ES2289308T3 - Particulas obtenidas por extraccion con fluido supercritico de emulsion. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir partículas, que comprende: poner en contacto una emulsión con un fluido supercrítico, teniendo la emulsión una fase acuosa continua y una fase discontinua, comprendiendo la fase discontinua un disolvente orgánico que tiene un soluto disuelto en su interior, siendo el soluto insoluble en la fase continua y el disolvente en la fase discontinua siendo soluble en el fluido supercrítico; y extraer el disolvente de la fase discontinua de la emulsión y en el fluido supercrítico para precipitar el soluto y formar así partículas de soluto suspendidas en la fase continua.
Description
Partículas obtenidas por extracción con fluido
supercrítico de emulsión.
Esta patente reivindica prioridad con respecto a
la Solicitud de Patente Provisional con Nº de serie 60/393.904,
presentada el 3 de julio de 2002, y la Solicitud de Patente
Provisional con Nº de serie 60/445.944 presentada el 7 de febrero
de 2003.
La presente invención se refiere en general a un
método para producir partículas por extracción con disolvente
usando un fluido supercrítico, en el que un soluto se disuelve en un
disolvente para formar una solución, y la solución se dispersa en
un líquido inmiscible o parcialmente miscible para formar una
emulsión, y el disolvente se extrae de la emulsión.
Las partículas se producen convencionalmente
formando una solución del material deseado en un disolvente
orgánico, que después se emulsiona con grandes cantidades de agua.
El material deseado se precipita después en la emulsión en forma de
partículas finas por evaporación del disolvente o por extracción
usando otro disolvente orgánico. La retirada del disolvente
orgánico de las micelas de la emulsión conduce a supersaturación,
que a su vez da como resultado la precipitación del material
deseado en forma de partículas finas.
Este proceso tiene diversos inconvenientes. En
primer lugar, el proceso transcurre a una velocidad extremadamente
lenta, superando varias horas en la mayoría de los casos. Asegurar
niveles de disolvente residual bajos requiere tiempos de
evaporación indeseablemente largos. En segundo lugar, los procesos
de extracción con disolvente orgánico son difíciles de aumentar de
escala y requieren el uso de una gran cantidad de disolvente, que da
como resultado una gran corriente residual. Adicionalmente han
surgido preocupaciones en los últimos años sobre posibles efectos
medioambientales y sobre la salud que surgen del uso de ciertos
disolventes que son difíciles de retirar completamente y en
ocasiones quedan retenidos como material residual en el producto
final.
El documento US 6.183.783 se refiere al campo de
la microencapsulación de sustancias activas. Se refiere a un
proceso para preparar microcápsulas del tipo que comprende una
sustancia activa recubierta con una capa de polímero por la técnica
denominada de fluido supercrítico.
La presente invención proporciona un método de
producción de partículas de soluto mediante extracción con fluido
supercrítico del disolvente de gotas de emulsión de acuerdo con la
reivindicación 1. El disolvente usado en un proceso de acuerdo con
la invención para formar las gotas de emulsión puede recuperarse y
reciclarse.
La anterior y otras características de la
invención se describen más completamente en este documento en la
siguiente descripción, que muestra también en detalle ciertas
realizaciones ilustrativas de la invención siendo estas
indicativas.
La Figura 1 es un diagrama esquemático de un
aparato usado en un método de acuerdo con la invención;
La Figura 2 es un gráfico de la distribución del
tamaño volumétrico de partículas de poli estireno obtenido usando
un método como se define en el Ejemplo 1(a);
La Figura 3 es una micrografía TEM de partículas
EUDRAGIT RS (EU) producidas en el Ejemplo 2(a);
La Figura 4 es un gráfico de la distribución del
tamaño volumétrico de partículas EU producidas en el
\hbox{Ejemplo 2(f);}
La Figura 5 es un gráfico de la distribución del
tamaño volumétrico de partículas EU producidas en el Ejemplo
2(h);
La Figura 6 es una micrografía SEM de partículas
de ácido poli láctico/glicólico (PLGA) producidas en el Ejemplo
3(a);
La Figura 7 es un gráfico de distribución del
tamaño volumétrico de partículas de PLGA producidas en el Ejemplo
3(e);
La Figura 8 es un gráfico de la distribución del
tamaño volumétrico de partículas de PLGA producidas en el Ejemplo
3(f);
La Figura 9 es una micrografía SEM de partículas
de PLGA producidas en el Ejemplo 3(h);
La Figura 10 es un gráfico de la distribución de
tamaño volumétrico de partículas de PLGA producidas en el Ejemplo
3(i);
La Figura 11 es una micrografía de barrido
electrónico de partículas de acetato de colesterol (CA) producidas
en el Ejemplo 4(a);
La Figura 12 es un gráfico del tamaño de
partícula frente a la concentración de CA;
La Figura 13 es un gráfico de distribución del
tamaño volumétrico de partículas de CA producidas en el Ejemplo
4(a);
Las Figuras 14(a), 14(b) y
14(c) son gráficos multidimensionales del tamaño medio de
partícula frente a la concentración de CA y de acetato de
etilo;
La Figura 15 es una micrografía SEM de
nanopartículas de CA producidas en el Ejemplo 4(j);
La Figura 16 es un gráfico de la distribución
del tamaño medio en número de partículas de tripalmitina producidas
en el Ejemplo 5(a), y
La Figura 17 es un gráfico de la distribución
del tamaño medio en volumen de partículas de tripalmitina producidas
en el Ejemplo 5(a).
La presente invención proporciona un método para
producir partículas a partir de extracción con fluido supercrítico
de emulsiones ("PSFEE"). Para formar las partículas, se
disuelve un soluto en un disolvente orgánico adecuado para formar
una solución. La solución se dispersa después en un líquido acuoso
para formar una emulsión; el soluto no es soluble en el líquido
acuoso. La emulsión incluye por lo tanto una fase discontinua que
contiene el soluto (en solución) y una fase acuosa continua. El
disolvente se extrae de la fase discontinua, y el soluto precipita
en el fluido para formar una suspensión de partículas en la fase
continua (es decir, el fluido inmiscible).
Con referencia a la Figura 1, se muestra un
aparato 100 para usar con un método de acuerdo con la invención. El
aparato 100 incluye un recipiente 110, una fuente de fluido
supercrítico 112, una fuente de emulsión 114, y primera y segunda
salidas 120, 122. El recipiente 110 es preferiblemente cilíndrico
definiendo un eje 128, y tiene paredes laterales 130 y un primer y
segundo extremo 132, 134. El eje 128 es preferiblemente vertical y
los extremos 132, 134 están orientados de manera que el primer
extremo 132 está hacia abajo y el segundo extremo 134 está hacia
arriba, uno respecto al otro. Las paredes laterales 130 y los
extremos 132, 134 tienen una superficie interna continua 136 que
define una cámara de extracción 138.
Una frita 144, preferiblemente de acerco
inoxidable que tiene un tamaño de poro de menos de 0,5 micrómetros,
se dispone dentro de la cámara 138 y recubre la superficie interna
en el primer extremo 132. La fuente de fluido supercrítico 112
comunica con la cámara 138 a través de la frita 144, y suministra el
fluido supercrítico a su través. La frita 144 permite que el fluido
supercrítico se burbujee a través de la emulsión en forma de gotas
finas maximizando de esta manera el contacto entre el fluido
supercrítico y la emulsión.
La fuente de emulsión 114 comunica con la cámara
138 a través de una entrada 146. En realizaciones alternativas, una
entrada que incluye una boquilla comunica a través de la pared
lateral 130. La boquilla preferiblemente tiene una o una pluralidad
de aberturas de pequeño diámetro. La boquilla pulveriza la emulsión
hacia un espacio de cabeza 142 para formar gotas de emulsión
relativamente pequeñas comparadas con el simple bombeo de una
corriente de emulsión a través de la entrada 146. Como alternativa,
puede disponerse un lecho de relleno dentro de la cámara de
extracción 138, preferiblemente adyacente al primer extremo 132 para
recubrirlo. Si está presente, el lecho de relleno potencia la
mezcla entre la emulsión y el fluido supercrítico. La cámara 138
tiene un volumen libre o espacio de cabeza 142 que está
sustancialmente no obstruido.
Un regulador de contrapresión 162 comunica con
la primera salida 120, y una válvula de liberación 168 comunica con
la segunda salida 122. El regulador de contrapresión 162 es
preferiblemente un regulador de tipo 26-1700, que
está disponible en el mercado en Tescom, EE.UU. (Elk River, MN). El
regulador de contrapresión 162 controla la velocidad del flujo del
disolvente cargado con fluido supercrítico que sale de la cámara de
extracción 138, y mantiene de esta manera una presión P1 en la
cámara de extracción 138 en un intervalo predeterminado de
presiones. La válvula de liberación 168 se usa por seguridad, y es
una válvula disponible en el mercado convencional y es
intercambiable con otras válvulas disponibles en el mercado.
\newpage
El soluto es preferiblemente una sustancia que
es insoluble o ligeramente soluble en agua. Por lo tanto, el método
es particularmente adecuado para producir muchas composiciones
farmacéuticas, ya que muchas de las cuales son insolubles, o
ligeramente solubles en agua y se suministran a pacientes en forma
de suspensiones coloidales acuosas. Se estima que aproximadamente
el 40% de todas las composiciones farmacéuticas disponibles en el
mercado son insolubles o ligeramente solubles en agua, y por lo
tanto son particularmente adecuadas para la producción por un
método de acuerdo con la presente invención. Como alternativa, las
partículas húmedas concentradas pueden obtenerse haciendo pasar las
suspensiones coloidales a través de un filtro de alta presión que
comunica con la cámara de extracción 138. Las partículas húmedas
concentradas pueden secarse después mediante técnicas de secado por
congelación o secado al vacío para obtener un polvo seco.
La invención, sin embargo, no se limita al uso
con productos farmacéuticos y tiene una aplicación útil para otras
industrias. Por consiguiente, los solutos alternativos adecuados
incluyen, por ejemplo, materiales biológicamente activos, agentes
medicinales, materiales nutricionales, proteínas, péptidos,
alcaloides, alquiloides, extractos animales y/o vegetales,
antígenos, ácidos nucleicos, antibióticos, vitaminas, lípidos,
polímeros, precursores poliméricos, pigmentos, toxinas,
insecticidas, materiales víricos, adyuvantes de diagnóstico,
compuestos químicos agrícolas, colorantes, explosivos, pinturas,
cosméticos, enzimas y catalizadores.
El líquido o disolvente soluble en fluido
supercrítico que forma la fase discontinua es un disolvente
orgánico, y por lo tanto es inmiscible o solo parcialmente miscible
con agua. Los disolventes orgánicos adecuados preferidos que son
inmiscibles en agua incluyen por ejemplo tolueno, ciclohexano y
alcanos superiores. Los disolventes orgánicos que son parcialmente
inmiscibles en agua incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetato
de propilo y 2-butanona.
El líquido insoluble en el fluido supercrítico
que forma la fase continua es preferiblemente agua. Se entiende de
forma natural que soluble en agua, agua y acuoso son términos
ejemplares de fluidos disolventes polares, así como insoluble en
agua, disolvente orgánico, aceite y similares son términos
ejemplares de fluidos disolventes no polares. Por lo tanto, un
fluido polar y un fluido no polar pueden sustituirse por agua o
soluble en agua y aceite por insoluble en agua respectivamente, de
acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente y como se ha analizado
anteriormente en este documento, se usa un tensioactivo para formar
una emulsión estable. El tensioactivo usado en la invención no es
crítico y puede usarse cualquiera de los tensioactivos
convencionales usados para formar micro-emulsiones y
macro-emulsiones de aceite en agua (o/w), de aceite
en aceite (o/o), de agua en aceite (w/o) o de fase múltiple (w/o/w,
etc.). Un tensioactivo particularmente adecuado es monooleato de
polioxietilen sorbitano, tal como TWEEN-80, que está
disponible en el mercado en ICI Americas, Inc. (Bridgewater, NJ).
Preferiblemente, el tensioactivo usado en la invención tendrá un HLB
adecuado para preparar una emulsión estable.
El tamaño de las micelas de la emulsión puede
depender de la velocidad de agitación o del grado de homogeneización
del emulsionante y la concentración del tensioactivo o disolvente o
soluto. Generalmente, un mayor grado de homogeneización, mayores
concentraciones de tensioactivos y menores concentraciones de soluto
y disolvente tienden a producir micelas más pequeñas. El
emulsionante es preferiblemente un dispersador, una bocina
ultrasónica, microfluidizador, mezcladora estática, molino
coloidal, molino de energía fluida, mezcladora de turbina o una
técnica de emulsión espontánea.
Preferiblemente, se emplea un tensioactivo para
formar un equilibrio termodinámico entre el disolvente en las gotas
de emulsión y una fase acuosa en suspensión. El fluido supercrítico
extrae el disolvente de las gotas de emulsión dando como resultado
la precipitación del soluto en forma de partículas finas. Las
partículas se forman debido a supersaturación según el fluido
supercrítico extrae el disolvente de la emulsión. El tensioactivo
presente en la emulsión estabiliza las partículas poco después de la
formación evitando de esta manera el crecimiento de partículas
debido a aglomeración.
En una realización preferida de la invención, la
emulsión incluye un soluto insoluble en agua, por ejemplo un
fármaco. El soluto se disuelve en un disolvente orgánico insoluble o
parcialmente soluble en agua. La solución de disolvente orgánico
que lleva el fármaco se emulsiona después en un medio acuoso junto
con uno o más estabilizadores o tensioactivos. Los estabilizadores
pueden añadirse a la fase de disolvente orgánico, o como alternativa
a la fase acuosa o a ambas fases de manera que aumenta la
estabilidad de la emulsión. Se prefiere que las emulsiones sean
estables durante el procesado para aumentar la uniformidad de las
partículas formadas por el proceso. Sin embargo, la precipitación
de partículas puede conseguirse usando emulsiones estables o
inestables. El uso de tensioactivos es, por lo tanto, opcional y
sirve para proporcionar estabilidad y para aumentar la uniformidad
de las partículas. El tensioactivo puede utilizarse también para
inhibir la aglomeración entre partículas durante la formación de
partículas, después de la formación de partículas o tanto durante
como después.
El fluido supercrítico es preferiblemente
dióxido de carbono supercrítico ("CO_{2}"). Sin embargo, los
fluidos supercríticos preferibles alternativos adecuados incluyen
agua, trifluorometano, óxido nitroso, dimetil éter, alcanos
C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquenos,
alcoholes y combinaciones de los mismos. Los alcanos y alcoholes
preferibles incluyen etano, etanol, propano, propanol, butano,
butanol, isopropano, isopropanol y similares. En realizaciones
alternativas de la presente invención, el fluido supercrítico
incluye materiales en estado casi supercrítico, por ejemplo, gas
comprimido o licuado.
Durante el funcionamiento, la emulsión se carga
en la cámara de extracción 138. El fluido supercrítico se burbujea
a la cámara de extracción para que entre en contacto con la
emulsión. El fluido supercrítico extrae o disuelve el disolvente de
las micelas/gotas de la emulsión. La retirada del disolvente de las
micelas provoca supersaturación y hace precipitar el soluto en la
fase continua, por ejemplo, agua. El disolvente y un fluido
supercrítico se separan y recuperan del producto de cabeza, quedando
el soluto atrapado o suspendido en la fase acuosa en forma de
sólidos discretos. La suspensión acuosa de partículas de soluto en
agua puede recogerse por despresurización de la cámara de
extracción después de la retirada del disolvente de la emulsión.
En otra realización preferida, la emulsión se
pulveriza en la cámara de extracción usando una boquilla capilar
para formar gotas de emulsión en el espacio de cabeza. En
realizaciones alternativas, la boquilla usada en el proceso de
pulverización es una boquilla coaxial o una boquilla ultrasónica, o
un equivalente comercial conocido de las mismas. El fluido
supercrítico se introduce en la cámara de extracción para que entre
en contacto con las gotas de emulsión. Una superficie vibratoria o
mezcladora (por ejemplo, una mezcladora de tipo propulsor) puede
situarse en la cámara de extracción, y hacerse funcionar para
potenciar o aumentar el área de contacto entre la emulsión y el
fluido
supercrítico.
supercrítico.
Durante el funcionamiento, el fluido
supercrítico extrae o disuelve el disolvente de las gotas. La
retirada del disolvente de las gotas provoca la supersaturación del
soluto en el disolvente, y como resultado, el soluto precipita en
la fase continua. Cada gota de emulsión puede producir una o más
partículas. El número de partículas por gota de emulsión puede
controlarse controlando parámetros tales como el tamaño de gota,
concentración de la emulsión y concentración de soluto, así como la
selección de condiciones de operación y tipo de disolvente, soluto y
fluido supercrítico.
Preferiblemente, el disolvente y el fluido
supercrítico se separan y recuperan del producto de cabeza, mientras
que el soluto queda atrapado o suspendido en la fase continua o
acuosa en forma de partículas sólidas discretas. El disolvente
residual que se disuelve en el fluido supercrítico puede retirarse
de la cámara purgando con CO_{2} limpio. Una vez que el
disolvente residual se ha retirado, la cámara se despresuriza de
manera que puede recogerse la suspensión acuosa de partículas.
Se cree que la transferencia de masa entre la
fase disolvente en las gotas y la fase supercrítica provoca la
supersaturación del soluto en el disolvente. La supersaturación
conduce a la precipitación del soluto en forma de partículas finas
en la fase continua. La velocidad de transferencia entre la fase
orgánica y la fase supercrítica puede seleccionarse de manera que
la transferencia sea extremadamente rápida. En los casos en los que
la emulsión se inyecta al fluido supercrítico, la velocidad de
transferencia de masa se potencia debido al movimiento de pequeñas
gotas dentro del medio del fluido supercrítico. Además, pueden
añadirse moléculas de tensioactivo para evitar el crecimiento de
partículas después de la precipitación estabilizando los pequeños
núcleos formados. Las partículas obtenidas usando dicho proceso
típicamente están en un intervalo de diámetro medio de nanómetros a
unos pocos micrómetros.
Las partículas que tienen una alta pureza se
obtienen filtrando las suspensiones acuosas usando ultrafiltración
o centrifugación a alta velocidad. Esta realización alternativa de
la invención puede usarse para la precipitación de una amplia
variedad de materiales que son sustancialmente insolubles en la fase
continua, por ejemplo agua.
En una realización alternativa preferida, la
emulsión se prepara usando una solución que contiene un disolvente
parcialmente soluble en agua y agua. El disolvente se satura con
agua y el agua se satura con el disolvente. Se forma un equilibrio
termodinámico entre el disolvente en las gotas de emulsión y una
fase acuosa de suspensión. Aparte de actuar como antidisolvente, el
fluido supercrítico extrae el disolvente disuelto en la fase acuosa.
La extracción altera el equilibrio termodinámico entre el
disolvente orgánico en las gotas y la fase acuosa, dando como
resultado una rápida transferencia de masa del disolvente orgánico
desde las gotas y hacia la fase acuosa. Las partículas se forman
debido a supersaturación según el fluido supercrítico extrae el
disolvente de la emulsión.
La velocidad de extracción con disolvente puede
afectar al tamaño de la partícula formada. Generalmente, cuanto más
rápida es la velocidad de extracción, menores son las partículas que
se forman. La extracción con CO_{2} supercrítico tiene una
velocidad de extracción relativamente rápida comparado con las
velocidades de extracción de otras técnicas convencionales y, de
esta manera, ayuda a la formación de partículas relativamente
pequeñas. Los diámetros de partículas obtenidos por un método de
acuerdo con la invención están típicamente en el intervalo de
nanómetros, o en el intervalo de micrómetros de un solo dígito, con
una distribución de tamaño de partícula estrecha. En particular,
las partículas se producen teniendo un tamaño en un intervalo de 0,1
nanómetros a 1,0 milímetros. Más particularmente, las partículas se
producen teniendo un tamaño en un intervalo de 0,1 micrómetros a
400 micrómetros y más preferiblemente en un intervalo de 1 nanómetro
a 500 nanómetros. Por consiguiente, seleccionando parámetros tales
como disolvente, soluto y tipo de fluido supercrítico así como otros
parámetros de proceso puede determinarse el tamaño de las
partículas.
La presente invención es particularmente
adecuada para producir nano o micro partículas de un soluto que es
sustancialmente insoluble en agua y que es capaz de disolverse en un
disolvente orgánico adecuado que es generalmente inmiscible con
agua. Dichas partículas son útiles en diferentes industrias, por
ejemplo en la industria farmacéutica para el procesado y
trituración de partículas de fármaco, encapsulación de fármacos y
preparación de formulaciones, en la industria de pinturas para
preparar nanopartículas de pigmentos y también para recubrimiento de
pigmentos; y en la industria electrónica para preparar
nanopartículas de materiales inorgánicos u orgánicos.
Los métodos de acuerdo con la invención pueden
realizarse como un proceso discontinuo o como un proceso continuo.
En el proceso continuo, la suspensión líquida resultante de
partículas sólidas se retira de la cámara de extracción a
aproximadamente la misma velocidad que la emulsión se suministra a
la cámara de extracción. El fluido supercrítico que lleva el
disolvente se retira de la cámara de extracción a aproximadamente la
misma velocidad que el fluido supercrítico se suministra a la
cámara de extracción. La presión en la cámara de extracción se
mantiene preferiblemente a aproximadamente un valor de presión
constante o en un intervalo estrecho de valores de presión.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar
métodos y realizaciones de acuerdo con la invención y, como tales,
no deben considerarse como imposiciones limitantes sobre las
reivindicaciones. A menos que se especifique otra cosa, todos los
ingredientes están disponibles en el mercado a partir de
suministradores químicos habituales tales como Sigma Aldrich, Inc.
(St. Louis, MO) y/o Fisher Scientific International, Inc. (Hanover
Park, IL).
Ejemplo
1(a)
Inicialmente, 0,25 gramos de poliestireno (PS) y
0,2 gramos de SPAN-80 (tensioactivo) se disolvieron
en 20 gramos de tolueno para formar una solución. Esta solución se
añadió después a 200 gramos de agua que contenía 0,3 gramos de
TWEEN-80 (tensioactivo) para formar una mezcla. La
mezcla se emulsionó usando un dispersador durante 10 minutos a
6.000 rpm para formar la Emulsión 1(a).
En el Ejemplo 1(a), una alícuota de 4,0
ml de Emulsión 1(a) se cargó en una cámara de extracción que
tenia un volumen de 10 ml. Se introdujeron lana de vidrio y perlas
en el volumen muerto de la cámara de extracción para evitar que el
líquido sea arrastrado durante la extracción, y para minimizar la
re-precipitación de tolueno residual durante la
despresurización. Después se burbujeó CO_{2} supercrítico en la
cámara de extracción a través de una frita de acero inoxidable de
0,5 \mum en el fondo de la cámara de extracción. La cámara de
extracción se mantuvo a una presión de 80 bar y a una temperatura de
45 grados centígrados (ºC) y a un caudal de 0,7 mililitros por
minuto (ml/min) de CO_{2}. La cantidad de tolueno extraído de la
cámara se midió usando un detector de UV/VIS con matriz de
fotodiodos. Casi todo el tolueno se extrajo de la Emulsión
1(a) en 90 minutos (se determinó que el tolueno residual era
de 20 partes por millón (ppm)). La cámara de extracción se
despresurizó y se obtuvo una suspensión de partículas
coloidales
acuosas.
acuosas.
El análisis de la morfología de las partículas
de PS en la suspensión coloidal acuosa obtenida se realizó usando
Microscopia Electrónica de Transmisión. El análisis de la
distribución de tamaño se realizó usando Dispersión de Luz Dinámica
(DLS). A partir de la Micrografía Electrónica de Transmisión (TEM),
se determinó que en todos los casos las partículas de poliestireno
estaban en forma de partículas esféricas aisladas que tenían un
tamaño casi uniforme en el intervalo de nanómetros. A partir de los
resultados de DLS, el tamaño medio de las partículas producidas en
el Ejemplo 1(a) tenía una media volumétrica de 276 nanómetros
(nm) y una media en número de 145 nm con una polidispersidad de
0,26. El gráfico en la Figura 2 ilustra la distribución del tamaño
volumétrico, en nanómetros, de las partículas de poliestireno
producidas en el Ejemplo 1(a).
Ejemplos 1(b) -
1(f)
Los Ejemplos 1(b) - 1(f) se
realizaron para determinar el efecto de la presión y temperatura
sobre el tamaño de las partículas de poliestireno producidas por un
método de acuerdo con la invención. Específicamente, los Ejemplos
1(b) - 1(f) se produjeron a diferentes valores de
presión y temperatura usando la Emulsión 1(b) como se
muestra en la Tabla 1 a continuación.
La Emulsión 1(b) se preparó de la misma
manera que la Emulsión 1(a), excepto como se detalla a
continuación. Inicialmente, 0,21 gramos de poliestireno y 0,2
gramos de SPAN-80 (tensioactivo) se disolvieron en
20 gramos de tolueno para formar una solución. Esta solución se
añadió después a 200 gramos de agua que contenía 0,3 gramos de
TWEEN-80 (tensioactivo) para formar una mezcla. Esta
mezcla se emulsionó usando un homogeneizador disponible en el
mercado (modelo MY110) a 82,7 MPa (12.000 psi) de presión (3 pasos)
para formar la Emulsión 1(b). La distribución de tamaño de
los tamaños de gota se obtuvo usando DLS. El tamaño medio de gota de
la emulsión era de 184 nm, con una desviación típica de 34 nm.
Las partículas de PS para los Ejemplos
1(b) - 1(f) se produjeron de la misma manera que las
partículas del Ejemplo 1(a), excepto como se muestra en la
Tabla 1.
La presión y temperatura se varió para
determinar el efecto de la presión y temperatura sobre el tamaño de
las partículas de PS (véase Tabla 1).
El análisis de la distribución de tamaño de las
partículas obtenidas a partir de estos experimentos se realizó
usando DLS. Los resultados del análisis de DLS se presentan en la
Tabla 1. La Tabla 1 muestra que los tamaños de partícula para los
Ejemplos 1(b) - 1(f) se reducen respecto al Ejemplo
1(a). Aumentando el grado de homogeneización en el Ejemplo
1(b) da como resultado gotas de emulsión más pequeñas, que a
su vez conducen a tamaños de partícula más pequeños después de la
precipitación.
Generalmente, los Ejemplos
2(a)-2(m) ilustran la producción de
partículas de EUDRAGIT RS (EU) por un método de acuerdo con la
invención usando un disolvente orgánico parcialmente soluble en
agua. Específicamente, los Ejemplos
2(a)-2(d) ilustran el efecto de la
concentración de tensioactivo sobre el tamaño de partícula de EU,
los Ejemplos 2(e)-2(h) ilustran el
efecto de la concentración de disolvente sobre el tamaño de
partícula de EU, los Ejemplos
2(i)-2(m) ilustran el efecto de la
concentración del soluto en la solución sobre el tamaño de partícula
de EU.
Ejemplos
2(a)-2(e)
Inicialmente, se preparó una solución de EU
disolviendo EUDRAGIT RS (EU) al 5% (p/p_{EA}) en una primera
parte (20 gramos) de solución de acetato de etilo saturada con agua
(EA) para formar una solución EU. Esta solución EU se añade después
a una segunda parte (180 gramos) de solución de EA saturada con agua
que contenía tensioactivo de alcohol polivinil (PVA) para formar
una mezcla. Por consiguiente, las concentraciones resultantes
fueron EA al 10% p/p del total, agua al 90% p/p del total, EU al 5%
p/p del total y PVA al 1% p/p de agua. La mezcla se emulsionó
usando un dispersador durante 2 minutos a 3.000 rpm para formar la
Emulsión 2.
Aunque la Emulsión 2 la emulsión convencional
usada en el Ejemplo 2, la concentración de PVA se varió en los
Ejemplos 2(a)-2(d), véase la Tabla 2.
La concentración de disolvente se varió en los Ejemplos
2(e)-2(h), véase la Tabla 3. La
concentración de EU en solución se varió en los Ejemplos
2(i)-2(m), véase la Tabla 4. Todos
los demás parámetros se mantuvieron constantes.
Para los Ejemplos
2(a)-2(d), se cargaron alícuotas de
4,0 ml de Emulsión 2, que tenían concentraciones de tensioactivo
diferentes, en una cámara de extracción que tenía un volumen de 10
ml. Se introdujeron lana de vidrio y perlas dentro del volumen
muerto de la cámara de extracción para evitar el arrastre de líquido
durante la extracción, y para minimizar la
re-precipitación del tolueno residual durante la
despresurización.
Se burbujeó CO_{2} supercrítico a través de
una frita de acero inoxidable de 0,5 \mum en el fondo de la
cámara de extracción y hacia la cámara de extracción preparada. Se
usó un caudal de 1 ml/min de dióxido de carbono. La temperatura y
presión se mantuvieron constantes a 80 bares y 35ºC
respectivamente.
La cantidad de EA extraído de la cámara se midió
usando un detector UV/VIS con matriz de fotodiodos. Casi todo el EA
se extrajo de la emulsión en 30-40 minutos. La
cámara de extracción se despresurizó y se obtuvo una suspensión
coloidal acuosa de partículas poliméricas de EU.
El análisis de la morfología de las partículas
en la suspensión coloidal acuosa obtenida a partir de los Ejemplos
2(a)-2(d) se realizó usando un
microscopio electrónico de transmisión (TEM). Cuando sea aplicable,
el radio hidrodinámico de las partículas se midió usando un
instrumento de Dispersión de Luz Dinámica (DLS). La Figura 3 es una
micrografía TEM de las partículas de EUDRAGIT RS producidas en el
Ejemplo 2(a). El aumento de la TEM en la Figura 3 es de
aproximadamente 200.000 y las partículas de EU tienen diámetros en
el intervalo de nanómetros.
Inesperadamente, aumentar la concentración de
tensioactivo dio como resultado un aumento en la media en número de
partículas de EU. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2(e)-2(h)
Los Ejemplos
2(e)-2(h) se prepararon de la misma
manera que los Ejemplos 2(a)-2(d)
excepto como se indica en la Tabla 3. La proporción de solución de
EU a agua, o concentración de la emulsión, se varió para determinar
el efecto de la concentración de la solución en agua sobre el tamaño
de partícula. La producción de partículas de EU se realizó de la
misma manera que en los Ejemplos
2(a)-2(d).
El análisis del tamaño y la morfología de las
partículas de EU producidas en los Ejemplos
2(e)-2(h) se realizó de la misma
manera descrita en los Ejemplos
2(a)-2(d), es decir, usando TEM y DLS,
respectivamente. Según aumenta la concentración de aceite (solución
de EU) en la emulsión, aumenta el tamaño de partícula de EU. Esto
se indica mediante los resultados mostrados en la Tabla 3. Las
Figuras 4-5 son gráficos de distribución del tamaño
volumétrico de partículas de EU producidas en los Ejemplos
2(f) y 2(h), respectivamente.
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Ejemplos
2(i)-2(m)
Los Ejemplos
2(i)-2(m) se prepararon de la misma
manera que los Ejemplos 2(e)-2(h),
excepto como se indica en la Tabla 4. La proporción de EU en
solución se varió para determinar el efecto de la concentración de
EU en la solución sobre el tamaño de partícula. La producción de
partículas de EU se realizó de la misma manera que los Ejemplos
2(a)-2(e).
El análisis del tamaño y la morfología de las
partículas de EU se realizaron de la misma manera descrita en los
Ejemplos 2(a)-2(d) usando DLS y TEM,
respectivamente. Los resultados de los experimentos de precipitación
usando emulsiones que tenían diferentes concentraciones de EUDRAGIT
RS se muestran en la Tabla 4. Inesperadamente, un aumento en el
contenido de polímero en la solución hace disminuir el tamaño de
partícula de EUDRAGIT RS.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 3 determina las características de la
precipitación de micro y nanopartículas de ácido poli
láctico/glicólico (PLGA) usando disolventes orgánicos parcialmente
solubles en agua de acuerdo con la presente invención. PLGA se
acepta generalmente como que es un polímero biodegradable. En
particular, los Ejemplos 3(a)-3(d)
ilustran el efecto de la variación de la concentración del
disolvente en una emulsión sobre el tamaño de partícula. Los
Ejemplos 3(e)-3(g) ilustran el efecto
de la concentración de polímero en emulsión sobre el tamaño de
partícula. El Ejemplo 3(h) ilustra la precipitación de nano
partículas de polímero, y el Ejemplo 3(i) ilustra el efecto
de la precipitación de partículas de PLGA sin burbujear CO_{2} a
través de la emulsión.
Ejemplos
3(a)-3(d)
Las Emulsiones
3(a)-3(d) se prepararon teniendo
diferentes concentraciones de EA y concentraciones de PVA y PLGA
constantes como se muestra en la Tabla 5. El ácido poli
láctico/glicólico (PLGA) se disolvió en agua saturada con acetato
de etilo (EA) para formar una solución en las proporciones mostradas
en la Tabla 5. La solución se añadió a una cantidad medida de
alcohol polivinílico (PVA) en solución acuosa al 0,5% (p/p) para
formar una mezcla. La mezcla se emulsionó usando un dispersador
durante 3 minutos a 5.000 rpm para formar las emulsiones
3(a)-3(d), respectivamente.
Las partículas en los Ejemplos
3(a)-3(d) se prepararon de la
siguiente manera. Alícuotas de 4,5 ml de las Emulsiones
3(a)-3(d) se cargaron individualmente
en una cámara de extracción. Las partículas de PLGA se produjeron
de una manera similar respecto a las partículas producidas en el
Ejemplo 2, excepto lo siguiente: la cámara de extracción se mantuvo
a una presión y temperatura de operación constantes. El caudal de
CO_{2} a través de la cámara de extracción se mantuvo a una
velocidad constante. Específicamente, se empleó una presión de 80
bar, una temperatura de 45ºC y un caudal de 1 ml/min de CO_{2}. La
cantidad de disolvente extraído de la cámara se midió usando un
detector de UV/VIS con matriz de fotodiodos. Una vez completada la
extracción de EA la cámara de extracción se despresurizó y se
obtuvo una suspensión coloidal acuosa de partículas.
En todos los Ejemplos
3(a)-3(d), casi todo el EA se extrajo
de las emulsiones después de 60 minutos, y el EA residual se
determinó que tenía menos de 100 ppm en todos los casos. Las
partículas se lavaron y filtraron para retirar el PVA de las
suspensiones acuosas antes del análisis.
El análisis de la morfología de las partículas
de PLGA en la suspensión coloidal acuosa obtenida se realizó usando
Microscopía Electrónica de Barrido (SEM). La Figura 6 es una
micrografía SEM de partículas de PLGA obtenidas del Ejemplo
3(a). La escala es 1 micrómetro, por lo que las partículas de
PLGA son micrométricas, no aglomeradas, de forma esférica y tienen
una distribución de tamaño estrecha. El análisis de distribución de
tamaño se realizó usando Dispersión de Luz Dinámica (DLS). Los
resultados de los experimentos de precipitación usando emulsiones
que tenían diferentes concentraciones de disolvente o de EA se
muestran en la Tabla 5. Aumentar el porcentaje relativo de EA en la
emulsión dio como resultado inesperadamente una disminución de la
media en número y la media en volumen de las partículas de
PLGA.
Ejemplos
3(e)-3(g)
Las Emulsiones
3(e)-3(g) se prepararon de la misma
manera que las Emulsiones 3(a)-3(d)
excepto que las siguientes emulsiones se prepararon de manera que
tenían diferentes concentraciones de PLGA y concentraciones
constantes de PVA y EA como se muestra en la Tabla 6.
La producción de partículas en los Ejemplos
3(e)-3(g) se realizó de una manera
similar a la manera usada en los Ejemplos
3(a)-3(d).
El análisis de tamaño y morfología de partículas
de PLGA producidas en los Ejemplos
3(e)-3(g) se realizó de la misma
manera descrita en los Ejemplos
3(a)-3(d) usando DLS y SEM,
respectivamente. Los resultados de los experimentos de
precipitación usando emulsiones que tenían diferentes
concentraciones de PLGA se muestran en la Tabla 6. Las Figura
7-8 son gráficos de distribución de tamaño
volumétrico de partículas de PLGA producidas en los Ejemplos
3(e) y 3(f), respectivamente. Los diámetros están en
el intervalo de nanómetros.
Ejemplo
3(h)
4,01 gramos de ácido poli láctico/glicólico
(PLGA) se disolvieron en 40,1 gramos de agua saturada con acetato
de etilo (EA). La solución se añadió a 160 gramos de de alcohol
polivinílico (PVA) al 0,5% (p/p) en solución acuosa para formar una
mezcla. La mezcla se emulsionó usando un dispersador durante 3
minutos a 5.000 rpm y después se homogeneizó a 96,5 MPa (14.000
psi) (3 pasos) usando un Microfluidizador disponible en el mercado
(modelo M110-L) para formar la Emulsión
3(h).
Una alícuota de 4,0 ml de la Emulsión
3(h) se cargó en una cámara de extracción. Las partículas de
PLGA se produjeron de una manera similar respecto a las partículas
producidas en el Ejemplo 3(a). La cámara de extracción se
mantuvo a una presión y temperatura de operación constantes. El
caudal del CO_{2} a través de la cámara de extracción se mantuvo
a una velocidad constante. Específicamente, se emplearon una presión
de 80 bar, una temperatura de 45ºC y un caudal de 1 ml/min de
CO_{2}. La cantidad de disolvente extraído de la cámara se midió
usando un detector UV/VIS con matriz de fotodiodos. Una vez
completada la extracción de EA la cámara de extracción se
despresurizó y se obtuvo una suspensión coloidal acuosa de
partículas.
El análisis de tamaño y morfología de la
suspensión coloidal acuosa de partículas obtenidas del Ejemplo
3(h) se realizó usando un microscopio electrónico de barrido
(SEM). El diámetro hidrodinámico de las partículas de PLGA se midió
usando un instrumento de dispersión de luz dinámica (DLS). El
análisis por DLS de las partículas obtenidas del Ejemplo
3(h) mostró que el volumen medio y el diámetro medio en
número de las partículas obtenidas era 217 nm y 117 nm,
respectivamente. La Figura 9 es una micrografía de las
nanopartículas producidas en el Ejemplo 3(h).
Los resultados ilustran que la homogeneización y
el tamaño de gota afectan al tamaño de la partícula resultante. Por
consiguiente, el control sobre el tamaño de partícula puede
obtenerse seleccionando parámetros tales como velocidad del rotor,
fuerza de cizalla, tipo de cizalla, tiempo de homogeneización,
permutaciones diversas de los parámetros y similares.
Ejemplo
3(i)
El Ejemplo 3(i) se realiza de la misma
manera que el Ejemplo 3(g) y también usa la Emulsión
3(g), sin embargo, en lugar de burbujear CO_{2} en la
cámara de extracción a través de una frita y adicionalmente a través
de la emulsión, el CO_{2} supercrítico se introdujo en la parte
superior de la cámara de extracción, y el CO_{2} se retiró
también desde la parte superior sin hacerlo pasar a través de la
emulsión. Es decir, el CO_{2} supercrítico entró en contacto con
la emulsión a lo largo de un área superficial interfacial sencilla
o reducida y no burbujeó a través, o se disolvió a través, de la
emulsión.
El análisis de las partículas de PLGA se realizó
de la misma manera que en el Ejemplo 3(h). La media
volumétrica promedio de las partículas de PLGA era de 2.408
nanómetros (nm) y la media en número era de 656 nanómetros (nm). La
Figura 10 es un gráfico de la distribución del tamaño volumétrico de
las partículas de PLGA producidas en el Ejemplo 3(i),
estando el diámetro medio en el intervalo de nanómetros.
Nanopartículas de acetato de colesterol (un
esteroide insoluble en agua) se precipitan de acuerdo con una
realización preferida de la presente invención. En los siguientes
ejemplos la emulsión de CA se inyecta a la cámara de extracción,
que contiene CO_{2} supercrítico usando una boquilla fina.
En los Ejemplos
4(a)-4(c) una cantidad medida de
acetato de colesterol (CA) se disolvió en 10,0 gramos de agua
saturada con EA para formar una solución. Esta solución se añadió
después a 90,0 gramos de una solución acuosa saturada con EA de PVA
al 1% (p/p de agua) para formar una mezcla. La mezcla se homogeneizó
usando un dispersador a 5.000 rpm durante 3 minutos para formar las
Emulsiones 4(a)-4(c) como se muestra
en la Tabla 7.
Las nanopartículas de CA se prepararon usando un
aparato similar al aparato 100 mostrado en la Figura 1, siendo una
diferencia que la emulsión se pulveriza en la cámara a través de una
boquilla que se extiende a través de una pared lateral en lugar de
a través de la entrada 146. Un componente del aparato usado
consistía en una cámara de precipitación que tenía un volumen de 10
mililitros. Las Emulsiones 4(a)-4(c)
se inyectaron a la cámara de precipitación usando una bomba de
HPLC. La cámara de precipitación se mantiene a una temperatura
constante usando una camisa calefactora. Los parámetros de presión y
temperatura fueron 100 bar y 40ºC, respectivamente.
El método de los Ejemplos
4(a)-4(c) se realizó de una manera
continua. La cámara de precipitación se presurizó con dióxido de
carbono supercrítico hasta la presión de operación deseada a la
temperatura de operación deseada. El caudal de dióxido de carbono a
través de la célula de precipitación se mantuvo constante a 16
ml/min. La emulsión preparada en el ejemplo 1 se inyectó a la
cámara de precipitación a un caudal constante de 1,0 ml/min a
través de una boquilla de 50 micrómetros. Según la emulsión se
inyectaba hacia la cámara de precipitación se atomizaba en pequeñas
gotas. Desde las gotas, EA se extraía continuamente por el dióxido
de carbono supercrítico desde las gotas. Debido a la extracción del
EA, las partículas de soluto precipitaban en solución.
El flujo de emulsión hacia la cámara de
precipitación se mantuvo durante 10 minutos después de los cuales
el exceso de EA residual se lavó de la cámara de precipitación
purgándolo con dióxido de carbono reciente durante
120-180 minutos. Después se permitió que la cámara
de precipitación se despresurizara lentamente hasta que alcanzó
presión ambiente y la suspensión acuosa de las partículas de CA se
recogió y analizó.
El análisis de las partículas obtenidas en el
Ejemplo 4(a)-4(c) se determinó usando
DLS. El análisis de la morfología en la partícula de CA se realizó
usando SEM, como se muestra mediante la micrografía SEM en la
Figura 11. Las partículas parecen uniformes y tienen una forma
pequeña esférica o cilíndrica. Las partículas de CA tienen una
distribución de tamaño estrecha. Hay un aumento del tamaño de
partículas de CA con un aumento en la concentración de CA en la
emulsión. En los Ejemplos 4(a)-4(c),
la relación entre el tamaño medio de partícula y el contenido de CA
se muestra gráficamente en la Figura 12, cuyos resultados se
muestran en la Tabla 7. La Figura 13 es un gráfico de distribución
del peso volumétrico de las partículas de CA producidas en el
Ejemplo 4(a).
Ejemplos
4(d)-4(f)
Las Emulsiones
4(d)-4(f) se prepararon de una manera
similar a la manera en que se preparó la Emulsión 4(b).
Las partículas de los Ejemplos
4(d)-4(f) se prepararon de una manera
similar a la manera en la que se prepararon los Ejemplos
4(a)-4(c), excepto por las diferentes
densidades de dióxido de carbono como se muestra en la Tabla 8.
Se consiguió un tamaño de partícula generalmente
uniforme independiente de los cambios en la densidad de dióxido de
carbono supercrítico. Por consiguiente, la uniformidad de partículas
puede conseguirse y mantenerse con una preocupación reducida por
las densidades de fluido supercrítico. Los resultados se muestran en
la Tabla 8.
Ejemplos
4(g)-4(k)
Los Ejemplos
4(g)-4(k) se prepararon de la misma
manera que el Ejemplo 3(a), excepto como se indica a
continuación. En el Ejemplo
4(g)-4(k), las Emulsiones
4(g)-4(k) se prepararon como se indica
en la Tabla 9. La concentración de CA y la concentración de EA se
variaron para determinar el efecto de la concentración de disolvente
y soluto sobre el tamaño de partícula. Las Emulsiones
4(g)-4(k) se homogeneizaron usando un
microfluidizador disponible en el mercado (por ejemplo, modelo
M110-L) a una presión de 99,95 MPa (14,5 kpsi) y en
3 pasos. Se añadió PVA al 0,5% p/p en H_{2}O. Para los Ejemplos
4(g)-4(k), se usaron las Emulsiones
4(g)-4(k) correspondientes.
Los tamaños de las partículas de CA de los
Ejemplos 4(g)-4(k) se muestran en la
Tabla 9. Las Figuras 14(a), 14(b) y 14(c) son
gráficos multi-dimensionales de tamaño volumétrico
de partícula (medio o promedio) (en nanómetros) frente a la
concentración (en porcentaje p/p total) de CA y EA para los Ejemplos
4(g)-4(k).
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo 5(a), una Tripalmitina al
5% p/p (lípido) se disolvió en 20,0 gramos de cloroformo. Se usó
fosfatidil colina al 5% p/p como tensioactivo y se disolvió en
cloroformo. La solución de Tripalmitina se añadió después a 180,0 g
de agua que contenía 0,25 g de glicolato sódico para formar una
mezcla. La mezcla se homogeneizó usando un dispersador a 5.000 rpm
para 1 paso a 500 bar, y después 3 pasos a 1.300 bar usando un
microfluidizador disponible en el mercado (modelo
M110-L) para formar la Emulsión 5(a).
La Emulsión 5(a) se procesó
sustancialmente de la misma manera que en los Ejemplos anteriores.
La presión de operación era de 80 bar, y la temperatura de
operación era de 35ºC. El caudal de dióxido de carbono era de 1
ml/min.
Las partículas de Tripalmitina se produjeron,
recogieron y analizaron sustancialmente de la misma manera que en
los Ejemplos anteriores. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
La Figura 15 es una micrografía SEM de nanopartículas de CA
producidas en el Ejemplo 5(a). La Figura 16 es un gráfico de
distribución del tamaño medio en número de partículas de
Tripalmitina producidas en el Ejemplo 5(a), y la Figura 17 es
un gráfico de distribución del tamaño medio en volumen de las
mismas partículas. Las Figuras 16-17 muestran ambas
distribuciones en tamaño medio en número y volumen en un intervalo
que es menor de 50 nanómetros.
El proceso y las realizaciones descritas en este
documento son ejemplos de estructuras, sistemas y métodos que
tienen elementos correspondientes a los elementos de la invención
citada en las reivindicaciones. Esta descripción escrita puede
permitir a los especialistas en la técnica realizar y usar
realizaciones que tienen elementos alternativos que corresponden
igualmente a los elementos de la invención citados en las
reivindicaciones. El alcance de la invención incluye, por lo tanto,
otras estructuras, sistemas y métodos que no difieren del lenguaje
literal de las reivindicaciones, e incluye adicionalmente otras
estructuras, sistemas y métodos con diferencias no sustanciales
respecto al lenguaje literal de las reivindicaciones.
Claims (26)
1. Un método para producir partículas, que
comprende:
poner en contacto una emulsión con un fluido
supercrítico, teniendo la emulsión una fase acuosa continua y una
fase discontinua, comprendiendo la fase discontinua un disolvente
orgánico que tiene un soluto disuelto en su interior, siendo el
soluto insoluble en la fase continua y el disolvente en la fase
discontinua siendo soluble en el fluido supercrítico; y
extraer el disolvente de la fase discontinua de
la emulsión y en el fluido supercrítico para precipitar el soluto y
formar así partículas de soluto suspendidas en la fase continua.
2. En el método de acuerdo con la reivindicación
1 en el que la fase discontinua es un disolvente no polar.
3. En el método de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el soluto comprende un material biológicamente activo o
un fármaco.
4. En el método de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el soluto comprende un polímero.
5. En el método de acuerdo con la reivindicación
4 en el que el polímero es un polímero biodegradable.
6. En el método de acuerdo con la reivindicación
1 en el que las partículas de soluto están suspendidas en la fase
continúa en un proceso continuo.
7. En el método de acuerdo con la reivindicación
1 en el que las partículas tienen un diámetro medio de 0,1
nanómetros a 1,0 milímetros.
8. En el método de acuerdo con la reivindicación
7 en el que las partículas tienen un diámetro medio de 0,1
micrómetros a 400 micrómetros.
9. En el método de acuerdo con la reivindicación
8 en el que las partículas tienen un diámetro medio de 1 nanómetro
a 500 nanómetros.
10. En el método de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la emulsión comprende adicionalmente un
tensioactivo.
11. En el método de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el fluido supercrítico comprende dióxido
de carbono.
12. En el método de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el soluto se selección entre el grupo
compuesto agentes medicinales, materiales nutricionales, proteínas,
péptidos, alcaloides, alquiloides, extractos animales y/o
vegetales, antígenos, ácidos nucleicos, antibióticos, vitaminas,
lípidos, polímeros, precursores poliméricos, pigmentos, toxinas,
insecticidas, materiales víricos, adyuvantes de diagnóstico,
compuestos químicos agrícolas, colorantes, explosivos, pinturas,
cosméticos, enzimas y catalizadores.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que las partículas son esféricas.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que la fase continua es agua.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que la fase discontinua comprende un disolvente no polar o un
disolvente orgánico parcialmente soluble en agua.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende adicionalmente la etapa de seleccionar una
concentración de soluto en el disolvente para obtener un tamaño de
partícula deseado, en el que un aumento en la concentración de
soluto da como resultado un aumento en el tamaño de partícula, y una
disminución en la concentración de soluto da como resultado una
disminución en el tamaño de partícula.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende adicionalmente la etapa de seleccionar una
concentración de la fase discontinua en la fase continua para
obtener un tamaño de partícula deseado, en el que un aumento en la
concentración de la fase discontinua da como resultado un aumento en
el tamaño de partícula, y una disminución de la concentración de la
fase discontinua da como resultado una disminución en el tamaño
de
partícula.
partícula.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende adicionalmente la etapa de inyectar la emulsión en el
fluido supercrítico para formar gotas de emulsión, conteniendo las
gotas partes de las fases continua y discontinua, en el que las
partículas se precipitan y se suspenden en la fase continua en las
gotas después de la etapa de extracción del disolvente de la fase
discontinua.
19. El método de acuerdo con la reivindicación
18 que comprende adicionalmente la etapa de seleccionar un tamaño
de gota de la emulsión para obtener un tamaño de partícula deseado,
en el que un aumento en el tamaño de gota da como resultado un
aumento en el tamaño en partícula, y una disminución en el tamaño de
gota da como resultado una disminución en el tamaño de
partícula.
20. El método de acuerdo con la reivindicación
18 en el que la emulsión se inyecta a través de una boquilla de
manera que la emulsión se pulveriza en un volumen del fluido
supercrítico, y la boquilla es una boquilla capilar, una boquilla
coaxial o una boquilla ultrasónica.
21. El método de acuerdo con la reivindicación
20 en el que la etapa de contacto comprende hacer funcionar una
mezcladora para aumentar el área de contacto entre las gotas de
emulsión y el fluido supercrítico, siendo la mezcladora una
superficie vibratoria o una mezcladora con propulsor, y aumentando
de esta manera la velocidad de transferencia de masa del disolvente
desde las gotas de emulsión al fluido supercrítico.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende adicionalmente la etapa de seleccionar un tamaño de
gota de la fase discontinua en la emulsión para obtener un tamaño de
partícula deseado, en el que un aumento en el tamaño de gota de la
fase discontinua da como resultado un aumento en el tamaño de
partícula, y una disminución del tamaño de gota en la fase
discontinua da como resultado una disminución en el tamaño de
partícula.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que la etapa de contacto comprende bombear la emulsión y el
fluido supercrítico a una cámara, poner en contacto la emulsión y el
fluido supercrítico juntos a lo largo del límite interfacial que
tiene un área superficial reducida, en el que el disolvente se
extrae de la fase discontinua al fluido supercrítico a través de un
límite interfacial, y retirar el fluido supercrítico y el
disolvente de la cámara, con lo que el fluido supercrítico no se
burbujea a través de la emulsión para extraer el disolvente.
24. El método de acuerdo con la reivindicación
26 en el que la etapa de formar la emulsión se realiza usando un
microfluidizador, una bocina ultrasónica, un dispersador, una
mezcladora estática, un molino coloidal, un molino de energía de
fluido, una mezcladora de turbina, o una técnica de emulsión
espontánea.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende adicionalmente las etapas de filtrar las partículas
suspendidas para formar una torta concentrada de partículas, y secar
por congelación la torta para obtener partículas secas.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que el fluido supercrítico está en un estado supercrítico y
está compuesto esencialmente por dióxido de carbono, agua,
trifluorometano, óxido nitroso, dimetil éter, alcano
C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alqueno,
alcohol o combinaciones de los mismos.
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