ES2288014T3 - Uso de tcf-ii para prevenir o tratar la sepsis. - Google Patents
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Abstract
Uso del Factor Citotóxico de Tumor-II (TCF-II) como un ingrediente eficaz en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar la sepsis.
Description
Uso de TCF-II para prevenir o
tratar la sepsis.
La presente invención se refiere al uso del
Factor Citotóxico de Tumores-II
(TCF-II) como un ingrediente eficaz en la
fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar la sepsis.
Por la presente invención, se proporciona un agente terapéutico
para prevenir y/o tratar la sepsis causada por más de un factor
seleccionado entre el grupo compuesto por enfermedad infecciosa,
quemaduras, cirugía, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), radioterapia, quimioterapia, nutrición parenteral total a
largo plazo (TPN) y es útil como una medicina.
La sepsis es una enfermedad infecciosa sistémica
generalmente grave que se desarrolla por la invasión continua o
intermitente de bacterias o productos secretados por ellas en la
sangre desde un foco infeccioso bacteriano presente en algún sitio
en un tejido u órgano del cuerpo humano. La sepsis se induce por
quimioterapia usando corticosteroides o agente antitumoral, etc.,
radioterapia como radiación con cobalto, o tratamiento u operación
tal como catéter de auto-retención, diálisis de la
sangre, transplante de órgano, cirugía cardiaca etc. en un paciente
con tumor maligno, leucemia, linfoma maligno, SIDA, enfermedad del
colágeno, insuficiencia renal, enfermedad hepática, enfermedad
cerebrovascular o diabetes o en un hospedador con resistencia
disminuida tal como inmunodeficiencia humoral o inmunodeficiencia
celular de una persona anciana o un bebé inmaduro. Recientemente,
aunque se han desarrollado diversos tipos de antibióticos y se han
usado clínicamente para el tratamiento de la sepsis, han surgido
diversos tipos de bacterias resistentes a antibióticos, tales como
Staphylococcus aureus resistente a penicilina o meticilina,
de modo que el índice de mortalidad de pacientes con sepsis aún es
de aproximadamente el 25% y muchos pacientes mueren debido a sepsis
cada año.
Como bacterias que inducen sepsis, además de las
bacterias resistentes a antibióticos mencionadas anteriormente, se
ejemplifican enteroestreptococos, bacilos
gram-negativos tales como Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella y Proteus, etc. Entre
estos, un paciente con sepsis debido a bacilos
gram-negativos padece hipertermia, temblores por
escalofríos, taquicardia, ligera depresión de la presión sanguínea,
depresión de la resistencia periférica, hipercinemia,
hiperventilación, alcalosis respiratoria, hiperlactacidemia y a
veces fallo cardiaco en fase temprana, seguido de depresión de la
presión sanguínea y rendimiento cardiaco e incurriendo en afecciones
gravas que vienen acompañadas de acidosis metabólica, afectación de
la conciencia, acroagnosis, hipoglucemia y a veces provocando
muerte. Por lo tanto, el tratamiento de la sepsis se considera un
objeto importante.
Se cree principalmente que las bacterias invaden
cuerpos vivos por dos diferentes tipos de vía. Una es el caso
exógeno tal como catéter intravenoso de
auto-retención o aguja de punción usada en infusión
o infusión suplementaria, y la otra es el caso endógeno tal como
invasión de bacterias ampliamente distribuidas en el cuerpo humano
vivo tal como intestino etc.
La transferencia de bacterias o productos
secretados por ellas desde el intestino se llama translocación
bacteriana o translocación de endotoxinas y se aprecia como un
interruptor que induce sepsis. Dicha translocación de bacterias y/o
productos secretados por ellas desde el intestino se observa cuando
un paciente está gravemente dañado por una quemadura, cirugía
mayor, etc., y cuando un paciente después de cirugía o un paciente
con afectación de la conciencia recibe tratamiento TPN a largo
plazo y llega a tener graves problemas.
Para el tratamiento de la sepsis que comprende
esta translocación bacteriana, primero se elige el tratamiento con
antibióticos y se reconoce que tienen cierto nivel de efectos. Sin
embargo, se cree que el tratamiento con antibióticos tiene su
límite debido a sus efectos secundarios, la aparición de bacterias
resistentes a antibióticos y sus pocos efectos sobre los síntomas
de choque. Además, se realiza un suplemento de la nutrición por
infusión o tratamiento por \gamma-globulina pero
esto está dirigido a la recuperación de la inmunidad del hospedador
y sigue siendo un tratamiento auxiliar para el tratamiento con
antibióticos. Por tanto, no existe tratamiento eficaz para la
sepsis.
Se ha estudiado con entusiasmo para descubrir un
agente terapéutico para la sepsis y se descubrió que
TCF-II conocido como factor citotóxico de tumor
tenía un excelente efecto para prevenir y tratar la sepsis. Por
consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un
agente terapéutico para prevenir y/o tratar la sepsis causada por
más de un factor seleccionado entre el grupo compuesto por
quemaduras, cirugía, cáncer, SIDA, radioterapia, quimioterapia y
TPN a largo plazo, que comprende TCF-II como un
ingrediente eficaz.
La presente invención proporciona el uso de
TCF-II como un ingrediente eficaz en la fabricación
de un medicamento para prevenir y/o tratar la sepsis. El agente
terapéutico es útil para prevenir y/o tratar la sepsis causada por
más de un factor seleccionado entre el grupo compuesto por
quemaduras, cirugía, cáncer, SIDA, radioterapia, quimioterapia y
TPN a largo plazo.
\newpage
TCF-II es un ingrediente eficaz
de la presente invención, una proteína conocida derivada de
fibroblasto humano y tiene las siguientes propiedades:
1) Peso molecular (electroforesis SDS) en
condiciones no reductoras; 78.000 \pm 2.000 ó 74.000 \pm 2.000
en condiciones reductoras; 52.000 \pm 2.000 (banda A común) 30.000
\pm 2.000 (banda B) 26.000 \pm 2.000 (banda C)
2) Punto isoeléctrico;
7,4-8,6.
El anterior TCF-II puede
obtenerse por un método de condensación del medio de cultivo de
fibroblasto humano, adsorción del condensado en resina de
intercambio iónico y purificación del eluyente por cromatografía de
afinidad en columna (documento WO90/10651) o por una manipulación de
ingeniería genética (documento WO92/01053).
TCF-II como ingrediente activo
de la presente invención puede ser TCF-II derivado
de fibroblasto humano IMR-90 o
TCF-II modificado genéticamente usando
microorganismos u otras líneas celulares basadas en la secuencia
genética descrita en la publicación de patente WO 90/10651. También
pueden usarse el TCF-II obtenido por manipulación
de ingeniería genética descrito en la publicación de patente
WO92/01053. En dicho caso, puede usarse TCF-II con
diferente cadena de polisacárido o sin cadena de polisacárido debido
a la diferencia de la célula hospedadora o microorganismo pero es
preferible TCF-II con cadena de polisacárido. El
TCF-II obtenido por estos métodos puede condensarse
y purificarse por un método de aislamiento y purificación habitual.
Por ejemplo, pueden ejemplificarse precipitación usando disolvente
orgánico, desalado, filtración en gel, cromatografía de afinidad
usando anticuerpo monoclonal y electroforesis. La purificación por
cromatografía de afinidad usando anticuerpo monoclonal puede usar
anticuerpo monoclonal descrito en la solicitud de patente no
examinada publicada japonesa Nº 97 (1993). El
TCF-II purificado obtenido puede liofilizarse o
mantenerse congelado. Pueden usarse otras sustancias que muestren
la misma actividad que TCF-II como el mismo agente
terapéutico. Por ejemplo, pueden ejemplificarse el factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF; solicitud de patente no examinada
publicada japonesa Nº 22526/1988) que es diferente de la proteína
TCF-II en cinco aminoácidos o el Factor de
Dispersión Purificado (SF; Gherardi y Stocker Nature, 346, 228
(1990)).
El agente terapéutico para prevenir y/o tratar
la sepsis puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea como inyecciones. Estas preparaciones pueden producirse
de acuerdo con un método de preparación conocido y pueden añadirse
a las mismas acondicionantes del pH, tampones, estabilizadores si es
necesario. La dosis del agente terapéutico para un paciente depende
del grado de los síntomas, estado de salud, edad y peso corporal de
un paciente dado. Aunque no está específicamente restringida, puede
administrarse 0,6-600 mg, preferiblemente
6-60 mg, de TCF-II purificado una
vez al día para un paciente adulto.
La Figura 1 muestra los efectos de
TCF-II en animales modelo de sepsis por punción en
el ciego en el ejemplo 1.
\bullet representa el grupo de vehículo
administrado y
\sqbullet representa el grupo de
TCF-II administrado.
La Figura 2 muestra los efectos de
TCF-II en translocación bacteriana inducida por LPS
en el ejemplo 2.
\Box representa el grupo de vehículo
administrado y
\bullet representa el grupo de
TCF-II administrado.
La presente invención se describirá ahora más
específicamente por los siguientes ejemplos pero estos están
simplemente ejemplificados y el alcance de la presente invención no
se restringe por estos ejemplos.
Ejemplo preparativo
1
De acuerdo con un método descrito en el
documento WO90/10651 y un método de Higashio et al.
(Higashio, K. et al., B. B. R. C., vol. 170, pág.
397-404 (1990)), se cultivó una célula y se obtuvo
TCF-II purificado. Es decir, se sembraron 3 x
10^{6} células IMR-90 de fibroblasto humano (ATCC
CCL186) en un frasco rotatorio que contenía 100 ml de medio DMEM
que incluía suero de ternera fetal al 5% y se cultivó rotándolo a la
velocidad de 0,5-2 rpm durante 7 días. Cuando la
cantidad total de células alcanzó 1 x 10^{7} células, se privaron
de la pared por digestión con tripsina y se recogieron en la parte
inferior del frasco. Y se esterilizaron 100 g de cerámica con un
tamaño de mala 5 - 9 (Toshiba Ceramic) y se pusieron en el mismo,
que se cultivó durante 24 horas. Después de ello, se añadieron 500
ml del medio de cultivo anterior al mismo y se continuó el cultivo.
El volumen total del medio de cultivo se recuperó cada
7-10 días y se suplementó medio reciente. La
producción se mantuvo durante 2 meses de este modo y se recuperaron
4 litros de medio de cultivo por un frasco rotatorio. La actividad
específica de TCF-II en medio de cultivo obtenido
como anteriormente fue 32 \mug/ml. El medio de cultivo (750 l) se
concentró por ultrafiltración usando filtro de membrana (corte PM
6.000; Amicon) y se purificó por cromatografía de 4 etapas, es
decir, CM- Sephadex C-50 (Pharmacia),
Con-A Sepharose (Pharmacia), columna Mono S
(Pharmacia), Heparina-Sepharose (Pharmacia) para
producir TCF-II purificado.
Ejemplo preparativo
2
De acuerdo con un método descrito en el
documento WO92/01053, se cultivó la célula transformada con el gen
de TCF-II y se obtuvo TCF-II
purificado. Es decir, se cultivó la célula Namalwa transformada y se
obtuvieron 20 l de medio de cultivo. Este medio de cultivo se trató
por cromatografía en CM-Sephadex
C-50, cromatografía en Con-A
Sepharose CL-6B y finalmente HPLC equipado con una
columna Mono S para producir aproximadamente 11 mg de
TCF-II recombinante.
Ejemplo preparativo
3
A continuación se muestra un ejemplo para
producir inyecciones de TCF-II obtenidas de los
ejemplos preparativos 1 y 2
| (1) | TCF-II | 20 \mug |
| Albúmina sérica humana | 100 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se disolvió en solución
de tampón ácido cítrico con pH 6,03 de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
Después, se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después e
liofilización.
| (2) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| Albúmina sérica humana | 100 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se disolvió en solución
salina fisiológica para inyecciones de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
| (3) | TCF-II | 20 \mug |
| Tween 80 | 2 mg | |
| Sorbitol | 4 g |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se disolvió en solución
de tampón ácido cítrico con pH 6,03 de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
| (4) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| Glicina | 2 g |
La composición anterior se disolvió en solución
salina fisiológica para inyecciones de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
\newpage
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
| (5) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| Sorbitol | 2 g | |
| Glicina | 1 g |
La composición anterior se disolvió en solución
salina fisiológica para inyecciones de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
| (6) | TCF-II | 20 \mug |
| Sorbitol | 4 g | |
| Albúmina sérica humana | 50 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se disolvió en solución
de tampón ácido cítrico con pH 6,03 de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
| (7) | TCF-II | 40 \mug |
| Glicina | 2 g | |
| Albúmina sérica humana | 50 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se disolvió en solución
salina fisiológica para inyecciones de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
| (8) | TCF-II | 40 \mug |
| Albúmina sérica humana | 50 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se disolvió en solución
de tampón ácido cítrico con pH 6,03 de modo que el volumen total
fuera 20 ml.
Después se dividió en viales que contenían 2 ml
cada uno después de esterilización y se precintaron después de
liofilización.
Se prepararon animales modelo de sepsis por
punción del ciego con una aguja de inyección 22G usando ratas SD
macho de 7 semanas de edad (J. Surgical Research 29,
189-201 (1980)). A las 48 antes de preparar el
modelo de sepsis, los animales se dividieron en dos grupos
compuestos por un grupos de control al que se le administraría
solamente vehículo (grupos de vehículo administrado) (n = 15) y un
grupos de TCF-II administrado (n = 11). Se les
administró por vía intravenosa vehículo o TCF-II
(1000 \mug/kg) 5 veces cada 12 horas. El resultado del cambio del
índice de supervivencia de animales hasta 2 días después de preparar
el modelo de sepsis se muestra en la Figura 1. Como los resultados,
el índice de supervivencia en el día 2 del grupo de
TCF-II administrado era significativamente mayor
que el del grupo de vehículo administrado, que demostró que la
administración de TCF-II aumentaba
significativamente el índice de supervivencia de ratas sépticas. Es
decir, se confirmó que TCF-II mejoraba el índice de
supervivencia de individuos con sepsis.
Se administró por vía intravenosa LPS en ratones
ICR macho de 7 semanas de edad (5 mg/kg). A las 30 horas antes de
la administración de LPS, los animales se dividieron en 2 grupos
compuestos por un grupo de control al que se le administraría
solamente vehículo (grupo de vehículo administrado) (n = 6) y grupo
de TCF-II administrado (n = 6). Se les administró
por vía intravenosa vehículo o TCF-II (200
\mug/kg) 3 veces cada 12 horas. El resultado de la cantidad de
bacterias detectadas en ganglio linfático mesentérico a las 24 horas
después de la administración de LPS se muestra en la Figura 2. La
cantidad detectada de bacterias en el grupos de
TCF-II administrado fue significativamente inferior
que la del grupos de control, que demostró que la administración de
TCF-II suprimía significativamente la translocación
inducida por LPS de bacterias desde el intestino.
Es decir, se confirmó que TCF-II
mejoraba significativamente el índice de supervivencia contra la
translocación bacteriana que puede ser el interruptor para inducir
la sepsis.
Por la presente invención, se proporciona
TCF-II como un ingrediente eficaz en la fabricación
de un medicamento para prevenir o tratar la sepsis. El agente
terapéutico es útil para prevenir y/o tratar la sepsis causada por
más de un factor seleccionado entre el grupo compuesto por
enfermedad infecciosa, quemaduras, cirugía, cáncer, SIDA,
radioterapia, quimioterapia, TPN a largo plazo.
Claims (1)
1. Uso del Factor Citotóxico de
Tumor-II (TCF-II) como un
ingrediente eficaz en la fabricación de un medicamento para prevenir
y/o tratar la sepsis.
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| JP10070914A JPH11269091A (ja) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | 敗血症予防及び／又は治療剤 |
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