ES2209553T3 - Bencisoxazoles y fenonas como antagonistas alfa2. - Google Patents

Bencisoxazoles y fenonas como antagonistas alfa2.

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, en la cual: Alk es 1-5-pentanodiílo; n es 1 ó 2; p es 1 y q es 2; o p es 2 y q es 1; X es -O-, -S- o NH; cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6-alquilo, nitro, hidroxi o C1-4alquiloxi; D es un radical de fórmula en las cuales m es 1 ó 2; cada R3 es independientemente hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo.

Description

Bencisoxazoles y fenonas como antagonistas \alpha_{2}.
La presente invención concierne a bencisoxazoles y fenonas que tienen actividad antagonista central de los adrenoceptores \alpha_{2}. La misma se refiere adicionalmente a su preparación, composiciones que las comprenden y su uso como medicamento.
Se sabe que los antagonistas centrales de los adrenoceptores \alpha_{2} aumentan la liberación de noradrenalina por bloqueo de los receptores \alpha_{2} presinápticos que ejercen un control inhibidor sobre la liberación del neurotransmisor. Por aumentar las concentraciones de noradrenalina, los antagonistas \alpha_{2} pueden utilizarse clínicamente para el tratamiento o la profilaxis de la depresión, alteraciones cognitivas, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia, presión intraocular elevada, y enfermedades relacionadas con la enteroquinesia perturbada, dado que todas estas condiciones están asociadas con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico.
El documento WO 98/45297, publicado el 15 de octubre de 1998, da a conocer derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[3,2-c]piridina que tienen actividad antagonista central de los adrenoceptores \alpha_{2}. Dichos compuestos difieren de los compuestos de acuerdo con la presente invención en la selección del radical Alk, que es 1,5-pentanodiílo, y la introducción de radicales (a) y (b). Adicionalmente, WO 98/45297 no se pronuncia en absoluto en cuanto a la afinidad para la dopamina de los compuestos de la presente invención.
Derivados de 1-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)-1-butanona se describen en Kimura et al. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124-134], Nagai et al. [Chem. Parm. Bull. (1979) 27(8), 1922-1926], Harbert et al. [J. Med. Chem. (1980), 23(6) 635-643 & Mol. Pharmacol. (1980), 17(1), 38-42], Wong et al. [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73(2-3), 163-173], Ismaiel et al. [Med. Chem. Res. (1996), 6(3) 197-211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47.029.395, DE 2.514.084, ZA 6.705.178, US 3.382.250, US 4.001.263, US 4.224.329 y US 5.508.306.
Derivados de 4-(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2-(1H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona se describen en Aksanova et al. [Khim. Farm. Zh. (1975) 9(1) 7-9] como agentes bloqueantes del sistema nervioso central.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen una afinidad de fijación específica y selectiva para los diferentes subtipos conocidos de los adrenoceptores \alpha_{2}, a saber los adrenoceptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C}. Cuando se comparan con los compuestos más próximos de la técnica, los presentes compuestos exhiben inesperadamente una mejora en la disociación entre la afinidad de fijación para el adrenoceptor \alpha_{2A} y el receptor D_{2} de dopamina que es particularmente útil cuando se trata la depresión.
La presente invención concierne a los compuestos de fórmula
1
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de la misma, en la cual:
Alk es 1-5-pentanodiílo;
n es 1 ó 2;
p es 1 y q es 2; o
p es 2 y q es 1;
X es -O-, -S- o NH;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1-6}-alquilo, nitro, hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;
D es un radical de fórmula
2
en las cuales
m es 1 ó 2;
cada R^{3} es independientemente hidrógeno, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o halo.
Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden, el término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término C_{1-4}alquilo como un grupo o parte de un grupo define hidrocarburos saturados lineales y ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo y análogos. El término C_{1-6}alquilo tiene por objeto incluir radicales C_{1-4}alquilo y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo, hexilo y análogos.
Las sales de adición tal como se mencionan en esta memoria tienen por objeto comprender las formas de sal de adición terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) con ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente en esta memoria tienen por objeto comprender también la base no tóxica terapéuticamente activa, en particular, una forma de sal de adición de metal o amina que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de los compuestos de fórmula (I) que contienen átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas tales como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales con benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base o un ácido apropiados en la forma libre de ácido o base.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), debiendo considerarse incluidos dichos solvatos dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de tales solvatos son, v.g., los hidratos, alcoholatos y análogos.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) tienen por objeto comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados formando el denominado N-óxido.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras, tal como se utiliza en esta memoria define todas las formas isómeras posibles en las cuales pueden existir los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mixtura de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mixturas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que la expresión compuestos de fórmula (I) incluye también las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.
Tal como se utiliza en lo sucesivo, cuando se hace referencia a la posición del sustituyente R^{1}, se utiliza la numeración siguiente:
3
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, fluor, metilo, metoxi o nitro, en particular R^{1} es hidrógeno, cloro o metoxi.
En el caso en que R^{1} es distinto de hidrógeno, entonces R^{1} está conectado adecuadamente al sistema de anillos tricíclico en la posición 6 ó 7.
Otro grupo adicional interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual D es un radical de fórmula (a) y R^{3} es fluor, bromo, metoxi, metilo o hidrógeno, en particular fluor.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual D es un radical de fórmula (b) son también particularmente interesantes.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar generalmente por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III) siguiendo el procedimiento descrito en los documentos EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y EP-A-0.378.255. En particular, la alquilación en N puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, metil-isobutil-cetona, N,N-dimetil-formamida o N,N-dimetilacetamida, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, yoduro de potasio.
4
En el compuesto intermedio (III), W^{1} representa un grupo lábil reactivo apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. cloro, bromo o yodo; sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, o 4-metilbencenosulfoniloxi.
En esta reacción y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mixturas de tales disolventes.
Cierto número de compuestos intermedios y materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica.
Por ejemplo, algunos de los compuestos intermedios de fórmula (III) y sus preparaciones se describen en los documentos EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y EP-A-0.378.255.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual X es O se pueden preparar análogamente a los procedimientos descritos en Cattanach C. et al. (J. Chem. Soc. (C), 1971, p. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979(9), p. 1178-1180) y Zakusov, V. et al. (Izobreteniya, 1992(15) p. 247). Los compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual X es S se pueden preparar análogamente al procedimiento escrito en Capps et al. (J. Am. Chem. Soc., 1953, p. 697) o en US-3.752.820.
Una ruta de síntesis particular para la preparación de compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual p es 1 y q es 2, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-1), se muestra en el esquema 1.
Esquema 1
5
El paso a puede realizarse análogamente al procedimiento descrito en Tetrahedron (1981), 37, p. 979-982. Los benzofuranos resultantes del paso c se han utilizado como compuestos intermedios en el documento US 4.210.655. Los pasos de reacción ulteriores son análogos a los procedimientos de reacción descritos en el documento US 3.752.820.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (II-1) se pueden preparar utilizando los pasos de reacción representados en el esquema 2.
Esquema 2
6
El paso a puede realizarse análogamente al procedimiento descrito en Heterocycles (1994), 39(1), p. 371-380. El paso b puede realizarse análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem. (1986), 29(9), p. 1643-1650. Los pasos de reacción ulteriores pueden realizarse análogamente a los descritos en J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, p. 1321.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual p es 2 y q es 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-2), se pueden preparar de acuerdo con Synth. Comm., 1995, p. 3883-3900 y utilizando métodos conocidos en la técnica. Un procedimiento general se muestra en el esquema 3.
\newpage
Esquema 3
7
Los compuestos intermedios de fórmula (II-2) en la cual X es -O-, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-2-a), se pueden preparar como se describe en Syn. Comm. (1995), p. 3883-3900 y en J. Chem. Soc., 1965, p. 4939-4953, y utilizando métodos conocidos en la técnica. Un procedimiento general se muestra en el esquema 4.
Esquema 4
8
Los compuestos intermedios de fórmula (II-2) en la cual X es -S-, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-2-b), se pueden preparar de acuerdo con J. Med. Chem., 1992, 35(7), p. 1176-1182) y utilizando métodos conocidos en la técnica. Un procedimiento general se muestra en el esquema 5.
Esquema 5
9
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios de la presente invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de las mixturas racémicas por conversión primeramente de dichas mixturas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mixturas de sales o compuestos diastereoisómeros; separación física subsiguiente de dichas mixturas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y conversión final de dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros correspondientes.
Las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que intervienen transcurran estereoespecíficamente. Las formas estereoquímicamente isómeras puras y mezcladas de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, bloquean los receptores \alpha_{2} presinápticos en las neuronas noradrenérgicas centrales, aumentando así la liberación de noradrenalina. El bloqueo de dichos receptores suprimirá o aliviará una diversidad de síntomas asociados con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico. Indicaciones terapéuticas para la utilización de los presentes compuestos son depresión, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia y presión intraocular elevada.
En particular, los presentes compuestos exhiben una mayor disociación entre la afinidad de fijación para los receptores \alpha_{2} y la correspondiente a los receptores de dopamina, especialmente entre los receptores \alpha_{2A} y receptores D_{2} de dopamina. Esta mayor disociación reduce el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) que podrían producirse como consecuencia del bloqueo de los receptores de dopamina y que deben evitarse en el tratamiento de la depresión.
Se ha demostrado también que el bloqueo en los receptores \alpha_{2} en el sistema nervioso central aumenta la liberación de serotonina que puede añadirse a la acción terapéutica en la depresión (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345:410-416).
Se ha demostrado también que el bloqueo de los receptores \alpha_{2} puede inducir un aumento de DOPAC (ácido 3,4-dihidro-fenilacético) extracelular, que es un metabolito de dopamina y noradrenalina.
En vista de la utilidad de los presentes compuestos en el tratamiento de las enfermedades asociadas con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central, en particular la depresión y la enfermedad de Parkinson, la presente invención proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente que padecen tales enfermedades, en particular depresión y enfermedad de Parkinson, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los presentes compuestos son también potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia, dado que se sabe que los antagonistas \alpha_{2} promueven la liberación de acetilcolina (Téllez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
En general, se contempla que una cantidad diaria terapéuticamente eficaz sería desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.
Así pues, la presente invención se refiere también a compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en esta memoria para uso como medicamento. Adicionalmente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la enfermedad de Parkinson.
Pueden utilizarse estudios de transducción de señales de receptores y fijación de receptores tanto ex vivo como in vitro para evaluar el antagonismo de los presentes compuestos con respecto a los adrenoceptores \alpha_{2}. Como índices del bloqueo central de los adrenoceptores \alpha_{2} in vivo, puede utilizarse la inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento observada en las ratas después de inyección intravenosa de xilazina y la inhibición de los temblores inducidos por la reserpina en las ratas.
Los compuestos de la presente invención tienen también la capacidad de penetrar rápidamente en el sistema nervioso central.
Para fines de administración, los presentes compuestos pueden formularse en diversas composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición o en forma de ácido o base libre, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mixtura de solución salina y solución de glucosa. Pueden formularse soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol con ácidos grasos de cadena larga y mixturas de estos y otros aceites. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan efecto perjudicial significativo alguno sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como aplicación local por toque o como un ungüento. Debido a su solubilidad incrementada en agua en comparación con la forma de base libre o de ácido libre correspondiente, las sales de adición de (I) son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invención.
Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1
Una mixtura de hidrocloruro de O-fenilhidroxilamina (1:1) (0,625 mol) e hidrocloruro de 4,4-piperidinadiol (1:1) (0,682 mol) en 2-propanol (615 ml) se agitó a 20ºC. Se añadió gota a gota HCl (353 ml) a 20ºC. La mixtura de reacción se calentó suavemente a la temperatura de reflujo. La mixtura de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con diisopropil-éter, y se secó. Esta fracción se cristalizó en agua (1600 ml). El compuesto deseado se dejó cristalizar mientras se agitaba. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol y diisopropil-éter, y se secó luego, obteniéndose 84 g (64%) de hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidrobenzo-furo[3,2-c]piridina (1:1) (compuesto intermedio 1).
Ejemplo A2
a) Reacción en atmósfera de N_{2}. Se agitó NaH al 60% (0,17 mol) en tetrahidrofurano (350 ml). Se añadió gota a gota una solución de (cianometil)fosfonato de dietilo (0,17 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) durante \pm 20 minutos (aumento exotérmico de temperatura hasta 30ºC). La mixtura se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 5-metil-3(2H)-benzofuranona (0,15 mol) en tetrahidrofurano (350 ml) durante 30 minutos a 0ºC. La mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, se vertió luego en agua (1500 ml) y se agitó. Esta mixtura se extrajo con éter, diisopropil-éter (2 x), se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 21,2 g (82%) de 5-metil-3-benzofuran-acetonitrilo (compuesto intermedio 2).
b) Una mixtura del compuesto intermedio (2) (0,12 mol) en NH_{3}/CH_{3}OH (400 ml) se hidrogenó con níquel Raney (3 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2 a 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo (\pm 2,1 g) se disolvió en 2-propanol (500 ml), y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. La mixtura se agitó a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en diisopropil-éter, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 24,4 g (96%) de hidrocloruro de 5-metil-3-benzofuranetanamina (1:1) (compuesto intermedio 3).
c) Una mixtura del compuesto intermedio (3) (0,0024 mol) en H_{2}O (2 ml), ácido acético (2 ml) y formol al 37% (2 ml) se agitó durante una hora a 100ºC. La mixtura de reacción se enfrió y se vertió en NaOH 1M (50 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se disolvió luego en HCl 1N (100 ml). La mixtura se agitó durante 15 minutos en un baño de agua caliente (80ºC). Se evaporó el disolvente. Se añadió 2-propanol. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en 2-propanona hirviente, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente mientras se agitaba. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,40 g de monohidrocloruro de 1,2,3, 4-tetrahidro-6-metilbenzofuro[2,3-c]piridina monohidratado (compuesto intermedio 4).
Ejemplo A3
a) Se añadió gota a gota butil-litio (0,27 mol de una solución 2,5M) gota a gota a 6-metoxibenzo[b]tiofeno [preparado análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554] (0,25 mol) en tetrahidrofurano (1000 ml), agitado a -30ºC. La mixtura se agitó durante 10 minutos a -30ºC. Se añadió gota a gota óxido de etileno (0,38 mol en 100 ml de tetrahidrofurano) a -30ºC. La mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se acidificó la mixtura con solución diluida de HCl. Se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con agua y esta mixtura se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en hexano, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 41,3 g de 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-etanol (compuesto intermedio 5).
b) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,21 mol) a una mixtura del compuesto intermedio 5 (0,19 mol) y tri-etilamina (0,21 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml), agitada a 0ºC. La mixtura de reacción se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente, y se vertió luego en agua. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en diisopropiléter, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 50,5 g (94%) de metanosulfonato de 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-etanol (éster) (compuesto intermedio 6).
c) Una mixtura del compuesto intermedio 6 (0,18 mol) y NaI (0,45 mol) en 2-propanona (1000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 57 g de 2-(2-yodoetil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (compuesto intermedio 7).
d) Se añadió poco a poco el compuesto intermedio 7 (0,18 mol) a una mixtura de 1,3,5,7-tetraazatriciclo [5.1.1.13,5]decano (0,45 mol) en CHCl_{3} (600 ml). La mixtura de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 54,2 g de yoduro de 1-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-2-il)etil]-1,3,5,7-tetraazatriciclo[5.1.1.1 5,7]-decanio (compuesto intermedio 8).
e) Una mixtura del compuesto intermedio 8 (0,12 mol) y HCl (0,50 mol) en etanol (171 ml) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadieron más HCl (10 ml) y etanol (40 ml) y la mixtura de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una hora, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en 2-propanol, y se separó luego por filtración. Se secó el sólido y el residuo se reconvirtió en la base libre con NaOH al 20%. Se secó la capa orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 13,1 g (50%) de 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-[1]benzotieno[3,2-c]piridina (compuesto intermedio 9).
Análogamente, se preparó hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-[1]benzotieno[3,2-c]piridina (compuesto intermedio 10).
Ejemplo A4
a) Una mixtura de formol (37%; 31 g) y ZnCl_{2} (10 g) en acetato de etilo (90 ml) y HCl (12N; 190 ml) se agitó a -10ºC. Se dejó borbotear HCl (gaseoso) a través de la mixtura hasta saturación (a -10ºC). Se añadió gota a gota 5-fluoro-benzo[b]tiofeno (0,35 mol) a temperatura inferior a 0ºC. La mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió tolueno (200 ml) y la mixtura se agitó enérgicamente. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en hexano, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 58 g (82,6%) de 3-(clorometil)-5-fluorobenzo[b]-tiofeno (compuesto intermedio 11).
b) Una mixtura de NaCN (0,33 mol) y dibenzo-18-corona-éter (0,050 g) en dimetil-sulfóxido (110 ml) se agitó a 30ºC. Se añadió lentamente el compuesto intermedio 11 (0,29 mol). La mixtura se dejó enfriar a la temperatura ambiente mientras se agitaba. Se agitó luego la mixtura de reacción en agua con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se disolvió luego en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5-fluorobenzo[b]tiofeno-3-acetonitrilo (compuesto intermedio 12).
c) Una mixtura del compuesto intermedio 12 (0,29 mol) en una mixtura de NH_{3} y CH_{3}OH (700 ml) se hidrogenó a 14ºC con níquel Raney (5 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (10 ml). Después de la absorción de H_{2} (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración sobre dicalite y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en diisopropil-éter y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El precipitado se separó por filtración, se lavó con diisopropil-éter, y se secó, obteniéndose 48,5 g de hidrocloruro de 5-fluorobenzo[b]tiofeno-3-etanamina (compuesto intermedio 13).
d) Una mixtura del compuesto intermedio 13 (0,21 mol) en agua (190 ml), ácido acético (190 ml) y formol (37%; 190 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. Se dejó enfriar la mixtura a la temperatura ambiente, y se vertió luego en NaOH (4M; 1200 ml), mientras se agitaba. El precipitado se separó por filtración y se trituró bajo CH_{3}CN, se separó por filtración, se lavó con diisopropil-éter y se secó, obteniéndose 21 g de 1,1'-metilenobis [6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-[1]benzotieno-[2,3-c]piridina (compuesto intermedio 14).
e) Una mixtura del compuesto intermedio 14 (0,049 mol) en agua (1700 ml) y HCl (12N; 285 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH_{3}CN y diisopropil-éter, y se secó, obteniéndose 17,7 g de hidrocloruro de 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-[1]benzotieno[2,3-c]piridina (compuesto intermedio 15).
Ejemplo A5
Una mixtura de AlCl_{3} (32 g) en metoxibenceno (250 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 5-cloropentanoílo (0,24 mol) a 0ºC. La mixtura de reacción se agitó durante 3 horas a 0 hasta 5ºC y se dejó luego que la temperatura ascendiera hasta 15ºC. La mixtura se vertió en agua con hielo (400 g) y HCl 12N (100 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró sobre dicalite y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en éter de petróleo y diisopropil-éter, y el aceite resultante se separó, obteniéndose 50,4 g de 6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1-hexanona (compuesto intermedio 16).
Ejemplo A6
a) Reacción en atmósfera de N_{2}. Se enfrió BF_{3} en dietil-éter (215 ml) a 0ºC. Se añadió 6-fluoro-fenol (0,25 mol). Se añadió cloruro de 6-cloro-hexanoílo (0,51 mol) y la mixtura de reacción resultante se agitó durante 15 min a 0ºC, después de lo cual se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se agitó luego durante una noche a 130ºC. La mixtura se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua mientras se enfriaba. Esta mixtura se extrajo dos veces con diisopropil-éter. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50), y luego por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 52,2 g de 6-cloro-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-hexanona (compuesto intermedio 17).
b) Una mixtura del compuesto intermedio 17 (0,21 mol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,25 mol) en piridina (100 ml) se agitó durante dos días a la temperatura ambiente, y se vertió luego en HCl 1N (450 ml). Esta mixtura se agitó durante 10 min, y se extrajo luego con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 22 g de la oxima de 6-cloro-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-hexanona (compuesto intermedio 18).
c) El compuesto intermedio 18 (0,017 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a 60ºC. Se añadió gota a gota una solución de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,035 mol) en tetrahidrofurano (200 ml), y la mixtura de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mixtura de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua, y se acidificó luego con HCl. Esta mixtura se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100%). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3-(5-cloropentil)-6-fluoro-1,2-bencisoxazol (compuesto intermedio 19).
B. Preparación de los compuestos de fórmula (I) Ejemplo B1
Una mixtura de 6-cloro-1-(4-fluorofenil)-1-hexanona (0,018 mol), compuesto intermedio 1 (0,015 mol), Na_{2}CO_{3} (4 g) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) en metil-isobutil-cetona (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con H_{2}O y la mixtura se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,1 g de (E)-2-butanodioato de 1-(4-fluorofenil)-6-(1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2-il)-1-hexanona (1:1) (71%).
Las Tablas 1, 2 y 3 enumeran los compuestos de fórmula (I) que se prepararon análogamente al ejemplo B1.
TABLA 1
10
11 
\newpage
TABLA 2
12
13
TABLA 3
14
Comp. No. X Datos físicos
35 S (E)-2-butenodioato (2:1)
36 O (E)-2-butenodioato(1:1)
37 NH (E)-2-butenodioato(2:1)
C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1 Afinidad de fijación in vitro para los receptores \alpha_{2}
La interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores \alpha_{2} se evaluó en experimentos de fijación de radioligandos in vitro.
En general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad de fijación elevada para un receptor particular se incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se fija al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de fijación, se separa la radiactividad fijada al receptor de la radiactividad no fijada, y se somete a recuento la actividad fijada al receptor. La interacción de los compuestos de ensayo con el receptor se evalúa en experimentos de competición de fijación. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de ensayo a la mixtura de incubación que contiene la preparación del receptor y el radioligando. La fijación del radioligando será inhibida por el compuesto de ensayo en proporción a su afinidad de fijación y su concentración.
El radioligando utilizado para la fijación de los receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C} es ^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor utilizada es la célula de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresa los receptores humanos \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C} clonados.
El valor CI_{50} (concentración por la cual es inhibido el 50% de los receptores) para los compuestos ilustrados en la parte experimental anterior para cada uno de los tres receptores está comprendido entre 10^{-6} M y 10^{-10}M.
Ejemplo C.2 Disociación en la afinidad de fijación de receptores para \alpha_{2a} y D_{2} de dopamina
Como ya se ha mencionado anteriormente, el antagonismo D_{2} de la dopamina puede conducir a un riesgo incrementado de EPS. Así pues, cuanto mayor sea la disociación entre \alpha_{2a} y D_{2}, tanto mejor. En la Tabla 4, las columnas encabezadas "disociación" muestran el valor CI_{50} en concentración molar (M) para el receptor \alpha_{2a} y el D_{2}. Por "Relación" se entiende la relación D_{2}/\alpha_{2a} y ésta es una indicación de la disociación entre dichos dos receptores.
TABLA 4
15
D. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" (I.A.) tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
Ejemplo D.1 Cápsulas
20 g del I.A., 6 g de lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mixtura resultante se introduce subsiguientemente en 1000 cápsulas adecuadas de gelatina endurecida, cada una de las cuales contiene 20 mg del I.A.
Ejemplo D.2 Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mixtura de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mixtura de polvo seco se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2, 3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneiza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (7)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
16
una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, en la cual:
Alk es 1-5-pentanodiílo;
n es 1 ó 2;
p es 1 y q es 2; o
p es 2 y q es 1;
X es -O-, -S- o NH;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1-6}-alquilo, nitro, hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;
D es un radical de fórmula
17
en las cuales
m es 1 ó 2;
cada R^{3} es independientemente hidrógeno, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o halo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, fluor, metilo, metoxi o nitro.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para uso como medicamento.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión o la enfermedad de Parkinson.
5. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.
6. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 5, por combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por,
a) someter a alquilación en N un compuesto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III)
18
en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado y D, Alk, X, n y R^{1} son como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador;
b) y en caso deseado, convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, en caso deseado, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente en Relación activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, en caso deseado, preparar formas estereoquímicamente isómeras o N-óxidos del mismo.
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