGU 693 ((+)-trans-2-(S-((4-clorofenoxi) metil)-7-alfa-(3,4-diclorofenil)tetrahidropirrol(2,1-b)oxazol-5(6H)-ona);
(15)
S 15261 éster 2-((2-metoxi-2-(3(trifluorometil)fenil)etil)amino)etílico de ácido ((-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil)amino)etil)benzoico);
(16)
AZM 134 (Alizyme);
(17)
ARIAD;
(18)
R 102380;
(19)
PNU 140975 ácido (1-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(20)
PNU 106817 ácido (2-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(21)
NC 2100 (5-((7-(fenilmetoxi)-3-quinolinil) metil)-2,4-tiazolidinodiona;
(22)
MXC 3255;
(23)
MBX 102;
(24)
ALT 4037;
(25)
AM 454;
(26)
JTP 20993 (diéster dimetílico de ácido 2-(4-(2(5-metilo-2-fenilo-4-oxazolil)etoxi)bencil)malónico);
(27)
Dexlipotam ácido (5(R)-(1,2-ditiolan-3il)pentanoico, también conocido como ácido (R)-alfa lipoico o ácido (R)-tióctico);
(28)
BM 170744 (ácido 2,2-dicloro-12-(p-clorofenil) dodecanoico);
(29)
BM 152054 (5-(4-(2-(5-metilo-2-(2-tienil) oxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-ilmetil)tiazolidino2,4-diona);
(30)
BM 131258 (5-(4-(2-(5-metilo-2-feniloxazol-4il)etoxi)benzotien-7-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona);
(31)
CRE 16336 (EML 16336);
(32)
HQL 975 (ácido 3-(4-(2-(5-metilo-2-feniloxazl4-il)etoxi)fenil)-2(S)-(propilamino)propiónico);
(33)
DRF 2189 (5-((4-(2-(1-Indolil)etoxi)fenil)metil)tiazolidino-2,4-diona);
(34)
DRF 554158;
(35)
DRF-NPCC;
(36)
CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, o CLX 0901;
(37)
Inhibidores de la quinasa IkappaB (IKK B)
(38)
Estimuladores de MAPK p38 inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK)
(39)
trifosfato fosfatidil-inosítido
(40)
inhibidores receptor de reciclaje de insulina
(41)
modulators del transportador 4 de glucosa
(42)
antagonistas de TNF-α
(43)
Antagonistas de antígeno-1 de diferenciación de células plasmáticas (PC-1)
(44)
inhibidores de la proteína que enlaza lípidos en el adipocito (ALB/aP2)
(45)
fosfoglicanos
(46)
Galparan;
(47)
Receptron;
(48)
factor de maduración de las células de los islotes;
(49)
factor (IPF o factor-1 potenciador de insulina);
(50)
somatomedina C acoplada a proteínas de unión (también conocida como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKina);
(51)
Diab II (conocida como V-411) o Glucanina, producida por Biotech Holdings Ltd. o Volque Pharmaceutical;
(52)
inhibidores del la glucosa-6 fosfatasa;
(53)
proteínas de transporte de glucosa y ácidos grasos;
(54)
antagonistas de receptores de glucocorticoides; y
(55)
moduladores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferase (GFAT).
(C)
Biguanidas, que disminuyen la producción de glucosaen el hígado y aumentan la absorción de glucosa. Los ejemplos incluyen metforminas tales como:
(1)
1,1-dimetilbiguanida (por ejemplo, Metformina-DepoMed, Metformina-Biovail Corporación, o METFORMINA GR (polímero de retención de metformina
gástrica)); y
(2)
hidrocloruro de metformina (monohidrocloruro de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica, también conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, o GLUCOPHAGE XR.
(D)
Inhibidores de alpha-glucosidasa, que inhiben laalfa-glucosidasa. La alfa-glucosidasa convierte la fructosa en glucosa, retrasando de ese modo la digestión de carbohidratos. Los carbohidratos no digeridos serompen con posterioridad en el intestino, reduciendo elpico de glucosa post-prandial. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a:
(1)
acarbosa (D-glucosa, O-4,6-didesoxi-4-(((1S(1alfa,4alfa,5beta,6alfa))-4,5,6-trihidroxi-3(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il)amino)-alfa-Dglucopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-, también conocida como AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, o ASCAROSE);
(2)
Miglitol (3,4,5-piperidinetriol, 1-(2hidroxietil)-2-(hidroximetil)-, (2R(2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta))-o (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2(hidroximetil-3,4,5-piperidinetriol, también conocido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3)
CKD-711 (0-4-deoxi-4-((2,3-epoxi-3-hidroximetil4,5,6-trihidroxiciclohexano-1-il)amino)-alfa-bglucopiranosilo-(1-4)-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-Dglucopiranosa);
(4)
emiglitato éster etílico de ácido (4-(2((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)-1piperidinil)etoxi)benzoico, también conocido como
BAY o 1248 o MKC 542);
(5)
MOR 14 (3,4,5-piperidinetriol, 2-(hidroximetil)1-metilo-, (2R-(2alfa,3beta,4alfa,5beta))-, también conocido como N-metildesoxinojirimicina o Nmetilmoranolina); y
(6)
Voglibosa (3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epiinositol o D-epi-Inositol, 3,4-dideoxi-4-((2hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C(hidroximetil)-, también conocida como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
(E)
Las insulinas incluyen insulinas de acción regular o rápida, acción intermedia, y acción lenta, insulina noinyectable o inhalada, insulina selectiva de tejido,glucofosfoquinina (D-quiroinositol), análogos de insulinatales como moléculas de insulina con diferencias mínimas en la secuencia de aminoácidos naturales y miméticos deinsulina de molécula pequeña (miméticos de insulina), y moduladores de endosomas. Los ejemplos incluyen, pero noestán limitados a:
(1)
Biota;
(2)
LP 100;
(3)
(SP-5-21)-oxobis(1-pirrolidincarboditioatoS,S')vanadio,
(4)
insulina Aspart (insulina humana (ácido 28B-Laspártico) o B28-Aspinsulina, también conocida como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX, o NOVOLOG);
(5)
insulina detemir (29B-(N6-(1-oxotetradecil)-Llisina)-(1A-21A) humana, (1B-29B)-Insulina o NN 304);
(6)
insulina lispro ("insulina 28B-L-lisina-29B-Lprolina humana, o Lys(B28), análogo de insulina
Pro(B29) humana, también conocida como insulina lyspro, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, o HUMALOG MIX 50/50);
(7)
insulina glargina (insulina (A21-glicina, B31arginina, B32-arginina) humana HOE 901, también conocida como LANTUS, OPTISULIN);
(8)
Suspensión de Insulina Zinc, ampliada (Ultralente), también conocida como HUMULIN U o ULTRALENTE;
(9)
Suspensión de insulina Zinc (Lente), una suspensión de insulina cristalina 70% y amorfa 30%, también conocida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, o NOVOLIN L;
(10)
HUMULIN 50/50 (insulina isofano 50% e inyección de insulina 50%);
(11)
HUMULIN 70/30 (inyección de insulina isofano 70% e insulina NPH 30%), también conocida como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Precargada;
(12)
suspensión de insulina isofano tal como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Precargada, HUMULIN N;
(13)
inyección de insulina regular tal como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Precargada, HUMULIN R, o Regular U-500 (Concentrada);
(14)
ARIAD;
(15)
LY 197535;
(16)
L-783281; y
(17)
TE-17411,
(F)
Moduladores de la secreción de insulina tales como:
(1)
péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) y sus miméticos;
(2)
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y sus miméticos;
(3)
exendina y sus miméticos;
(4)
inhibidores de dipeptil proteasa (DPP o DPPIV) tales como (4a) DPP-728 o LAF 237 (2-pirrolidinocarbonitrilo,1(((2-((5-ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)acetilo), conocido como NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF237); (4b) P 3298 o P32/98 (fumarato de di-(3N-((2S,3S)-2amino-3-metil-pentanoil)-1,3-tiazolidina)); (4c) TSL 225 (ácido triptofilo-1,2,3,4tetrahidroisoquinoline-3-carboxílico); (4d) Valina pirrolidida (valpir); (4e) 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos y sus análogos; (4f) SDZ 272-070 (1-(L-Valil) pirrolidina); (4g) TMC-2A, TMC-2B, o TMC-2C; (4h) Dipeptido nitrilos (2-cianopirrolodidas); (4i) inhibidores de CD26; y (4j) SDZ 274-444;
(5)
antagonistas de glucagón tales como AY-279955; y
(6)
agonistas de amilina que incluyen, pero no están limitados a, pramlintida (AC-137, Symlin, triproamilina o acetato de pramlintida).
Los presentes compuestos pueden aumentar también la sensibilidad a la insulina con un aumento pequeño o nulo del peso corporal que se encuentra con el uso de los agonistas de PPAR gamma existentes. Los agentes antidiabéticos orales pueden incluir insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, AGl, agonistas de PPAR alfa, y agonistas de PPAR gamma, y agonistas duales de PPAR alfa/gamma.
Los presentes compuestos también pueden aumentar el metabolismo de grasas y/o lípidos, proporcionando un método para perder peso, perder peso de grasa, reducir el índice de masa corporal, reducir lípidos (por ejemplo reducir triglicéridos), o tratar la obesidad o la afección por sobrepeso. Los ejemplos de los agentes reductores de lípidos incluyen secuestrantes de ácidos biliares, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inhibidores de la HMGCoA reductasa. Los ejemplos específicos incluyen estatinas tales como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, y MEVACOR®, y pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) y sus formas de liberación prolongada, tales como ADX-159 (lovastatina de liberación prolongada), así como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, y Tricor.
Los ejemplos de los agentes reductores de la presión arterial incluyen agentes anti-hipertensores, tales como inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, y Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tales como Cardura, Dibencilina, Hilorel, Hytrin, Minipress, y Minizide) bloqueadores alfa/beta adrenérgicos (tales como Coreg, Normodine, y Trandate), bloqueadores del canal del calcio (tales como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DinaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, y Verelan), diuréticos, antagonistas de receptores de angiotensina II (tales como Atacand, Avapro, Cozaar, y Diovan), bloqueadores beta adrenérgicos (tales como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, y Zebeta), vasodiladores (tales como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, y Sorbitrate), y sus combinaciones (tales como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F. Ejemplos Biológicos
Método de análisis de transfección para receptores PPAR
Las células HEK293 se desarrollaron en Medio DMEM/F12 con un suplemento de FBS al 10% y glutamina (GIBCOBRL). Las células se co-transfectaron con ADN para el receptor PPAR-Gal4 (PPARα, γ o δ) e Informador Gal4Luciferasa utilizando el Reactivo DMRIE-C. Al día siguiente, el medio se remplazó por medio de crecimiento FBS tratado con carbón al 5%. Al cabo de seis horas, las células se sometieron a tratamiento con tripsina y se sembraron a una densidad de 50.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37°C en una incubadora con CO2 al 5%. Las células se trataron después con compuestos de ensayo o vehículo y se incubaron durante 24 horas a 37°C en una incubadora con CO2 al 5%. La actividad luciferasa se sometió a ensayo utilizando el Steady-Glo Luciferase Assay Kit de Promega. El reactivo DMRIE-C se adquirió de GIBCO Núm. de Cat. 10459-014, OPTI-MEM I Reduced Serum Medium se adquirió de GIBCO Núm. de Cat. 31985, Steady-Glo Luciferase Assay Kit se adquirió de Promega Part# E254B.
Se han elaborado y sometido a ensayo una variedad de compuestos de los ejemplos, con un intervalo de resultados in vitro. Más abajo están los compuestos y datos representativos; en algunos casos, cuando se muestran múltiples CE50, se tomaron múltiples mediciones. Naturalmente, diferentes compuestos en Formula (I) pueden tener actividades no idénticas a las de uno cualquiera de
los compuestos de más abajo. Tabla 2. Datos In Vitro
Número de Compuesto
CE50 (PPAR delta) nM
1
13,2, 18,7, 17,8, 34,1, 14,7
2
26,4, 27,1
3
711
4
29, 27,8
5
79,2, 51,8
6
56,6, 42,9
7
138
8
>500
9
216
10
238
11
45,1,48,3
12
>1000
13
>500
14
>1000
15
22,7,22,1
16
87,8, 51,4
17
32,1,38,7
18
59,1,31,9
19
67,7,49,7
20
194
21
>1000
22
28,9, 68,3
23
27,8, 22,9, 19,3
Número de Compuesto
CE50 (PPAR delta) nM
24
9,7, 7,4
25
147
26
43,8, 47,3
27
119
28
122
29
249
G. Otras Realizaciones
Las características y principios de la invención se 5 ilustran en la discusión, los ejemplos, y las reivindicaciones de la presente memoria. Diferentes adaptaciones y modificaciones de la invención resultarán evidentes para un experto en la técnica y tales otras realizaciones están también dentro del alcance de la 10 invención.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    5
    donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; Z es S, O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z no es CH2;
    10 R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, yNRaRb, donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo,
    15 ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R3 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9,
    20 alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo
    25 C3-C9;o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es S uO.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es
    O.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es
    O.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es
    S.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es
    O.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es CH2.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es
    S.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 donde, m es
    1.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es
  11. 2.
  12. 11. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es
    1.
  13. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1
    C3, alcoxi C1-C3, F, Cl, y Br.
  14. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, metoxi, F y Cl.
  15. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, acetilo, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2.
  16. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14, donde R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, hidroxi, metilo, y metoxi.
  17. 16.
    El compuesto de la reivindicación 14, donde R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi.
  18. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 se selecciona entre metilo, metoxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH, y -COCH3, y R4 se selecciona entre H, Cl, y metilo.
  19. 18.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7.
  20. 19.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi
    C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7.
  21. 20.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona entre F, Cl, acetilo, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi.
  22. 21.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, y R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo.
  23. 22.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde X es O e Y es O.
  24. 23.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O e Y es S.
  25. 24.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde X es O e Y es S.
  26. 25.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde X es un enlace covalente e Y es S.
  27. 26.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O o CH2; R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi; R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi.
  28. 27. El compuesto de la reivindicación 1, donde
    Z es O o CH2; X es O; Y es O; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y
    R4
    se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi,
    trifluorometilo,
    trifluorometoxi,
    difluorometilo, difluorometoxi,
    fluorometilo, y fluorometoxi.
  29. 28.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O o CH2; X es O; Y es S; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, y fluorometoxi.
  30. 29.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es O; Z es O; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, y fluorometoxi.
  31. 30.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O o CH2; R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi; R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi, y metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, y fluorometoxi; y
    R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7.
  32. 31.
    El compuesto de la reivindicación 26, donde X es O; Y es O o S; y Z es O.
  33. 32.
    El compuesto de la reivindicación 26, donde R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7.
  34. 33.
    El compuesto de la reivindicación 26, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7.
  35. 34.
    El compuesto de la reivindicación 26, donde m es 1 y n es 1.
  36. 35. El compuesto de la reivindicación 26, donde Y es
    S.
  37. 36. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre: Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido (2-metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]alilsulfanil}-fenoxi)-acético; Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido (2-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi)-acético;Ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[3,3-difluoro-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenil}-acético;Ácido {2-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-pentilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[3-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[3-fenil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2,2-difluoro-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)[1,3]dioxan-2-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2,2-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenoximetil)[1,3]dioxolan-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido [2-metil-4-(2-fenoximetil-alilsulfanil)-fenoxi]acético; Ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-dimetilamino-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-trifluorometil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metoxi-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-but-3enilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometoxifenoxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético; y
    Ácido {3-cloro-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil
    fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenil}-acético.
  38. 37. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    5 ácido acético, [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-.
  39. 38. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)10 alilsulfanil]-fenoxi}-acético.
  40. 39. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]tio]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético.
    15
  41. 40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  42. 38.
    20 41. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, o una composición de la reivindicación 39 para su uso en el tratamiento o la inhibición del progreso de una afección mediada por PPAR-delta.
    25
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