ES2290457T3 - Tableta con alta carga de farmaco. - Google Patents

Tableta con alta carga de farmaco. Download PDF

Info

Publication number
ES2290457T3
ES2290457T3 ES03722519T ES03722519T ES2290457T3 ES 2290457 T3 ES2290457 T3 ES 2290457T3 ES 03722519 T ES03722519 T ES 03722519T ES 03722519 T ES03722519 T ES 03722519T ES 2290457 T3 ES2290457 T3 ES 2290457T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tablet
compound
weight
tablets
tablet according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03722519T
Other languages
English (en)
Inventor
Christian-Peter Luftensteiner
Jean-Claude Bianchi
Jorg Ogorka
Oskar Kalb
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9935351&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2290457(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2290457T3 publication Critical patent/ES2290457T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una tableta que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de Compuesto (I) de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de 30% a 80% en peso del resto activo basado en el peso total de la tableta.

Description

Tableta con alta carga de fármaco.
La presente invención se refiere a tabletas farmacéuticas que comprenden 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida o sus sales farmacéuticamente aceptables y se denomina posteriormente en la presente memoria Compuesto I.
El Compuesto I tiene la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Base libre de Compuesto I y sus sales aceptables se describen en la solicitud de Patente Europea 0564409. El mesilato del Compuesto I y las formas cristalinas alfa y beta del mesilato del Compuesto I se describen en la solicitud de Patente Internacional WO 99/03854.
Típicamente, las dosificaciones diarias prescritas de mesilato del Compuesto I para el tratamiento de la leucemia son altas, por ejemplo 400-800 mg en adultos. Así, existe una necesidad de una forma de dosificación oral que sea cómoda de administrar y proporcione una cantidad de dosificación diaria de Compuesto I.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una tableta con alta carga de fármaco que comprende una cantidad eficaz de Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de aproximadamente 30% a 80%, por ejemplo de al menos aproximadamente 35, 40, 45, 50 ó 55% a aproximadamente, por ejemplo, 60, 65, 70, 75 u 80%, preferiblemente más de 55%. En particular, la cantidad de Compuesto I puede variar de 45 a 80%, por ejemplo de 50 a 70% en peso basado en el peso total de la tableta.
El Compuesto I puede estar en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo la forma del monomesilato. El resto activo corresponde al Compuesto I en forma de base libre. Por ejemplo, 119,5 mg de sal de mesilato del Compuesto I corresponden a 100 mg de resto activo de base libre de Compuesto I.
La presente invención también proporciona una tableta que comprende
(a)
una cantidad farmacológicamente eficaz de Compuesto I, y
(b)
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de tabletas, en donde que la cantidad de Compuesto I o su sal farmacéuticamente aceptable, calculada como el porcentaje del contenido en peso del resto activo basado en el total de la tableta, es de aproximadamente 30% a 80%, por ejemplo de al menos aproximadamente 35, 40, 45, 50 o 55% a aproximadamente, por ejemplo, 60, 65, 70, 75 u 80%, preferiblemente más de 55%. En particular, la cantidad de Compuesto I puede variar de 45 a 80%, por ejemplo de 50 a 70% en peso del resto activo basado en el peso total de la tableta.
En un aspecto, la presente invención proporciona una tableta en la que el Compuesto I está en forma cristalina.
En un aspecto adicional de la invención, se usa la sal de monomesilato del Compuesto I.
En una modalidad preferida de la invención, la sal de monomesilato del Compuesto I está en forma cristalina, por ejemplo la forma cristalina alfa o beta, lo más preferiblemente, la sal de monomesilato del Compuesto I está en la forma cristalina beta. Uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en las tabletas, por ejemplo los usados convencionalmente, por ejemplo (1.1) al menos un aglutinante, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, (1.2) al menos un desintegrante, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo Crospovidone®, (1.3) al menos un deslizante, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, (1.4) al menos un lubricante, por ejemplo estearato magnésico y/o (1.5) un revestimiento básico. En la tableta de acuerdo con la presente invención, se usa celulosa microcristalina como un aglutinante.
\newpage
Se hace referencia a la bibliografía extensiva sobre la materia para estos y otros excipientes y procedimientos mencionados en la presente memoria, véanse, en particular, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, editado por H.P. Fiedler, 4ª Edición, Edito Cantor, Aulendorf y ediciones previas que se incorporan en la presente memoria mediante referencia.
Los aglutinantes (1.1) incluyen, pero no se restringen a, almidones, por ejemplo almidón de patata, trigo o maíz; celulosa microcristalina, por ejemplo productos tales como Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®; hidroxipropilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa Type 2910 USP, hipromelosa y polivinilpirrolidona, por ejemplo, Povidone® K30 de BASF. Preferiblemente, se usa hidroxipropilmetilcelulosa Type 2910 USP.
Desintegrantes (1.2) adecuados de acuerdo con la invención incluyen, pero no se restringen a, almidón de maíz; CMC-Ca; CMC-Na; celulosa microcristalina; PVP reticulada, por ejemplo como la conocida y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Crospovidone®, Polyplasdone®, disponibles comercialmente de the ISP company, o Kollidon® XL; ácido algínico; alginato sódico; y goma guar. Preferiblemente, se usa PVP reticulada, por ejemplo Crospovidone®.
Como deslizantes (1.3), pueden usarse uno o más de los siguientes: sílice; sílice coloidal, por ejemplo sílice coloidal anhidra, por ejemplo Aerosil® 200, trisilicato magnésico, celulosa en polvo, almidón y talco. Preferiblemente, se usan sílice coloidal anhidra o/y dióxido de silicio coloidal.
Como lubricantes (1.4) pueden usarse uno o más de los siguientes estearato de Mg, Al o Ca, PEG 4000-8000 y/o talco. Preferiblemente, se usa estearato magnésico.
Uno o más de estos excipientes pueden seleccionarse y usarse teniendo en cuenta las propiedades deseadas particulares de la tableta mediante experimentación habitual.
De acuerdo con la presente invención, la cantidad de aglutinante (1.1) puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a 40%, preferiblemente de 1 a 30%, en particular de 1 a 25% en peso basado en el peso total de la tableta.
La cantidad de desintegrante (1.2) puede variar dentro de un intervalo de 5 a 40%, por ejemplo de 10 a 35% en peso basado en el peso total de la tableta.
La cantidad de deslizante (1.3) puede variar dentro de intervalos de 0,1 a 10%, en particular de 0,1 a 5%, por ejemplo de 0,5 a 3% en peso basado en el peso total de la tableta o de 2 a 40% en peso basado en el peso total de la tableta.
La cantidad de lubricante (1.4) puede variar dentro de un intervalo de 0,1 a 5%, por ejemplo de 0,5 a 2% en peso basado en el peso total de la tableta.
La cantidad de revestimiento básico (1.5) puede variar de 1 a 10%, preferiblemente de 1,5 a 5% en peso basado en el peso total de la tableta.
Se apreciará que cualquier excipiente dado puede servir para más de una función, por ejemplo, como desintegrante, aglutinante, deslizante y/o lubricante.
En un aspecto preferido de la invención, la tableta comprende los siguientes excipientes, uno o más aglutinantes en una cantidad total de aproximadamente 1% a 25% en peso basado en el peso total de la tableta, uno o más desintegrantes en una cantidad total de aproximadamente 10% a 35% en peso basado en el peso total de la tableta, uno o más deslizantes en una cantidad total de aproximadamente 0,5% a 3% en peso basado en el peso total de la tableta y/o uno o más lubricantes en una cantidad total de aproximadamente 0,5% a 2% en peso basado en el peso total de la tableta.
Las cantidades absolutas de cada excipiente y las cantidades con relación a otros excipientes dependen de forma similar de las propiedades deseadas de la tableta y también pueden elegirse mediante experimentación habitual. Por ejemplo, la tableta puede elegirse para exhibir liberación acelerada y/o retardada de Compuesto I con o sin control cuantitativo de la liberación de agente activo.
Preferiblemente, la tableta se elige para exhibir liberación inmediata del Compuesto I, por ejemplo, la forma cristalina beta de la sal de monomesilato del Compuesto I.
Los presentes inventores han encontrado dificultades en la producción de tabletas de Compuesto I debido a los altos valores de friabilidad y la escasa resistencia a la abrasión. Además, la flexibilidad en la cantidad de excipientes, por ejemplo desintegrantes, está limitada debido a la alta carga de fármaco del producto. Así, todavía existe una necesidad de formas de dosificación de Compuesto I comercialmente aceptables para administración oral con comodidad y aceptación buenas del paciente.
De acuerdo con la presente invención se ha encontrado ahora inesperadamente que pueden obtenerse tabletas galénicas estables y cómodas que comprenden Compuesto I. Los presentes solicitantes han encontrado que pueden obtenerse formas de dosificación sólidas orales farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, que son particularmente cómodas de administrar y estables, mediante la preparación de tabletas por métodos de compresión. Más específicamente las tabletas de la invención pueden prepararse mediante granulación, preferiblemente granulación en húmedo, seguida por métodos de compresión. El Compuesto I, especialmente la sal de mesilato, exhibe gran tamaño de partícula, por ejemplo, teniendo 60% del material de partida de Compuesto I un tamaño de partícula mayor o igual a 100 \mum, por ejemplo, 90% de las partículas son menores o iguales a 420 \mum. El procedimiento de granulación en húmedo se realiza habitualmente con un material de partida de un tamaño de partícula inferior a
100 \mum.
Es característico de la tableta de acuerdo con la invención que contenga un alto contenido de Compuesto I dada la cantidad relativamente pequeña de excipientes. Esto permite la producción de tabletas físicamente pequeñas. La cantidad total de excipientes en una dosificación unitaria dada puede ser aproximadamente 70% en peso o menos basado en el peso total de la tableta, más particularmente aproximadamente 50% o menos. Preferiblemente, el contenido de excipientes está en el intervalo de aproximadamente 30 a 55%, más particularmente de 35 a 50% en peso basado en el peso total de la tableta.
Las tabletas de acuerdo con la invención proporcionan sorprendentemente la administración de Compuesto I en un tamaño menor del que hasta ahora era posible para una dosis unitaria dada de Compuesto I. Las tabletas de la invención son, a pesar de la alta carga de fármaco, pequeñas y, por lo tanto, cómodas de administrar. Esto conduce a una mejor aceptación por el paciente.
En otra modalidad esta invención proporciona una tableta que comprende de 50 mg a 600 mg de Compuesto I, por ejemplo de 100 mg a aproximadamente 400 mg. Lo más preferiblemente, las tabletas de acuerdo con la invención son tabletas que contienen 100 mg y/o tabletas que contienen 400 mg de Compuesto I.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona tabletas que contienen una cantidad de mesilato del Compuesto I, por ejemplo la forma cristalina alfa de mesilato del Compuesto I y/o la forma cristalina beta de mesilato del Compuesto I, igual a 100 mg y/o 400 mg de base libre de Compuesto I. Lo más preferiblemente, la forma de mesilato del Compuesto I usada para la tableta de acuerdo con la invención es la forma cristalina beta.
De acuerdo con la invención, el procedimiento para la preparación de las tabletas consiste en formar una fase interna, mezclarla junto con una fase externa, comprimir la mezcla obtenida y opcionalmente revestir la tableta.
La fase interna comprende Compuesto I. Preferiblemente, la fase interna comprende Compuesto I y uno o más excipientes, más preferiblemente uno o más aglutinantes y lo más preferiblemente la cantidad de uno o más aglutinantes en la fase interna está variando de aproximadamente 1 a 30%, preferiblemente de 1 a 20% y más preferiblemente de 1 a 15%. Los aglutinantes de la fase interna de acuerdo con la invención son preferiblemente celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de celulosa microcristalina en la fase interna puede variar de aproximadamente 10 a 29%, en particular de 12 a 14% en peso basado en el peso total de la tableta. La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en la fase interna puede variar de 1 a 5%, preferiblemente de 1 a 2% en peso basado en el peso total de la tableta. El Compuesto I y los excipientes farmacéuticamente aceptables de la fase interna se mezclan entre sí con agua y la mezcla se procesa para la granulación, por ejemplo usando un granulador de alto cizallamiento en húmedo para formar los granulados húmedos. Los granulados húmedos pueden a continuación secarse, por ejemplo usando un secador de lecho fluido.
La presente invención trata de un procedimiento para la preparación de tabletas que comprenden una fase externa. La fase externa consiste en una mezcla de la fase interna con uno o más excipientes. La fase interna y uno o más excipientes de la fase externa se mezclan entre sí usando, por ejemplo, un mezclador de difusión. Preferiblemente, se añaden uno o más aglutinantes. Lo más preferiblemente, se añade celulosa microcristalina. Aún más preferiblemente, se añade celulosa microcristalina en el intervalo de 1 a 10% en peso basado en el peso total de la tableta. En una modalidad preferida de la invención, en la fase externa, la cantidad de celulosa microcristalina es de alrededor de 5% en peso basado en el peso total de la tableta. La fase externa de acuerdo con la invención también puede contener uno o más desintegrantes, lo más preferiblemente Crospovidone®. En una modalidad preferida, la cantidad de desintegrante en la fase externa está variando de aproximadamente 10 a 30%, preferiblemente de 12 a 25%, lo más preferiblemente aproximadamente 15%.
En un aspecto particular de la invención, uno o más deslizantes se incorporan en la fase externa.
De acuerdo con la invención, uno o más lubricantes se incorporan en la fase externa.
En un aspecto adicional de la invención, las tabletas forman mediante la compresión de la mezcla de las fases interna y externa usando, por ejemplo, una prensa para tabletas.
Opcionalmente, las tabletas pueden revestirse, preferiblemente como se describe posteriormente en la presente memoria.
En una modalidad de la invención, el procedimiento para la preparación de una tableta comprende
(a)
formar una fase interna que comprende
(i)
mezclar el Compuesto I junto con excipientes farmacéuticamente aceptables,
(ii)
granular en húmedo,
(b)
formar una fase externa que comprende
(iii)
añadir excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales a la fase interna y mezclar,
(c)
formar la tableta
(iv)
comprimiendo la mezcla obtenida en la etapa (iii) y, opcionalmente,
(d)
revestir.
Más específicamente, en un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende:
(i)
mezclar el Compuesto I y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno o más aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina, en un mezclador de alto cizallamiento;
(ii)
añadir agua, someter la mezcla a humedecimiento/amasado, por ejemplo en un mezclador de alto cizallamiento, tamizar usando un molino tamizador con un propulsor giratorio, y secar, por ejemplo en un secador de lecho fluidizado;
(iii)
añadir excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo excipientes tamizados, tales como uno o más desintegrantes, por ejemplo Crospovidone®, uno o más aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina, uno o más deslizantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, y mezclar, por ejemplo en un mezclador de difusión;
(iv)
añadir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como uno o más lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, tamizar, por ejemplo tamizar a mano, por ejemplo a 900 \mum, y mezclar, por ejemplo en un mezclador de difusión;
(v)
formar como tabletas la mezcla obtenida en la etapa (iv) mediante compresión, por ejemplo en una prensa para tabletas convencional, por ejemplo en una máquina de formación de tabletas excéntrica EK-0 Korsch o una máquina para formación de tabletas giratoria, preferiblemente una máquina giratoria, y
(vi)
revestir, por ejemplo en una revestidora de cuba, por ejemplo Glatt, Accela.
Por "núcleo" se entiende la fase de granulado (etapas (i) y (ii)) que incluye el Compuesto I de fármaco activo y la fase externa que consiste en los excipientes.
Por "peso total de la tableta" se entiende el peso de una tableta que es las fases interna y externa y el revestimiento (si existe).
De acuerdo con la invención, el procedimiento de revestimiento puede realizarse a baja temperatura, por ejemplo entre 30 y 40ºC, preferiblemente entre 32 y 39ºC, lo más preferiblemente a una temperatura que varía de alrededor de 35 a alrededor de 38ºC. El procedimiento de revestimiento puede realizarse con una velocidad de pulverización preferiblemente en el intervalo de 30 a 105 g de dispersión de revestimiento por kg de núcleos por hora, preferiblemente de 35 a 105 g. Se ha encontrado sorprendentemente que no se producía hinchamiento de los desintegrantes, por ejemplo Crospovidone®, ni adherencia de los núcleos durante la pulverización de la mezcla de revestimiento, como sería esperado por el experto en la técnica al procesar a bajas temperaturas.
Por otra parte, las tabletas exhiben resistencia a la abrasión mejorada. La estabilidad física y química puede probarse de manera convencional, por ejemplo, las tabletas pueden probarse según están mediante medida de la disolución, la friabilidad, el tiempo de desintegración, el ensayo para productos de degradación del Compuesto I, la apariencia y/o la microscopía, por ejemplo después del almacenamiento a temperatura ambiente, es decir 25ºC, y/o el almacenamiento a 40ºC.
Los núcleos de tableta pueden variar en conformación y ser, por ejemplo, redondos, ovalados, oblongos, cilíndricos o cualquier otra conformación adecuada. Una característica de las tabletas de acuerdo con la invención es su pequeño tamaño teniendo en cuenta la cantidad de Compuesto I o sal de Compuesto I contenida en las mismas.
En una modalidad preferida de la invención, las tabletas obtenidas mediante el método de compresión descrito anteriormente son redondas u ovaladas. Los bordes de las tabletas pueden estar biselados o redondeados. Lo más preferiblemente, las tabletas son ovoides y/o redondeadas. Las tabletas de acuerdo con la invención pueden tener una muesca. Las tabletas ovoides pueden ser de dimensión pequeña, por ejemplo de 10 a 20 mm de longitud, preferiblemente de 15 a 20 mm, lo más preferiblemente de 17 a 19 mm; de 5 a 10 mm de anchura, preferiblemente de 6,5 a 8 mm. El grosor de la tableta es de 4 a 8 mm, preferiblemente de 6 a 8 mm. Se usan fuerzas de compresión de entre 10 y 20 kN para preparar la tableta comprimida, preferiblemente de 12 a 18 kN. Preferiblemente, la tableta ovoide contiene 400 mg de Compuesto I. La tableta redonda puede ser de las siguientes dimensiones, por ejemplo de 5 a 15 mm de diámetro, preferiblemente de 7 a 10 mm, lo más preferiblemente aproximadamente 9 mm. El grosor de la tableta puede ser de 2 a 5 mm, preferiblemente de 2,5 a 4 mm. Se usan fuerzas de compresión de entre 6 y 18 kN para preparar la tableta comprimida, preferiblemente, de 8 a 14 kN. Preferiblemente, la tableta redonda contiene 100 mg de Compuesto I. Preferiblemente, la tableta de 100 mg es una tableta con muesca, lo más preferiblemente la tableta tiene una muesca de rotura en un lado.
Las tabletas de la invención que comprenden aproximadamente 100 mg de Compuesto I pueden tener además una dureza de aproximadamente 30 a 140 N, por ejemplo de 40 a 140 N, de 30 a 100 N, de 40 a 100 N, preferiblemente de 50 a 80 N. Las tabletas de la invención que comprenden aproximadamente 400 mg de Compuesto I pueden tener una dureza de 100 a 270 N, por ejemplo de 100 a 250 N, de 160 a 270 N, de 160 a 250 N, preferiblemente de 195 a 235 N.
El tiempo de desintegración de la tableta puede ser de aproximadamente 20 min o menos. Preferiblemente, para la tableta de 100 mg de Compuesto I, el tiempo de desintegración varía de aproximadamente 2 a 10 min, preferiblemente de 4 a 10 min, por ejemplo de 4 a 8 min. Para la tableta de 400 mg de Compuesto I, el tiempo de desintegración varía preferiblemente de aproximadamente 7 a 15 min, preferiblemente de 8 a 15 min, por ejemplo de 8 a 14 min.
La friabilidad de las tabletas se mide de acuerdo con la Farmacopea de EE.UU. La friabilidad de las tabletas de acuerdo con la invención verificada siguiendo la recomendación de la Farmacopea de EE.UU. es 0%.
Las tabletas de la invención pueden además estar coloreadas y/o las tabletas o el revestimiento estar marcados a fin de impartir una apariencia individual y para hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de colorante puede servir para potenciar la apariencia así como identificar las tabletas. Colorantes adecuados para el uso en farmacia incluyen típicamente carotenoides, óxidos de hierro o clorofila. Las tabletas de la invención pueden marcarse usando un código impreso.
Los procedimientos que pueden usarse pueden ser convencionales o conocidos en la técnica o basarse en procedimientos tales como los descritos en Lachman y otros, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed, 1986, H. Sucker y otros, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4ª Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ª Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores.
Las tabletas de la invención son útiles para indicación en seres humanos del Compuesto I, por ejemplo el tratamiento antitumoral, según se indica mediante pruebas estándar. La actividad y las características de las tabletas de la invención pueden indicarse en experimentos clínicos y/o experimentos animales estándar.
Las tabletas de la invención son particularmente útiles, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos proliferativos no malignos y malignos, por ejemplo leucemias, gliomas, sarcomas, tumores de próstata, mama, gastrointestinales, pulmonares y ováricos.
Las tabletas de la invención que comprenden una cantidad farmacológicamente eficaz de Compuesto I o sal de Compuesto I pueden administrarse como el único fármaco activo o con otro fármaco activo que pueda preverse, por ejemplo junto con la administración simultánea o separada de otros fármacos.
Por otra parte, las tabletas de la invención obtenidas son estables tanto para el procedimiento de producción como durante el almacenamiento, por ejemplo durante 2 años o incluso 3 años en un envase convencional, por ejemplo envases de blíster de aluminio sellado. Menos de aproximadamente 5%, por ejemplo 2 ó 3% o menos de Compuesto I o sal de Compuesto I puede degradarse durante este tiempo según se determina en pruebas convencionales.
Las tabletas de la invención, por ejemplo las tabletas de 100 y 400 mg, son bioequivalentes con las cápsulas de gelatina dura comercializadas (100 mg) de Compuesto I. La administración de 400 mg de Compuesto I en cápsulas de gelatina dura (4 x 100 mg) en la forma de una sola tableta revestida con película es bien tolerada.
Dependiendo de la edad, el estado individual, el modo de administración y el cuadro clínico en cuestión, dosis eficaces, por ejemplo dosificaciones diarias de tabletas de la invención que comprenden, por ejemplo, 100-1000 mg, por ejemplo de 100 a 800 mg, preferiblemente de 100 a 600 mg, especialmente 400 mg de Compuesto I, se administran a pacientes de aproximadamente 70 kg de peso corporal.
La invención se refiere además a un método para administrar a un sujeto humano que necesite tal tratamiento el Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la forma de una tableta, una vez al día durante un período que supera 3 meses. La invención se refiere especialmente a un método tal en el que una dosis diaria de 100 a 1000 mg, preferiblemente de 100 a 800 mg, especialmente de 200 a 600 mg, preferiblemente 400 mg, de Compuesto I se administra a un adulto. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, la combinación de fármacos con uno o más fármacos activos, el tipo y la gravedad de la enfermedad.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto, que comprende administrar una tableta de acuerdo con la invención que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de sal de Compuesto I a un sujeto que necesite tal tratamiento, opcionalmente con la administración simultánea, secuencial o separada de otro fármaco, por ejemplo una ciclosporina, una rapamicina, una ascomicina, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico y/o micofenolato de mofetilo.
Cuando las tabletas de la invención se coadministran dentro de una terapia combinada, las dosificaciones del mesilato del Compuesto I pueden reducirse, por ejemplo, a la mitad o un tercio de sus dosificaciones cuando se usa solo.
El envase para el medicamento comprende tabletas de acuerdo con la invención e instrucciones impresas dirigidas a que una o más tabletas de Compuesto I se administren oralmente.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Formulación de Tableta (tableta de 100 mg) Composición por unidad de forma de dosificación y cantidad por partida
2 
\newpage
Tabletas de 100 mg de base libre de Compuesto I de acuerdo con la invención y de la tableta anterior se prepararon mediante granulación en húmedo de una mezcla de sal de Compuesto I con (1.1), mezclando con ^{3}(1.1), (1.2), (1.3) y (1.4), comprimiendo y revistiendo las tabletas resultantes con una dispersión acuosa de la mezcla de revestimiento (1.5).
El procedimiento de revestimiento puede realizarse a baja temperatura, por ejemplo, variando de alrededor de 35 a alrededor de 38ºC. El procedimiento de revestimiento puede realizarse con una velocidad de pulverización preferiblemente en el intervalo de 30 a 105 g de dispersión de revestimiento por kg de núcleos ("núcleo" corresponde a la fase interna y externa comprimida) por hora, por ejemplo de 35 a 105 g por kg de núcleos por h.
Ejemplo 2 Formulación de Tableta (tableta de 400 mg)
Tabletas de 400 mg de Compuesto I de acuerdo con la invención y de la siguiente tableta se prepararon mediante granulación en húmedo de una mezcla de sal de Compuesto I con (1.1), mezclando con ^{3}(1.1), (1.2), (1.3) y (1.4), comprimiendo y revistiendo las tabletas resultantes con una dispersión acuosa de la mezcla de revestimiento (1.5).
Composición por unidad de forma de dosificación y cantidad por partida
3 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de revestimiento puede realizarse a baja temperatura, por ejemplo, variando de alrededor de 35 a alrededor de 38ºC. El procedimiento de revestimiento puede realizarse con una velocidad de pulverización preferiblemente en el intervalo de 30 a 105 g de dispersión de revestimiento por kg de núcleos ("núcleo" corresponde a la fase interna y externa comprimidas) por hora, por ejemplo de 35 a 105 g por kg de núcleos por h.
Ejemplo 3 Dimensiones de las tabletas
5
6

Claims (14)

1. Una tableta que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de Compuesto (I) de fórmula (1)
7
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de 30% a 80% en peso del resto activo basado en el peso total de la tableta.
2. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tabletas.
3. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el Compuesto I de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad de 50% a 80% en peso del resto activo basado en el peso total de la tableta.
4. Una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el Compuesto I de fórmula (1) está en la forma de sal de monomesilato.
5. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el monomesilato del Compuesto I de fórmula (1) está en su forma cristalina beta.
6. Una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el excipiente comprende al menos un aglutinante.
7. Una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que los excipientes comprenden:
al menos un aglutinante en una cantidad total de 1% a 25% en peso basado en el peso total de la tableta,
al menos un desintegrante en una cantidad total de 10% a 35% en peso basado en el peso total de la tableta,
al menos un deslizante en una cantidad total de 0,5% a 3% en peso basado en el peso total de la tableta y/o
al menos un lubricante en una cantidad total de 0,5% a 2% en peso basado en el peso total de la tableta.
8. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en la que el aglutinante comprende celulosa microcristalina o hidroxipropilmetilcelulosa o una de sus mezclas.
9. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que el desintegrante comprende polivinilpirrolidona reticulada.
10. Una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el deslizante comprende dióxido de silicio coloidal y/o sílice anhidra coloidal.
11. Una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que el lubricante comprende estearato magnésico.
12. Un procedimiento para la preparación de una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, procedimiento que comprende
(i)
mezclar el Compuesto I de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables;
(ii)
granular en húmedo;
(iii)
mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla; y
(iv)
comprimir la mezcla obtenida en la etapa (iii) para formar una tableta.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la tableta está revestida.
14. Una tableta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, preparada mediante un procedimiento de granulación en húmedo.
ES03722519T 2002-04-23 2003-04-22 Tableta con alta carga de farmaco. Expired - Lifetime ES2290457T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0209265 2002-04-23
GB0209265A GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-04-23 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290457T3 true ES2290457T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=9935351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03722519T Expired - Lifetime ES2290457T3 (es) 2002-04-23 2003-04-22 Tableta con alta carga de farmaco.

Country Status (31)

Country Link
US (6) US20050267125A1 (es)
EP (1) EP1501485B1 (es)
JP (4) JP2005529126A (es)
KR (1) KR100728846B1 (es)
CN (2) CN1646103A (es)
AR (3) AR039335A1 (es)
AT (1) ATE374016T1 (es)
AU (1) AU2003229705C1 (es)
BR (1) BR0309528A (es)
CA (1) CA2483199C (es)
CY (1) CY1106996T1 (es)
DE (1) DE60316552T2 (es)
DK (1) DK1501485T3 (es)
ES (1) ES2290457T3 (es)
GB (1) GB0209265D0 (es)
GE (1) GEP20094627B (es)
HR (1) HRP20040996B1 (es)
IL (1) IL164678A (es)
MX (1) MXPA04010496A (es)
MY (1) MY136406A (es)
NO (1) NO341027B1 (es)
NZ (1) NZ536046A (es)
PE (1) PE20031045A1 (es)
PL (1) PL199779B1 (es)
PT (1) PT1501485E (es)
RU (2) RU2363450C2 (es)
SI (1) SI1501485T1 (es)
TN (1) TNSN04213A1 (es)
TW (1) TWI350184B (es)
WO (1) WO2003090720A1 (es)
ZA (1) ZA200408441B (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US8048883B2 (en) 2004-02-11 2011-11-01 Natco Pharma Limited Polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
WO2006040779A2 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Natco Pharma Limited Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib
SG160364A1 (en) 2005-03-07 2010-04-29 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
CN102048734B (zh) 2005-05-26 2013-11-20 大日本住友制药株式会社 药物组合物
ATE445392T1 (de) * 2005-08-15 2009-10-15 Siegfried Generics Int Ag Filmtablette oder granulat enthaltend ein pyridylpyrimidin
CA2662265A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
WO2008036792A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with abl tyrosine kinase inhibitors
EP1920767A1 (en) 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
BRPI0817946A2 (pt) * 2007-09-25 2015-05-05 Teva Pharma Composições de imatinibe estável
EP3067043B1 (en) 2007-11-06 2022-11-30 Novartis AG Pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor
WO2009158447A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Indiana University Research And Technology Corporation Materials and methods for suppressing and/or treating neurofibroma and related tumors
US8697702B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of Philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
WO2011160798A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof
US20130085145A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-04 Suven Life Sciences Limited Imatinib mesilate pharmaceutical tablet
MX2013001653A (es) * 2010-08-11 2013-05-22 Synthon Bv Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
CN102552268A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
CN102349874B (zh) * 2011-08-26 2013-04-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法
CN102349875A (zh) * 2011-10-11 2012-02-15 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼片的制备方法
KR20140096035A (ko) 2011-10-28 2014-08-04 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
US20150125534A1 (en) 2011-11-24 2015-05-07 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use
KR101428149B1 (ko) * 2011-12-23 2014-08-08 씨제이헬스케어 주식회사 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
US20160015708A1 (en) 2012-02-21 2016-01-21 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of imatinib mesylate
GB201204810D0 (en) 2012-03-20 2012-05-02 Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Pharmaceutical compositions
JP5928159B2 (ja) * 2012-05-28 2016-06-01 ニプロ株式会社 医薬組成物
US20150202203A1 (en) 2012-07-11 2015-07-23 Novartis Ag Method of Treating Gastrointestinal Stromal Tumors
RU2517216C2 (ru) * 2012-08-22 2014-05-27 Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
GB201304699D0 (en) 2013-03-15 2013-05-01 Remedica Ltd Pharmaceutical compositions
KR101520792B1 (ko) * 2013-04-10 2015-05-15 보령제약 주식회사 고부하 이매티닙 정제
ES2683361T3 (es) 2013-05-14 2018-09-26 Hetero Research Foundation Composiciones de Imatinib
KR102529049B1 (ko) 2013-08-14 2023-05-08 노파르티스 아게 암의 치료를 위한 조합 요법
CN104749226A (zh) * 2013-12-25 2015-07-01 辰欣药业股份有限公司 一种用电位滴定法测定甲磺酸伊马替尼含量的方法
WO2017078647A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi Pharmaceutical compositions of imatinib
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
US11285152B2 (en) 2017-07-20 2022-03-29 Kashiv Biosciences, Llc Stable oral pharmaceutical composition of imatinib
AU2020312840B2 (en) 2019-07-15 2026-01-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of imatinib
US20240173259A1 (en) * 2020-12-01 2024-05-30 Lg Chem, Ltd. Oral formulation comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid and method for preparing same
AR126164A1 (es) * 2021-06-17 2023-09-27 Lg Chemical Ltd Formulación compuesta para dosificación oral que comprende ácido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxílico

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH176497A (de) 1934-09-14 1935-04-15 Schmid Ernst Alarmvorrichtung.
US3453368A (en) * 1966-01-13 1969-07-01 Hoffmann La Roche Smaller high potency compressed tablets of ascorbic acid
US3751277A (en) * 1971-03-24 1973-08-07 Dow Chemical Co Tablet coating process and composition
US4562024A (en) 1982-07-06 1985-12-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing granulate containing poorly compressible medicinally active matter
US4639458A (en) 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
ES2039287T3 (es) * 1987-01-14 1993-09-16 Ciba-Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de un sistema terapeutico peroral para productos activos dificilmente solubles.
JPS63267731A (ja) * 1987-04-23 1988-11-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 錠剤組成物
WO1989000424A1 (en) 1987-07-22 1989-01-26 Leo Pharmaceutical Products B.V. Fusidic acid useful in the treatment of aids
YU120988A (en) 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
US4911921A (en) 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
TW225528B (es) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
US5635208A (en) 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
WO1995010264A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Tokyo Tanabe Company Limited Tablet containing enteric granules
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JP4334616B2 (ja) * 1994-09-22 2009-09-30 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法
ES2079327B1 (es) 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.
US6106865A (en) 1995-01-09 2000-08-22 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5805889A (en) * 1995-10-20 1998-09-08 Sun Microsystems, Inc. System and method for integrating editing and versioning in data repositories
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
PT1166651E (pt) 1996-02-29 2005-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Granulos de desintegracao rapida de um edulcorante sintetico contendo acido silicico e/ou dioxido de silicio
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
JP3212531B2 (ja) * 1997-03-21 2001-09-25 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤及びその製造方法
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
FI109088B (fi) 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
CN1285739A (zh) 1997-11-17 2001-02-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 高药物负荷立即和改性释放口服制剂和它们的生产方法
DE19758100B4 (de) * 1997-12-18 2006-05-04 Lichtwer Pharma Ag Verfahren zum Herstellen von Pflanzenextrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen
CA2322315C (en) 1998-03-06 2008-09-16 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
CA2239931A1 (en) 1998-07-15 2000-01-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin
JP4988088B2 (ja) * 1998-08-12 2012-08-01 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾールの骨格を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口投与形組成物を固定的に組み合わせた組成物
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
TR200101310T2 (tr) 1998-11-10 2001-10-22 Bayer Aktiengesellschaft Farmasötik moksifloksasin preparatı.
US6498153B1 (en) * 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
IT1311907B1 (it) 1999-04-06 2002-03-20 Zambon Spa Compresse deglutibili ad alto contenuto di n-acetilcisteina.
EA004872B1 (ru) 1999-08-03 2004-08-26 ЛИЛЛИ АЙКОС эЛ-эЛ-Си β-КАРБОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
US6294198B1 (en) * 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6582721B1 (en) 1999-09-17 2003-06-24 Alcon, Inc. Stable carotene-xanthophyll beadlet compositions and methods of use
JP2001139462A (ja) 1999-11-10 2001-05-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規製剤
JP2003516353A (ja) * 1999-12-08 2003-05-13 ファルマシア コーポレイション ヴァルデコキシブ組成物
DK1235558T3 (da) 1999-12-09 2006-10-09 Reckitt Benckiser Healthcare Sammenpresset tabletsammensætning, der omfatter et NSAID
ITMI992711A1 (it) 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
DE10003757A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Knoll Ag Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
HUP0204417A3 (en) 2000-03-03 2005-03-29 Ranbaxy Lab Ltd Oral ciprofloxacin-composition of controlled release
ES2312422T3 (es) 2000-03-22 2009-03-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Formulacion de comprimido de oxazolidinona.
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
RU2298418C2 (ru) 2000-04-12 2007-05-10 Новартис Аг Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза)
NZ540748A (en) 2000-06-22 2007-04-27 Novartis Ag An oral solid pharmaceutical composition comprising valsartan and a filler in a weight ratio from 2:1 to 1:1
JP4698000B2 (ja) 2000-06-27 2011-06-08 旭化成ケミカルズ株式会社 水易溶性薬物含有錠剤
ATE492293T1 (de) 2001-02-27 2011-01-15 Senju Pharma Co Arzneimittelfreisetzungssystem aus einem biologisch abbaubaren polymer
WO2003084543A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-16 Virginia Commonwealth University Combination of glivec(sti571) with a cyclin-dependent kinase inhibitor, especially flavopiridol in the treatment of cancer
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2405540C1 (ru) 2010-12-10
AU2003229705B2 (en) 2007-01-25
BR0309528A (pt) 2005-02-15
EP1501485A1 (en) 2005-02-02
NZ536046A (en) 2007-08-31
JP2015143250A (ja) 2015-08-06
US9011911B2 (en) 2015-04-21
KR100728846B1 (ko) 2007-06-14
RU2363450C2 (ru) 2009-08-10
WO2003090720A1 (en) 2003-11-06
CN101653424A (zh) 2010-02-24
US20100203133A1 (en) 2010-08-12
CA2483199C (en) 2010-08-17
JP2013079271A (ja) 2013-05-02
AR072755A2 (es) 2010-09-22
KR20040101550A (ko) 2004-12-02
ATE374016T1 (de) 2007-10-15
EP1501485B1 (en) 2007-09-26
AU2003229705A1 (en) 2003-11-10
JP2010031019A (ja) 2010-02-12
DE60316552D1 (de) 2007-11-08
DK1501485T3 (da) 2007-12-27
HK1073253A1 (en) 2005-09-30
TNSN04213A1 (en) 2007-03-12
HRP20040996A2 (en) 2005-06-30
MY136406A (en) 2008-09-30
PT1501485E (pt) 2007-12-18
GEP20094627B (en) 2009-03-10
IL164678A0 (en) 2005-12-18
NO20045072L (no) 2005-01-20
US20160101105A1 (en) 2016-04-14
GB0209265D0 (en) 2002-06-05
JP2005529126A (ja) 2005-09-29
AR039335A1 (es) 2005-02-16
TW200404009A (en) 2004-03-16
ZA200408441B (en) 2005-08-31
PL199779B1 (pl) 2008-10-31
AR084101A2 (es) 2013-04-24
CY1106996T1 (el) 2012-09-26
IL164678A (en) 2014-02-27
JP5798269B2 (ja) 2015-10-21
JP5752107B2 (ja) 2015-07-22
MXPA04010496A (es) 2004-12-13
TWI350184B (en) 2011-10-11
RU2004134323A (ru) 2005-08-10
HRP20040996B1 (hr) 2010-11-30
CA2483199A1 (en) 2003-11-06
US20120177737A1 (en) 2012-07-12
DE60316552T2 (de) 2008-07-03
US20140135340A1 (en) 2014-05-15
SI1501485T1 (sl) 2008-08-31
AU2003229705C1 (en) 2017-09-07
US20050267125A1 (en) 2005-12-01
NO341027B1 (no) 2017-08-07
US20150209291A1 (en) 2015-07-30
PE20031045A1 (es) 2004-02-10
PL371495A1 (en) 2005-06-27
CN1646103A (zh) 2005-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2290457T3 (es) Tableta con alta carga de farmaco.
ES2326167T3 (es) Comprimidos dispersables de deferasirox.
ES2329971T3 (es) Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de paracetamol.
TW555560B (en) Solid oral dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide
JP7036856B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP2013536243A5 (es)
ES2197676T3 (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden ibuprofeno y domperidona.
ES2286716T3 (es) Composicion farmaceutica de liberacion controlada y proceso para preparar la misma.
AU2007201830C1 (en) High drug load tablet
EP4536191A1 (en) Ebselen containing oral dosage forms
JP2024533852A (ja) 抗線維化組成物
HK1073253B (en) High drug load tablet