ES2222735T3 - Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos. - Google Patents

Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos.

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ES2222735T3 ES99950628T ES99950628T ES2222735T3 ES 2222735 T3 ES2222735 T3 ES 2222735T3 ES 99950628 T ES99950628 T ES 99950628T ES 99950628 T ES99950628 T ES 99950628T ES 2222735 T3 ES2222735 T3 ES 2222735T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos, donde: Alk es un C1-6alcanodiilo; n es 1 ó 2; X es -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6alquilo, nitro, hidroxi o C1-4alquiloxi; D es un radical de fórmula donde cada m es independientemente 0, 1 ó 2; cada Y representa independientemente ¿CH2-, -O-, -S- o ¿NR3-; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; y cada R4 representa independientemente halo o C1-6alquilo.

Description

Piperidinas \Delta_{3} tricíclicas como productos farmacéuticos.
La invención actual se ocupa de las piperidinas \Delta_{3} tricíclicas que tienen actividad antagonista central sobre los receptores adrenérgicos \alpha_{2}. Además se relaciona con su elaboración, las preparaciones que las contienen y su uso como un medicamento.
Se sabe que los antagonistas centrales de los receptores adrenérgicos \alpha_{2} aumentan la liberación de noradrenalina mediante el bloqueo de los receptores presinápticos \alpha_{2} que ejercen un control de inhibición sobre la liberación del neurotransmisor. Al aumentar las concentraciones de noradrenalina, los antagonistas \alpha_{2} pueden ser utilizados clínicamente para el tratamiento o la profilaxis de depresión, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia, hipertensión intraocular y enfermedades relacionadas con alteraciones del peristaltismo puesto que todas estas enfermedades están asociadas a una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico.
EP-A-206225 divulga compuestos que actúan sobre el sistema nervioso central que comprenden una unidad de piperidina tricíclica unida a una porción indol.
Los compuestos de la invención actual son nuevos y tienen una afinidad de fijación específica y selectiva por los distintos subtipos conocidos de receptores adrenérgicos \alpha_{2}, es decir los receptores adrenérgicos \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C}.
La invención actual se ocupa de compuestos que tienen la fórmula
1
las formas N-óxido, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, donde:
Alk es un C_{1-6}alcanodiilo;
n es 1 ó 2;
X es -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1-6}alquilo, nitro, hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;
D es un radical de fórmula
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
4
donde
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada Y representa independientemente -CH_{2}, -O-, -S- o NR^{3}-;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; y cada R^{4} representa independientemente halo o C_{1-6}alquilo.
Como se usa en las definiciones precedentes el término halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. El término C_{1-4}alquilo define hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo y similares. El término C_{1-6}alquilo tiene la intención de incluir los radicales C_{1-4}alquilo y los homólogos de mayor tamaño de éstos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo, pentilo, hexilo y similares. El término C_{1-5}alcanodiilo define radicales alcanodiilo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 5 átomos de carbono como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo y similares. C_{1-6}alcanodiilo tiene la intención de incluir C_{1-5}alcanodiilo y los homólogos de mayor tamaño de éste que tienen 6 átomos de carbono como, por ejemplo, 1,6-hexanodiilo y similares.
En las sales de adición como se mencionan aquí se tiene la intención de incluir las sales de adición terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar con ácidos adecuados como, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej., los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, Salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
En las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico como se mencionan anteriormente, se tiene también la intención de incluir las bases no tóxicas terapéuticamente activas, en particular, las sales de adición de amina o de un metal que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener de manera conveniente tratando los compuestos de fórmula (I) que contienen átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej. las sales benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina y las sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa dichas sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base o ácido adecuados en el ácido o la base libre.
El término sal de adición como se usa anteriormente también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar se tiene la intención de que dichos solvatos estén incluidos dentro del alcance de la invención actual. Son ejemplos de dichos solvatos, p. ej. los hidratos, alcoholatos y similares.
En las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I) se tiene la intención de incluir aquellos compuestos de fórmula (I) donde uno o varios de los átomos de nitrógeno se oxidan para formar los denominados N-óxidos.
El término formas estereoquímicamente isoméricas como se usa aquí define a todas las posibles formas isoméricas en que los compuestos de fórmula (I) puedan tener lugar. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Se tiene la intención de incluir dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, dentro del alcance de la invención actual.
Cada vez que se usa más adelante, el término compuesto de fórmula (I) tiene la intención de incluir también las formas N-óxido, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y todos los estereoisómeros.
De manera adecuada, D es un radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g) donde m es 0; cada Y representa independientemente -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{3}-; y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo.
Como se usa más adelante, cuando se hace referencia a la posición del sustituyente R^{1}, se usa la siguiente numeración:
5
Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I) donde n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro, en particular R^{1} es hidrógeno, cloro, metilo o metoxi. También son interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) donde n es 2 y ambos R^{1} son metoxi.
En el caso en que R^{1} es distinto de hidrógeno, entonces R^{1} está adecuadamente conectado al anillo tricíclico en la posición 6 ó 7.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde Alk es metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo o 1,5-pentanodiilo, en particular metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, y más particularmente 1,2-etanodiilo.
Aún otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) o (j), más particularmente, (a), (c), (j) (h), (i) o (j).
Los compuestos de fórmula (I) donde D es distinto de (a) y distinto de (b) también son de particular interés.
Son compuestos particulares aquellos compuestos de fórmula (I) donde X es -O- o -S-, más particularmente, -O-.
Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) donde Y es -O- o -S-.
Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde n es 1, R^{1} es hidrógeno, cloro, metilo o metoxi y X es -O- o -S-.
Los compuestos que más se prefieren son aquellos compuestos representados a continuación o sus formas N-óxido, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos:
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en general mediante la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III) siguiendo el procedimiento descrito en EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 y en EP-A-0,378,255. En particular, la N-alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, metil isobutil cetona, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de un catalizador como, por ejemplo, yoduro de potasio.
10
En similares condiciones de reacción, los compuestos de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula (h), los cuales están representados por la fórmula (I-h), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII).
11
En el producto intermedio (III) y el producto intermedio (VIII), W^{1} representa un grupo saliente reactivo adecuado como, por ejemplo, halo, p. ej. cloro, bromo o yodo; sulfoniloxi, p. ej. metansulfoniloxi, 4-metilbencensulfoniloxi.
En estas reacciones y en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, purificar posteriormente de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas por los técnicos de la profesión como extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Una manera específica de preparar los compuestos de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula (c) o (g) y Alk es -(Alk')p-CH_{2}- donde Alk' es un C_{1-5}alcanodiilo y p es 0 ó 1; los cuales están representados por la fórmula (I-g), implica la N-alquilación reductora de un producto intermedio de fórmula (II) con un derivado aldehído de fórmula (IV-c), (IV-g), respectivamente.
12
Dicha reacción de N-alquilación reductora puede llevarse a cabo de manera conveniente reduciendo una mezcla de reactivos en un disolvente inerte a los fines de la reacción siguiendo métodos de N-alquilación reductora conocidos por los técnicos de la profesión. En particular, la mezcla de reacción se puede agitar y/o calentar a fin de aumentar la velocidad de reacción. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 2-propanol y similares. La reacción se lleva a cabo convenientemente ya sea con cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, ácido fórmico o con una sal de éstos y agentes reductores similares, o alternativamente en atmósfera de hidrógeno, opcionalmente a mayor temperatura y/o presión, en presencia de un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón, platino sobre carbón y similares. A fin de evitar la indeseable hidrogenación posterior de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, también puede ser ventajoso agregar un veneno de catalizador adecuado a la mezcla de reacción, p. ej., tiofeno o quinolina-azufre y similares. En algunas ocasiones también puede ser ventajoso agregar una sal de un metal alcalino a la mezcla de reacción como, por ejemplo, fluoruro de potasio, acetato de potasio y sales similares.
Los compuestos de fórmula (I), también se pueden convertir uno en el otro siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas por los técnicos de la profesión.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuados. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Se dispone comercialmente de una cantidad de productos intermedios y materiales de partida o bien son productos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas por los técnicos de la profesión.
Por ejemplo, algunos de los productos intermedios de fórmula (III) y su preparación se describen en EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 y en EP-A-0,378,255.
Los productos intermedios de fórmula (II) donde X es O se pueden preparar análogamente a los procedimientos descritos en Cattanach C. et al (J. Chem. Soc (C), 1971, pág. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), pág. 1178-1180) y Zakusov. V. Et al. (Izobreteniya, 1992 (15), pág. 247). Los productos intermedios de fórmula (II) donde X es S se pueden preparar análogamente al procedimiento descrito en Capps et al. (J. Am. Chem. Soc., 1953, pág. 697) o US-3,752,820.
Una ruta de síntesis particular para la preparación de los productos intermedios de fórmula (II) se representa en el esquema 1.
Esquema 1
13
El paso a se puede realizar análogamente al procedimiento descrito en Tetrahedron (1981), 37, pág. 979-982. Los benzofuranos resultantes del paso c se han utilizado como productos intermedios en US 4,210,655. Los pasos de reacción posteriores son análogos a los procedimientos de reacción descritos en US 3,752,820.
Alternativamente, los productos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar utilizando los pasos de reacción representados en el esquema 2.
Esquema 2
14
El paso a se puede realizar análogamente al procedimiento descrito en Heterocycles (1994), 39(1), pág. 371-380. El paso b se puede realizar análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem. (1986), 29(9), pág. 1.643-1.650. Los pasos de reacción posteriores se pueden realizar análogamente a los descritos en J. Hetercycl. Chem. (1979), 16, pág. 1.321.
Los productos intermedios de fórmula (III) donde D es un radical de fórmula (c), los cuales están representados por la fórmula (III-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) donde W^{2} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, con un derivado amino-alcohol de fórmula (VI) en presencia de un catalizador como, por ejemplo, yoduro de potasio. De manera conveniente, la mezcla de reacción se agita a temperaturas elevadas. A continuación, un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, p. ej. cloro, se puede introducir en el derivado alcohol formado de esta manera, utilizando técnicas conocidas por los técnicos de la profesión como, por ejemplo, haciendo reaccionar el alcohol con cloruro de tionilo en un disolvente como cloroformo.
15
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios de la invención actual contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y de dichos compuestos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos como las técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; después separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados, en los enantiómeros correspondientes.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermedios y de los materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervengan se produzcan estereoespecíficamente. Se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas puras y mezcladas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de la invención actual.
Los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, bloquean los receptores adrenérgicos \alpha_{2} presinápticos en las neuronas noradrenérgicas centrales aumentando de este modo la liberación de noradrenalina. Bloquear dichos receptores suprimirá o aliviará una diversidad de síntomas asociados a deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico. Las indicaciones terapéuticas para usar los compuestos actuales son depresión, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia e hipertensión intraocular.
Bloquear los receptores \alpha_{2} en el sistema nervioso central también ha demostrado aumentar la liberación de serotonina la que puede sumarse a la acción terapéutica en la depresión (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 345:410-416).
También se ha demostrado que bloquear los receptores \alpha_{2} puede inducir un aumento de DOPAC (ácido 3,4-dihidro-fenilacético) extracelular que es un metabolito de la dopamina y la noradrenalina.
A la vista de la utilidad de los compuestos del tema en el tratamiento de enfermedades asociadas a una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central, en particular depresión y enfermedad de Parkinson, la invención actual proporciona un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de tales enfermedades, en particular de depresión y enfermedad de Parkinson, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de adición de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos actuales también son potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia y se sabe que los antagonistas \alpha_{2} promueven la liberación de acetilcolina (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
En general se considera que una cantidad diaria terapéuticamente eficaz sería de aproximadamente 0,01 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal.
La invención actual también tiene relación con compuestos de fórmula (I) como se los definió anteriormente para usar como un medicamento. Además, la invención actual también está relacionada con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la enfermedad de Parkinson.
Se pueden usar estudios ex vivo así como in vitro de fijación al receptor y de transducción de señal en el receptor para evaluar el antagonismo de los receptores adrenérgicos \alpha_{2} de los compuestos actuales. Como índices del bloqueo central in vivo de los receptores adrenérgicos \alpha_{2}, se puede usar la inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento observado en ratas después de la inyección intravenosa de xilazina y la inhibición de los temblores inducidos por reserpina en ratas.
Los compuestos de la invención actual también tienen la capacidad de penetrar rápidamente en el sistema nervioso central.
A efectos de la administración, los compuestos del tema se pueden formular en diversas preparaciones farmacéuticas que comprendan un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto en particular, en forma de sal de adición o de base o ácido libre, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que puede tomar una amplia gama de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las preparaciones parenterales, el excipiente generalmente incluirá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular como un aceite para acción prolongada. Los aceites adecuados para este propósito son, por ejemplo, el aceite de maní, el aceite de sésamo, el aceite de semilla de algodón, el aceite de maíz, el aceite de soja, los ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados. En las preparaciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con menores proporciones de aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como pomada. Debido a la mayor solubilidad en agua de las sales de adición de (I) con respecto a sus correspondientes bases o ácidos libres son obviamente más adecuadas en la elaboración de preparaciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en esta especificación y reivindicaciones se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad de las cuales contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y similares, y múltiplos separados de éstos.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la invención actual.
Parte experimental A) Preparación de los productos intermedios Ejemplo A1
Una mezcla de clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (1:1) (0,625 mol) y clorhidrato de 4,4-piperidindiol (1:1) (0,682 mol) en 2-propanol (615 ml) se agitó a 20ºC. Se agregó HCl (353 ml) gota a gota a 20ºC. La mezcla de reacción se calentó suavemente hasta temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó. Esta fracción se cristalizó de agua (1.600 ml). El compuesto buscado se dejó cristalizar mientras se agitaba. El precipitado se filtró, se lavó con 2-propanol y éter diisopropílico y después se secó, produciendo 84 g (64%) de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidrobenzo-furo[3,2-c]piridina (1:1) (interm. 1).
Ejemplo A2
a) Se agregó butil litio (0,27 mol de solución 2,5 M) gota a gota a 6-metoxi-benzo[b]tiofeno [preparado análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2.548-2.554] (0,25 mol) en tetrahidrofurano (1.000 ml) y se agitó a -30ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a -30ºC. Se agregó gota a gota óxido de etileno (0,38 mol en 100 ml de tetrahidrofurano) a -30ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se acidificó con solución de HCl diluido. Se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con agua y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en hexano, se filtró y se secó, produciendo 41,3 g de 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-etanol (interm. 2).
b) Se agregó cloruro de metansulfonilo (0,21 mol) a una mezcla de producto intermedio (2) (0,19 mol) y trietilamina (0,21 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1.000 ml) y se agitó a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y después se vertió en agua. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en éter diisopropílico, se filtró y se secó, produciendo 50,5 g (94%) de metansulfonato de 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-etanol (éster)(interm. 3).
c) Una mezcla de producto intermedio (3) (0,18 mol) y NaI (0,45 mol) en 2-propanona (1.000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 57 g de 2-(2-yodoetil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (interm. 4).
d) El producto intermedio (4) (0,18 mol) se agregó en porciones a una mezcla de 1,3,5,7-tetra-azatriciclo[5.1.1.13,5]decano (0,45 mol) en CHCl_{3} (600 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 54,2 g de yoduro de 1-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)etil]-1,3,5,7-tetraazatriciclo[5.1.1.1 5,7]decanio (interm. 5).
e) Una mezcla de producto intermedio (5) (0,12 mol) y HCl (0,50 mol) en etanol (171 ml) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se agregó más HCl (10 ml) y etanol (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en 2-propanol y después se filtró. El sólido se secó y el residuo se reconvirtió en la base libre con 20% de NaOH. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 13,1 g (50%) de 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-[1]benzotieno[3,2-c]piridina (interm. 6).
De manera análoga también se preparó:
clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-8-metil[1]benzotieno[3,2-c]piridina (interm. 18).
Ejemplo A3
a) Una mezcla de 3-cloro-1,2-benzisoxazol (0,08 mol), 4-amino-1-butanol (0,24 mol) y yoduro de potasio (1 g) se agitó durante 4 días a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 15,4 g (93%) de 4-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-1-butanol (interm. 7). b) Se enfrió SOCl_{2} (0,048 mol) hasta 0ºC. Se agregó gota a gota una solución de producto intermedio 7 (0,048 mol) en CHCl_{3} (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 10,4 g de N-(4-clorobutil)-1,2-benzisoxazol-3-amina (interm. 8).
c) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una solución de dicloruro de etanodioilo (0,026 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se agitó a -60ºC. Se agregó gota a gota dimetilsulfóxido (3,8 ml) a -60ºC y la mezcla se agitó durante 10 min. Una solución de 4-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-1-butanol (0,024 mol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) se agregó gota a gota a -60ºC y la mezcla se agitó durante una hora a -60ºC. Se agregó gota a gota N,N-dietiletanamina (13,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -60ºC, después se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (250 ml). La mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en hexano, se filtró y se secó, produciendo 3,9 g de 4-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)butanol (80%) (interm.9).
Ejemplo A4
A una mezcla agitada de 58,5 g de 1H-indol, 107,5 ml de 1-bromo-3-cloropropano, 15 mg de cloruro de N,N,N-trietilbencenmetanaminio y 450 ml de benceno se le agregaron gota a gota durante un período de 30 minutos, 250 ml de una dispersión al 60% de hidruro de sodio a 40ºC. Después de completada la adición, se continuó agitando durante 1 hora a 40ºC. Se agregó otra cantidad de 15 ml de 1-bromo-3-cloropropano y se continuó agitando durante 1 hora a 50ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua. El producto se extrajo con benceno. El extracto se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se destiló, produciendo 80 ml (83%) de 1-(3-cloropropil)-1H-indol (interm. 10); p.eb. 120-125ºC.
Ejemplo A5
a) Una mezcla de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina (1:1), (0,05 mol), 1-(clorometil)-4-nitrobenceno (0,05 moles), Na_{2}CO_{3} (7 g) y yoduro de potasio (0,1 g) en 4-metil-2-pentanona (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo oleoso se disolvió en CH_{3}CN/éter diisopropílico y se agitó. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 8 g de 1,2,3,4-tetrahidro-2-[(4-nitrofenil)metil]benzofuro[3,2-c]piridina (interm. 11).
El filtrado se agitó con HCl/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 9 g de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-[(4-nitrofenil)metil]benzofuro[3,2-c]piridina (.HCl) (interm. 12)
b) Una mezcla de producto intermedio (11) (0,027 mol) en 2-metoxietanol (300 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente con platino sobre carbón activado 5% (2 g) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (2 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó en éter diisopropílico + una pequeña cantidad de CH_{3}CN y se trató con HCl/2-propanol. La sal del ácido clorhídrico (1:2) se filtró y se secó, produciendo 8,5 g de monoclorhidrato de 4-[(3,4-dihidro-benzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il)metil]bencenamina (interm.13).
Ejemplo A6
a) Reacción en atmósfera de N_{2}. Se enfrió BF_{3}.Et_{2}O (215 ml) hasta 0ºC. Se le agregó 3-fluorofenol (0,25 mol). Se agregó cloruro de 6-clorohexanoilo (0,51 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 min a 0ºC, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 130ºC. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua mientras se enfriaba. Esta mezcla se extrajo dos veces con 2,2'-oxibispropano. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50), después mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, produciendo 52,2 g de 6-cloro-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-hexanona (interm. 14).
b) Una mezcla de producto intermedio (14) (0,21 mol) e hidroxilamina (0,25 mol) en piridina (100 ml) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente, después se vertió en HCl 1 N (450 ml). Esta mezcla se agitó durante 10 min y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó, produciendo 22 g de 6-cloro-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-hexanona, oxima (interm. 15).
c) Se calentó el producto intermedio (15) (0,077 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) a 60ºC. Se agregó una solución de 1,1'-carbonilbis[1H-imidazol] (0,16 mol) en tetrahidrofurano (600 ml) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y después se acidificó con HCl. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100%). Se recogieron dos grupos de fracciones deseadas y se les evaporó el disolvente, produciendo 6,4 g de 3-(5-cloropentil)-6-fluoro-1,2-benzisoxazol (interm. 16) y 11,1 g de 2-(5-cloropentil)-6-fluorobenzoxazol (interm.17).
Ejemplo A7
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxietil)-4(3H)-quinazolinona (0,068 mol) y HBr en agua 46% (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos. Se agregaron 300 ml de agua. El producto cristalizado se filtró y se secó (fracción 1). El filtrado (aceite) se solidificó (fracción 2). Se combinaron ambas fracciones, produciendo 23,5 g (78%) de monobromhidruro 3-(2-bromoetil)-2-(4-clorofenil)-4(3H)-quinazolinona; p.f. 214,0ºC (interm. 19).
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1
a) Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[3,2-c]piridina [preparada análogamente al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 1953, pág. 697] (0,012 mol) y 4-fenoxibenzaldehído (0,012 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (1 g) como catalizador, en presencia de tiofeno (1 ml de una solución al 4%). Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1), se filtró y se secó, produciendo 4,1 g (84%) de (E)-2-butenodioato de 1,2,3,4-tetrahidro-1-[(4-fenoxi-fenil)-metil][1]benzotieno[3,2-c]piridina (1:1) (comp. 1).
b) Una mezcla de producto intermedio (6) (0,0059 moles) y 4-fenoxibenzaldehído (0,0076 mol) con acetato de potasio (1 g) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 50ºC con platino sobre carbón activado (1 g) como catalizador, en presencia de tiofeno (1 ml de una solución al 5%). Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de 2-propanol, se filtró y se secó, produciendo 1,2 g (50%) de 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-[(4-fenoxifenil)metil] [1]-benzotieno[3,2-c]piridina (comp. 2).
c) Una mezcla de clorhidrato de 8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[3,2-c]piridina (1:1) (0,01 mol), 4-fenoxibenzaldehído (0,01 mol) y acetato de potasio (1 g) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 50ºC. Después de la captación de H_{2} (1 equiv), se filtró el catalizador y el filtrado se evaporó. El residuo se lavó con agua y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1), se filtró y se secó, produciendo 2,9 g de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-2-[(4-fenoxifenil)metil] -[1]-benzotieno[3,2-c]piridina (69%) (comp. 10).
Ejemplo B2
a) Se agregó el producto intermedio (10) (0,100 g) a una solución de producto intermedio (1) (0,00048 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,100 g) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 80ºC. El compuesto deseado se aisló y se purificó por HPLC sobre sílica gel esférica sin derivar Kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10)/CH_{3}OH (0 minutos) 100/0/0, (10,50 minutos) 0/100/0, (12,50 minutos) 50/0/50, (14,00 minutos) 0/0/100, (15, 01-20, 00 minutos) 100/0/0). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, produciendo 0,045 g de 1,2,3,4-tetrahidro-2-[3-(1H-indol-1-il)propil]benzofuro[3,2-c]piridina. (comp. 4).
b) Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[3,2-c]piridina [preparada análogamente al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 1953, pág. 697] (0,01 mol), producto intermedio (8) (0,02 mol) y trietilamina (0,03 mol) en N,N-dimetilacetamida (50 ml) se agitó durante toda la noche a 70ºC, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (2:1). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,38 g (9%) de (E)-2-butenodioato de N-(1,2-benzisoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro [1]benzotieno[3,2-c]piridin-2-butanamina (2:1) (comp. 7).
c) Se agregó Na_{2}CO_{3} (0,100 g) a una solución de 1,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[3,2-c]-piridina [preparada análogamente al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 1953, pág. 697] (0,00044 mol) y 3-(2-bromoetil)-1H-indol (0,100 g) en metil isobutil cetona (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 100ºC. El compuesto deseado se aisló y se purificó por HPLC sobre sílica gel esférica sin derivar Kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10)/CH_{3}OH (0 minutos) 100/0/0, (10,50 minutos) 0/100/0, (12,50 minutos) 50/0/50, (14,00 minutos) 0/0/100, (15, 01-20, 00 minutos) 100/0/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 0,045 g de 1,2,3,4-tetrahidro-2-[2-(1H-indol-3-il)etil][1]-benzotieno[3,2-c]piridina (comp.
8).
d) Una mezcla de producto intermedio (1) (0,01 mol), producto intermedio (17) (0,012 mol), Na_{2}CO_{3} (3 g) y KI en 4-metil-2-pentanona (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1). El precipitado se filtró, y se recristalizó de CH_{3}CN/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,0 g de (E)-2-butenodioato de 2-[5-(6-fluoro-2-benzoxazolil)pentil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo-furo[3,2-c]piridina (1:1) (40%) (comp. 16).
Ejemplo B3
Se agregó ácido acético (0,0049 mol) al producto intermedio (18) (0,0049 mol) en 1,2-dicloroetano (50 ml). Se agregó el producto intermedio (9) (0,0049 mol) y la mezcla se agitó hasta disolución total. Se agregó NaHB(OAc)_{3} (0,0049 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de NaOH al 10% (50 ml). Se separaron las capas. La fase acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1), se filtró y se secó, produciendo 1,3 g de clorhidrato de N-(1,2-benzisoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-8-metil-[1] benzotieno[3,2-c]piridin-2-butanamina (1:1) (57%)(comp. 11).
Ejemplo B4
Una mezcla de cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,01 mol), producto intermedio (13) (0,01 mol) y Na_{2}CO_{3} (4 g) en CHCl_{3} (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró por succión y la torta de filtración se agitó en agua, después se filtró, se agitó en CH_{3}CN, se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó, produciendo 2,4 g de N-[4-[(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c] -piridin-2(1H)-il)metil]fenil]-4-fluorobenzamida (comp. 14).
La Tabla 1 presenta una lista de los compuestos de fórmula (I) que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
TABLA 1
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17
18
19
C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1 Afinidad de fijación in vitro por los receptores \alpha_{2}
Se evaluó la interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores \alpha_{2} en experimentos in vitro de unión de radioligandos.
En general, se incuba en un medio amortiguado una baja concentración de un radioligando, con una alta afinidad por un receptor en particular, con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor en particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados. Durante la incubación, el radioligando se fija al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de fijación, la radiactividad incorporada al receptor se separa de la radiactividad no incorporada, y se cuenta la actividad incorporada al receptor. Se evalúa la interacción de los compuestos de prueba con el receptor en experimentos de competencia de fijación. Se agregan diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de incubación que contiene la preparación del receptor y el radioligando. La fijación del radioligando será inhibida por el compuesto de prueba en proporción a su afinidad de fijación y a su concentración.
El radioligando utilizado para la fijación a los receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C} es ^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor utilizada es la de célula de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresa receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C} humanos clonados.
Los compuestos con números 1 y 5 a 23 tuvieron un valor de IC_{50} (concentración a la cual se inhibe el 50% de los receptores) para cada uno de los tres receptores de al menos 10^{-6} M. Los otros compuestos tuvieron un valor de IC_{50} para cada uno de los tres receptores de al menos 10^{-5} M.
D. Ejemplos de preparaciones
"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), a una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o a una forma estereoquímicamente isomérica de éstos.
Ejemplo D.1 Cápsulas
Se agitaron juntos vigorosamente 20 g de P.A., 6 g de lauril sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se distribuyó a continuación en 1.000 cápsulas de gelatina dura adecuadas, cada una de las cuales contenía 20 mg de P.A.
Ejemplo D.2 Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcló bien una mezcla de 100 g de P.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después de eso se humidificó con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo humedecida se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. Después se le agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo y se comprimió, obteniéndose 10.000 comprimidos que cada uno contenía 10 mg de principio activo.
Recubrimiento
Se agregó a una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se le agregaron 75 ml de diclorometano en 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. La última solución se agregó a la anterior y después se le agregaron 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión coloreada concentrada y se homogeneizó todo. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla obtenida de este modo en un equipo para recubrimiento.
Ejemplo D.3 Solución oral
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua purificada en ebullición. Se disolvieron en 3 L de esta solución primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y luego 20 gramos del P.A. La última solución se combinó con la parte restante de la solución anterior y se le agregaron 12 L de 1,2,3-propanotriol y 3 L de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 L de agua y se agregaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml esencia de grosella. La última solución se combinó con la anterior, se agregó agua en c.s. para un volumen de 20 L obteniéndose una solución oral de 5 mg de principio activo por cada cucharadita (5 ml). La solución resultante se distribuyó en envases adecuados.
Ejemplo D.4 Solución inyectable
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 L de agua para inyectable en ebullición. Después de enfriar hasta 50ºC, se agregaron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del P.A. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se complementó con agua para inyectable c.s. para 1 L, obteniéndose una solución que contenía 4 mg/ml de P.A. La solución se esterilizó por filtración y se distribuyó en envases estériles.

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
20
una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos, donde:
Alk es un C_{1-6}alcanodiilo;
n es 1 ó 2;
X es -O-, -S-, -S(=O)-o -S(=O)_{2}-;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1-6}alquilo, nitro, hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;
D es un radical de fórmula
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23
donde
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada Y representa independientemente -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{3}-;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; y cada R^{4} representa independientemente halo o C_{1-6}alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde D es un radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g) donde m es 0; cada Y representa independientemente -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{3}-; y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 donde n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde X es -O- o -S-.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde Alk es metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo o 1,5-pentanodiilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es:
24
25
26
27
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para ser utilizado como un medicamento.
8. El uso de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la enfermedad de Parkinson.
9. Una preparación que contiene un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10. Un proceso para elaborar una preparación de acuerdo con la reivindicación 9 mediante la combinación de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como principio activo, en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
11. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por
a)
la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III)
28
donde W^{1} es un grupo saliente adecuado y D, Alk, X, n y R^{1} son como se los definió en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los fines de la reacción, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador;
(b)
la reacción de un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII)
29
donde W^{1} es un grupo saliente adecuado y Alk, X, n, m y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se los definió en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los fines de la reacción, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador; preparando de este modo un compuesto de fórmula (I-h);
(c)
la N-alquilación reductora de un producto intermedio de fórmula (II) con un derivado aldehído de fórmula (IV-c) o (IV-g)
30
donde Alk' es C_{1-5}alcanodiilo, p es 0 ó 1 y X, Y, n y R^{1} son como se los definió en la reivindicación 1, mediante la reducción de una mezcla de los reactantes en un disolvente inerte a los fines de la reacción siguiendo procedimientos de N-alquilación conocidos por los técnicos de la profesión, formando de este modo un compuesto de fórmula (I-c) o (I-g);
(d)
y si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en el otro siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión, y posteriormente, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el tratamiento con una base, o a la inversa, convirtiendo la sal de adición de ácido en una base libre mediante el tratamiento con álcali, o convirtiendo la sal de adición de base en el ácido libre mediante el tratamiento con ácido; y, si se desea, preparando las formas estereoquímicamente isoméricas o las formas N-óxido de éstos.
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