ES2319904T3

ES2319904T3 - Preparacion de 1-aza-2-oxa-dibenzo (e,h) azulenos u su uso para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central.

Info

Publication number: ES2319904T3
Application number: ES04798729T
Authority: ES
Inventors: Mladen Mercep; Milan Mesic; Dijana Pesic; Iva Dzapo
Original assignee: GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Fidelta doo
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2024-11-19
Also published as: JP2007511595A; ATE418558T1; HRP20030953A2; EP1687314A1; US20070078124A1; CN1902206A; CN100429214C; CN101386623A; CA2546620A1; DE602004018675D1; EP1687314B1; AR047130A1; WO2005049623A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula ** en la que X se refiere a CH2 o un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2 y NR a , donde R a es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C 1-C 3, alcanoílo C 1-C 3, alcoxicarbonilo C 1-C 7, arilalquiloxicarbonilo C 7-C 10, aroílo C 7-C 10, arilalquilo C 7-C 10, alquilsililo C 3- C7 y alquilsililalquiloxialquilo C5-C10; Y y Z independientemente entre sí se refieren a uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1- C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoílo C1- C4, amino, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C4, N-alquilamino (C1-C4), N,N-di(alquil C1-C4)amino, tiol, alquiltio C1-C4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, ciano y nitro; R 1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1- C 4, amino, N-alquilamino (C 1-C 4), N,N-di(alquil C 1-C 4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo y alquilsulfinilo C 1-C 4; alquenilo C 2-C 7 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno; alquinilo C2-C7; un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternos, y dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-alquilamino C 1-C 4, N,N-di(alquil C 1-C 4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo, alquilsulfinilo C 1- C 4, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C1-C4; un heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono, y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C1-C4, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-alquilamino (C1-C4), N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C 1-C 4; un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C1-C4, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-alquilamino (C 1-C 4), N,N-di(alquil C 1-C 4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo y alquilsulfinilo C 1-C 4; hidroxi; hidroxi(alquenilo C 2-C 7); hidroxi(alquinilo C 2-C 7); alcoxi C 1-C 7; tiol; tio(alquenilo C 2-C 7); tio(alquinilo C2-C7); alquiltio C1-C7; amino; N-(alquil C1-C7)amino; N,N-di(alquil C1-C7)amino; alquilamino C1-C7; amino(alquenilo C2-C7); amino(alquinilo C2-C7); amino(alcoxi C1-C7); alcanoílo C1-C7; aroílo C7-C10; oxo-alquilo C1-C7; alcanoíloxi C1-C7; carboxi; alquiloxicarbonilo C1-C7, que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C 1- C 4, tiol, alquiltio C 1-C 4, amino, N-(alquil C 1-C 4)amino, N,N-di(alquil C 1-C 4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo y alquilsulfinilo C1-C4; ariloxicarbonilo C7-C10, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-alquilamino (C1-C4), N,N-di(alquil C1-C4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo, alquilsulfinilo C 1-C 4; N-(alquil C 1-C 7)carbamoílo; N,N-di(alquil C 1-C 7)carbamoílo; ciano; ciano(alquilo C 1-C 7); sulfonilo; (alquil C 1-C 7)sulfonilo; sulfinilo; (alquil C 1-C 7)sulfinilo; nitro; o un sustituyente representado por la fórmula II: ** ver fórmula** en la que R 2 y R 3 simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido donde heterociclo se refiere al grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de cinco miembros o de seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, tiol, alquiltio C 1-C 4, amino, N-alquilamino (C 1-C 4), N,N-di(alquil C 1-C 4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C 1-C 4 y sulfinilo, refiriéndose alquilsulfinilo C 1-C 4 y heteroarilo a grupos aromáticos o parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y donde al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C 1-C 4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, tiol, alquiltio C 1-C 4, amino, N-alquilamino (C 1- C 4), N,N-di(alquil C 1-C 4)-amino, sulfonilo; alquilsulfonilo C 1-C 4, sulfinilo y alquilsulfinilo C 1-C 4; m tiene el significado de un número entero de 1 a 3; Q tiene el significado de oxígeno, azufre o NH; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Preparación de 1-aza-2-oxa-dibenzo[e,h]azulenos y su uso para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central.

La presente invención se refiere a compuestos del grupo de 1-aza-2-oxa-dibenzo[e,h]azulenos, a sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos, a procesos y a intermedios para la preparación de los mismos y a su uso para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y prevención de enfermedades, lesiones y trastornos del sistema nervioso central (SNC) provocadas por trastornos del equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas u otros neurotransmisores.

Las irregularidades en el estado equilibrado de aminas biogénicas (serotonina, norepinefrina, dopamina) y de otros neurotransmisores y sus receptores que son parte del sistema neurotransmisor central en el SNC pueden ser la causa de diversas enfermedades, daños y trastornos mentales (por ejemplo, depresión, esquizofrenia, comportamiento maníaco y similares). Los cambios patológicos en el SNC provocados por trastornos en la concentración de neurotransmisores pueden producirse debido a una síntesis desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña), irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolización y/o reabsorción de aminas biogénicas y/o ciertos neurotransmisores.

Los resultados de investigaciones dirigidas a la comprensión de la patogénesis de trastornos mentales han demostrado que un trastorno en el equilibrio de serotonina desempeña un papel importante en diversas enfermedades. La hipótesis de la deficiencia en monoaminas fue una de las primeras explicaciones, en la que los síntomas de la depresión estaban relacionados con una reducción en la neurotransmisión de monoaminas, en especial serotonina (5-HT) y noradrenalina, la cual también se confirmó por ensayos neuroquímicos, así como por un tratamiento exitoso de los pacientes con sustancias que aumentan la neurotransmisión monoaminérgica (Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 12, 531-543). Además de los sistemas serotonérgico y noradrenérgico, también desempeña un papel muy importante en los trastornos de las funciones del SNC el sistema dopaminérgico. La comprensión del papel exacto y de las interacciones de estos sistemas neurotransmisores se hace muy difícil debido al gran número de subtipos de receptores y su complejidad farmacológica. Por lo tanto, se ha observado que, por ejemplo, la neurotransmisión dopaminérgica está regulada por receptores 5-HT_{2A} (L. G. Spampinato, J. Neurochem., 2000, 74, 693-701) y, por lo tanto, los receptores 5-HT_{2A} también pueden ser los receptores diana en el tratamiento de enfermedades y trastornos, en cuya patología desempeña un papel importante un trastorno de la función del sistema dopaminérgico (psicosis y diversas
adicciones).

Los receptores de glutamato desempeñan un papel vital en la mediación de la transmisión sináptica excitatoria, como uno de los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso central (SNC). Se acepta ampliamente que los ligandos del receptor \sigma1 pueden modular la neurotransmisión mediada por sistemas neurotransmisores centrales, incluyendo el sistema glutamatérgico/NMDA (F.P. Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de Montigny, Por lo tanto., 1990, 179, 441-445). Muchas acciones farmacológicas y fisiológicas se han atribuido al receptor \sigma1. Éstas incluyen la regulación de los receptores IP3 y la señalización del calcio en el retículo endoplasmático, la movilización de proteínas adaptadoras citoesqueléticas, la modulación del crecimiento de neuritas inducido por el factor del crecimiento nervioso, la modulación de la liberación de neurotransmisores y el disparo neuronal, la modulación de los canales de potasio como subunidad reguladora, la alteración de la expresión génica inducida por psicoestimulantes, y el bloqueo de la depresión en avance. Desde el punto de vista del comportamiento, el receptor \sigma1 está implicado en el aprendizaje y la memoria, la sensibilización inducida por psicoestimulantes, la preferencia de lugares condicionada inducida por cocaína, la esquizofrenia y la percepción del dolor. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el receptor \sigma1, al menos en parte, es un amplificador intracelular que crea un estado supersensibilizado para la transducción de señales en el sistema biológico.

Para el tratamiento de trastornos patológicos del SNC y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se otorga un papel significativo, como la medicina que se aplica con más frecuencia, a sustancias que debido a su estructura son compuestos policíclicos (benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, etc.).

Se abrió una nueva área en la farmacoterapia introduciendo el nuevo antidepresivo tetracíclico mianserina (Claghom, J., Lesem, M. D., Prog. Drug Res., 1996, 46, 243-262; Sperling, W., Demling, J., Drugs Today, 1997, 33, 95-102). En la bibliografía se describen numerosos derivados tetracíclicos que muestran una acción farmacológica en el tratamiento de los trastornos del equilibrio neuroquímico en el SNC. Los documentos WO 99/19317, WO 97/38991 y US 6.511.976 describen la fabricación de derivados tetracíclicos que contienen un anillo de tetrahidrofurano y su uso como sustancias que tienen acciones antipsicóticas, cardiovasculares y gastrocinéticas. El documento US 4.145.434 describe la fabricación de derivados de dibenzo(ciclohepta-, oxepino-, tiepino-)pirrolidina y dibenzopirrolidinoazepina, así como su uso, como sustancias que tienen una acción potencial en el SNC. La fabricación y la acción antidepresiva de algunas 1,2-diaza-dibenzoazepinas se describe en el documento EP 0063525. También se describe la fabricación y la potencial acción ansiolítica de algunos derivados de isooxazolidina tetracíclicos (Drugs Fut., 2002, 27, supl. A: C41; Drugs Fut., 2002, 27, supl. A: P182, documento WO 96/14320, documento WO 96/14321). La introducción de un anillo de piperidina en una estructura tetracíclica que contiene un anillo de oxepina da como resultado la formación de la molécula Org-4428 que muestra una acción antidepresiva (Sperling, W., Demling, J., Drugs Today, 1997, 33, 95-102). La molécula Org-5222 contiene un anillo de pirrolidina condensado con un núcleo de oxepina y se describe como un potencial ansiolítico y antipsicótico (Sperling, W., Demling, J., Drugs Today, 1997, 33, 95-102). También se conocen algunos derivados de 1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos y sus sales como una nueva clase de compuestos con acción antiinflamatoria (documentos US 3.711.489, US 4.198.421 y CA 967.573).

También se conocen dibenzoazulenos de clase tetrahidropirazol sustituidos en la posición 2 con sustituyentes tales como acilo alquiloxicarbonilo, fenilo o fenilos sustituidos (Gansser C. et al., Ann. Pharm. 1984, 41: 465-471; u Olivera R. et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41: 4353-4356, 4357-4360). Además, se conocen ejemplos de dibenzoazepinas de la clase pirazol e isoxazol sustituidos con alquilo (Kawashiha K. Takeda, Kenkyusho Ho, 1978, 37: 6-11, Fishou D. et al., Tetrahedron 1984, 40: 5121-5133), fenilo o fenilo sustituido (documentos FR 2.504.140 y EP 0063525).

Sin embargo, las medicinas conocidas en la técnica utilizadas en la terapia de trastornos del SNC patológicos y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se asocian con una amplia gama de efectos adversos. Por lo tanto, existe la necesidad de un tratamiento seguro y eficaz para enfermedades y trastornos del SNC.

Hasta ahora no se han descrito nuevos compuestos de la clase de los 1-aza-2-oxa-dibenzo[e,h]azulenos representados por la fórmula I, que representan el objeto de la presente invención, sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Además, ningún compuesto que representa la materia objeto de la presente invención se ha descrito como eficaz en el tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC. Por consiguiente, tampoco se ha descrito ni sugerido el uso de 1-aza-2-oxa-dibenzo[e,h]azulenos ni de sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y prevención de enfermedades, lesiones y trastornos del sistema nervioso central debidos a trastornos del equilibrio neuroquímico.

Los compuestos de la clase de 1-aza-2-oxa-dibenzo[e,h]azulenos representados por la fórmula I, difieren estructuralmente de los compuestos tetracíclicos conocidos en la técnica que actúan sobre el SNC mediante una estructura tetracíclica insaturada ya que contienen un anillo de isoxazol como cuarto anillo, mientras que los compuestos tetracíclicos conocidos en la técnica que actúan sobre el SNC (documentos WO 99/19317, WO 97/38991; Sperling, W., Demling, J., Drugs Today, 1997, 33, 95-102) contienen al menos un anillo saturado en su estructura, y también se distinguen por propiedades farmacológicas y fisicoquímicas valiosas.

Se considera que los compuestos representados por la fórmula I, que son la materia objeto de la presente invención, las formas isoméricas de estos compuesto, sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos y las composiciones farmacéuticas que los comprenden no se han descrito previamente. Además, ningún compuesto que representa la materia objeto de la presente invención se ha descrito como eficaz en el tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC.

La presente invención se refiere a los compuestos de la clase de 1-aza-2-oxa-dibenzo[e,h]azulenos de la fórmula general I:

1

en la que

X: se refiere a CH_{2} o un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, donde R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, arilalquiloxicarbonilo C_{7}-C_{10}, aroílo C_{7}-C_{10}, arilalquilo C_{7}-C_{10}, alquilsililo C_{3}-C_{7} y alquilsililalquiloxialquilo C_{5}-C_{10};

Y y Z independientemente entre sí se refieren a uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ciano y nitro;

R^{1}: se refiere a hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; alquenilo C_{2}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno; alquinilo C_{2}-C_{7}; un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternos, y dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; un heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono, y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; hidroxi; hidroxi(alquenilo C_{2}-C_{7}); hidroxi(alquinilo C_{2}-C_{7}); alcoxi C_{1}-C_{7}; tiol; tio(alquenilo C_{2}-C_{7}); tio(alquinilo C_{2}-C_{7}); alquiltio C_{1}-C_{7}; amino; N-alquilamino (C_{1}-C_{7}); N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})amino; alquilamino C_{1}-C_{7}; amino(alquenilo C_{2}-C_{7}); amino(alquinilo C_{2}-C_{7}); amino(alcoxi C_{1}-C_{7}); alcanoílo C_{1}-C_{7}; aroílo C_{7}-C_{10}; oxo-alquilo C_{1}-C_{7}; alcanoíloxi C_{1}-C_{7}; carboxi; un alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido; un ariloxicarbonilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo C_{1}-C_{7}; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; ciano; ciano-alquilo C_{1}-C_{7}; sulfonilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}; sulfinilo; alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}; nitro;

o un sustituyente representado por la fórmula II:

2

en la que

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos donde heterociclo se refiere a un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de cinco miembros o de seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, y heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono donde al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};

m: tiene el significado de un número entero de 1 a 3;

Q: tiene el significado de oxígeno, azufre o NH;

y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, así como composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos anteriores en una cantidad eficaz para tratar y prevenir enfermedades, lesiones y trastornos del sistema nervioso central provocadas por trastornos del equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas u otros neurotransmisores.

\vskip1.000000\baselineskip

Cuando X tiene el significado de NR^{a}, R^{a} se refiere a hidrógeno o a un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo o etilo), alcanoílo C_{1}-C_{3} (preferiblemente formilo o acetilo), alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7} (preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), arilalquiloxicarbonilo C_{7}-C_{10} (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo), arilalquilo C_{7}-C_{10} (preferiblemente bencilo), alquilsililo C_{3}-C_{7} (preferiblemente trimetilsililo) o alquilsililalcoxialquilo C_{5}-C_{10} (preferiblemente trimetilsililetoximetilo).

Cuando R^{2} y R^{3} junto con N tienen el significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dichos heteroarilos o heterociclos tienen al menos un átomo de carbono sustituido por un átomo de nitrógeno a través del cual los grupos se unen al resto de la molécula. Son ejemplos de dichos grupos morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo o piperazin-1-ilo.

En una realización de la presente invención, los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que X representa O o S.

En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo), haloalquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente trifluorometilo), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi), trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4} (preferiblemente formilo o acetilo), amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente aminometilo), N-alquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente N-metilo o N-etilo), N,N-dialquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio), ciano y nitro.

En otra realización más de la presente invención, los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{1} tiene el significado de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino; un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternos y dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible por enlace directo o por un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene el significado de grupos aromáticos o parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y donde al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N donde el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino; un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de cinco miembros o de seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N donde el carbono o nitrógeno disponibles representan el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino; hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{7}; tiol; alquiltio C_{1}-C_{7}; amino; N-(alquil C_{1}-C_{7})amino; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})amino; amino(alcoxi C_{1}-C_{7}); alcanoílo C_{1}-C_{7}; aroílo C_{7}-C_{10}; alcanoíloxi C_{1}-C_{7}; un alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido; un ariloxicarbonilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido; carbamoílo; N-(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; ciano; cianoalquilo C_{1}-C_{7}; nitro;

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o un sustituyente representado por la fórmula II:

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en la que

R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado que se ha descrito anteriormente; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo y piperazin-1-ilo;

m: tiene el significado de un número entero de 1 a 3;

Q: tiene el significado de oxígeno.

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En otra realización de la presente invención, los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que Y representa hidrógeno o cloro y Z representa hidrógeno.

En otra realización más de la presente invención, los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{1} representa CH_{3}, CH_{2}Br, CH_{2}OH o un sustituyente de fórmula II:

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en la que R^{2}, R^{3}, Q y m tienen los significados definidos anteriormente.

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Más específicamente, se prefieren compuestos en los que el símbolo m tiene el significado de 2 ó 3.

En otra realización de la presente invención, los compuestos específicamente preferidos de fórmula I son:

3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

11-cloro-3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-metil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

dimetil-[2-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;

dimetil-[3-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;

dimetil-[2-(11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;

dimetil-[3-(11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-amina;

dimetil-[2-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi-etil]-amina; y

dimetil-[3-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina.

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El término "halo", "hal" o "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo con el significado de alcanos de los que derivan radicales, y dichos radicales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o una combinación de los lineales y los cíclicos y de los ramificados y los cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo y tert-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de halógeno. Los halogenoalquilos más frecuentes son, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 1,2-dicloropropilo.

El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen el significado de radicales hidrocarbonados, que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una combinación de radicales lineales y cíclicos, o ramificados y cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.

El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen el significado de radicales hidrocarbonados, que son lineales o ramificados y contienen al menos uno y, como máximo, dos enlaces triples carbono-carbono. Los alquinilos más frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o butinilo.

El término "alcoxi" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de grupo alcoxi. Son ejemplos de estos grupos metoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.

El término "arilo" se refiere a grupos que tienen el significado de un anillo aromático, por ejemplo, fenilo, así como a anillos aromáticos condensados. El arilo contiene un anillo con al menos 6 átomos de carbono, o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternos (resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos que se emplean con mayor frecuencia son, por ejemplo, fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden estar enlazados al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} tal como metileno o etileno.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula, a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Son ejemplos de este tipo tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.

El término "heterociclo" se refiere a grupos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros, completamente saturados o parcialmente insaturados, que contienen al menos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula, a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo.

La expresión "grupo alcanoílo" se refiere a un grupo acilo de cadena lineal, tal como formilo, acetilo o propanoílo.

La expresión "grupo aroílo" se refiere a grupos acilo aromáticos, tales como benzoílo.

La expresión "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquilo que pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más sustituyentes. Estos sustituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).

La expresión "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente sustituidos además con uno, dos o tres átomos de halógeno. Los sustituyentes de este tipo pueden ser, por ejemplo, 2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo o 2-bromopropen-1-ilo.

La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo o heterocíclicos que además pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o flúor), alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N- alquilamino (C_{1}-C_{4}) (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).

Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes particulares, los compuestos de fórmula I pueden tener isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de forma que pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención también se refiere al uso de dichos isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos.

La presente invención también se refiere a todas las posibles formas tautoméricas de compuestos particulares de fórmula I.

Siempre que se use en lo sucesivo en la presente memoria, la expresión "compuestos de fórmula I" o "compuestos de la presente invención" pretende incluir también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos.

El término "sales" puede incluir las sales de adición de ácidos o las sales de adición de bases libres. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como ácidos nítrico, fosfórico, sulfúrico o bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, así como sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como los ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxilalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico, succínico o cítrico. Los ejemplos no limitantes de estas sales incluyen sales napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato y galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

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Las sales de adición de ácidos de dichos compuestos básicos se prepararn poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero en lo demás las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los fines de la presente invención.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalino-térreos o aminas orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes sodio, potasio, magnesio y calcio. Son ejemplos de aminas adecuadas N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.

Las sales de adición de bases de dichos compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de acuerdo con la invención se refieren a sales de la fórmula I e incluyen, por ejemplo, sales con haluros de alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente bromuro de metilo y cloruro de metilo) (sales de amonio cuaternario), con ácidos inorgánicos (ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico o sulfúrico) o con ácidos orgánicos (ácidos tartárico, acético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzoico, succínico, metanosulfónco o p-toluenosulfónico).

Los solvatos farmacéuticamente aceptables formados por los compuestos representados por la fórmula I o sus sales se refieren a hidratos, etanolatos y similares (con más frecuencia hidratos).

La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en conexión con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y, de forma típica, no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, tal como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en mamíferos, y más en concreto en seres humanos.

Un objeto adicional de la presente invención se refiere a al preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con los siguientes procesos:

a) condensación del compuesto Ia:

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donde X, Y y Z tienen los significados indicados anteriormente, L tiene el significado de un grupo saliente,

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con un alcohol, tioalcohol o amina seleccionados opcionalmente, o con un compuesto de la fórmula IIa:

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donde todos los radicales y símbolos tienen los significados indicados anteriormente; o

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b) condensación del compuesto de la fórmula Ib:

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donde todos los símbolos tienen los significados indicados anteriormente, con un compuesto de la fórmula IIb:

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donde los radicales R^{2} y R^{3} y el símbolo m tienen los significados indicados anteriormente y el símbolo L tiene el significado de un grupo saliente adecuado. Los grupos salientes adecuados para estas reacciones incluyen haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro).

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Métodos de preparación

a) Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el proceso de la presente memoria se preparan por reacción de compuestos de la fórmula Ia, en la que L tiene el significado de un grupo saliente, con alcoholes, tioalcoholes o aminas opcionalmente seleccionados, o con compuestos de la fórmula IIa, en la que Q tiene el significado de oxígeno, nitrógeno o azufre. Las reacciones de condensación pueden realizarse de forma más conveniente de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos (Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 o documento WO 01/87890). Las reacciones se realizan a una temperatura de 20ºC a 100ºC durante 1 a 24 horas en un sistema de dos fases (preferiblemente con NaOH al 50%/tolueno), en algunas ocasiones en presencia de un catalizador de transferencia de fases (preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, o bromuro de cetiltrimetilo). Después del tratamiento de la mezcla de reacción, los productos formados se aíslan mediante recristalización o mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.

Los compuestos de partida de la fórmula Ia (con mayor frecuencia haluros) pueden obtenerse por la secuencia de reacción representada en el Esquema I de acuerdo con los procesos descritos para compuestos análogos (Talley J. J. et al., J. Med. Chem., 2000, 43: 775-777).

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Esquema I

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Las hidroxilaminas requeridas para la secuencia de reacción anterior son compuestos conocidos a partir de la bibliografía o se preparan por la acción de NH_{2}OH \cdot HCl sobre cetonas

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en presencia de NaOAc en un medio alcohólico acuoso.

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Los alcoholes, tioalcoholes o los compuestos de la fórmula IIa de partida son sustancias disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.

b) Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el proceso de la presente memoria por condensación de compuestos de fórmula Ib con haluros opcionalmente seleccionados o con compuestos de fórmula IIb, en la que L tiene el significado de un grupo saliente. Las reacciones de condensación son reacciones de sustitución nucleófila sobre un átomo de carbono saturado, que se describen en la bibliografía y se realizan de una manera análoga a la descrita en el método a).

Los compuestos y alcoholes de la fórmula Ib de partida pueden obtenerse por la acción de agua, amoniaco o sulfuro de hidrógeno sobre haluros de fórmula Ia de una manera descrita en la bibliografía. Los haluros opcionalmente seleccionados o compuestos de la fórmula IIb de partida ya se conocen o se preparan de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.

Además de las reacciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por la transformación de otros compuestos de la fórmula I preparados con anterioridad y se entiende que la presente invención también incluye dichos compuestos y procesos. Un ejemplo de dicha transformación es una reacción del grupo aldehído con iluros de fósforo elegidos, dando como resultado la prolongación de la cadena y la formación de un sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster como se describe en el documento WO 01/87890. Estas reacciones se realizan en disolventes tales como benceno, tolueno o hexano a una temperatura elevada (con más frecuencia a la temperatura de ebullición del disolvente).

Un ejemplo general adicional de transformación es formilación de los compuestos de la fórmula I por procesos tales como, por ejemplo, acilación de Vilsmeier o reacción de n-BuLi y dimetilformamida. Las condiciones de reacción de estos procesos son conocidas en la bibliografía.

Mediante la hidrólisis de los compuestos de fórmula I que tienen grupos nitrilo, amida o éster, se pueden preparar compuestos con un grupo carboxilo, que son intermedios adecuados para la preparación de otros compuestos con grupos funcionales nuevos tales como, por ejemplo, ésteres, amidas, haluros, anhídridos, alcoholes o aminas.

Las reacciones de oxidación o reducción son otra posibilidad del cambio de sustituyentes en los compuestos de fórmula I. Los agentes de oxidación usados con más frecuencia son peróxidos (peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de benzoílo) o iones permanganato, cromato o perclorato. Así por ejemplo, por oxidación de un grupo alcohol con dicromato de piridinilo o clorocromato de piridinilo, se forma un grupo aldehído, grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo por oxidación adicional.

Mediante una oxidación selectiva del grupo alquiltio, se pueden preparar grupos alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

Mediante la reducción de los compuestos con un grupo nitro, se hace posible la preparación de compuestos amino. La reacción se lleva a cabo en condiciones habituales de hidrogenación catalítica o electroquímicamente. Por hidrogenación catalítica con el uso de paladio sobre carbón, los sustituyentes alquenilo se pueden convertir en alquilo, o el grupo nitrilo se puede convertir en aminoalquilo.

Se pueden introducir diferentes sustituyentes de la estructura aromática en los compuestos de fórmula I por reacciones de sustitución convencionales o mediante cambios habituales de grupos funcionales individuales. Son ejemplos de dichas reacciones sustituciones aromáticas, alquilaciones, halogenación, hidroxilación así como oxidación o reducción de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción se conocen de la bibliografía. Así por ejemplo, por sustitución aromática se introduce un grupo nitro en presencia de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrados. Mediante el uso de haluros de acilo o haluros de alquilo, se puede introducir un grupo acilo o un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio o de hierro en condiciones de reacción de Friedel-Crafts. Mediante la reducción del grupo nitro, se obtiene un grupo amino, que se convierte mediante una reacción de diazotación en un grupo de partida adecuado, que se puede sustituir con uno de los siguientes grupos: H, CN, OH, Hal.

Con el fin de evitar interacciones indeseadas en las reacciones químicas, a menudo es necesario proteger algunos grupos, tal como por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi. Para este fin se puede usar un gran número de grupos protectores [Green T.W., Wuts P.G.H., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999] y la elección, uso y eliminación de los mismos son métodos convencionales en la síntesis química.

Una protección conveniente para grupos amino o alquilamino son grupos tales como p. ej. grupos alcanoílo (acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo); arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo), aroílo (benzoilo) o alquilsililo (trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones para eliminar un grupo protector dependen de la elección y las características de ese grupo. Así por ejemplo los grupos acilo tales como alcanoílo, alcoxicarbonilo o aroílo se pueden eliminar por hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), el terc-butoxicarbonilo o alquilsililo (trimetilsililo) se pueden eliminar por tratamiento con un ácido adecuado (ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético), mientras que el grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) se puede eliminar por hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Los compuestos de la presente invención son especialmente eficaces para tratar aquellas enfermedades y trastornos en los que el equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas, tales como serotonina, norepinefrina y dopamina u otros neurotransmisores, preferiblemente glutamato, está perturbado, y que pueden estar provocados por una síntesis desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña), irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolización y/o reabsorción de cierto neurotransmisor.

Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I actúan sobre el equilibrio neuroquímico regulando la síntesis, almacenamiento, liberación, metabolización y/o reabsorción de aminas biogénicas o neurotransmisores y la unión a sus receptores. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención exhiben una afinidad de unión significativa y tienen un alto grado de selectividad por receptores de serotonina, especialmente por 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, así como por el receptor \sigma1.

En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una afinidad de unión a receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} en la concentración expresada como un valor de CI_{50} menor que 1 \muM y con un valor de K_{i} menor que 1 \muM.

En otra realización de la presente invención el compuesto de fórmula I, o sal o solvato del mismo muestra una afinidad de unión al receptor de serotonina 5-HT_{2A} en la concentración expresada como un valor de CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y con un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.

Todavía en otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I, o sal o solvato del mismo muestra una afinidad de unión al receptor de serotonina 5-HT_{2C} en la concentración expresada como un valor de CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y con un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.

Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran una significativa afinidad de unión al receptor \sigma1.

En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una afinidad de unión al receptor \sigma1 en la concentración expresada como un valor de CI_{50} menor que 1 \muM y con un valor de K_{i} menor que 1 \muM.

En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I, o sal, o solvato del mismo muestra una afinidad de unión al receptor \sigma1 en la concentración expresada como un valor de CI_{50} menor que aproximadamente 200 nM y con un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.

Puesto que los receptores de serotonina son cruciales en la patofisiología de una serie de trastornos del SNC (directa o indirectamente participando en la activación de algún otro neurotransmisor, por ejemplo, dopamina y/o receptor), los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades, daños y trastornos, en los que las aminas biogénicas y sus receptores desempeñan un papel importante.

A la vista de las propiedades biológicas favorables explicadas anteriormente de los compuestos de la presente invención, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I proporciona un método eficaz de tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC, asociado con menos efectos secundarios debido a su mejor selectividad por el receptor \sigma1 y los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}.

En general, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la fabricación de formulaciones farmacéuticas que se utilizan como antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos o como fármacos para tratar a migraña.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que son el resultado de trastornos del equilibrio neuroquímico en el sistema nervioso central tales como, p. ej., depresión y depresión modesta, ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, psicosis de la línea fronteriza, esquizofrenia, migraña, trastornos de personalidad y trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de personalidad en personas de edad avanzada, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares, ronquido, problemas premenstruales.

De forma similar, estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de daños en el SNC provocados por traumatismotismos, accidentes cerebrovasculares, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares, tales como alta presión sanguínea, trombosis, infarto y enfermedades similares, así como en trastornos gastrointestinales.

La dosis eficaz de la sustancia activa de la presente invención y de su sal farmacéuticamente aceptable o solvato depende de la eficacia del compuesto de fórmula general I, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y el trastorno del SNC, así como del peso corporal del paciente tratado, y puede ser de 0,001-10 mg/kg de peso corporal. En cualquier caso, se entiende que una dosis unitaria para un adulto con un peso medio de 70 kg es de 0,07-1000 mg del compuesto de fórmula general I o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato. Una dosis unitaria puede administrarse una o varias veces diarias, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces diarias, de manera más frecuente de 1 a 3 veces diarias.

La presente invención se refiere, de modo más específico, a una dosis eficaz de los compuestos que se unen a receptores de serotonina, sigma, adrenérgicos, de dopamina o muscarínicos y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de una o más aminas biogénicas (serotonina, dopamina, norepinefrina).

Además, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz no tóxica de los compuestos de la presente invención, así como vehículos o disolventes farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas se obtienen mezclando una cantidad terapéuticamente activa de cierta sustancia como ingrediente activo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tener diferentes formas dependiendo de la vía de administración deseada. Estas formulaciones farmacéuticas se relacionan, en especial, con la vía de administración oral, sublingual, rectal, percutánea o parenteral.

Las formulaciones farmacéuticas pueden fabricarse utilizando sustancias auxiliares farmacéuticas y rutas de fabricación convencionales. Las formas para administración oral pueden ser jarabes, cápsulas, comprimidos, donde los vehículos sólidos habituales son sustancias inertes tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol, y los auxiliares orales líquidos habituales incluyen etanol, glicerol y agua. Todas las sustancias auxiliares pueden mezclarse opcionalmente con disgregantes, diluyentes, agentes de granulación, agentes humectantes o aglutinantes usando métodos convencionales. Las formas parenterales pueden fabricarse utilizando agua o algún otro vehículo estéril. Cuando para la fabricación de formulaciones orales se emplean algunos de los vehículos líquidos habituales, por ejemplo, agua, glicol, aceites o alcoholes, pueden estar en forma de jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda o líquidos inyectables estériles, por ejemplo, ampollas, o de suspensiones líquidas no acuosas. Cuando para la fabricación de formulaciones orales se emplea un vehículo sólido, tal como almidón, azúcar, caolín, agentes humectantes, ligantes o disgregantes, la formulación puede estar en forma de un polvo, cápsula, comprimido, cápsulas de gelatina dura o gránulos que pueden administrarse en cápsulas, y la cantidad del vehículo sólido puede variar (con más frecuencia de 1 mg a 1 g). Debido a la facilidad de su uso, los comprimidos y las cápsulas son las formulaciones orales más convenientes cuando se emplea un vehículo sólido. Para formulaciones parenterales, el vehículo es, en su mayor parte, agua estéril, aunque puede contener otros ingredientes también para mejorar la solubilidad. Para la fabricación de disoluciones inyectables se utiliza solución de cloruro de sodio, solución de glucosa o una mezcla de las mismas. Las disoluciones inyectables también pueden contener un componente para la liberación retrasada del componente activo. Los aceites convenientes que pueden utilizarse para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga, o una mezcla de algunos de estos aceites. Las suspensiones inyectables pueden fabricarse de tal forma que el vehículo líquido adecuado utilizado se mezcle con un agente suspensor. En formulaciones convenientes para la administración percutánea, se entiende como vehículo una sustancia para mejorar la penetración de la sustancia activa y/o un agente humectante adecuado, que puede combinarse con un aditivo adecuado de cualquier procedencia, no provocando dichos aditivos efectos perjudiciales a la piel. Estos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden utilizarse para la fabricación de las formulaciones deseadas, que pueden aplicarse de diferentes maneras, por ejemplo, por vía transdérmica, mediante aplicación puntual, o en forma de
un ungüento.

Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los presentes compuestos, en formulaciones farmacológicas se pueden utilizar \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o derivados de las mismas, especialmente ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, es decir 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. Codisolventes, tales como, por ejemplo, alcoholes, también pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los presentes compuestos en diversas formulaciones farmacéuticas.

El término "vehículo" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto activo..Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral o aceite de sésamo. Sin embargo, puesto que la memantina es muy soluble, se prefieren las disoluciones acuosas. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren particularmente para la presente invención los vehículos adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de la mayor parte o de todo el ingrediente activo durante un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen posible la absorción rápida del fármaco.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable para un uso veterinario, así como para un uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.

"Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluyen:

(1): prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,

(2): inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o

(3): aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.

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El efecto beneficioso en un sujeto que se va a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o el médico.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y respuesta del mamífero que se va a tratar.

Las dosificaciones y el régimen de administración se pueden ajustar dependiendo de la edad, sexo, estado físico, así como del beneficio alcanzado al emplear los compuestos de la presente invención y los efectos secundarios en el paciente o el sujeto mamífero a tratar y el criterio del médico, tal como se aprecia por los expertos en la técnica.

La expresión hospedador o sujeto que lo necesita, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un mamífero, preferiblemente un ser humano.

El efecto de los compuestos de la presente invención sobre el estado equilibrado neuroquímico se determinó mediante investigaciones in vitro, tales como un ensayo de unión de radioligandos marcados con radionúclidos para 5-HT_{2A} (Bonhaus, D.W., Br. J. Pharmacol., 1995, 115:622; Saucier C., J. Neurochem., 1997, 68:1998) y receptores 5-HT_{2C} (Wolf W.A., J. Neurochem., 1997, 69:1449), un ensayo de unión in vitro para el receptor \sigma1 (Thomson W. y Donn R., Arthritis Res., 2002, 4: 302-306) y mediante investigaciones in vivo en un ensayo de suspensión de cola (Vogel H.G. y Vogel W.H., Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays, Springer, 1997, 304), en hiperlocomoción inducida por anfetaminas en ratones (Millan M.J. et al., 1998, J. Pharmacol. Exp. Ther., 287: 167-186), en un ensayo de natación forzada en ratones (Porsolt R.D. et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229:327-336), en un ensayo con meta-clorofenil-piperazina (m-CPP) en ratas (Drug Dev. Res. 1989, 18:119-144) y en un ensayo con apomorfina, triptamina y norepinefrina (ATN) en ratas (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 227:238-253).

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Método in vitro para determinar la afinidad de unión a receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}

Una pequeña concentración de un radioligando que tiene una gran afinidad de unión por un receptor se incubó con una muestra de tejido enriquecida con cierto receptor (1-5 mg de tejido) en un medio tamponado (0,2-5 ml). Se expresaron receptores HT_{2A} y HT_{2C} humanos recombinantes en células CHO-K1 o COS-7 y también se utilizaron para la unión competitiva. Durante la incubación, el radioligando se unió al receptor. Cuando se logró un equilibrio de unión, los receptores a los que se unió el radioligando se separaron de aquellos a los que dicho ligando no se unió, y se midió la radiactividad del complejo receptor/radioligando. La interacción de los compuestos ensayados con los receptores se ensayó en experimentos de unión competitiva. Se añadieron diversas concentraciones de los compuestos ensayados a la mezcla de incubación que contenía un tejido preparado enriquecido con los correspondientes receptores y el radioligando. La unión del radioligando fue inhibida por los compuestos de ensayo proporcionalmente a la afinidad de cierto compuesto por el receptor y a la concentración del compuesto.

El radioligando utilizado para la determinación de la unión al receptor 5-HT_{2A} era [^{3}H]-ketanserina y el tejido utilizado era córtex humano o el receptor 5-HT_{2A} recombinante expresado en CHO-K1.

El radioligando utilizado para la determinación de la unión al receptor 5-HT_{2C} fue [^{3}H]-mesulergina, y el tejido utilizado fue plexo coroide o receptor 5-HT_{2C} recombinante expresado en células CHO-K1.

Los compuestos que muestran una IC_{50} y K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM se consideraron activos.

Compuestos: el 3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno y la dimetil-[3-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]amina mostraron afinidad de unión para los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} expresada como un valor de CI_{50} menor que 200 nM y un valor de Ki menor que 100 nM.

Se anticipa que se observarán resultados similares para otros compuestos de la invención.

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Método in vitro para determinar la afinidad de unión al receptor \sigma1

Se cultivaron células Jurkat en un medio, RPMI suplementado con suero bovino fetal al 10%, 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, se recogieron y su suspensión se homogeneizó. Después de una centrifugación, se separó la fracción de membranas, se resuspendió en tampón fosfato (pH = 7,5) y se conservó en pequeñas partes alícuotas en nitrógeno líquido hasta su uso.

Se midió la unión de diferentes ligandos radiomarcados a membranas de células Jurkat según se describe previamente (Ramamoorthy et al., 1995). Para caracterizar los sitios de unión \sigma en la línea de células Jurkat, se utilizó en primer lugar [^{3}H]haloperidol como ligando. El haloperidol es un ligando de alta afinidad por los receptores \sigma de tipo 1 y de tipo 2. Los ensayos de unión se realizaron utilizando membranas de células Jurkat en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM) por sí solo para determinar la unión total, y en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM) y haloperidol sin marcar (10 \muM) para determinar la unión no específica.

Las membranas se incubaron con ligandos en tampón fosfato durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de lavar el filtro se determinó la radiactividad asociada con el filtro mediante espectrometría de centelleo líquido.

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Ensayo de la natación forzada en ratones

Para el experimento se utilizaron ratones CD1 macho de peso 20-25 g. Grupos de 10 animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante sonda oral 30 min antes de realizar el ensayo para determinar la eficacia. El día del experimento, los animales se colocaron sobre un cilindro de vidrio (altura 18,2 cm, diámetro 13,3 cm) lleno de agua calentada hasta 22ºC hasta la altura de 10 cm. La inmovilidad, definida como el final del forcejeo del animal y el comienzo de la flotación, en la que los movimientos se redujeron a los indispensables para que el animal mantuviese la cabeza fuera del agua, comenzó a registrarse después de dos minutos y entonces se controló durante 4 minutos.

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Se calculó el porcentaje de animales que muestran un comportamiento pasivo y se comparó con un grupo control tratado con un vehículo. Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg reducían la inmovilidad de los animales en 30% y más frente al grupo control se consideraron activos.

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Ensayo de la suspensión de cola en ratones

Para el experimento se utilizaron ratones Balb/cJ macho de peso 20-25 g. Grupos de 9 animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante inyección intraperitoneal, inyección subcutánea o mediante sonda oral 30 min antes de realizar el ensayo para medir la actividad antidepresiva potencial. Los ratones se suspendieron de las colas a una altura de aproximadamente 90 cm y se observaron durante 5 minutos. Los ratones que colgaron totalmente inmóviles durante 1 minuto durante el periodo de observación se definieron como depresivos. En animales tratados con una sustancia que tiene una acción antidepresiva, el periodo de inmovilidad se acortó.

El porcentaje de animales que muestran un comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control tratado con un vehículo. El significado de los resultados se analizó utilizando el ensayo exacto de Fischer. Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg reducían la inmovilidad de los animales en 40% y más frente a un grupo control se consideraron activos.

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Hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratones

Ratones Swiss OFA macho con un peso de 30-35 g se trataron con vehículo (disolución salina) o compuestos de ensayo 30 minutos antes de la inducción de la hiperlocomoción. Se administró sulfato de dexanfetamina por vía intraperitoneal a 2 mg/kg. Treinta minutos después, los animales se colocaron en una caja de madera de 80 x 80 cm en una habitación con una baja intensidad lumínica (100 lux) para registrar la actividad locomotora. Se determinó la actividad locomotora durante un periodo de 30 min utilizando un analizador de imágenes de vídeo. Se midió la duración total del movimiento, la aparición del movimiento y la distancia total recorrida. Se ensayó el haloperidol a la dosis de 0,25 mg/kg (preparada en metilcelulosa al 0,5%) y sirvió como sustancia de referencia.

Los compuestos se consideraron activos si en una dosis de 10 mg/kg reducían la hiperlocomoción inducida por anfetamina en animales experimentales en 30% y más cuando se compara con el grupo control tratado con vehículo.

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Ensayo de meta-clorofenilpiperazina (m-CPP) en ratas

La sustancia ensayada se administró a ratas por vía oral 1 hora antes del ensayo y se administró m-CPP en una dosis de 1 mg/kg por vía intravenosa 15 minutos antes del ensayo. Al comienzo del experimento, los animales tratados se sometieron a un ensayo en campo abierto de ratas (Drug Dev. Res., 1989, 18, 119-144): el aparato consistía en una caja abierta que tenía las dimensiones de 80 x 65 x 35 cm, que en una pared tiene una abertura con un diámetro de 10 cm, mediante la cual se conectaba a un compartimento no iluminado que tenía las dimensiones de 25 x 21 x 21 cm, y la abertura se iluminó con una fuente de luz (fuente IR o Kleverlux®; 12 V/20 W) a una distancia de 66 cm; una hora después de administrar la sustancia ensayada, los animales se colocaron en el compartimento oscuro (no iluminado) de forma que las cabezas estaban vueltas hacia el otro lado de la salida iluminada, y se midió el paso de los animales desde el compartimento oscuro al iluminado durante 10 minutos.

Como dosis activa de la sustancia se definió una dosis a la que el efecto inducido por m-CPP se reducía en un 40% y más.

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Ensayo de apomorfina, triptamina y norepinefrina (ATN) en ratas

Al comienzo del experimento (t = 0) los animales fueron inyectados por vía intravenosa con 1,25 mg/kg de apomorfina, después con 40 mg/kg de triptamina (t = 60 minutos) y con 1,25 mg/kg de norepinefrina (t = 90 minutos).

Se observó un estado de agitación excepcional y un comportamiento normal durante 60 minutos (test de apomorfina), después convulsiones clónicas bilaterales de las patas traseras y un temblor general del cuerpo en el ensayo de triptamina (periodo de observación de 5 minutos) y la letalidad durante 120 minutos después de la inyección en el ensayo de norepinefrina.

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El porcentaje de animales que muestran un comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control tratado con un vehículo.

Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg reducían el periodo de la duración de los efectos observados (movilidad) en 40% frente a un grupo control se consideraron activos en ensayos in vivo.

Algunos de los presentes compuestos ensayados en los anteriores ensayos mostraron una acción en al menos dos de dichos ensayos, aunque estos resultados representan sólo una ilustración de la acción biológica de los compuestos.

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Procedimientos de preparación con ejemplos

La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

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Ejemplo 1 3-Metil-3,3a-dihidro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ol (1a)

A una solución de 11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona oxima (1,66 mmol) en THF seco (10 ml) enfriada a -78ºC se le añadió lentamente gota a gota n-butil-litio (3,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, después de lo cual se calentó a 0ºC y se añadió acetato de etilo (3,57 mmol). La agitación de la mezcla de reacción se continuó durante 1 hora más a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida.
Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,03 (s, 3H), 7,27-7,60 (m, 8H);

EM (m/z): 306,1 [MNa^{+}], 338,1 [MNa^{+} + MeOH].

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3-Metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (1)

A una solución de 3-metil-3,3a-dihidro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ol (1a) (0,07 mmol) en THF (5 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (100 \mul). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió y el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto oleoso;

RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,74 (s, 3H), 7,35-7,93 (m, 8H);

EM (m/z): 265,9 [MH^{+}].

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Ejemplo 2 3-Metil-3,3a-dihidro-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ol (2a)

A una solución de 11-cloro-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona oxima (1,89 mmol) en THF seco (10 ml) enfriada a -78ºC se le añadió lentamente gota a gota n-butil-litio (4,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, después de lo cual se calentó a 0ºC y se añadió acetato de etilo (4,07 mmol). La agitación de la mezcla de reacción se continuó durante 1 hora más a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión redu-
cida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 340,1 [MNa^{+}].

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3-Metil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (2)

A una solución de 3-metil-3,3a-dihidro-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo-[e,h]azulen-3-ol (2a) (0,08 mmol) en THF (5 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (114 \mul). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió y el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto oleoso;

EM (m/z): 300,78 [MH^{+}].

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Ejemplo 3 3-Metil-3,3a-dihidro-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ol (3a)

A una solución de 11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona oxima (1,91 mmol) en THF seco (10 ml) enfriada a -78ºC se le añadió lentamente gota a gota n-butil-litio (4,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, después de lo cual se calentó a 0ºC y se añadió acetato de etilo (4,10 mmol). La agitación de la mezcla de reacción se continuó durante una hora más a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión redu-
cida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 290,3 [MNa^{+}].

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3-Metil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (3)

A una solución de 3-metil-3,3a-dihidro-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ol (3a) (0,1 mmol) en THF (7 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (143 \mul). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió y el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto oleoso;

EM (m/z): 250,27 [MH^{+}].

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Ejemplo 4 1-Bromometil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (4)

A una solución de 3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (1) (0,68 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml) se le añadieron NBS (N-bromosuccinimida) (1,02 mmol) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo (PhCO)_{2}O_{2}. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 6-8 horas, después se enfrió, la succinimida precipitada se filtró, el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto oleoso;

RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 4,63 (s, 2H), 7,38-8,10 (m, 8H);

EM (m/z): 264,0 [M-Br].

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Ejemplo 5 1-Bromometil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (5)

A una solución de 3-metil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (2) (0,78 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml) se le añadieron NBS (N-bromosuccinimida) (1,17 mmol) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo (PhCO)_{2}O_{2}. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 6-8 horas, después se enfrió, la succinimida precipitada se filtró, el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 298,45 [M-Br].

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Ejemplo 6 1-Bromometil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (6)

A una solución de 3-metil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (3) (0,58 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml) se le añadieron NBS (N-bromosuccinimida) (0,87 mmol) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo (PhCO)_{2}
O_{2}. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 6-8 horas, se enfrió, la succinimida precipitada se filtró, el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 248,0 [M-Br].

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Ejemplo 7 Dimetil-[3-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina (7)

A una solución de hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,16 mmol) en hidróxido sódico al 50% (1,9 ml) se le añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de 1-bromometil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]-azuleno (4) (0,15 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa y a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 367,2 [MH^{+}].

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Ejemplo 8 Dimetil-[2-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina (8)

De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 7, partiendo de 1-bromometil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]
azuleno (4) (0,20 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (2,85 mmol), se obtuvo un producto oleoso;

RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,39 (s, 6H), 2,69-2,72 (t, 2H), 3,83-3,87 (t, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,35-7,89 (m, 8H);

EM (m/z): 353,2 [MH^{+}], 375,2 [MNa^{+}].

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Ejemplo 9 Dimetil-[2-(11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina (9)

De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 7, partiendo de 1-bromometil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (5) (0,18 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (2,56 mmol), se obtuvo un producto oleoso;

EM (m/z): 387,65 [MH^{+}].

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Ejemplo 10 Dimetil-[3-(11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina (10)

De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 7, partiendo de 1-bromometil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno (5) (0,18 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminopropilo (2,56 mmol), se obtuvo un producto oleoso;

EM (m/z): 401,65 [MH^{+}].

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Ejemplo 11 Dimetil-[2-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina (11)

De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 7, partiendo de 1-bromometil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]
azuleno (6) (0,25 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (3,42 mmol), se obtuvo un producto oleoso;

EM (m/z): 337,2 [MH^{+}].

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Ejemplo 12 Dimetil-[3-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina (12)

De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 7, partiendo de 1-bromometil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]
azuleno (6) (0,25 mmol) e hidrocloruro de 2-dimetilaminopropilo (3,42 mmol), se obtuvo un producto oleoso;

EM (m/z): 351,2 [MH^{+}].

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Preparación de los compuestos de partida 11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona oxima

Se disolvió 11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona (J.O. Jilek et al. Mh. Chem. 96 (1965) 182-207) (2,21 mmol) en etanol absoluto (4,26 ml) y agua (1,28 ml) con agitación y suave calentamiento. A la solución de cetona se le añadieron hidrocloruro de hidróxido de amina (4,42 mmol) y acetato sódico (4,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción caliente se le añadió etanol al 30% (2 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Si no se producía la precipitación, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo después de la evaporación se disolvió en agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,65 (s a, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,18-8,06 (m, 8H);

EM (m/z): 242,0 [MH^{+}], 264,0 [MNa^{+}], 296,0 [MNa^{+} + MeOH].

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8-cloro-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona oxima

Se disolvió 11-cloro-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona (J.O. Jilek et al. Mh. Chem. 96 (1965) 182-207) (1,47 mmol) en etanol absoluto (2,84 ml) y agua (0,9 ml) con agitación y suave calentamiento. A la solución de cetona se le añadieron hidrocloruro de hidróxido de amina (2,95 mmol) y acetato sódico (2,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción caliente se le añadió etanol al 30% (1 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Si no se producía la precipitación, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo después de la evaporación se disolvió en agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 276,45 [MH^{+}].

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11H-Dibenzo[b,f]oxepin-10-ona oxima

Se disolvió 11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona (I. Ueda et al. Chem. Pharm. Bull. 23 (10) 2223-2231 (1975)) (4,42 mmol) en etanol absoluto (8,52 ml) y agua (2,56 ml) con agitación y suave calentamiento. A la solución de cetona se le añadieron hidrocloruro de hidróxido de amina (8,84 mmol) y acetato sódico (8,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción caliente se le añadió etanol al 30% (4 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Si no se producía la precipitación, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo después de la evaporación se disolvió en agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se aisló un producto cristalino;

EM (m/z): 226,0 [MH^{+}].

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

11

12

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

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14

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en la que

Y y Z independientemente entre sí se refieren a uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ciano y nitro;

R^{1}: significa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; alquenilo C_{2}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno; alquinilo C_{2}-C_{7}; un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternos, y dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; un heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono, y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; hidroxi; hidroxi(alquenilo C_{2}-C_{7}); hidroxi(alquinilo C_{2}-C_{7}); alcoxi C_{1}-C_{7}; tiol; tio(alquenilo C_{2}-C_{7}); tio(alquinilo C_{2}-C_{7}); alquiltio C_{1}-C_{7}; amino; N-(alquil C_{1}-C_{7})amino; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})amino; alquilamino C_{1}-C_{7}; amino(alquenilo C_{2}-C_{7}); amino(alquinilo C_{2}-C_{7}); amino(alcoxi C_{1}-C_{7}); alcanoílo C_{1}-C_{7}; aroílo C_{7}-C_{10}; oxo-alquilo C_{1}-C_{7}; alcanoíloxi C_{1}-C_{7}; carboxi; alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; ariloxicarbonilo C_{7}-C_{10}, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; N-(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; ciano; ciano(alquilo C_{1}-C_{7}); sulfonilo; (alquil C_{1}-C_{7})sulfonilo; sulfinilo; (alquil C_{1}-C_{7})sulfinilo; nitro;

\newpage

o un sustituyente representado por la fórmula II:

15

en la que

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido donde heterociclo se refiere al grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de cinco miembros o de seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} y sulfinilo, refiriéndose alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} y heteroarilo a grupos aromáticos o parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y donde al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};

m: tiene el significado de un número entero de 1 a 3;

Q: tiene el significado de oxígeno, azufre o NH;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X representa O o S.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y y Z independientemente entre sí se refieren a uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano y nitro.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} tiene el significado de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino; un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternos y donde dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible por enlace directo o por un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene el significado de grupos aromáticos o parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y donde al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N donde el carbono o nitrógeno disponiblie representan el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino; un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de cinco miembros o de seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N donde el carbono o nitrógeno disponibles representan el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) y N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino; hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{7}; tiol; (alquil C_{1}-C_{7})tio; amino; N-(alquil C_{1}-C_{7})amino; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})amino; amino(alcoxi C_{1}-C_{7}); alcanoílo C_{1}-C_{7}; aroílo C_{7}-C_{10}; alcanoíloxi C_{1}-C_{7}; un alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; ariloxicarbonilo C_{7}-C_{10}, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carbamoílo; N-(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; ciano; ciano(alquilo C_{1}-C_{7}); nitro;

o un sustituyente representado por la fórmula II:

16

en la que

R^{2} y R^{3}, simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado que se ha descrito anteriormente; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo y piperazin-1-ilo;

m: tiene el significado de un número entero de 1 a 3;

Q: tiene el significado de oxígeno.

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5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 3 en el que Y representa hidrógeno o cloro y Z representa hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 4 donde R^{1} representa CH_{3}, CH_{2}Br, CH_{2}OH o un sustituyente de fórmula II:

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en la que R^{2}, R^{3}, Q y m tienen los significados definidos anteriormente.

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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el símbolo m tiene el significado de 2 ó 3.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

11-cloro-3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-metil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

dimetil-[2-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;

dimetil-[3-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;

dimetil-[2-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina; y

dimetil-[3-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina.

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9. Proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I:

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en la que

X: se refiere a CH_{2} o a un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, donde R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, arilalquiloxicarbonilo C_{7}-C_{10}, aroílo C_{7}-C_{10}, arilalquilo C_{7}-C_{10}, alquilsililo C_{3}-C_{7} y alquilsililalquiloxialquilo C_{5}-C_{10};

R^{1}: significa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; alquenilo C_{2}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno; alquinilo C_{2}-C_{7}; un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternos, y donde dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; un heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono, y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, en el que el carbono o nitrógeno disponible representa el sitio de unión del grupo con el resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; hidroxi; hidroxi(alquenilo C_{2}-C_{7}); hidroxi(alquinilo C_{2}-C_{7}); alcoxi C_{1}-C_{7}; tiol; tio(alquenilo C_{2}-C_{7}); tio(alquinilo C_{2}-C_{7}); (alquil C_{1}-C_{7})tio; amino; N-(alquil C_{1}-C_{7})amino; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})amino; alquilamino C_{1}-C_{7}; amino(alquenilo C_{2}-C_{7}); amino(alquinilo C_{2}-C_{7}); amino(alcoxi C_{1}-C_{7}); alcanoílo C_{1}-C_{7}; aroílo C_{7}-C_{10}; oxo(alquilo C_{1}-C_{7}); alcanoíloxi C_{1}-C_{7}; carboxi; alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo y alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; ariloxicarbonilo C_{7}-C_{10}, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; N-(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo; ciano; ciano(alquilo C_{1}-C_{7}); sulfonilo; (alquil C_{1}-C_{7})sulfonilo; sulfinilo; (alquil C_{1}-C_{7})sulfinilo; nitro;

\newpage

o un sustituyente representado por la fórmula II:

19

en la que

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente, o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido donde heterociclo se refiere a un grupo heterociclo totalmente saturado o parcialmente insaturado, de cinco miembros o de seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N y donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; y en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo;

m: tiene el significado de un número entero de 1 a 3 y

Q: tiene el significado de oxígeno, azufre o NH;

y su sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, que comprende:

a) condensación de un compuesto Ia:

20

donde los símbolos X, Y y Z tienen el significado que se ha definido anteriormente, L tiene el significado de un grupo saliente,

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21

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b) condensación de un compuesto de la fórmula Ib:

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en la que los radicales R^{2} y R^{3} y el símbolo m tienen los significados indicados anteriormente y el símbolo L tiene el significado de un grupo saliente adecuado.

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10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento y prevención de enfermedades, lesiones y trastornos del sistema nervioso central provocadas por trastornos del equilibrio neuroquímico de aminas biogénicas u otros neurotransmisores.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde las aminas biogénicas seleccionadas son serotonina, norepinefrina y dopamina.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el neurotransmisor es glutamato.

14. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 11, 12 ó 13, donde los compuestos de la fórmula general I actúan tras el equilibrio neuroquímico regulando la síntesis, el almacenamiento, la liberación, el metabolismo y/o la reabsorción de aminas biogénicas o neurotransmisores y la unión a sus receptores.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad de unión a un receptor de una o más aminas biogénicas.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad de unión significativa a receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} de serotonina.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad de unión a receptores de serotonina seleccionados en una concentración de CI_{50} <1 \muM.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde los compuestos de la fórmula general I actúan como ligandos al receptor \sigma1 en una concentración de CI_{50} <1 \muM al modular el sistema neurotransmisor central.

19. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 11, 16 u 18, donde los compuestos de la fórmula general I muestran una afinidad de unión dual al receptor \sigma1 y a al menos un receptor de serotonina seleccionado de 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde las enfermedades y trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo consistente en ansiedad, depresión y depresión modesta, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, psicosis de la línea fronteriza, esquizofrenia, migraña, trastornos de personalidad y trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de personalidad en personas de edad avanzada, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares, ronquido y problemas premenstruales.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde las lesiones del sistema nervioso central son provocadas por traumatismo, accidentes cerebrovasculares, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares tales como alta presión sanguínea, trombosis, infarto, así como por trastornos gastrointestinales.

22. El uso según la reivindicación 11, en el que los compuestos de fórmula general I, sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos se seleccionan entre el grupo que consiste en:

3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

11-cloro-3-metil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-metil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-11-cloro-2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

3-bromometil-2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azuleno;

dimetil-[2-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina;

dimetil-[3-(2-oxa-8-tia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina;

dimetil-[2-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)etil]amina; y

dimetil-[3-(2,8-dioxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]amina.