ES2290774T3 - Uso de 1,3-diaza-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y prevencion de enfermades y transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Uso de 1,3-diaza-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y prevencion de enfermades y transtornos del sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de los compuestos de fórmula general I en la que X significa CH2 o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2 y NRa, en el que Ra es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcanoílo C1-C3, (alcoxi C1-C7)carbonilo, (aril C7-C10)metoxicarbonilo, aroílo C7-C10, (aril C7-C10)alquilo, (alquil C3-C7)sililo y (alquil C5-C10)sililalcoxialquilo; Y y Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes conectados a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoílo C1-C4, amino, amino(alquilo C1-C4), N-(alquil C1-C4)amino, N, N-di(alquil C1-C4)amino, tiol, (alquil C1-C4)tio, sulfonilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sulfinilo, (alquil C1-C4)sulfinilo, carboxi, (alcoxi C1-C4)carbonilo, ciano y nitro; R1 significa CHO, CH=CHOCOCH3, (CH2)mOH, en el que m representa un número entero de 1 a 3.
Description
Uso de
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
para la fabricación de formulaciones farmacéuticas para el
tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos del sistema
nervioso central.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de la clase de los
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos,
así como sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos, para
la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento
y prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso
central (SNC), en el que dichas enfermedades y trastornos se
seleccionan del grupo que consiste en depresión y depresión modesta,
ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño, trastornos
sexuales, psicosis, psicosis de trastorno límite, esquizofrenia,
migraña, trastornos de la personalidad y trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos mentales orgánicos en niños, agresión,
trastornos de la memoria y trastornos de la personalidad en
ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y problemas
premenstruales.
Las irregularidades en el estado equilibrado de
animas biogénicas (serotonina, norepinefrina, dopamina) y de otros
neurotransmisores y sus receptores que son parte del sistema
neurotransmisor central en el SNC pueden ser la causa de diversas
enfermedades, daños y trastornos mentales (por ejemplo, depresión,
esquizofrenia, comportamiento maníaco y similares). Los cambios
patológicos en el SNC provocados por trastornos en la concentración
de neurotransmisores pueden producirse debido a una síntesis
desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña),
irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolización y/o
reabsorción de aminas biogénicas y/o ciertos neurotransmisores.
Los resultados de investigaciones dirigidas a la
comprensión de la patogénesis de trastornos mentales han demostrado
que un trastorno en el equilibrio de serotonina desempeña un papel
importante en diversas enfermedades. La hipótesis de la deficiencia
en monoaminas fue una de las primeras explicaciones, en la que los
síntomas de la depresión estaban conectados a una reducción en la
neurotransmisión de monoaminas, en especial serotonina
(5-HT) y noradrenalina, que también fue confirmado
por ensayos neuroquímicos, así como por un tratamiento exitoso de
los pacientes con sustancias que aumentan la neurotransmisión
monoaminérgica (Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 12,
531-543). Además de los sistemas serotonérgico y
noradrenérgico, también desempeña un papel muy importante en los
trastornos de las funciones del SNC el sistema dopaminérgico. La
comprensión del papel exacto y de las interacciones de estos
sistemas neurotransmisores se hace muy difícil debido al gran número
de subtipos de receptores y su complejidad farmacológica. Por
tanto, se ha observado que, por ejemplo, la neurotransmisión
dopaminérgica está regulada por receptores
5-HT_{2A} (L. G. Spampinato, J. Neurochem., 2000,
74, 693-701) y, por tanto, los receptores
5-HT_{2A} también pueden ser los receptores diana
en el tratamiento de enfermedades y trastornos, en cuya patología
desempeña un papel importante un trastorno de la función del
sistema dopaminérgico (psicosis y diversas adicciones).
Los receptores de glutamato desempeñan un papel
vital en la mediación de la transmisión sináptica excitatoria, como
uno de los principiales neurotransmisores excitatorios del sistema
nervioso central (SNC). Se acepta ampliamento que los ligandos del
receptor \sigma1 pueden modular la neurotransmisión mediada por
sistemas neurotransmisores centrales, incluyendo el sistema
glutamatérgico/NMDA (F.P. Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de
Montigny, Eur. J. Pharmacol.,1990, 179, 441-445).
Muchas acciones farmacológicas y fisiológicas se han atribuido al
receptor \sigma1. Éstas incluyen la regulación de lor receptores
IP3 y la señalización del calcio en el retículo endoplasmático, la
movilización de proteínas adaptadoras citoesqueléticas, la
modulación del crecimiento de neuritas inducido por el factor del
crecimiento nervioso, la modulación de la liberación de
neurotransmisores y el disparo neuronal, la modulación de los
canales de potasio como subunidad reguladora, la alteración de la
expresión génica inducida por psicoestimulantes, y el bloqueo de la
depresión en avance. Desde el punto de vista del comportamiento, el
receptor \sigma1 está implicado en el aprendizaje y la memoria,
la sensibilización inducida por psicoestimulantes, la preferencia de
lugares condicionada inducida por cocaína, la esquizofrenia y la
percepción del dolor. Por tanto, se plantea la hipótesis de que el
receptor \sigma1, al menos en parte, es un amplificador
intracelular que crea un estado supersensibilizado para la
transducción de señales en el sistema biológico.
Para el tratamiento de trastornos patológicos
del SNC y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se
otorga un papel significativo, como la medicina que se aplica con
más frecuencia, a sustancias que debido a su estructura son
compuestos policíclicos (benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos
y tetracíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO),
inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina,
etc.).
Se abrió una nueva área en la farmacoterapia
introduciendo el nuevo antidepresivo tetracíclico mianserina
(Claghom, J., Lesem, M. D., Prog. Drug Res., 1996, 46,
243-262; Sperling, W., Demling, J., Drugs Today,
1997, 33, 95-102). En la bibliografía se describen
numerosos derivados tetracíclicos que muestran una acción
farmacológica en el tratamiento de los trastornos del equilibrio
neuroquímico en el SNC. Los documentos WO 99/19317, WO 97/38991 y
US 6.511.976 describen la fabricación de derivados tetracíclicos que
contienen un anillo de tetrahidrofurano y su uso como sustancias
que tienen acciones antipsicóticas, cardiovasculares y
gastrocinéticas. El documento US 4.145.434 describe la fabricación
de derivados de dibenzo(ciclohepta-, oxepino-,
tiepino-)pirrolidina y dibenzopirrolidinoazepina, así como su uso,
como sustancias que tienen una acción potencial en el SNC. La
fabricación y la acción antidepresiva de algunas
1,2-diaza-dibenzoazepinas se
describe en el documento EP 0063525. La fabricación y la potencial
acción ansiolítica de algunos derivados de isooxazolidina
tetracíclicos también se describe (Drugs Fut., 2002, 27, supl. A:
C41; Drugs Fut., 2002, 27, supl. A: P182, documento WO 96/14320,
documento WO 96/14321). La introducción de un anillo de piperidina
en una estructura tetracíclica que contiene un anillo de oxepina da
como resultado la formación de la molécula Org-4428
que muestra una acción antidepresiva (Sperling, W., Demling, J.,
Drugs Today, 1997, 33, 95-102). La molécula
Org-5222 que contiene un anillo de pirrolidina
condensado con un núcleo de oxepina se describe como un potencial
ansiolítico y antipsicótico (Sperling, W., Demling, J., Drugs
Today, 1997, 33, 95-102).
Además, se describen derivados de
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
con diferentes sustituyentes en la posición 2, por ejemplo,
trifluorometilo, piridilo, naftilo, fenilo y fenilo sustituido, y
sus sales, como una nueva clase de compuestos con acción
antiinflamatoria (documentos US 3.711.489, US 3.781.294 y CA
967.573). Como sustancias con acción antiinflamatoria también se
describen
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
con sustituyentes alquiltio en la posición 2 (documentos US
4.198.421, EP 372445, WO 91/18885).
Sin embargo, las medicinas conocidas en la
técnica utilizadas en la terapia de trastornos del SNC patológicos
y, en particular, en la terapia de trastornos mentales, se asocian
con una amplia gama de efectos adversos. Por tanto, existe la
necesidad de un tratamiento seguro y eficaz para enfermedades y
trastornos del SNC.
En la anterior publicación internacional WO
03/099823, se describen compuestos de la clase de los
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, un proceso e
intermedios para su preparación, así como sus efectos
antiinflamatorios, en especial en la inhibición de la producción del
factor de necrosis tumoral-\alpha
(TNF-\alpha) y la inhibición de la producción de
interleuquina-1 (IL-1), junto con su
acción analgésica.
El documento EP 0063525 describe compuestos
tetracíclicos que corresponden a la fórmula general
en la que R_{1} representa
hidrógeno o alquilo inferior, n es un número entero de 1 a 5;
R_{2} representa hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo inferior
o alquenilo inferior; R_{3} representa hidrógeno, alquilo
inferior, aralquilo inferior o alquenilo inferior, o R_{2} y
R_{3} juntos comprenden una cadena de alquileno que contiene de 2
a 6 átomos de carbono opcionalmente interrumpida con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
azufre y un radical N-R_{6} (siendo R_{6}
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo
inferior o aciloxialquilo inferior); R_{4} y R_{5} son
indenpendientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, halógeno,
trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilendioxi, hidroxi, tio,
alquiltio inferior, triclorometoxi, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, amino, alquilamino inferior, arilamino,
alquilaminosulfonilo inferior, morfolinosulfonilo, aminosulfonilo,
ciano, nitro, carboxi, alquiloxicarbonilo, carbonamido, sulfinilo,
sulfonilo, formilo, o acilo inferior; R_{7} es alquilo inferior,
fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con R_{4}; m y m' son
independientemente entre sí de 1 a 3; A y B representan dos átomos
de hidrógeno o un doble enlace entre dos átomos de carbono; X
representa oxígeno o un grupo N-R_{8} (siendo
R_{8} fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
o
alquilo).
El documento WO 97/38991 describe un compuesto
de fórmula
su forma de N-óxido, sal de
adición farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente
isómera, en la
que:
n es cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
p es cero, 1, 2, 3 ó 4;
q es cero, 1, 2, 3 ó 4;
r es cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6};
(alquil C_{1-6})carbonilo;
halometilcarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con
hidroxi, (alquil C_{1-6})oxi, carboxilo,
(alquil C_{1-6})carboniloxi, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo o arilo; o R^{1} y
R^{2} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos pueden formar un anillo de morfolinilo o un radical de
fórmula:
en la que: R^{9}, R^{10},
R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno,
halógeno, halometilo, o alquilo
C_{1-6};
m es cero, 1, 2 ó 3;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
arilo o arilcarbonilo; o
R^{15} y R^{16} tomados conjuntamente pueden
formar un radical bivalente alcandiilo
C_{4-5};
R^{17} es hidrógeno; alquilo
C_{1-6}; (alquil
C_{1-6})carbonilo; halometilcarbonilo;
(alquil C_{1-6})oxicarbonilo; arilo;
di(aril)metilo; alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi, (alquil
C_{1-6})oxi, carboxilo, (alquil
C_{1-6})carboniloxi, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo o arilo;
cada R^{3} es independientemente halógeno,
ciano, hidroxi, halometilo, halometoxi, carboxilo, nitro, amino,
mono- o di(alquil C_{1-6})amino,
(alquil C_{1-6})carbonilamino,
aminosulfonilo, mono- o di(alquil
C_{1-6})aminosulfonilo, alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})oxi, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo;
cada R^{4} es independientemente halógeno,
ciano, hidroxi, halometilo, halometoxi, carboxilo, nitro, amino,
mono- o di(alquil C_{1-6})amino,
(alquil C_{1-6})carbonilamino,
aminosulfonilo, mono- o di(alquil
C_{1-6})aminosulfonilo, alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})oxi, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo;
cada R^{5} es independientemente alquilo
C_{1-6}, ciano o halometilo;
X es CR^{6}R^{7}, NR^{8}, O, S, S(=O) o
S(=O)_{2}; en el que
R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, halometilo, (alquil
C_{1-6})oxi, o R^{6} y R^{7} tomados
conjuntamente pueden formar metileno; mono- o
di(ciano)metileno; un radical bivalente de
fórmula
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -O-(CH_{2})_{2}-O-, -O-(CH_{2})_{3}-O-; o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un carbonilo;
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -O-(CH_{2})_{2}-O-, -O-(CH_{2})_{3}-O-; o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un carbonilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})carbonilo, arilcarbonilo,
aril(alquil C_{1-6})carbonilo,
(alquil C_{1-6})sulfonilo, arilsulfonilo o
aril(alquil C_{1-6})sulfonilo;
arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y halometilo;
con la condicion de que el compuesto no es
(\pm)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
del ácido oxálico.
El documento US 4.145.434 describe un compuesto
de fórmula
o su sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable u óxido de
nitrógeno;
en la que:
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan
un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, y trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o aralquilo que tiene de 7 a 10
átomos de carbono;
X representa oxígeno; y
m representa el número 1.
Los inventores han descubierto ahora, de forma
sorprendente, que los compuestos de la clase de los
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos,
según se describen en la memoria descriptiva mencionada
anteriormente, son eficaces en el tratamiento de enfermedades y
trastornos del SNC. Los presentes compuestos se diferencian
estructuralmente de los compuestos tetracíclicos conocidos en la
técnica que actúan sobre el SNC por una estructura tetracíclica
insaturada, puesto que contienen un anillo de imidazol como el
cuarto anillo, mientras que los compuestos tetracíclicos conocidos
en la técnica que actúan sobre el SNC (documento WO 99/19317,
documento WO 97/38991; Sperling, W., Demling, J., Drugs Today,
1997, 33, 95-102) contienen al menos un anillo
saturado en su estructura, y también se distinguen por propiedades
farmacológicas y fisicoquímicas valiosas.
Según el conocimiento de los inventores, el uso
de
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
y de sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos descritos en
la publicación internacional WO 03/099823 para la fabricación de una
formulación farmacéutica para el tratamiento y prevención de
enfermedades y trastornos del sistema nervioso central provocados
por trastornos del estado equilibrado neuroquímico no se ha descrito
ni sugerido hasta la fecha.
La presente invención resuelve el problema de un
tratamiento y prevención eficaz de enfermedades y trastornos del
sistema nervioso central. Por consiguiente, el
objeto-materia de la presente invención es el uso de
compuestos de la clase de los
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenos
de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- significa CH_{2} o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3} (prefiblemente metilo o etilo), alcanoílo C_{1}-C_{3} (preferiblemente acetilo), (alcoxi C_{1}-C_{7})carbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), (aril C_{7}-C_{10})metoxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo), (aril C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente bencilo), (alquil C_{3}-C_{7})sililo (preferiblemente trimetilsililo) y (alquil C_{5}-C_{10})sililalcoxialquilo (preferiblemente trimetilsililetoximetilo);
Y y Z independientemente entre sí
significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes conectados
a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}), N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano y
nitro;
- R^{1}
- significa CHO, CH=CHOCOCH_{3}, (CH_{2})_{m}OH, en el que m representa un número entero de 1 a 3, o un sustituyente de fórmula II:
en la
que
- \quad
- R^{3} y R^{4} simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo, en el que heterociclo se refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; y en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo;
- \quad
- m tiene el significado de un número entero de 1 a 3;
- \quad
- n tiene el significado de un número entero de 0 a 3;
- \quad
- Q_{1} y Q_{2} independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno, azufre, o un grupo:
en el que los
sustituyentes
- \quad
- y_{1} e y_{2} independientemente entre sí tienen los significados de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; o un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternantes, y dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{4}; alcanoílo C_{1}-C_{4}; tiol; (alquil C_{1}-C_{4})tio; sulfonilo; (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; sulfinilo; (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; ciano; nitro; o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
- R^{2}
- significa hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{7} o arilo opcionalmente sustituido, en los que un alquilo o arilo opcionalmente sustituido tienen el significado definido anteriormente, alcanoílo C_{1}-C_{7}, (alcoxi C_{1}-C_{7})carbonilo, (aril C_{7}-C_{10})alquiloxicarbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, (aril C_{7}-C_{10})alquilo, (alquil C_{3}-C_{7})sililo, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3};
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos, para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y
trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas
enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en
depresión y depresión modesta, ansiedad, trastornos bipolares,
trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, psicosis de
trastorno límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la
personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos,
fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos
en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la
personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y
problemas
premenstruales.
Los términos "halo", "hal" o
"halógeno" se refieren a un átomo de halógeno que puede ser
flúor, cloro, bromo o yodo (más preferiblemente cloro o bromo).
El término "alquilo" se refiere a grupos
alquilo con el significado de radicales de hidrocarburo que pueden
ser lineales, ramificados o cíclicos, o una combinación de radicales
lineales y cíclicos, y ramificados y cíclicos. Los alquilos
lineales o ramificados preferidos son, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y
terc-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, por
ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a
grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de
halógeno. Los haloalquilos más frecuentes son, por ejemplo,
clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o
1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alquenilo que tienen el significado de radicales de hidrocarburo,
que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una
combinación de radicales lineales y cíclicos, o ramificados y
cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son
etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
alquinilo que tienen el significado de radicales de hidrocarburo,
que son lineales o ramificados y contienen al menos uno y, como
máximo, dos enlaces triples carbono-carbono. Los
alquinilos más frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o
butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas
lineales o ramificadas de grupo alcoxi. Los ejemplos de estos grupos
son metoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi o
metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos que
tienen el significado de un anillo aromático, por ejemplo, fenilo,
así como a anillos aromáticos condensados. El arilo contiene un
anillo con al menos 6 átomos de carbono, o dos anillos con un total
de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes
(resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos que se emplean
con mayor frecuencia son, por ejemplo, fenilo o naftilo. En general,
los grupos arilo pueden estar unidos al resto de la molécula a
través de cualquier átomo de carbono disponible, o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4}, tal como metileno o
etileno.
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos
de carbono, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como
O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es
el sitio de unión del grupo al resto de la molécula, a través de un
enlace directo o a través de un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los
ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo,
piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo,
pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a
grupos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros
totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen al
menos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o
átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto
de la molécula, a través de un enlace directo o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido
anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o
imidazolilo.
La expresión "grupo alcanoílo" se refiere a
un grupo acilo de cadena lineal, tal como formilo, acetilo o
propanoílo.
La expresión "grupo aroílo" se refiere a
grupos acilo aromáticos, tales como benzoílo.
La expresión "alquilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquilos que pueden estar además
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más sustituyentes.
Estos sustituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente
flúor o cloro), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}
(preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio (preferiblemente
metiltio o etiltio), amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo (preferiblemente
metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo (preferiblemente
metilsulfinilo).
\newpage
La expresión "alquenilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente
sustituidos además con uno, dos o tres átomos de halógeno. Estos
sustituyentes pueden ser, por ejemplo,
2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo
o
2-bromopropen-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo
opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo
o heterocíclicos que además pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno
(preferiblemente cloro o flúor), alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi),
tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio
(preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo
(preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo
(preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a},
R^{a} se refiere a hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo o etilo),
alcanoílo C_{1}-C_{3} (preferiblemente formilo o
acetilo), (alcoxi C_{1}-C_{7})carbonilo
(preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo),
(aril C_{7}-C_{10})alquiloxicarbonilo
(preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo
C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo), (aril
C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente
bencilo), (alquil C_{3}-C_{7})sililo
(preferiblemente trimetilsililo) o (alquil
C_{5}-C_{10})sililalcoxialquilo
(preferably trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{3} y R^{4} junto con N tienen el
significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dicho
heteroarilo o heterociclo tiene al menos un átomo de carbono
sustituido por un átomo de nitrógeno a través del cual los grupos
se unen al resto de la molécula. Los ejemplos de dichos grupos son
morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo o
piperazin-1-ilo.
Dependiendo de la naturaleza de los
sustituyentes particulares, los compuestos de fórmula I pueden tener
isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de forma que
pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente
invención también se refiere al uso de dichos isómeros y sus
mezclas, incluyendo los racematos.
La presente invención también se refiere a todas
las posibles formas tautómeras de compuestos particulares de fórmula
I.
Siempre que se utilice en lo sucesivo en la
presente, las expresiones "compuestos de fórmula I" o
"compuestos de la presente invención" se pretende incluir
también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los
solvatos.
En una realización de la presente invención, los
compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que X
representa O, S o NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{3} (preferiblemente metilo, etilo,
propilo o isopropilo), alcanoílo C_{1}-C_{3}
(preferiblemente formilo o acetilo), aroílo
C_{7}-C_{10} (preferiblemente benzoílo) y (aril
C_{7}-C_{10})alquilo (preferiblemente
bencilo).
En otra realización de la presente invención,
los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que Y y
Z independientemente entre sí significan uno o más sustituyentes
idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono
disponible seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo), haloalquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente trifluorometilo),
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente
metoxi), trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente formilo o acetilo), amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}) (preferiblemente aminometilo),
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino
(preferiblemente N-metilo o N-etilo),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
dimetilamino o dietilamino), tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio (preferiblemente
metiltio), ciano y nitro.
En otra realización de la presente invención,
los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que
R^{1} tiene el significado de CHO, CH=CHOCOCH_{3},
(CH_{2})_{m}OH, en el que m representa un número entero
de 1 a 3;
o un sustituyente representado por la fórmula
II:
en la
que
R^{3} y R^{4} simultánea o
independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, en el que arilo tiene el
significado descrito anteriormente; o junto con N tienen el
significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste en morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo y
piperazin-1-ilo;
- m
- tiene el significado de un número entero de 1 a 3;
- n
- tiene el significado de un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2}
independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno o un
grupo
CH_{2}.
En otra realización de la presente invención,
los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que
R^{2} tiene el significado de hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en el que
un alquilo opcionalmente sustituido tiene el significado definido
anteriormente, alcanoílo C_{1}-C_{7}, aroílo
C_{7}C_{10}, (aril
C_{7}-C_{10})alquilo,
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención,
los compuestos específicamente preferidos de fórmula I son:
1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
éster metílico del ácido
3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)acrílico;
(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)propan-1-ol;
dimetil-[2-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-[2-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}amina;
dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulenilmetoxi]propil}amina;
dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propilamina;
3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propilamina;
dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}amina;
dimetil-[2-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}amina;
dimetil-[3-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
{3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil]dimetilamina;
[3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-
ilmetoxi)propil]dimetilamina;
3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propilamina;
3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propilamina;
{2-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina;
{3-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-
ilmetoxi)propil]dimetilamina;
{2-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina;
{3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina;
y
dimetil-{3-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]propil}amina.
En general, los compuestos de la clase del
1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos representados por
la fórmula I pueden prepararse mediante los procesos indicados en
la publicación internacional WO 03/099823.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente eficaces para tratar aquellas enfermedades y
trastornos en los que el equilibrio neuroquímico de aminas
biogénicas, tales como serotonina, norepinefrina y dopamina, está
perturbado, y que pueden estar provocados por una síntesis
desequilibrada (demasiado grande o demasiado pequeña),
irregularidades en el almacenamiento, liberación, metabolización y/o
reabsorción de cierto neurotransmisor.
Se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención muestran una significativa afinidad de unión y
que tienen un alto grado de selectividad por los receptores de
serotonina, en especial por el receptor 5-HT_{2A}
y 5-HT_{2C}, así como por el receptor
\sigma1.
Los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato
muestran afinidad de unión por los receptores de serotonina
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} en la
concentración expresada como un valor IC_{50} menor que 1 \muM y
tienen un valor de K_{i} menor que 1 \muM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su
sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor de
serotonina 5-HT_{2A} en la concentración expresada
como un valor IC_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen
un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su
sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor de
serotonina 5-HT_{2C} en la concentración expresada
como un valor IC_{50} menor que aproximadamente 200 nM y tienen
un valor de K_{i} menor que aproximadamente 100 nM.
Se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención muestran una significativa afinidad de unión al
receptor \sigma1.
Los compuestos de fórmula I, o su sal o solvato
muestran afinidad de unión por el receptor \sigma1 en la
concentración expresada como un valor IC_{50} menor que 1 \muM y
tienen un valor de K_{i} menor que 1 \muM.
En especial, los compuestos de fórmula I, o su
sal o solvato muestran afinidad de unión por el receptor \sigma1
en la concentración expresada como un valor IC_{50} menor que
aproximadamente 200 nM y tienen un valor de K_{i} menor que
aproximadamente 100 nM.
Puesto que los receptores de serotonina son
cruciales en la patofisiología de una serie de trastornos del SNC
(directa o indirectamente participando en la activación de algún
otro neurotransmisor, por ejemplo, dopamina y/o receptor), los
compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y la
prevención de enfermedades, daños y trastornos, en los que las
aminas biogénicas y sus receptores desempeñan un papel
importante.
A la vista de las propiedades biológicas
favorables explicadas anteriormente de los compuestos de la presente
invención, la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I proporciona un método eficaz de
tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC, asociado con menos
efectos secundarios debido a su mejor selectividad por el receptor
\sigma1 y los receptores de serotonina 5-HT_{2A}
y 5-HT_{2C}.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas que se utilizan como antidepresivos, ansiolíticos,
antipsicóticos o como fármacos para tratar la migraña.
De forma similar, estos compuestos pueden
utilizarse en el tratamiento y/o prevención de daños en el SNC
provocados por traumatismos, accidentes cerebrovasculares,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares, tales
como alta presión sanguínea, trombosis, infarto y enfermedades
similares, así como en trastornos gastrointestinales.
La dosis eficaz de la sustancia activa de la
presente invención y de su sal farmacéuticamente aceptable o
solvato depende de la eficacia del compuesto de fórmula general I,
de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y el trastorno del
SNC, así como del peso corporal del paciente tratado, y puede ser de
0,001-10 mg/kg de peso corporal. En cualquier caso,
se entiende que una dosis unitaria para un adulto con un peso medio
de 70 kg es de 0,07-1000 mg del compuesto de
fórmula general I o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.
Una dosis unitaria puede administrarse una o varias veces diarias,
por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces diarias, de manera más frecuente de 1 a
3 veces diarias.
La presente invención se refiere, de modo más
específico, a una dosis eficaz de los compuestos que se unen a
receptores de serotonina, sigma, adrenérgicos, de dopamina o
muscarínicos y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de una o
más aminas biogénicas (serotonina, dopamina, norepinefrina).
El término "sales" puede incluir las sales
de adición de ácidos o las sales de adición de bases libres. Los
ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan
a sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como
ácidos nítrico, fosfórico, sulfúrico o bromhídrico, yodhídrico,
fluorhídrico, fosforoso, así como sales derivadas de ácidos
orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos
hidroxilalcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico,
succínico o cítrico. Los ejemplos no limitantes de estas sales
incluyen sales napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato,
bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato,
toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metansulfonato, y similares. También se contemplan sales de
aminoácidos, tales como arginato y similares, y gluconato,
galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al.,
"Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1).
Las sales de adición de ácidos de dichos
compuestos básicos se prepararn poniendo en contacto la forma de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre
se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base
y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de
base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero en lo demás son equivalentes a su
respectiva base libre para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalino-térreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de
metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de dichos
compuestos ácidos se prepararn poniendo en contacto la forma de
ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para
producir la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre
se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido
y aislando el ácido libre.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas según la invención se refieren a las sales del ácido
bromhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico,
tartático, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico,
bencensulfónico, oxálico, p-toluensulfónico,
2-naftalensulfónico y fosfórico.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables
formados por los compuestos representados por la fórmula I o sus
sales se refieren a hidratos, etanolatos y similares (con más
frecuencia hidratos).
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
tal como se usa en relación a las composiciones de la invención, se
refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas
composiciones que son fisiológicamente tolerables y, de forma
típica, no producen reacciones adversas cuando se administran a un
mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, tal como se
usa en la presente, la expresión "farmacéuticamente aceptable"
significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal
o estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra
farmacopea reconocida generalmente para su uso en mamíferos, y más
en concreto en seres humanos.
Además, la presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz no tóxica de
los compuestos de la presente invención, así como vehículos o
disolventes farmacéuticamente aceptables.
El término "vehículo" aplicado a
composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un
diluyente, excipiente o portador con el que se administra un
compuesto activo. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos
estériles, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones
acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y aceites,
incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético,
tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral,
aceite de sésamo y similares. Sin embargo, puesto que la memantina
es muy soluble, se prefieren las disoluciones acuosas. Los vehículos
farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's
Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18ª edición. Se
prefieren particularmente para la presente invención los vehículos
adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de
la mayor parte o de todos los ingredientes activos a lo largo de un
breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen
posible la absorción rápida del fármaco.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para la preparación de una
composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y que
no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un
excipiente que es aceptable para un uso veterinario, así como para
un uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye
tanto uno y más de uno de estos excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas se obtienen
mezclando una cantidad terapéuticamente activa de cierta sustancia
como ingrediente activo, con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, que puede tener diferentes formas dependiendo de la vía
de administración deseada. Estas formulaciones farmacéuticas se
relacionan, en especial, con la vía de administración oral,
sublingual, rectal, percutánea o parenteral.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
fabricarse utilizando sustancias auxiliares farmacéuticas y rutas de
fabricación convencionales. Las formas para la administración oral
pueden ser jarabes, cápsulas, comprimidos y formas similares, en
las que los vehículos sólidos habituales son sustancias inertes,
tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de
magnesio, fosfato de dicalcio, manitol y similares, y las sustancias
auxiliares orales líquidas habituales incluyen etanol, glicerol,
agua y similares. Todas las sustancias auxiliares pueden mezclarse
opcionalmente con disgregantes, diluyentes, agentes de granulación,
agentes humectantes, ligantes y similares utilizando métodos
convencionales. Las formas parenterales pueden fabricarse utilizando
agua o algún otro vehículo estéril. Cuando para la fabricación de
formulaciones orales se emplean algunos de los vehículos líquidos
habituales, por ejemplo, agua, glicol, aceites, alcoholes y
similares, pueden estar en forma de jarabe, emulsión, cápsulas de
gelatina blanda o líquidos inyectables estériles, por ejemplo,
ampollas, o de suspensiones líquidas no acuosas. Cuando para la
fabricación de formulaciones orales se emplea un vehículo sólido,
tal como almidón, azúcar, caolín, agentes humectantes, ligantes,
disgregantes y similares, la formulación puede estar en forma de un
polvo, cápsula, comprimido, cápsulas de gelatina dura o gránulos que
pueden administrarse en cápsulas, y la cantidad del vehículo sólido
puede variar (con más frecuencia de 1 mg a 1 g). Debido a la
facilidad de su uso, los comprimidos y las cápsulas son las
formulaciones orales más convenientes cuando se emplea un vehículo
sólido. Para formulaciones parenterales, el vehículo es, en su mayor
parte, agua estéril, aunque puede contener otros ingredientes
también para mejorar la solubilidad. Para la fabricación de
disoluciones inyectables se utiliza disolución de cloruro de sodio,
disolución de glucosa o una mezcla de éstas. Las disoluciones
inyectables también pueden contener un componente para la liberación
retrasada del componente activo. Los aceites convenientes que
pueden utilizarse para este fin son, por ejemplo, aceite de
cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz,
aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de
cadena larga, o una mezcla de algunos de estos aceites. Las
suspensiones inyectables pueden fabricarse de tal forma que el
vehículo líquido adecuado utilizado se mezcle con un agente
suspensor. En formulaciones convenientes para la administración
percutánea, se entiendo como vehículo una sustancia para mejorar la
penetración de la sustancia activa y/o un agente humectante
adecuado, que puede combinarse con un aditivo adecuado de cualquier
procedencia, no provocando dichos aditivos efectos perjudiciales a
la piel. Estos aditivos pueden facilitar la administración a la
piel y/o pueden utilizarse para la fabricación de las formulaciones
deseadas, que pueden aplicarse de diferentes maneras, por ejemplo,
por vía transdérmica, mediante rociado, o en forma de un
ungüento.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de
los presentes compuestos, en formulaciones farmacéuticas pueden
utilizarse \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados, en especial
ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, es decir,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Codisolventes, tales como, por ejemplo, alcoholes, también pueden
mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los presentes compuestos
en diversas formulaciones farmacéuticas.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado,
trastorno o afección incluye:
- (1)
- prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,
- (2)
- inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o
- (3)
- aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El efecto beneficioso en un sujeto que se va a
tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible
para el paciente o el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es
suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y
respuesta del mamífero que se va a tratar.
Las dosificaciones y régimen de administración
pueden ajustarse dependiendo de la edad, sexo, condición física,
así como el beneficio logrado, aplicando los compuestos de la
presente invención y los efectos secundarios en el paciente o el
mamífero sujeto que se va a tratar y el criterio del médico, según
lo aprecian los expertos en la técnica.
La expresión hospedante o sujeto que lo
necesita, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un
mamífero, preferiblemente un ser humano.
El efecto de los compuestos de la presente
invención sobre el estado equilibrado neuroquímico se determinó
mediante investigaciones in vitro, tal como un ensayo de
unión de radioligandos marcados con radionúclidos para
5-HT_{2A} (Bonhaus, D.W., Br. J. Pharmacol., 1995,
115:622; Saucier C., J. Neurochem., 1997, 68:1998) y receptores
5-HT_{2C} (Wolf W.A., J. Neurochem., 1997,
69:1449), un ensayo de unión in vitro para el receptor
\sigma1 (Thomson W. y Donn R., Arthritis Res., 2002, 4:
302-306) y mediante investigaciones in vivo
en un ensayo de suspensión de cola (Vogel H.G. y Vogel W.H., Drug
Discovery and Evaluation Pharmacological Assays, Springer, 1997,
304), en hiperlocomoción inducida por anfetaminas en ratones (Millan
M.J. et al., 1998, J. Pharmacol. Exp. Ther., 287:
167-186), en un ensayo de natación forzada en
ratones (Porsolt R.D. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1977,
229:327-336), en un ensayo de
meta-clorofenilpiperazina (m-CPP) en
ratas (Drug Dev. Res., 1989, 18:119-144), y en un
ensayo de apomorfina, triptamina y norepinefrina (ATN) en ratas
(Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 227:238-253).
Una pequeña concentración de un radioligando que
tiene una gran afinidad de unión por un receptor se incubó con una
muestra de tejido enriquecida con cierto receptor
(1-5 mg de tejido) en un medio tamponado
(0,2-5 ml). Receptores HT_{2A} y HT_{2C}
humanos recombinantes se expresaron en células
CHO-K1 o COS-7 y también se
utilizaron para la unión competitiva. Durante la incubación el
radioligando se unió al receptor. Cuando se logró un equilibrio de
unión, los receptores a los que se unió el radioligando se separaron
de aquellos a los que dicho ligando no se unió, y se midió la
radiactividad del complejo receptor/radioligando. La interacción de
los compuestos ensayados con los receptores se ensayó en
experimentos de unión competitiva. Se añadieron diversas
concentraciones de los compuestos ensayados a la mezcla de
incubación que contiene un tejido preparado enriquecido con los
correspondientes receptores y el radioligando. La unión del
radioligando fue inhibida por los compuestos de ensayo
proporcionalmente a la afinidad de cierto compuesto por el receptor
y a la concentración del compuesto.
El radioligando utilizado para la determinación
de la unión al receptor 5-HT_{2A} fue
[^{3}H]-quetanserina, y el tejido utilizado fue
corteza humana o receptor 5-HT_{2A} recombinante
expresado en células CHO-K1.
El radioligando utilizado para la determinación
de la unión al receptor 5-HT_{2C} fue
[^{3}H]-mesulergina, y el tejido utilizado fue
plexo coroide o receptor 5-HT_{2C} recombinante
expresado en células CHO-K1.
Los compuestos que muestran una IC_{50} y
K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM, se consideraron
activos.
Compuestos: la
dimetil-{3-[2-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)fenoxi]propil}amina,
la
[3-(11-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina,
el
11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]
azuleno y la dimetil-[2-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina mostraron afinidad de unión por los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} expresada como un valor de IC_{50} menor que 200 nM y un valor de Ki menor que 100 nM.
azuleno y la dimetil-[2-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina mostraron afinidad de unión por los receptores de serotonina 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} expresada como un valor de IC_{50} menor que 200 nM y un valor de Ki menor que 100 nM.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Se cultivaron células Jurkat en medio RPMI
suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 U/ml y
estreptomicina 100 \mug/ml, se recogieron y su suspensión se
homogeneizó. Después de una centrifugación, se separó la fracción
de membranas, se resuspendió en tampón fosfato (pH = 7,5) y se
conservó en pequeñas partes alícuotas en nitrógeno líquido hasta su
uso. La unión de diferentes ligandos radiomarcados a membranas de
células Jurkat se midió como se ha descrito previamente (Ramamoorthy
et al., 1995). Para caracterizar los sitios de unión
\sigma en la línea de células Jurkat se utilizó en primer lugar
[^{3}H]haloperidol como ligando. El haloperidol es un
ligando de alta afinidad por los receptores \sigma de tipo 1 y de
tipo 2. Los ensayos de unión se realizaron utilizando membranas de
células Jurkat en presencia de [^{3}H]haloperidol (10 nM)
por sí solo para determinar la unión total, y en presencia de
[^{3}H]haloperidol (10 nM) y haloperidol sin marcar (10
\muM) para determinar la unión no específica.
Las membranas se incubaron con ligandos en
tampón fosfato durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de
lavar el filtro se determinó la radiactividad asociada con el filtro
mediante espectrometría de centelleo líquido.
Los compuestos que muestran una IC_{50} y
K_{i} en concentraciones menores que 1 \muM se consideraron
activos.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Ratones CD1 macho de peso 20-25
g se utilizaron para el experimento. Grupos de 10 animales se
trataron con los compuestos de ensayo, imipramina (control
positivo) o el vehículo (control negativo) mediante sonda oral 30
min antes de realizar el ensayo para determinar la eficacia. El día
del experimento, los animales se colocaron sobre un cilindro de
vidrio (altura 18,2 cm, diámetro 13,3 cm) lleno de agua calentada
hasta 22ºC hasta la altura de 10 cm. La inmovilidad, definida como
el final del forcejeo del animal y el comienzo de la flotación, en
la que los movimientos se redujeron a los indispensables para que el
animal mantuviese la cabeza fuera del agua, comenzó a registrarse
después de dos minutos y entonces se controló durante 4 minutos.
El porcentaje de animales que muestran un
comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo.
Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg
redujeron la movilidad de los animales en 30% y más en el grupo
control se consideraron activos.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Ratones Balb/cJ macho de peso
20-25 g se utilizaron para el experimento. Grupos de
9 animales se trataron con los compuestos de ensayo, imipramina
(control positivo) o el vehículo (control negativo) mediante
inyección intraperitoneal, inyección subcutánea o mediante sonda
oral 30 min antes de realizar el ensayo para medir la actividad
antidepresiva potencial. Los ratones se suspendieron de las colas a
una altura de aproximadamente 90 cm y se observaron durante 5
minutos. Los ratones que colgaron totalmente inmóviles durante 1
minuto durante el periodo de observación se definieron como
depresivos. En animales tratados con una sustancia que tiene una
acción antidepresiva, el periodo de inmovilidad se acortó.
El porcentaje de animales que muestran un
comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo. La significancia de los resultados se
analizó utilizando el ensayo exacto de Fischer.
Los compuestos que en una dosis de 10 mg/kg
redujeron la inmovilidad de los animales en 40% y más en el grupo
control se consideraron activos.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
\newpage
Ratones Swiss OFA macho con un peso de
30-35 g se trataron con vehículo (disolución salina)
o compuestos de ensayo 30 minutos antes de la inducción de la
hiperlocomoción. Se administró sulfato de dexanfetamina por vía
intraperitoneal a 2 mg/kg. Treinta minutos después, los animales se
colocaron en una caja de madera de 80 x 80 cm en una habitación con
una baja intensidad lumínica (100 lux) para registrar la actividad
locomotora. Se determinó la actividad locomotora durante un periodo
de 30 min utilizando un analizador de imágenes de video. Se midió
la duración total del movimiento, la aparición del movimiento y la
distancia total recorrida. Se ensayó el haloperidol a la dosis de
0,25 mg/kg (preparada en metilcelulosa al 0,5%) y sirvió como
sustancia de referencia.
Los compuestos se consideraron activos si en una
dosis de 10 mg/kg redujeron la hiperlocomoción inducida por
anfetamina en animales experimentales en 30% y más cuando se compara
con el grupo control tratado con vehículo.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
La sustancia ensayada se administró a ratas por
vía oral 1 hora antes del ensayo, y se administró
m-CPP en una dosis de 1 mg/kg por vía intravenosa
15 minutos antes del ensayo. Al comienzo del experimento, los
animales tratados se sometieron a un ensayo en campo abierto de
ratas (Drug Dev. Res., 1989, 18, 119-144): el
aparato consistía en una caja abierta que tiene las dimensiones de
80 x 65 x 35 cm, que en una pared tiene una abertura con un
diámetro de 10 cm, mediante el cual se conecta a un compartimento no
iluminado que tienen las dimensiones de 25 x 21 x 21 cm, y la
abertura se iluminó con una fuente de luz (fuente IR o Kleverlux®;
12 V/20 W) desde la distancia de 66 cm; una hora después de
administrar la sustancia ensayada, los animales se colocaron en el
compartimento oscuro (no iluminado) de forma que las cabezas estaban
vueltas hacia el otro lado de la salida iluminada, y se midió el
paso de los animales desde el compartimento oscuro al iluminado
durante 10 minutos.
Como dosis activa de la sustancia se definió una
dosis en la que el efecto inducido por m-CPP se
reduce en 40% y más.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Al comienzo del experimento (t = 0) los animales
fueron inyectados por vía intravenosa con 1,25 mg/kg de apomorfina,
después con 40 mg/kg de triptamina (t = 60 minutos) y con 1,25 mg/kg
de norepinefrina (t = 90 minutos). Se observó un estado de
excepcional agitación y de comportamiento normal durante 60 minutos
en el ensayo de apomorfina, después convulsiones clónicas
bilaterales (en los dos lados) de las patas traseras, y un temblor
general del cuerpo en el ensayo de triptamina (periodo de
observación de 5 minutos) y letalidad durante 120 minutos después
de la inyección en el ensayo de norepinefrina.
El porcentaje de animales que muestran un
comportamiento pasivo se calculó y se comparó con un grupo control
tratado con un vehículo.
Los compuestos en los que una dosis de 10 mg/kg
redujo el periodo de duración de los efectos observados (movilidad)
en 40% frente a un grupo control se consideraron activos en los
ensayos in vivo.
Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la invención.
Algunos de los presentes compuestos ensayados en
los anteriores ensayos muestran una acción en al menos dos de
dichos ensayos, y estos resultados representan una ilustración de la
acción biológica de los compuestos.
Claims (6)
1. El uso de los compuestos de fórmula general
I
en la
que
- X
- significa CH_{2} o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)_{2} y NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcanoílo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{7})carbonilo, (aril C_{7}-C_{10})metoxicarbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, (aril C_{7}-C_{10})alquilo, (alquil C_{3}-C_{7})sililo y (alquil C_{5}-C_{10})sililalcoxialquilo;
Y y Z independientemente entre sí
significan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes conectados
a cualquier átomo de carbono disponible seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}), N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano y
nitro;
- R^{1}
- significa CHO, CH=CHOCOCH_{3}, (CH_{2})_{m}OH, en el que m representa un número entero de 1 a 3, o un sustituyente de fórmula II:
en la
que
- \quad
- R^{3} y R^{4} simultánea o independientemente entre sí tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo que tiene el significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos condensados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo, en el que heterociclo se refiere a un grupo heterociclo de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; y en el que heteroarilo se refiere a grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y al menos uno de ellos es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y en el que dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo;
- m
- tiene el significado de un número entero de 1 a 3;
- n
- tiene el significado de un número entero de 0 a 3;
\newpage
Q_{1} y Q2 independientemente
entre sí tienen el significado de oxígeno, azufre, o un
grupo:
- \quad
- en el que los sustituyentes
- \quad
- y_{1} e y_{2} independientemente entre sí tienen los significados de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo y (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo; o un grupo arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y dobles enlaces alternantes, y dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible a través de enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}; hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
- R^{2}
- significa hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{7} o arilo opcionalmente sustituido, en los que un alquilo o arilo opcionalmente sustituido tienen el significado definido anteriormente, alcanoílo C_{1}-C_{7}, (alcoxi C_{1}-C_{7})carbonilo, (aril C_{7}-C_{10})alquiloxicarbonilo, aroílo C_{7}-C_{10}, (aril C_{7}-C_{10})alquilo, (alquil C_{3}-C_{7})sililo, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3};
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos, para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades y
trastornos del sistema nervioso central, en el que dichas
enfermedades y trastornos se seleccionan del grupo que consiste en
ansiedad, depresión y depresión modesta, trastornos bipolares,
trastornos del sueño, trastornos sexuales, psicosis, psicosis de
trastorno límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la
personalidad y trastornos obsesivo-compulsivos,
fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos
en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la
personalidad en ancianos, adicción, obesidad, bulimia, ronquidos, y
problemas
premenstruales.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
las enfermedades y trastornos del sistema nervioso central se
seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, depresión,
trastornos del sueño, psicosis de trastorno límite, y
esquizofrenia.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que X
representa O, S o NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{3}, alcanoílo
C_{1}-C_{3}, aroílo
C_{7}-C_{10}, y (aril
C_{7}-C_{10})alquilo.
4. El uso según las reivindicaiones 1 ó 3, en el
que Y y Z independientemente entre sí significan uno o más
sustituyentes idénticos o diferentes conectados a cualquier átomo de
carbono disponible seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, amino, amino(alquilo
C_{1}-C_{4}), N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, ciano y nitro.
5. El uso según las reivindicaciones 1, 3 ó 4,
en el que R^{1} tiene el significado de CHO,
CH=CHOCOCH_{3},
(CH_{2})_{m}OH, en el que m representa un número entero de 1 a 3; o un sustituyente representado por la fórmula II:
(CH_{2})_{m}OH, en el que m representa un número entero de 1 a 3; o un sustituyente representado por la fórmula II:
en la
que
R^{3} y R^{4} simultánea o
independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, en el que arilo tiene el
significado definido anteriormente, o junto con N tiene el
significado de heterociclo o heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste en morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo y
piperazin-1-ilo;
- m
- tiene el significado de un número entero de 1 a 3;
- n
- tiene el significado de un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2}
independientemente entre sí tienen el significado de oxígeno o un
grupo
CH_{2}.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que
los compuestos de fórmula general I, sus sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos se seleccionan del grupor que consiste en:
1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
éster metílico del ácido
3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)acrílico;
(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol;
[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il]metanol;
3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)propan-1-ol;
dimetil-[2-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-[2-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}amina;
dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}amina;
dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propilamina;
3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propilamina;
dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}amina;
dimetil-[2-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}amina;
dimetil-[3-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina;
{3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina;
3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-
ilmetoxi]propilamina;
3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propilamina;
{2-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina;
{3-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina;
{2-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina;
{3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina;
y
dimetil-{3-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]propil}amina.
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