ES2289573T3 - Uso de 3-aza-1-oxa-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Uso de 3-aza-1-oxa-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de los compuestos de la **fórmula**, en donde X significa O, S, S(=O), S(=O)2 o NRa, en donde Ra es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C3, alcanoílo C1-C3, alcoxi C1-C7-carbonilo, arilalquiloxi C7-C10-carbonilo, aroílo C7-C10, aril C7-C10-alquilo, alquil C3-C7-sililo y alquil C5-C10-sililalquiloxialquilo; Y y Z, independientemente uno de otro, significan uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, seleccionados del grupo consistente en hidrógeno; halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoílo C1-C4, amino, amino-alquilo C1-C4, N-(alquil C1-C4)amino, N, N-di(alquil C1-C4)amino, tiol, alquil C1-C4-tio, sulfonilo, alquil C1-C4-sulfonilo, sulfinilo, alquil C1-C4-sulfinilo, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, ciano y nitro; R1 significa hidrógeno, CHO, (CH2)2COOH, (CH2)2CO2CH2CH3, (CH2)mL, en donde m tiene el significado de un número entero de 1 a 3 y L tiene el significado de OH o Br; y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades, lesiones y trastornos del sistema nervioso central, provocados por trastornos del equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas u otros neurotransmisores.
Description
Uso de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos
para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el
tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos del sistema
nervioso central.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de la clase de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos,
así como de sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables para
la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento
y prevención de enfermedades, lesiones y trastornos del sistema
nervioso central (SNC), provocadas por trastornos del equilibrio
neuroquímico de aminas biogénicas u otros neurotransmisores.
Las irregularidades en el estado preparado de
aminas biogénicas (serotonina, norepinefrina, dopamina) y de otros
neurotransmisores y sus receptores que son parte del sistema
neurotransmisor central en el SNC pueden ser la causa de diversas
enfermedades, lesiones y trastornos mentales (p. ej. depresión,
esquizofrenia, comportamiento maníaco y similar). Pueden producirse
cambios patológicos en el SNC provocados por trastornos de la
concentración de neurotransmisor debido a una síntesis
desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña),
irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolismo y/o
reabsorción de aminas biogénicas y/o determinados
neurotransmisores.
neurotransmisores.
Los resultados de investigaciones dirigidas a la
comprensión de la patogénesis de trastornos mentales han demostrado
que un trastorno en el equilibrio de serotonina juega un importante
papel en diversas enfermedades. La hipótesis de la deficiencia de
monoamina fue una de las primeras explicaciones, en donde los
síntomas de depresión se relacionaron con una reducción en la
neurotransmisión de monoaminas, en especial serotonina
(5-HT) y noradrenalina, que también fue confirmada
por tests neuroquímicos, así como por un tratamiento con éxito de
los pacientes con sustancias que aumentan la neurotransmisión
monoaminérgica (Expert Opin. Investig. Drugs 2003,
12, 531-543). Además de los sistemas serotonérgicos
y noradrenérgicos, el sistema dopaminérgico juega también un papel
muy importante en trastornos funcionales del SNC. La comprensión del
papel exacto y de las interacciones de estos sistemas
neurotransmisores se hace más bien difícil por el gran número de
subtipos de receptores y su complejidad farmacológica. Así, se ha
observado que, p. ej., la neurotransmisión dopaminérgica es
regulada por receptores de 5-HT_{2A} (L. G.
Spampinato, J. Neurochem. 2000, 74,
693-701) y, por lo tanto, receptores de
5-HT_{2A} también pueden ser los receptores diana
para tratar enfermedades y trastornos en cuya patología un papel
importante lo juega un trastorno de la función del sistema
dopaminérgico (psicosis y diversas adicciones).
Receptores glutamato juegan un papel vital en la
mediación de la transmisión sináptica excitatoria como uno de los
neurotransmisores excitatorios principales en el sistema nervioso
central (SNC). Se acepta ampliamente que ligandos del receptor
\sigma1 pueden modular la neurotransmisión mediada por sistemas
neurotransmisores centrales, incluido el glutamatérgico/NMDA (F.P.
Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de Montigny, Eur. J.
Pharmacol., 1990, 179, 441-445). Muchas
acciones farmacológicas y fisiológicas se han atribuido al receptor
\sigma1. Éstas incluyen la regulación de receptores IP3 y la
señalización de calcio en el retículo endoplásmico, la movilización
de proteínas adaptadoras del citoesqueleto, la modulación del brote
de neuritas inducido por el factor de crecimiento nervioso, la
modulación de la liberación de neurotransmisores y la descarga
neuronal, la modulación de canales de potasio como una subunidad
reguladora, la alteración de la expresión génica inducida por
psicoestimulantes y el bloqueo de la depresión en propagación. Desde
un punto de vista de comportamiento, el receptor \sigma1 está
implicado en el aprendizaje y la memoria, la sensibilización
inducida por psicoestimulantes, la preferencia del lugar
acondicionado inducida por cocaína, la esquizofrenia y la percepción
del dolor. Así, se formula la hipótesis que el receptor \sigma1,
al menos en parte, es un amplificador intracelular que crea un
estado supersensibilizado para la transducción de señales en el
sistema biológico.
Para el tratamiento de trastornos patológicos
del SNC y, en particular, en la terapia de trastornos mentales se
otorga un papel significativo como medicinas empleadas con más
frecuencia a sustancias que, de acuerdo con su estructura, son
compuestos policíclicos (benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos
y tetracíclicos, inhibidores de la
monoamino-oxidasa (MAO), inhibidores selectivos de
la reabsorción de serotonina, etc.).
Se abrió un nuevo área en la farmacoterapia al
introducir el nuevo antidepresivo tetracíclico mianserina (Claghorn,
J.; Lesem, M. D. Prog. Drug Res. 1996, 46,
243-262; Sperling, W.; Demling, J. Drugs
Today 1997, 33, 95-102). En la
bibliografía se describen numerosos derivados tetracíclicos que
muestran una acción farmacológica en el tratamiento de los
trastornos del equilibrio neuroquímico en el SNC. Los documentos WO
99/19317, WO 97/38991 y US 6.511.976 describen la fabricación de
derivados tetracíclicos que contienen un anillo de tetrahidrofurano
y su uso como sustancias con acciones antipsicóticas,
cardiovasculares y gastrocinéticas. El documento US 4.145.434
describe la fabricación de derivados de dibenzo(ciclohepta-,
oxepino-, tiepino-)pirrolidina y de dibenzopirrolidinoazepina, así
como su uso como sustancias con una acción potencial sobre el SNC.
La fabricación y una acción antidepresiva de algunas
1,2-diazadibenzoazepinas se describen en el
documento EP 0063525. También se describen la fabricación y una
potencial acción anxiolítica de algunos derivados de isooxazolidina
tetracíclicos (Drugs Fut. 2002, 27, Supl. A: C41;
Drugs Fut. 2002, 27, Supl. A: P182, documentos
WO 96/14320, WO 96/14321). La introducción de un anillo de
piperidina en una estructura tetracíclica que contiene un anillo de
oxepina resultó en la formación de la molécula
Org-4428 que muestra una acción antidepresiva
(Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997, 33,
95-102). La molécula Org-5222
contiene un anillo de pirrolidina condensado a un núcleo de oxepina
y se describe como un potencial anxiolítico y antipsicótico
(Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997,
33, 95-102). También se conocen algunos
derivados de
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
y sus sales como una nueva clase de compuestos con acción
antiinflamatoria (documentos US 3.711.489, US 4.198.421 y CA
967.573).
Sin embargo, las medicinas conocidas en la
técnica, utilizadas en la terapia de trastornos patológicos del SNC
y, en particular, en la terapia de trastornos mentales están
asociadas con una amplia gama de efectos adversos. Así, existe la
necesidad de un tratamiento seguro y eficaz de enfermedades y
trastornos del SNC.
En la publicación internacional WO 03/084964
anterior de la presente solicitante, incorporada en esta memoria
como referencia en su totalidad tal como se modifica con carta del
12.05.2004, se describen compuestos de la clase de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azuleno,
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, un procedimiento
y compuestos intermedios para su preparación, así como sus efectos
antiinflamatorios, en especial para la inhibición de la producción
del factor \alpha de necrosis de tumores (TNF-a) y
la inhibición de la producción de interleucina-1
(IL-1) junto con su acción analgésica.
Los autores de la invención han encontrado
ahora, sorprendentemente, que los compuestos de la clase de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos,
según se describen en la memoria descriptiva antes mencionada, son
eficaces en el tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC.
Los presentes compuestos difieren estructuralmente de los compuestos
tetracíclicos que actúan sobre el SNC mediante una estructura
tetracíclica insaturada, ya que contienen un anillo de oxazol como
cuarto anillo, mientras que los compuestos tetracíclicos conocidos
por la técnica, que actúan sobre el SNC (documentos WO 99/19317, WO
97/38991; Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997,
33, 95-102) contienen al menos un anillo
saturado en su estructura, y se distinguen adicionalmente por
valiosas propiedades farmacológicas y
físico-químicas.
De acuerdo con el conocimiento de los autores de
la invención, el uso de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos
y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables descritos en
la publicación internacional WO 03/084964 anterior de la presente
solicitante para la fabricación de una formulación farmacéutica para
el tratamiento y la prevención de enfermedades, lesiones y
trastornos del sistema nervioso central provocados por trastornos
del estado neuroquímico preparado no se ha descrito ni sugerido
hasta ahora.
La presente invención resuelve el problema del
tratamiento eficaz y la prevención de enfermedades, lesiones y
trastornos del sistema nervioso central, provocados por trastornos
del equilibrio de aminas biogénicas. Por consiguiente, la invención
se refiere al uso de compuestos de la clase de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azulenos
de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X
- significa O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR^{a}, en donde R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, arilalquiloxi C_{7}-C_{10}-carbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, aril C_{7}-C_{10}-alquilo, alquil C_{3}-C_{7}-sililo y alquil C_{5}-C_{10}-sililalquiloxialquilo;
Y y Z, independientemente uno de
otro, significan uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes,
enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, seleccionados
del grupo consistente en hidrógeno; halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4},
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio, sulfonilo,
alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo, carboxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
ciano y
nitro;
nitro;
\newpage
- R^{1}
- significa hidrógeno, CHO, (CH_{2})_{2}COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{m}L, en donde m tiene el significado de un número entero de 1 a 3 y L tiene el significado de OH o Br, o un sustituyente representado por la fórmula II:
en
donde
R^{2} y R^{3}, simultánea o
independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo con el significado de
un anillo aromático, así como anillos aromáticos condensados que
contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos
con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces
alternantes entre los átomos de carbono; o, junto con N, tienen el
significado de heterociclo o heteroarilo, en donde heterociclo se
refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o seis miembros,
totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos
un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en O, S y N, y en
que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio, amino,
N-alquil (C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo; y en
donde heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono y siendo al menos uno de ellos un heteroátomo
seleccionado del grupo consistente en O, S y N, y en que dicho
heteroarilo puede estar opcionalmente con uno o dos sustituyentes
que se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo,
alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo;
- \quad
- m representa un número entero de 1 a 3;
- \quad
- n representa un número entero de 0 a 3;
- \quad
- Q_{1} y Q_{2}, independientemente uno de otro, tienen el significado de oxígeno, azufre o un grupo:
- \quad
- en donde los sustituyentes
- \quad
- y_{1} e y_{2}, independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno, halógeno (fluoro, cloro o bromo); alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, en donde arilo tiene el significado según se define antes, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquil C_{1}-C_{4}-tio, sulfonilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, ciano, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino,
y los siguientes
compuestos:
2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
y de sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades,
lesiones y trastornos del sistema nervioso central, provocados por
trastornos del equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas u otros
neurotransmisores.
El término "halo", "hal" o
"halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser
fluoro, cloro, bromo o yodo (lo más preferiblemente cloro o
bromo).
El término "alquilo" se refiere a grupos
alquilo con el significado de alcanos de los que se derivan
radicales, radicales que pueden ser lineales, ramificados o
cíclicos o una combinación de lineales y cíclicos y ramificados y
cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son, p.
ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo
y terc.-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, p. ej.,
ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a
grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de
halógeno. Los haloalquilos más frecuentes son, p. ej., clorometilo,
diclorometilo, trifluorometilo ó
1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alquenilo con el significado de radicales hidrocarbonados, que
pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una combinación
de lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, pero con al menos
un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más
frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
alquinilo con el significado de radicales hidrocarbonados, que son
lineales o ramificados y contienen al menos y, a lo sumo, dos
triples enlaces carbono-carbono. Los alquinilos más
frecuentes son, p. ej., etinilo, propinilo o butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas
lineales o ramificadas de un grupo alcoxi. Ejemplos de grupos de
este tipo son metoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxi o
metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos con
el significado de un anillo aromático, p. ej. fenilo, así como a
anillos aromáticos condensados. Arilo contiene un anillo con al
menos 6 átomos de carbono o dos anillos con un total de 10 átomos
de carbono y con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre
átomos de carbono. Los arilos más frecuentemente utilizados son,
p.ej., fenilo o naftilo. En general, grupos arilo pueden estar
enlazados al resto de la molécula mediante cualquier átomo de
carbono disponible a través de un enlace directo o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4} tal como metileno o
etileno.
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos con el significado de grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo tal como O,
S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el
sitio de unión del grupo al resto de la molécula a través de un
enlace directo o a través de un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} definido antes. Ejemplos de este
tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo,
quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a
grupos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros,
totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen al
menos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o
el átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al
resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido antes. Los
ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo.
La expresión grupo "alcanoílo" se refiere a
cadenas lineales de grupo acilo tal como formilo, acetilo o
propanoílo.
La expresión grupo "aroílo" se refiere a
grupos acilo aromáticos tal como benzoílo.
La expresión "alquilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquilo que pueden estar
opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno, dos, tres
o más sustituyentes. Sustituyentes de este tipo pueden ser un átomo
de halógeno (preferiblemente fluoro o cloro), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi),
tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metiltio o etiltio), amino, N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino
(preferiblemente N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino
(preferiblemente dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo
(preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo
(preferiblemente metilsulfinilo).
La expresión "alquenilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente
sustituidos, de manera adicional, con uno, dos o tres átomos de
halógeno. Sustituyentes de este tipo pueden ser, p. ej.,
2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo ó
2-bromo-propen-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo
opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo
o heterocíclico que pueden estar opcionalmente sustituidos, de
manera adicional, con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes
pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o fluoro), alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi),
tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metiltio o etiltio), amino, N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino
(preferiblemente N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino
(preferiblemente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino),
sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo
(preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo
(preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a},
R^{a} se refiere a hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo o etilo),
alcanoílo C_{1}-C_{3} (preferiblemente formilo o
acetilo), alcoxi
C_{1}-C_{7}-carbonilo
(preferiblemente metoxicarbonilo o terc.-butoxicarbonilo),
arilalquiloxi
C_{7}-C_{10}-carbonilo
(preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo
C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo), aril
C_{7}-C_{10}-alquilo
(preferiblemente bencilo), alquil
C_{3}-C_{7}-sililo
(preferiblemente trimetilsililo) o alquil
C_{5}-C_{10}-sililalcoxialquilo
(preferiblemente trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{2} y R^{3}, junto con N, tienen el
significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dicho
heteroarilo o heterociclo tiene al menos un átomo de carbono
reemplazado por un átomo de nitrógeno a través del cual están
enlazados los grupos al resto de la molécula. Ejemplos de grupos de
este tipo son morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo o
piperazin-1-ilo.
Dependiendo de la naturaleza de sustituyentes
particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros
geométricos y uno o más centros quirales, de manera que pueden
existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención
también se refiere al uso de dichos isómeros y mezclas de los
mismos, incluidos racematos.
La presente invención también se refiere a todas
las formas tautómeras posibles de compuestos particulares de la
fórmula I.
Siempre que se utilice en lo que sigue en esta
memoria, la expresión "compuestos de fórmula I" o "compuestos
de la presente invención" pretende incluir también las sales por
adición y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la presente invención
compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde X
representa O, S, o NR^{a}, en donde R^{a} es hidrógeno o un
sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo, etilo,
propilo o isopropilo), alcanoílo C_{1}-C_{3}
(preferiblemente formilo o acetilo), aroílo
C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo) y aril
C_{7}-C_{10}-alquilo
(preferiblemente bencilo).
En otra realización de la presente invención
compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Y y Z,
independientemente uno de otro, significan uno o más sustituyentes,
idénticos o diferentes, enlazados a cualquier átomo de carbono
disponible, seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo),
halo-alquilo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente trifluorometilo), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi),
trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente formilol o acetilo), amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente aminometilo), N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilo o N-etilo), N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino
(preferiblemente dimetilamino o dietilamino), tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio (preferiblemente
metiltio), ciano y nitro.
Todavía en otra realización de la presente
invención compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde
R^{1} tiene el significado de hidrógeno, CHO,
(CH_{2})_{2}COOH,
(CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3},
(CH_{2})_{m}L, en donde m tiene el significado de un
número entero de 1 a 3 y L tiene el significado de OH o Br, o un
sustituyente representado por la fórmula II:
en
donde
R^{2} y R^{3}, simultánea o
independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo,
etilo, propilo o isopropilo), arilo, en donde arilo tiene el
significado según se define antes; o, junto con N, tienen el
significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo
consistente en morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo y
piperazin-1-ilo,
- m
- representa un número entero de 1 a 3;
- n
- representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2},
independientemente uno de otro, tienen el significado de oxígeno o
grupo
CH_{2}.
Todavía en otra realización de la presente
invención los compuestos específicamente preferidos de fórmula I
son:
1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
éster etílico del ácido
3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-carbaldehído;
ácido
3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
ácido
3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-metanol;
3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propan-1-ol;
3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propan-1-ol;
2-bromometil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
dimetil-[2-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-{2-[3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-etil}-amina;
dimetil-{3-[3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-propil}-amina;
{2-[3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-etil}-dimetilamina;
{3-[3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-propil}-dimetilamina;
[2-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
2-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
y
[3-(11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina.
Generalmente, los compuestos de la clase de
3-aza-1-oxa-dibenzo[e,h]azuleno,
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, representados
por la fórmula I, se pueden preparar mediante los procedimientos
recogidos en la publicación internacional WO 03/084964 anterior de
la presente solicitante, incorporada en esta memoria como
referencia en su totalidad tal como se modifica con carta del
12.05.2004.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente eficaces para tratar aquellas enfermedades y
trastornos en los que fue perturbado el equilibrio neuroquímico de
aminas biogénicas tales como serotonina, norepinefrina y dopamina y
que pueden ser provocadas por una síntesis desequilibrada (demasiado
grande o demasiado pequeña), irregularidades en el almacenamiento,
la liberación, metabolismo y/o reabsorción de un determinado
neurotransmisor.
neurotransmisor.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención exhiben una importante afinidad de unión y tienen
un alto grado de selectividad para receptores de serotonina,
especialmente para 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C}, así como para el receptor
\sigma1.
En una realización de la presente invención el
compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una
afinidad de unión a receptores de serotonina
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} en la
concentración expresada como un valor CI_{50} menor que 1 \muM
y con un valor K_{i} menor que 1 \muM.
En otra realización de la presente invención el
compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una
afinidad de unión al receptor de serotonina
5-HT_{2A} en la concentración expresada como un
valor CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y con un valor
K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Todavía en otra realización de la presente
invención el compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo
muestra una afinidad de unión al receptor de serotonina
5-HT_{2C} en la concentración expresada como un
valor CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y con un valor
K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención exhiben una importante afinidad de unión al
receptor \sigma1.
En una realización de la presente invención el
compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una
afinidad de unión al receptor \sigma1 en la concentración
expresada como un valor CI_{50} menor que 1 \muM y con un valor
K_{i} menor que 1 \muM.
En otra realización de la presente invención el
compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una
afinidad de unión al receptor \sigma1 en la concentración
expresada como un valor CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM
y con un valor K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Dado que los receptores de serotonina son
cruciales en la patofisiología de una serie de trastornos del SNC
(directa o indirectamente al participar en la activación de algún
otro neurotransmisor (p. ej., dopamina y/o receptor), los
compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la
prevención de enfermedades, lesiones y trastornos en los cuales
juegan un importante papel aminas biogénicas y sus receptores.
A la vista de las favorables propiedades
biológicas, antes explicadas, de los compuestos de la presente
invención, la administración de la cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I proporciona un método eficaz de
tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC asociados con menos
efectos secundarios debido a su selectividad mejorada por el
receptor \sigma1 y receptores de serotonina
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas que se utilizan como antidepresivos, anxiolíticos,
antipsicóticos o como fármacos para tratar la migraña.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades y
trastornos que son el resultado de trastornos del equilibrio
neuroquímico en el sistema nervioso central tales como, p. ej.,
depresión y depresión modesta, ansiedad, trastornos bipolares,
trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, psicosis de la
línea fronteriza, esquizofrenia, migraña, trastornos de
personalidad y trastornos obsesivos-compulsivos,
fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos
en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de
personalidad en personas de edad, adicción, obesidad, bulimia y
trastornos similares, ronquido, problemas premenstruales.
De igual manera, estos compuestos se pueden
utilizar en el tratamiento y/o prevención de lesiones del SNC
causadas por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas,
trastornos cardiovasculares tales como alta presión sanguínea,
trombosis, infarto y enfermedades similares, así como en trastornos
gastrointestinales.
La dosis eficaz de la sustancia activa de la
presente invención y de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de la misma depende de la eficacia del compuesto de la
fórmula general I, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad
y el trastorno del SNC, así como del peso corporal del paciente
tratado, y puede ser de 0,001-10 mg/kg de peso
corporal. En cualquier caso, se entiende que una dosis unitaria para
un adulto de un peso medio de 70 kg es de 0,07-1000
mg del compuesto de la fórmula general I o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo. Una dosis unitaria puede
administrarse una o varias veces al día, p. ej. 2, 3 ó 4 veces al
día, lo más frecuentemente 1 a 3 veces al día.
La presente invención se refiere, más
específicamente, a una dosis eficaz de los compuestos que se unen a
receptores de serotonina, sigma, adrenérgicos, de dopamina o
muscarínicos y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de una o
más aminas biogénicas (serotonina, dopamina, norepinefrina).
El término "sales" puede incluir sales por
adición de ácidos o sales por adición de bases libres. Ejemplos de
ácidos que pueden emplearse para formar sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales
derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como nítrico,
fosfórico, sulfúrico, o bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico,
fosforoso, así como sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos
tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos,
ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos
hidroxil-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos
acético, maleico, succínico o cítrico. Ejemplos no limitantes de
sales de este tipo incluyen napadisilato, besilato, sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrógeno-fosfato,
dihidrógeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de
aminoácidos tales como arginato y similares, y gluconato,
galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al.
"Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 661).
Las sales por adición de ácidos de dichos
compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre
se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base
y aislando la base libre de la manera convencional. La base libre
difiere de alguna manera de sus formas de sales respectivas en
determinadas propiedades físicas tales como solubilidad en
disolventes polares, pero, por otra parte, las sales son
equivalentes a su respectiva base libre para los fines de la
presente invención.
Las sales por adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalinos y alcalino-térreos, o de aminas orgánicas.
Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio,
magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
Las sales por adición de bases de dichos
compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la
forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseado
para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido
libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un
ácido y aislando el ácido libre.
Sales farmacéuticamente aceptables preferidas de
acuerdo con la invención se refieren a sales de ácido bromhídrico,
clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, tartárico,
citrónico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, bencenosulfónico,
oxálico, p-toluenosulfónico,
2-naftalenosulfónico y fosfórico.
Solvatos farmacéuticamente aceptables formados
por los compuestos representados por la fórmula I o sus sales se
refieren a hidratos, etanolatos y similar (lo más frecuentemente
hidratos).
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
como se usa en relación con las composiciones de la invención, se
refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas
composiciones que son fisiológicamente tolerables y típicamente no
producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero
(por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, como se usa en este
documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa
aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o de un
estado o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otras
farmacopeas reconocidas generalmente para uso en mamíferos, y más
particularmente en seres humanos.
Además, la presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz, no tóxica,
de los compuestos de la presente invención, así como soportes o
disolventes farmacéuticamente aceptables.
El término "soporte" aplicado a
composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un
diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un
compuesto activo. Tales soportes farmacéuticos pueden ser líquidos
estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas
de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo
los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como
aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral,
aceite de sésamo y similares. Sin embargo, dado que memantina es
muy soluble, se prefieren soluciones acuosas. Se describen vehículos
farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical
Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren
particularmente para la presente invención soportes adecuados para
liberación inmediata, es decir, liberación de la mayor parte o de
todo el ingrediente activo durante un breve periodo de tiempo, tal
como 60 minutos o menos, y que hacen posible la absorción rápida
del fármaco.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y
que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un
excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye tanto
uno como más de uno de estos excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas se obtienen
mezclando una cantidad terapéuticamente activa de una determinada
sustancia como el ingrediente activo con un soporte
farmacéuticamente aceptable que puede tener diferentes formas en
función de la vía de administración deseada. Estas formulaciones
farmacéuticas se refieren especialmente a la vía de administración
oral, sublingual, rectal, percutánea o parenteral.
Formulaciones farmacéuticas se pueden fabricar
utilizando compuestos auxiliares farmacéuticos convencionales y
vías de fabricación. Formas para la administración oral pueden ser
jarabes, cápsulas, comprimidos y formas similares, en que soportes
sólidos usuales son sustancias inertes tales como lactosa, almidón,
glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico,
manitol y similar, y compuestos auxiliares orales líquidos usuales
incluyen etanol, glicerol, agua y similar. Todos los compuestos
auxiliares se pueden mezclar opcionalmente con desintegrantes,
diluyentes, agentes granulantes, agentes humectantes, aglutinantes y
similares, utilizando métodos convencionales. Formas parenterales
se pueden fabricar utilizando agua o algún otro soporte estéril.
Cuando para la fabricación de formulaciones orales se utilizan
algunos de los soportes líquidos comunes, p. ej. agua, glicol,
aceites, alcoholes y similares, la formulación puede estar en forma
de jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda o líquidos
inyectables estériles, p. ej. ampollas, o de suspensiones líquidas
no acuosas. Cuando para la fabricación de formulaciones orales se
utiliza un soporte sólido tal como almidón, azúcar, caolín, agentes
humectantes, aglutinantes, desintegrantes y similares, la
formulación puede estar en forma de un polvo, cápsula, comprimido,
cápsulas de gelatina dura o gránulos que se pueden administrar en
cápsulas, y la cantidad del soporte sólido puede variar (lo más
frecuentemente de 1 mg a 1 g). Debido a su fácil uso, comprimidos y
cápsulas son las formulaciones orales más convenientes en las que se
utiliza un soporte sólido. Para formulaciones parenterales, el
soporte es, la mayoría de las veces, agua estéril, aunque en ellas
también pueden estar contenidos otros ingredientes con el fin de
mejorar la solubilidad. Para la fabricación de soluciones
inyectables, se utiliza solución de cloruro de sodio, solución de
glucosa o una mezcla de las mismas. Soluciones inyectables también
pueden contener un componente para una liberación retardada de
componente activo. Aceites convenientes que se pueden utilizar para
este fin son, p. ej., aceite aráquico, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de
glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga o una mezcla
de algunos de dichos aceites. Suspensiones inyectables se pueden
fabricar de tal manera que un soporte líquido adecuado utilizado se
mezcla con un agente de suspensión. En formulaciones convenientes
para la administración percutánea, como un soporte se entiende una
sustancia que mejora la penetración de la sustancia activa y/o un
agente humectante adecuado, el cual se puede combinar con un
aditivo adecuado de cualquier origen, aditivos que no provocan
efectos perjudiciales en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar
la administración a la piel y/o se pueden utilizar en la fabricación
de las formulaciones deseadas, las cuales se pueden aplicar de
diversas maneras, p. ej. por vía transdermal, en el sitio mismo, o
en forma de un ungüento.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de
los presentes compuestos, en formulaciones farmacológicas se pueden
utilizar \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o derivados de las mismas,
especialmente ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, es
decir
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Co-disolventes tales como, p. ej., alcoholes
también pueden mejorar la solubildad y/o estabilidad de los
presentes compuestos en diversas formulaciones farmacéuticas.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado,
trastorno o condición incluye:
- (1)
- prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un mamífero que puede estar aquejado con o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que no experimenta ni exhibe aún síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,
- (2)
- inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o
- (3)
- aliviar la enfermedad, es decir provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El efecto beneficioso en un sujeto a tratar es
estadísticamente significativo o al menos perceptible para el
paciente o el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es
suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, la
enfermedad y su gravedad y la edad, peso, estado físico y capacidad
de respuesta del mamífero a tratar.
Dosificaciones y el régimen de administración se
pueden ajustar dependiendo de la edad, sexo, estado físico, así
como del beneficio alcanzado al emplear los compuestos de la
presente invención y los efectos secundarios en el paciente o el
sujeto mamífero a tratar y el criterio del médico, tal como se
aprecia por los expertos en la técnica.
El término huésped o sujeto que lo necesita, tal
como se utiliza en esta memoria, se refiere a un mamífero,
preferiblemente un ser humano.
El efecto de los compuestos de la presente
invención sobre el estado neuroquímico preparado se determinó
mediante investigaciones in vitro tales como un ensayo de
unión del radioligando marcado con radionucleidos para receptores
de 5-HT_{2A} (Bonhaus D.W. Br. J.
Pharmacol. 1995, 115:622; Saucier C. J. Neurochem.
1997, 68:1998) y 5-HT_{2C} (Wolf W.A.
J. Neurochem. 1997, 69:1449), ensayo de unión in
vitro para el receptor \sigma1 (Thomson W. y Donn R.
Arthritis Res. 2002, 4: 302-306) y
mediante investigaciones in vivo en un ensayo de suspensión
de la cola (Vogel H.G. y Vogel W.H. Drug Discovery and Evaluation
Pharmacological Assays, Springer 1997, 304), en
hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratones (Millan M.J.
et al, 1998 J Pharmacol. Exp. Ther. 287:
167-186), en un ensayo de natación forzada en
ratones (Porsolt R.D. et al. Arch. Int. Pharmacodyn.
1977, 229:327-336), en un ensayo con
meta-clorofenil-piperazina
(m-CPP) en ratas (Drug Dev. Res.
1989, 18:119-144) y en un ensayo con
apomorfina, triptamina, norepinefrina (ATN) en ratas (Arch. Int.
Pharmacodyn. 1977, 227:238-253).
Una pequeña concentración de un radioligando con
una gran afinidad de unión a un receptor se incubó con una muestra
de tejido enriquecida con un determinado receptor
(1-5 mg de tejido) en un medio tamponado
(0,2-5 mL). Receptores HT_{2A} y HT_{2C}
humanos recombinantes se expresaron en células
CHO-K1 o COS-7 y también se
utilizaron para la unión competitiva. Durante la incubación, el
radioligando se unió al receptor. Cuando se alcanzó un equilibrio
de unión, los receptores a los que se unió el radioligando se
separaron de aquellos a los que no se unió dicho ligando, y se
midió la radiactividad del complejo receptor/radioligando. La
interacción de los compuestos testados con los receptores se testó
en experimentos de unión competitivos. Diversas concentraciones de
compuestos testados se añadieron a la mezcla de incubación que
contenía un tejido preparado, enriquecido con receptores
correspondientes y el radioligando. La unión del radioligando se
inhibió mediante los compuestos de ensayo proporcionalmente a la
afinidad de un determinado compuesto por el receptor y a la
concentración del compuesto.
El radioligando utilizado para la determinación
de la unión al receptor 5-HT_{2A} era
[^{3}H]-ketanserina y el tejido utilizado era
cortex humano o el receptor 5-HT_{2A} recombinante
expresado en CHO-K1.
El radioligando utilizado para la determinación
de la unión al receptor 5-HT_{2C} era
[^{3}H]-mesulergina y el tejido utilizado era el
plexo coroide o el receptor 5-HT_{2C} recombinante
expresado en células CHO-K1.
Compuestos que muestran CI_{50} y K_{i} en
concentraciones menores que 1 \muM se consideraron activos.
Compuestos:
1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno,
dimetil-[2-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina,
[2-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina,
[2-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina
y
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno
mostraron una afinidad de unión a receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} de
serotonina, expresada como valor CI_{50} menor que 200 nM y un
valor Ki menor que 100 nM.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
Células Jurkat se hicieron desarrollar en un
medio, RPMI suplementado con suero de bovino fetal al 10%, 100 U/ml
de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, se recogieron y su
suspensión se homogeneizó. Después de la centrifugación, se separó
la fracción de membrana, se resuspendió en tampón fosfato (pH = 7,5)
y se almacenó en pequeñas partes alícuotas en nitrógeno líquido
hasta su uso. Se midió la unión de diferentes ligandos
radiomarcados a membranas de células Jurkat según se describe
previamente (Ramamoorthy et al., 1995). Para caracterizar
los sitios de unión a \sigma en la línea de células Jurkat,
[^{3}H]haloperidol se utilizó primero como el ligando.
Haloperidol es un ligando de alta afinidad a receptores \sigma
tanto de tipo 1 como de tipo 2. Los ensayos de unión se realizaron
utilizando membranas de células Jurkat en presencia de
[^{3}H]haloperidol (10 nM) solo para determinar la unión
total, y en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM) y
haloperidol no marcado (10 \muM) para determinar la unión no
específica.
Membranas se incubaron con ligandos en tampón
fosfato durante 3 horas a la temperatura ambiente. Después de haber
lavado el filtro, la radiactividad asociada con el filtro se
determinó mediante espectrometría por centelleo líquido.
Compuestos que muestran CI_{50} y K_{i} en
concentraciones menores que 1 \muM se consideraron activos.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
Para el experimento se utilizaron ratones CD1
machos con un peso de 20-25 g. Grupos de 10 animales
se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control
positivo) o el vehículo (control negativo) per os mediante
sonda 30 min antes del test para determinar la eficacia. El día del
experimento los animales se colocaron en un cilindro de vidrio
(altura 18,2 cm, diámetro 13,3 cm) lleno de agua calentada hasta
22ºC hasta una altura de 10 cm. La inmovilidad definida como el
final del forcejeo del animal y el comienzo de la flotación, en
donde los movimientos se redujeron a los indispensables para que el
animal mantuviera su cabeza por encima de la superficie del agua,
comenzó a registrarse al cabo de dos minutos y luego se vigiló
durante 4 minutos.
Se calculó el porcentaje de animales que
muestran un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo control
tratado con un soporte. Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg
reducían la inmovilidad de los animales en un 30% y más frente al
grupo control se consideraron activos.
El compuesto
dimetil-[2-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina
a las dosis de ensayo de 1 mg/kg y 0,1 mg/kg mostró una reducción
de la inmovilidad en un intervalo de 30 a 40%.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
Para el experimento se utilizaron ratones
Balb/cJ machos con un peso de 20-25 g. Grupos de 9
animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina
(control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante
inyección intraperitoneal, inyección subcutánea o por vía oral
mediante sonda 30 min antes del test para medir una potencial
actividad antidepresiva. Los ratones se suspendieron de sus colas a
una altura de aproximadamente 90 cm y se observaron durante 5
minutos. Los ratones que colgaban completamente inmóviles durante 1
minuto durante el periodo de observación se definieron como
depresivos. En animales tratados con una sustancia con acción
antidepresiva se acortó el periodo de inmovilidad.
Se calculó el porcentaje de animales que
muestran un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo. La significancia de los resultados se
analizó utilizando el test exacto de Fischer. Los compuestos que en
una dosis de 10 mg/kg reducían la inmovilidad de los animales en un
40% y más frente a un grupo control se consideraron activos.
Compuestos:
dimetil-[2-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina,
[2-(5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina,
[2-(11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina,
[2-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina,
[2-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina
y
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno
a las dosis de ensayo de 1 mg/kg, 0,03 mg/kg y 0,001 mg/kg
mostraron una reducción del 40-100% de la
inmovilidad.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
Ratones Swiss OFA machos de un peso de
30-35 g se trataron con vehículo (solución salina) o
compuestos de ensayo 30 minutos antes de la inducción de la
hiperlocomoción. Sulfato de dexanfetamina se administró por vía
intraperitoneal a razón de 2 mg/kg. Treinta minutos más tarde, los
animales se colocaron en una caja de madera de 80 x 80 cm en un
recinto con una baja intensidad de la luz (100 lux) para registrar
la actividad locomotora. La actividad locomotora se determinó
durante un periodo de 30 min utilizando un analizador de imágenes
de vídeo. Se midieron la duración total del movimiento, la
ocurrencia del movimiento y la distancia total recorrida.
Haloperidol se sometió a ensayo a una dosis de 0,25 mg/kg (preparado
en metilcelulosa al 0,5%) y servía como sustancia de
referencia.
Los compuestos se consideraron activos si en una
dosis de 10 mg/kg reducían la hiperlocomoción inducida por
anfetamina en animales experimentales en un 30% y más cuando se
comparaban con el grupo control tratado con vehículo.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
La sustancia testada se administró a ratas
per os 1 hora antes del ensayo y m-CPP en una
dosis de 1 mg/kg se administró por vía intravenosa 15 minutos antes
del test. Al comienzo del experimento, los animales tratados se
sometieron a un test al aire libre en ratas (Drug Dev. Res.
1989, 18, 119-144): el aparato consistía en
una caja abierta con las dimensiones de 80 x 65 x 35 cm, que en una
pared tenía una abertura con un diámetro de 10 cm, mediante la cual
estaba conectada a un compartimiento no iluminado con las
dimensiones de 25 x 21 x 21 cm, y la abertura se iluminó mediante
una fuente luminosa (fuente IR o Kleverlux®; 12 V/20 W) a una
distancia de 66 cm; una hora después de administrar la sustancia
sometida a ensayo, los animales se alojaron en el compartimiento
oscuro (no iluminado), de manera que se giraron sus cabezas
apartándolas de la salida iluminada y el paso de los animales desde
el compartimiento oscuro al iluminado se midió durante 10
minutos.
Como dosis activa de la sustancia se definió una
dosis a la que el efecto inducido por m-CPP se
reducía en un 40% y más.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
Al comienzo del experimento (t = 0) a los
animales se les inyectaron por vía intravenosa 1,25 mg/kg de
apomorfina, luego 40 mg/kg de triptamina (t = 60 minutos) y 1,25
mg/kg de norepinefrina (t = 90 minutos).
Se observó un estado de agitación excepcional y
un comportamiento normal durante 60 minutos (test de apomorfina),
después convulsiones clónicas bilaterales de las zarpas traseras y
un temblor general del cuerpo en el test de triptamina (periodo de
observación de 5 minutos) y la letalidad durante 120 minutos después
de la inyección en el test de norepinefrina.
Se calculó el porcentaje de animales que
muestran un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo control
tratado con un soporte.
Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg
reducían el periodo de la duración de los efectos observados
(movilidad) en un 40% frente a un grupo control se consideraron
activos en ensayos in vivo.
Se anticipa que resultados similares se
observarán para otros compuestos de la invención.
Algunos de los presentes compuestos testados en
los ensayos anteriores mostraban una acción en al menos dos de
dichos ensayos, aunque estos resultados representan solamente una
ilustración de la acción biológica de los compuestos y no limitan
de modo alguno la presente invención.
Claims (16)
1. Uso de los compuestos de la fórmula general
I
en
donde
- X
- significa O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR^{a}, en donde R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, arilalquiloxi C_{7}-C_{10}-carbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, aril C_{7}-C_{10}-alquilo, alquil C_{3}-C_{7}-sililo y alquil C_{5}-C_{10}-sililalquiloxialquilo;
Y y Z, independientemente uno de
otro, significan uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes,
enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, seleccionados
del grupo consistente en hidrógeno; halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4},
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio, sulfonilo,
alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo, carboxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
ciano y
nitro;
- R^{1}
- significa hidrógeno, CHO, (CH_{2})_{2}COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{m}L, en donde m tiene el significado de un número entero de 1 a 3 y L tiene el significado de OH o Br, o un sustituyente representado por la fórmula II:
en
donde
R^{2} y R^{3}, simultánea o
independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo con el significado de
un anillo aromático, así como anillos aromáticos condensados que
contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos
con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces
alternantes entre los átomos de carbono; o, junto con N, tienen el
significado de heterociclo o heteroarilo, en donde heterociclo se
refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o seis miembros,
totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos
un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en O, S y N, y en
que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio, amino,
N-alquil (C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo; y en
donde heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono y siendo al menos uno de ellos un heteroátomo
seleccionado del grupo consistente en O, S y N, y en que dicho
heteroarilo puede estar opcionalmente con uno o dos sustituyentes
que se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, alquil
C_{1}-C_{4}-tio, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo,
alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinilo;
- \quad
- m representa un número entero de 1 a 3;
- \quad
- n representa un número entero de 0 a 3;
- \quad
- Q_{1} y Q_{2}, independientemente uno de otro, tienen el significado de oxígeno, azufre o un grupo:
- \quad
- en donde los sustituyentes
- \quad
- y_{1} e y_{2}, independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno, halógeno (fluoro, cloro o bromo); alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, en donde arilo tiene el significado según se define antes, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquil C_{1}-C_{4}-tio, sulfonilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, ciano, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino,
y los siguientes
compuestos:
2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
y de sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades,
lesiones y trastornos del sistema nervioso central, provocados por
trastornos del equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas u otros
neurotransmisores.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde las aminas biogénicas seleccionadas son serotonina,
norepinefrina y dopamina.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el neurotransmisor es glutamato.
4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2
ó 3, en donde los compuestos de la fórmula general I actúan tras el
equilibrio neuroquímico regulando la síntesis, el almacenamiento, la
liberación, el metabolismo y/o la reabsorción de aminas biogénicas
o neurotransmisores y la unión a sus receptores.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad
de unión a un receptor de una o más aminas biogénicas.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad
de unión significativa a receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C} de serotonina.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad
a receptores de serotonina seleccionados en una concentración de
CI_{50} <1 \muM.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde los compuestos de la fórmula general I actúan como ligandos
al receptor \sigma1 en una concentración de CI_{50} <1 \muM
al modular el sistema neurotransmisor central.
9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 6
u 8, en donde los compuestos de la fórmula general I muestran una
afinidad de unión dual al receptor \sigma1 y a al menos un
receptor de serotonina seleccionado de 5-HT_{2A}
y 5-HT_{2C}.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde las enfermedades y trastornos del sistema nervioso central se
seleccionan del grupo consistente en ansiedad, depresión y depresión
modesta, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos
sexuales, psicosis, psicosis de la línea fronteriza, esquizofrenia,
migraña, trastornos de personalidad y trastornos
obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión,
trastornos de la memoria y trastornos de personalidad en personas de
edad, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares, ronquido,
problemas premenstruales.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde las lesiones del sistema nervioso central son provocadas por
trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, trastornos
cardiovasculares tales como alta presión sanguínea, trombosis,
infarto, así como por trastornos gastrointestinales.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde X representa O, S o NR^{a}, en donde R^{a} es hidrógeno o
un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{3}, alacanoílo
C_{1}-C_{3}, aroílo
C_{7}-C_{10} y aril
C_{7}-C_{10}-alquilo.
13. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó
12, en donde Y y Z, independientemente uno de otro, significan uno
o más sustituyentes, idénticos o diferentes, enlazados a cualquier
átomo de carbono disponible, seleccionado del grupo consistente en
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4},
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano y nitro.
14. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1,
12 ó 13, en donde R^{1} tiene el significado de hidrógeno, CHO,
(CH_{2})_{2}
COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{m}L, en donde m tiene el significado de un número entero de 1 a 3 y L tiene el significado de OH o Br; o un sustituyente representado con la fórmula II:
COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{m}L, en donde m tiene el significado de un número entero de 1 a 3 y L tiene el significado de OH o Br; o un sustituyente representado con la fórmula II:
en
donde
R^{2} y R^{3}, simultánea o
independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, en donde arilo
tiene el significado según se define antes; o, junto con N, tienen
el significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo
consistente en morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo y
piperazin-1-ilo,
- m
- representa un número entero de 1 a 3;
- n
- representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2},
independientemente uno de otro, tienen el significado de oxígeno o
grupo
CH_{2}.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde los compuestos de la fórmula general I, sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo consistente
en:
1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
éster etílico del ácido
3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-carbaldehído;
ácido
3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
ácido
3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico;
(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-metanol;
3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propan-1-ol;
3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propan-1-ol;
2-bromometil-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
2-bromometil-11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azuleno;
dimetil-[2-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-{2-[3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-etil}-amina;
dimetil-{3-[3-(1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-propil}-amina;
{2-[3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-etil}-dimetilamina;
{3-[3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propoxi]-propil}-dimetilamina;
[2-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
2-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
[3-(5-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
[2-(11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina;
y
[3-(11-cloro-1,8-dioxa-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina;
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde las enfermedades y trastornos del sistema nervioso central se
seleccionan del grupo consistente en ansiedad, depresión, trastornos
del sueño, psicosis de la línea fronteriza y esquizofrenia.
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