ES2288025T3 - Benzotieno(3,2-c)piridinas como antagonistas de alfa2. - Google Patents
Benzotieno(3,2-c)piridinas como antagonistas de alfa2. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2288025T3 ES2288025T3 ES99947469T ES99947469T ES2288025T3 ES 2288025 T3 ES2288025 T3 ES 2288025T3 ES 99947469 T ES99947469 T ES 99947469T ES 99947469 T ES99947469 T ES 99947469T ES 2288025 T3 ES2288025 T3 ES 2288025T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compound according
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 3
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCI)SC2=C1 KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCO)SC2=C1 SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCOS(C)(=O)=O)SC2=C1 MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBNDYJXVSJPTQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCCCCl HPBNDYJXVSJPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022815 Alpha-2A adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036666 Alpha-2B adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025983 Alpha-2C adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000756842 Homo sapiens Alpha-2A adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000929512 Homo sapiens Alpha-2B adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000720032 Homo sapiens Alpha-2C adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula una forma N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que: cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, nitro, hidroxi o alquil C1-4 oxi; Alk es alcanodiilo C1-6; n es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; D es 1- o 2-bencimidazolilo, 2(3H)benzoxazolon-3-ilo o un radical de fórmula en el que cada X representa independientemente O, S o NR12; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o arilalquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6 oxi, alquil C1-6 tio, amino o mono- o di(alquil C1-6)amino; cada R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo; o R3 y R4 tomados juntos pueden formar un radical bivalente -R3-R4- de fórmula -CH2-CH2-CH2- (a-1); -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2); -CH=CH-CH2- (a-3); -CH2-CH=CH- (a-4); ó -CH=CH-CH=CH- (a-5); en el que uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de dichos radicales (a-1) a (a-5) se pueden sustituir independientemente con halo, alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquil C1-6 oxi o alquil C1-10 carboniloxi; o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno geminales se pueden sustituir con alquilideno C1-6 o arilalquilideno C1-6; o -R3-R4- puede ser también -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13); ó -CH=CH-O- (a-14); en el que uno o cuando sea posible dos o tres átomos de hidrógeno en cada uno de dichos radicales (a-6) a (a-14) se pueden sustituir independientemente con alquilo C1-6 o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, alquil C1-6 oxi, alquil C1-6 tio, mercapto, amino, mono- y di(alquil C1-6)amino, carboxilo, alquil C1-6 oxicarbonilo y alquil C1-6 carbonilo.
Description
Benzotieno[3,2-c]piridina
como antagonistas de \alpha_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de
benzotieno[3,2-c]piridina que tienen
actividad antagonista del adrenoceptor \alpha_{2} central.
También se refiere a su preparación, composiciones que los
comprenden y su uso como medicina.
Se sabe que los antagonistas del adrenoceptor
\alpha_{2} central aumentan la liberación de noradrenalina
bloqueando los receptores \alpha_{2} presinápticos que ejercen
un control de inhibición sobre la liberación del neurotransmisor.
Aumentando las concentraciones de noradrenalina, los antagonistas de
\alpha_{2} se pueden usar clínicamente para el tratamiento o
profilaxis de depresión, alteraciones cognitivas, enfermedad de
Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia,
presión intraocular elevada, y enfermedades relacionadas con
enteroquinesia alterada, ya que todas estas afecciones están
asociadas con una deficiencia de noradrenalina en el sistema
nervioso central o periférico.
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y tienen una afinidad de unión específica y selectiva por
los diferentes subtipos conocidos de adrenoceptores \alpha_{2},
es decir el adrenoceptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y
\alpha_{2C}.
La presente invención a refiere a los compuestos
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las formas N-óxido, las sales de
adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los
que:
cada R^{1} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6}, nitro, hidroxi o
alquiloxi C_{1-4};
Alk es alcanodiilo
C_{1-6};
n es 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
D es 1- o 2-bencimidazolilo,
2(3H)benzoxazolon-3-ilo
o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el
que
cada X representa independientemente O, S o
NR^{12};
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o arilalquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} oxi,
alquil C_{1-6} tio, amino o mono- o
di(alquil C_{1-6})amino;
cada R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o arilo; o
R^{3} y R^{4} tomados juntos pueden formar
un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de
fórmula
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-1);
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-2);
- -CH=CH-CH_{2}-
- (a-3);
- -CH_{2}-CH=CH-
- (a-4); ó
- -CH=CH-CH=CH-
- (a-5);
en el que uno o dos átomos de
hidrógeno de cada uno de dichos radicales (a-1) a
(a-5) se pueden sustituir independientemente con
halo, alquilo C_{1-6}, arilalquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquil
C_{1-6} oxi o alquil C_{1-10}
carboniloxi; o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno
geminales se pueden sustituir con alquilideno
C_{1-6} o arilalquilideno
C_{1-6};
o
-R^{3}-R^{4}- puede ser
también
- -S-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-6);
- -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-7);
- -S-CH=CH-
- (a-8);
- -NH-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-9);
- -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-10);
- -NH-CH=CH-
- (a-11);
- -NH-CH=N-
- (a-12);
- -S-CH=N-
- (a-13); ó
- -CH=CH-O-
- (a-14);
en el que uno o cuando sea posible
dos o tres átomos de hidrógeno en cada uno de dichos radicales
(a-6) a (a-14) se pueden sustituir
independientemente con alquilo C_{1-6} o arilo;
y
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro,
ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6} oxi, alquil C_{1-6} tio,
mercapto, amino, mono- y di(alquil
C_{1-6})amino, carboxilo, alquil
C_{1-6} oxicarbonilo y alquil
C_{1-6} carbonilo.
Como se usa en las siguientes definiciones el
término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El
término alquilo C_{1-6} define hidrocarburos
saturados lineales y ramificados, que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo,
2-metilpropilo, pentilo, hexilo y similares. El
término alquilo C_{1-10} pretende incluir
radicales alquilo C_{1-6} y los homólogos
superiores de los mismos que tienen de 7 a 10 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y
similares. El término alcanodiilo C_{1-6} define
radicales alcanodiilo bivalentes de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo,
1,6-hexanodiilo y similares; el término alquilideno
C_{1-6} define radicales alquilideno bivalentes
de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, metileno, etilideno,
1-propilideno, 1-butilideno,
1-pentilideno, 1-hexilideno y
similares.
Las sales de adición como se ha mencionado en
este documento pretenden comprender las formas de sal de adición
terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden
formar con los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo ácido
clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; nítrico; fosfórico y
similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables como se han mencionado anteriormente en este documento
pretenden comprender también la base no tóxica terapéuticamente
activa, en particular, una forma de sal de adición metálica o de
amina que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Dichas sales
se pueden obtener convenientemente tratando los compuestos de
fórmula (I) que contienen átomos de hidrógeno ácidos con las bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas tales como, por ejemplo, las
sales amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por
ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales
benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y similares.
A la inversa, dichas formas de sal se pueden
convertir por tratamiento con una base o ácido apropiados en la
forma de ácido o base libre.
El término sal de adición como se ha usado
anteriormente en este documento comprende también los solvatos que
los compuestos de fórmula (I) pueden formar y dichos solvatos están
destinados a estar incluidos dentro del alcance de la presente
invención. Los ejemplos de dichos solvatos son, por ejemplo los
hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas N-óxido de los compuestos de fórmula
(I) pretenden comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la
que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para dar el
denominado N-óxido.
La expresión formas estereoquímicamente
isoméricas como se usa en este documento define todas las posibles
formas isoméricas en las que se pueden dar los compuestos de fórmula
(I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación
química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las
posibles formas estereoquímicamente, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular
básica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en formas tautoméricas. Tales formas, aunque no
están indicadas explícitamente en la fórmula anterior, están
destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Siempre que se use posteriormente en este
documento, la expresión compuestos de fórmula (I) pretende incluir
también las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente
aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Adecuadamente, arilo es fenilo o fenilo
sustituido con halo o alquilo C_{1-6}.
Un grupo especial de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que p es 0.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 y R^{1} es hidrógeno,
cloro, fluoro, metilo, metoxi o nitro, en particular R^{1} es
hidrógeno o cloro; o, en la que n es 2 y ambos R^{1} son metoxi.
Las posiciones preferidas para R^{1} son la posición 7 y 8 como se
representa a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Alk es metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo o 1,5-pentanodiilo,
en particular 1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo,
más en particular 1,2-etanodiilo.
Otro grupo interesante de compuestos más son
aquellos compuestos de fórmula (I) en los que D es un radical de
fórmula (a), (b), (c), (d) o (f).
Son compuestos particulares aquellos compuestos
de fórmula (I) en los que D es un radical de fórmula (a) en el que
R^{2} es alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo
C_{1-6}, y R^{3} y R^{4} forman un radical
bivalente de fórmula -R^{3}-R^{4}-, y
adecuadamente -R^{3}-R^{4}- es un radical de
fórmula (a-5) o (a-8); o D es un
radical de fórmula (b) en el que R^{5} y R^{6} son alquilo
C_{1-6}; o D es un radical de fórmula (c) en el
que R^{7} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (d) en el que
R^{8} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (f) en el que
R^{10} es hidrógeno y X es O o S, en particular S.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que n es 1 y R^{1} es hidrógeno o cloro, p es
0, Alk es 1,2-etanodiilo y D es un radical de
fórmula (a), (b), (c), (d) o (f).
Compuestos más preferidos son los compuestos
descritos a continuación o sus formas N-óxido, las sales de adición
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isoméricas de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en general N-alquilando un derivado de
benzotieno[3,2-c]piridina de fórmula
(II) con un reactivo alquilante de fórmula (III) siguiendo el
procedimiento descrito en los documentos
EP-A-0037265,
EP-A-0070053,
EP-A-0196132 y en
EP-A-0378255. Convenientemente,
ambos intermedios se hacen reaccionar en un disolvente adecuado tal
como, por ejemplo, metil isobutil cetona, en presencia de una base
tal como, por ejemplo, carbonato sódico, y opcionalmente en
presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, yoduro
potásico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el intermedio (III), W^{1} representa un
grupo saliente reactivo apropiado tal como, por ejemplo, halo, por
ejemplo cloro, bromo o yodo; sulfoniloxi, por ejemplo
metanosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi.
En esta y en las siguientes reacciones, los
productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si
fuera necesario, purificar adicionalmente de acuerdo con
metodologías conocidas de forma general en la técnica tales como
extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) en los que D es un
radical de fórmula (e), que están representados por la fórmula
(I-e), se pueden preparar desprotegiendo un
intermedio N-protegido de fórmula (IV) en el que P
es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo alquil
C_{1-4} oxicarbonilo, y posteriormente
N-acilar el intermedio resultante con un derivado
de acilo de fórmula (V) en el que W^{2} es un grupo saliente
reactivo apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno. La reacción
se puede realizar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo,
cloroformo, metil isobutil cetona o un alcohol, en presencia de una
base tal como, por ejemplo, carbonato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en los que D es un
radical de fórmula (f), que están representados por la fórmula
(I-f), se pueden preparar
N-alquilando una amina de fórmula (VI) con un
intermedio de fórmula (VII) en la que W^{3} es un grupo saliente
reactivo apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir unos en otros siguiendo reacciones de transformación del
grupo funcional conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir en las formas N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación se puede realizar en general haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por
ejemplo peróxido sódico, peróxido potásico; los peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo,
ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo
sustituido, por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético,
alquilhidroperóxidos, por ejemplo terc-butil
hidroperóxido. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua,
alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos,
por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Numerosos intermedios y materiales de partida
están disponibles en el mercado o son compuestos conocidos que se
pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la
técnica.
Por ejemplo, algunos de los intermedios de
fórmula (III) y sus preparaciones se describen en los documentos
EP-A-0037265,
EP-A-0070053,
EP-A-0196132 y en
EP-A-0378255.
Los intermedios de fórmula (II) en los que X es
S se pueden preparar de forma análoga al procedimiento descrito en
Capps y otros (J. Am. Chem. Soc., 1953, p. 697) o en el documento
US-3.752.820.
Una ruta particular de síntesis para la
preparación de intermedios de fórmula (II) se representa en el
esquema 1.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa a se puede realizar de una forma
análoga al procedimiento descrito en Tetrahedron (1981), 37, p
979-982. Los benzofuranos resultantes de la etapa c
se han usado como intermedios en el documento US 4.210.655. Las
siguientes etapas de reacción son análogas a los procedimientos de
reacción descritos en el documento US 3.752.820.
Alternativamente, los intermedios de fórmula
(II) se pueden preparar usando las etapas de reacción representadas
en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa a se puede realizar de una forma
análoga al procedimiento descrito en Heterocicles (1994),
39(1), p. 371-380. La etapa b se puede
realizar de una forma análoga al procedimiento descrito en J. Med.
Chem. (1986), 29(9), p. 1643-1650. Las demás
etapas de reacción se pueden realizar de una forma análoga a las
descritas en J. Heterocicl. Chem. (1979), 16, p. 1321.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los intermedios en la presente invención contienen al
menos un átomo de carbono asimétrico. Las formas puras
estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos y dichos
intermedios se pueden obtener mediante la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
diaestereoisómeros se pueden separar mediante procedimientos físicos
tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por
ejemplo distribución contracorriente, cromatografía líquida y
procedimientos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a
partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas
racémicas con los agentes de resolución adecuados tales como, por
ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales diastereoméricas o
compuestos; separando después físicamente dichas mezclas de sales
diastereoméricas o compuestos, por ejemplo mediante cristalización
selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía
líquida y procedimientos similares; y convirtiendo finalmente dichas
sales diastereoméricas o compuestos separados en los
enantiómeros
correspondientes.
correspondientes.
Las formas puras estereoquímicamente isoméricas
de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener también a partir
de las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los
intermedios y materiales de partida apropiados, con la condición de
que las reacciones intervinientes ocurran estereoespecíficamente.
Las formas puras y mixtas estereoquímicamente isoméricas de los
compuestos de fórmula (I) se pretenden abarcar dentro del alcance de
la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos bloquean los receptores
\alpha_{2} presinápticos en las neuronas noradrenérgicas
centrales aumentando de esta manera la liberación de noradrenalina.
Bloquear dichos receptores suprimirá o aliviará diversos síntomas
asociados con una deficiencia de noradrenalina en el sistema
nervioso central o periférico. Las indicaciones terapéuticas para
usar los presentes compuestos son depresión, alteraciones
cognitivas, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción
sexual e impotencia y presión intraocular elevada.
Se ha demostrado también que bloquear los
receptores \alpha_{2} en el sistema nervioso central potencia
la liberación de serotonina que se puede añadir a la acción
terapéutica en depresión (Maura y otros, 1992,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
345:410-416).
Se ha demostrado también que bloquear los
receptores \alpha_{2} puede inducir un aumento de DOPAC
extracelular (ácido
3,4-dihidro-fenilacético) que es un
metabolito de dopamina y noradrenalina.
En vista de la utilidad de los presentes
compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas con una
deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central, en
particular depresión y enfermedad de Parkinson, la presente
invención proporciona un método para tratar animales de sangre
caliente que padecen dichas enfermedades, en particular depresión y
enfermedad de Parkinson, comprendiendo dicho procedimiento la
administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o sal de adición farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Los presentes compuestos son también
potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y demencia ya que se sabe que los antagonistas de
\alpha_{2} promueven la liberación de acetilcolina (Tellez y
otros, 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
En general se contempla que una cantidad diaria
terapéutica eficaz sería de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se refiere también, de
este modo, a compuestos de fórmula (I) como se han definido
anteriormente en este documento para usar como medicina. Además, la
presente invención se refiere también al uso de un compuesto de
fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar
depresión o enfermedad de
Parkinson.
Parkinson.
Se pueden usar estudios de unión a receptor y
transducción de señales a receptor ex vivo así como in
vitro para evaluar el antagonismo del adrenoceptor
\alpha_{2} de los presentes compuestos. Como índice del bloqueo
in vivo del adrenoceptor \alpha_{2} central, se puede
usar la inversión de la pérdida de reflejo de enderezamiento
observada en ratas después de inyección intravenosa de xilazina e
inhibición de los temblores inducida por reserpina en ratas.
Los compuestos de la presente invención tienen
también la capacidad de penetrar rápidamente en el sistema nervioso
central.
Para propósitos de administración, los presentes
compuestos se pueden formular en diversas composiciones
farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente
aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I). Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto particular, además de sal o forma de ácido o base
libre, como ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están
deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada,
preferiblemente, para administración por vía oral, por vía
percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se
puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales,
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación
unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, obviamente se emplean
vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales,
el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran
medida, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo
para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo,
soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución
salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y
solución de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen
compuestos de fórmula (I) se pueden formular en un aceite para
acción prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son,
por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de semilla de soja,
ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y
mezclas de estos y otros aceites. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear los
apropiados vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares.
En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el
vehículo comprende opcionalmente un agente que potencia la
penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente
combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
proporciones minoritarias, no provocando dichos aditivos ningún
efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se
pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo como un parche
transdérmico, como una crema de aplicación puntual o como una
pomada. Las sales de adición de (I), debido a su mayor solubilidad
en agua respecto a la forma de base libre o ácido libre
correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de
composiciones
acuosas.
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad
de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa
en la memoria descriptiva y reivindicaciones de este documento se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado, junto con el vehículo farmacéutico
requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria
son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos),
cápsulas, píldoras, sobres de polvos, obleas, suspensiones o
soluciones inyectables, cucharaditas, cucharadas grandes y
similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidro[1]benzotieno[3,2-c]piridina
HCl (1:1) (0,02 mol), (4-clorobutil)carbamato
de 1,1-dimetiletilo (0,044 mol), Na_{2}CO_{3}
(0,05 mol) y KI (cantidad catalítica) en
4-metil-2-pentanona
(200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, después
se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El
residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Las fracciones
deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo
[4-(3,4-dihidro[1]benzotieno[3,2-c]piridina-2(1H)-il)butil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (intermedio 1).
b) Una mezcla del intermedio (1) (0,02 mol) en
HCl/2-propanol (20 ml) y 2-propanol
(150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 min, después se
enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por
filtración y se secó, produciendo 4,9 g de diclorhidrato de
3,4-dihidro
[1]benzotieno-[3,2-c]piridina-2(1H)-butanamina
(73%)
(intermedio 2).
(intermedio 2).
a) Butillitio (2,5 M) (0,27 mol) se añadió gota
a gota a
6-metoxibenzo[b]-tiofeno
(0,25 mol) en tetrahidrofurano (1000 ml), se agitó a -30ºC. La
mezcla se agitó durante 10 min a -30ºC. Se añadió gota a gota óxido
de etileno (0,38 mol en 100 ml de tetrahidrofurano) a -30ºC. La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas. La mezcla se acidificó con solución diluida de HCl. El
disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con agua y esta mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó,
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en
hexano, se retiró por filtración y se secó, produciendo 41,3 g de
6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-etanol
(intermedio 3).
(intermedio 3).
b) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,21
mol) a una mezcla del intermedio (3) (0,19 mol) y
N,N-dietiletanamina (0,21 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(1 l), se agitó a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4
horas a temperatura ambiente, después se vertió en agua. La fase
orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El
residuo se trituró en diisopropil éter, se retiró por filtración y
se secó, produciendo 50,5 g de
6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-etanol
metanosulfonato (éster) (intermedio 4).
c) Una mezcla del intermedio (4) (0,18 mol) y
yoduro sódico (0,45 mol) en 2-propanona (1000 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas, después se enfrió a
temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó
con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo
57 g de
2-(2-yodoetil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno
(intermedio 5).
\newpage
d) El intermedio (5) (0,18 mol) se añadió en
porciones a una mezcla de
1,3,5,7-tetraazatriciclo[3,3,1,13,7]decano
(0,45 mol) en CHCl_{3} (600 ml). La mezcla de reacción se agitó y
se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a
temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y se
secó, produciendo 54,2 g de yoduro de
1-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)etil]-1,3,5,7-tetraazatriciclo[5,1,1,1-5,7]decanio
(intermedio 6).
e) Una mezcla del intermedio (6) (0,12 mol) y
HCl (0,50 mol) en etanol (171 ml) se agitó durante 2 días a
temperatura ambiente. Se añadieron más HCl (10 ml) y etanol (40 ml)
y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una
hora, después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó. El residuo se agitó en 2-propanol, después
se retiró por filtración. El sólido se secó y se reconvirtió en la
base libre con NaOH al 20%. La fase orgánica separada se secó, se
filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal de ácido
clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El precipitado
se retiró por filtración y se secó, produciendo 13,1 g de
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi[1]benzotieno[3,2-c]piridina
(50%) (intermedio 7).
De una manera análoga se prepararon también:
clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-[1]benzotieno[3,2-c]piridina
(1:1) (intermedio 8); y clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidro-8-fluoro-[1]benzotieno[3,2-c]piridina
(1:1) (intermedio 9).
Una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[3,2-c]piridina
[preparada de forma análoga al procedimiento descrito en J. Am.
Chem. Soc, 1953, p. 697] (0,009 mol),
3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(0,011 mol), Na_{2}CO_{3} (0,023 mol) y KI (cantidad
catalítica) en metil isobutil cetona (100 ml) se agitó y se calentó
a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura
ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó,
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Las fracciones deseadas se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se convirtió en
la sal del ácido (E)-2-butenodioico
(2:1). El precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 2,3 g (47%) de
(E)-2-butenodioato de
3-[2-(3,4-dihidro-[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2(1H)-il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(2:1) (comp. 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Na_{2}CO_{3} (0,100 g) a una
solución de
1,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[3,2-c]-piridina
(0,00044 mol) y
3-(4-clorobutil)-2,4(1H,3H)quinazolinadiona
(0,100 g) en metil isobutil cetona (2 ml) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante una noche a 100ºC. El compuesto deseado
se aisló y se purificó por HPLC sobre gel de sílice Kromasil
Spherical no derivatizado (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10)/CH_{3}OH (0
min) 100/0/0, (10,50 min) 0/100/0, (12,50 min) 50/0/50, (14,00 min)
0/0/100, (15,01 -20,00 min) 100/0/0). Las fracciones puras se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,025 g de
3-[4-(3,4-dihidro-[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2(1
H)-il)butil]-1,3-quinazolina-2,4(1
H,3H)-diona (comp. 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (2) (0,01 mol),
2-clorobenzotiazol (0,012 mol) y Na_{2}CO_{3}
(0,015 mol) en 2 etoxietanol (50 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró caliente
y el filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10).
Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó.
El residuo se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:2). El
precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 2,3 g de
diclorhidrato de
N-2-benzotiazolil-3,4-dihidro[1]benzotieno[3,2-c]piridina-2(1H)-butanamina
(49%)
(comp. 18).
(comp. 18).
La tabla 1 enumera compuestos de fórmula (I) que
se fabricaron de forma análoga a uno de los ejemplos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La interacción de los compuestos de fórmula (I)
con receptores \alpha_{2} se evaluó en experimentos de unión a
radioligando in vitro.
En general, una baja concentración de un
radioligando con una alta afinidad de unión por un receptor
particular se incuba con una muestra de una preparación de tejido
enriquecida en un receptor particular o con una preparación de
células que expresan receptores humanos clonados en un medio
tamponado. Durante la incubación, el radioligando se une al
receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la
radioactividad del receptor unido se separa de la radioactividad no
unida, y se cuenta la actividad del receptor unido. La interacción
de los compuestos de ensayo con el receptor se evalúa en
experimentos de unión competitiva. Se añaden diversas
concentraciones del compuesto de ensayo a la mezcla de incubación
que contiene la preparación de receptor y el radioligando. La unión
del radioligando será inhibida por el compuesto de ensayo en
proporción a su afinidad de unión y su concentración.
El radioligando usado para la unión al receptor
\alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C} es
^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor
usada son células de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresan
receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C}
humanos clonados.
Los compuestos ejemplificados en la parte
experimental por encima de todo tienen un valor de CI_{50}
(concentración a la que el 50% de los receptores se inhiben) para
cada uno de los tres receptores de al menos 10^{-6} M.
"Ingrediente activo" (I.A.) como se usa en
estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de
adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo.
20 g del I.A., 6 g de lauril sulfato sódico, 56
g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio
coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan vigorosamente
juntos. Con la mezcla resultante posteriormente se llenan 1000
cápsulas de gelatina endurecidas adecuadas, comprendiendo cada una
20 mg del I.A..
Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y
200 g de almidón se mezcla bien y posteriormente se humidifica con
una solución de 5 g de dodecil sulfato sódico y 10 g
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla
en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza de nuevo. Después se
añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal
hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en
comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg
del ingrediente activo.
A una solución de 10 g de metil celulosa en 75
ml de etanol desnaturalizado se le añade una solución de 5 g de
etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Después se añaden 75 ml de
diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g
de polietilenglicol se funden y disuelven en 75 ml de diclorometano.
Esta última solución se añade a la primera y después se añaden 2,5
g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml
de suspensión de color concentrada y el conjunto se homogeneizó.
Los núcleos de los comprimidos se recubren con la mezcla obtenida
de esta manera en un aparato de recubrimiento.
9 gramos de 4-hidroxibenzoato de
metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo se
disolvieron en 4 l de agua purificada en ebullición. En 3 l de esta
solución se disolvieron en primer lugar 10 gramos de ácido
2,3-dihidroxibutanodioico y posteriormente 20
gramos del I.A.. Esta última solución se combinó con la parte
restante de la primera solución y se añadieron a la misma 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de sorbitol en solución al
70%. 40 gramos de sacarina sódica se disolvieron en 0,5 l de agua y
se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de
grosella. Esta última solución se combinó con la primera, se añadió
agua c.s. hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral
que comprendía 5 mg del ingrediente activo por cucharadita (5 ml).
Con la solución resultante se llenaron los recipientes
adecuados.
1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato
de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de
propilo se disolvieron en aproximadamente 0,5 l de agua en
ebullición para inyección. Después de enfriar a aproximadamente
50ºC, se añadieron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico,
0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I.A.. La solución se
enfrió a temperatura ambiente y se complementó con agua para
inyección c.s. ad 1 l, dando una solución que comprende 4 mg/ml de
I.A.. La solución se esterilizó por filtración y se llenó en
recipientes estériles.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula
una forma N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo, en el
que:
cada R^{1} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6}, nitro, hidroxi o alquil
C_{1-4} oxi;
Alk es alcanodiilo
C_{1-6};
n es 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
D es 1- o 2-bencimidazolilo,
2(3H)benzoxazolon-3-ilo
o un radical de fórmula
en el
que
cada X representa independientemente O, S o
NR^{12};
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o arilalquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} oxi,
alquil C_{1-6} tio, amino o mono- o
di(alquil C_{1-6})amino;
cada R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o arilo; o
R^{3} y R^{4} tomados juntos pueden formar
un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de
fórmula
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-1);
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-2);
- -CH=CH-CH_{2}-
- (a-3);
- -CH_{2}-CH=CH-
- (a-4); ó
- -CH=CH-CH=CH-
- (a-5);
en el que uno o dos átomos de hidrógeno de cada
uno de dichos radicales (a-1) a
(a-5) se pueden sustituir independientemente con
halo, alquilo C_{1-6}, arilalquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquil
C_{1-6} oxi o alquil C_{1-10}
carboniloxi; o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno
geminales se pueden sustituir con alquilideno
C_{1-6} o arilalquilideno
C_{1-6}; o
-R^{3}-R^{4}- puede ser
también
- -S-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-6);
- -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-7);
- -S-CH=CH-
- (a-8);
- -NH-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-9);
- -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-10);
- -NH-CH=CH-
- (a-11);
- -NH-CH=N-
- (a-12);
- -S-CH=N-
- (a-13); ó
- -CH=CH-O-
- (a-14);
en el que uno o cuando sea posible dos o tres
átomos de hidrógeno en cada uno de dichos radicales
(a-6) a (a-14) se pueden sustituir
independientemente con alquilo C_{1-6} o arilo;
y
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro,
ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6} oxi, alquil C_{1-6} tio,
mercapto, amino, mono- y di(alquil
C_{1-6})amino, carboxilo, alquil
C_{1-6} oxicarbonilo y alquil
C_{1-6} carbonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo o alquilo
C_{1-6}.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que Alk es
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo o
1,4-butanodiilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que D es un radical de fórmula
(a), (b), (c), (d) o (f).
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que D es un radical de fórmula
(a).
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 1 y R^{1} es
hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, metoxi o nitro.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para usar como medicina.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un
medicamento para tratar depresión o enfermedad de Parkinson.
10. Una composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Un procedimiento para preparar una
composición de acuerdo con la reivindicación 10 combinando un
compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo en mezcla íntima con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por,
a) N-alquilar un derivado de
benzotieno[3,2-c]piridina de fórmula
(II) con un reactivo alquilante de fórmula (III),
en el que W^{1} representa un
grupo saliente reactivo apropiado, D, Alk, p, n y R^{1} son como
se han definido en la reivindicación 1, en un disolvente adecuado,
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un
catalizador;
b) desproteger un intermedio
N-protegido de fórmula (IV) en el que P es un grupo
protector y Alk, p, n y R^{1} son como se ha definido en la
reivindicación 1, y posteriormente N-acilar el
intermedio resultante con un derivado de acilo de fórmula (V) en el
que W^{2} es un grupo saliente reactivo apropiado y R^{9} es
como se ha definido en la reivindicación 1, en un disolvente
adecuado y en presencia de una base, formando de esta manera un
compuesto de fórmula (I-e);
c) N-alquilar una
amina de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (VII) en el que
W^{3} es un grupo saliente reactivo
apropiado;
d) y si se desea, convertir los compuestos de
fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en
la técnica, y adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos
de fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica
terapéuticamente activa, por tratamiento con un ácido, o en una sal
de adición de base no tóxica terapéuticamente activa, por
tratamiento con una base, o a la inversa, convirtiendo la forma de
sal de adición de ácido en la base libre, por tratamiento con
álcali, o convirtiendo la sal de adición de base en el ácido libre,
por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas
estereoquímicamente isoméricas o N-óxidos de las mismas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98203363 | 1998-10-06 | ||
| EP98203363 | 1998-10-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2288025T3 true ES2288025T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=8234188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99947469T Expired - Lifetime ES2288025T3 (es) | 1998-10-06 | 1999-10-01 | Benzotieno(3,2-c)piridinas como antagonistas de alfa2. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6426350B1 (es) |
| EP (1) | EP1117667B1 (es) |
| JP (1) | JP4580555B2 (es) |
| KR (1) | KR20010071828A (es) |
| CN (1) | CN1158287C (es) |
| AR (1) | AR023678A1 (es) |
| AT (1) | ATE363485T1 (es) |
| AU (1) | AU760226B2 (es) |
| BG (1) | BG64625B1 (es) |
| BR (1) | BR9913110A (es) |
| CA (1) | CA2346084C (es) |
| CZ (1) | CZ20011103A3 (es) |
| DE (1) | DE69936219T2 (es) |
| EE (1) | EE04835B1 (es) |
| ES (1) | ES2288025T3 (es) |
| HU (1) | HUP0103612A3 (es) |
| ID (1) | ID28280A (es) |
| IL (2) | IL142442A0 (es) |
| NO (1) | NO20011309D0 (es) |
| NZ (1) | NZ509911A (es) |
| PL (1) | PL347184A1 (es) |
| RU (1) | RU2222542C2 (es) |
| SK (1) | SK4312001A3 (es) |
| TR (1) | TR200100954T2 (es) |
| TW (1) | TWI251595B (es) |
| UA (1) | UA70334C2 (es) |
| WO (1) | WO2000020422A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2359136T3 (es) * | 2002-03-08 | 2011-05-18 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Uso de inhibidores de la transactivación de egfr en cáncer humano. |
| ATE521593T1 (de) * | 2002-04-03 | 2011-09-15 | Orion Corp | Verwendung eines alfa2-adrenorezeptorantagonisten bei mit dem zns zusammenhängenden erkrankungen |
| WO2005100355A1 (ja) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 環状アミン化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752820A (en) | 1972-03-20 | 1973-08-14 | Colgate Palmolive Co | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives |
| FR2570701B1 (fr) | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4686226A (en) * | 1985-09-03 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines |
| US4985422A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| US5100891A (en) * | 1991-01-18 | 1992-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds |
| GB9106179D0 (en) * | 1991-03-22 | 1991-05-08 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE69531476T2 (de) * | 1994-09-12 | 2004-06-09 | Lilly Industries Ltd., Basingstoke | Serotonergische Modulatoren |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1999
- 1999-01-10 UA UA2001031998A patent/UA70334C2/uk unknown
- 1999-10-01 DE DE69936219T patent/DE69936219T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 TW TW088116899A patent/TWI251595B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CN CNB998116777A patent/CN1158287C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 RU RU2001111753/04A patent/RU2222542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 SK SK431-2001A patent/SK4312001A3/sk unknown
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007418 patent/WO2000020422A1/en not_active Ceased
- 1999-10-01 TR TR2001/00954T patent/TR200100954T2/xx unknown
- 1999-10-01 EP EP99947469A patent/EP1117667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 IL IL14244299A patent/IL142442A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-01 EE EEP200100206A patent/EE04835B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 ES ES99947469T patent/ES2288025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 HU HU0103612A patent/HUP0103612A3/hu unknown
- 1999-10-01 ID IDW20010781A patent/ID28280A/id unknown
- 1999-10-01 US US09/806,432 patent/US6426350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 AT AT99947469T patent/ATE363485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 BR BR9913110-2A patent/BR9913110A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 KR KR1020017000400A patent/KR20010071828A/ko not_active Ceased
- 1999-10-01 CA CA2346084A patent/CA2346084C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 NZ NZ509911A patent/NZ509911A/xx unknown
- 1999-10-01 AU AU60899/99A patent/AU760226B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 JP JP2000574534A patent/JP4580555B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 CZ CZ20011103A patent/CZ20011103A3/cs unknown
- 1999-10-01 PL PL99347184A patent/PL347184A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-05 AR ARP990105039A patent/AR023678A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-12 BG BG105331A patent/BG64625B1/bg unknown
- 2001-03-15 NO NO20011309A patent/NO20011309D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-04 IL IL142442A patent/IL142442A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 US US10/123,338 patent/US6774129B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2230605T3 (es) | Derivados de alquilamonobenzotiazoles y de alquilaminobenzoxazoles. | |
| ES2224391T3 (es) | Derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro(3,2)piridina. | |
| ES2202902T3 (es) | Tetrahidro gamma-carbolinas. | |
| ES2222735T3 (es) | Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos. | |
| ES2288025T3 (es) | Benzotieno(3,2-c)piridinas como antagonistas de alfa2. | |
| ES2209553T3 (es) | Bencisoxazoles y fenonas como antagonistas alfa2. | |
| MXPA01003514A (es) | Benzotieno(3,2-c)piridinas como antagonistas de alfa 2 | |
| MXPA01003512A (es) | -3-piperidinas triciclicas como productos farmaceuticos | |
| HK1038009B (en) | Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals | |
| HK1039113B (en) | Benzothieno[3,2-c]pyridines as alpha2 antagonists | |
| MXPA01003517A (es) | 3-piperidinas triciclicas como antagonistas de alfa 2 |