ES2290489T3 - Un nuevo proceso para la preparacion de los derivados de la eotilona. - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de los derivados de laProceso para la preparación de los derivados de la epotilona de fórmula 9 (Ver fórmula) en donde R1 epotilona de fórmula 9 (Ver fórmula) en donde R1 es metil y R2 tiene el significado de un aril no ses metil y R2 tiene el significado de un aril no sustituido o sustituido, un heteroaril no sustituidustituido o sustituido, un heteroaril no sustituido o sustituido o un radical heterocíclico no sustio o sustituido o un radical heterocíclico no sustituido o sustituido fusionado a un núcleo de bencentuido o sustituido fusionado a un núcleo de benceno y las sales de estos con cationes metálicos, caro y las sales de estos con cationes metálicos, caracterizados por a) hacer reaccionar un compuesto dacterizados por a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 (Ver fórmula) en donde R2 tiene lose la fórmula 1 (Ver fórmula) en donde R2 tiene los significados dados arriba y el grupo mesilato se significados dados arriba y el grupo mesilato se puede reemplazar por un grupo tosilato y el grupo puede reemplazar por un grupo tosilato y el grupo mesilato se puede reemplazar por un grupo tosilatomesilato se puede reemplazar por un grupo tosilato y similares y (Ver fórmula) es un grupo protector y similares y (Ver fórmula) es un grupo protector alcohol, con un compuesto derivado del sultam de alcohol, con un compuesto derivado del sultam de la fórmula 2 como, por ejemplo, (Ver fórmula) la fórmula 2 como, por ejemplo...

Description

Un nuevo proceso para la preparación de los derivados de la epotilona.
La invención se relaciona con un nuevo proceso para la producción de derivados de la epotilona que no tienen solamente el sustituyente 2-metiltiazol pero, por ejemplo, otros sustituyentes heteroaril o aril o radicales heterocíclicos fusionados a un núcleo de benceno y el metil como sustituyente en la posición-12 dentro de la estructura de la epotilona.
Las epotilonas (macrólidos de 16-miembros que inicialmente se aislaron del mycobacterium Sorangium cellulosum) representan una clase de prometedores agentes anti-tumor, y se ha encontrado que son potentes contra varias líneas de cáncer, que incluyen líneas celulares de cáncer de pecho.
Estos agentes tienen el mismo mecanismo de acción biológica que el Taxol, un medicamento anti-cáncer actualmente utilizado como terapia primaria para el tratamiento de cáncer de pecho y se ha reportado que son más potentes que el Taxol.
Aplicaciones potenciales de las epotilonas son el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, malaria y enfermedades causadas por los organismos gram-negativos. En particular, las epotilonas son apropiadas para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
El término "enfermedad proliferativa" se relaciona especialmente a enfermedades de tumor sólido, tumores líquidos, por ejemplo leucemia, y psoriasis.
El término "enfermedad de tumor sólido" especialmente significa cáncer de pecho, cáncer de colon y generalmente el tracto Gl que incluye cáncer gástrico, hepatoma; cáncer de pulmón, en particular cáncer de pulmón de célula-pequeña y cáncer de pulmón de célula-no-pequeña, cáncer renal, mesotelioma, glioma, carcinoma de célula escamosa de la piel, cáncer de cabeza y cuello, cáncer genitourinario, por ejemplo cáncer cervical, uterino, de ovarios, testículos, próstata o de vejiga; enfermedad de Hodgkin, síndrome carcinoide o sarcoma de Kaposi.
Los derivados de la epotilona ya se describen, por ejemplo, en WO 97/19086. Estos derivados se producen a partir de la epotilona natural A y B.
La síntesis total de la epotilona A se describe por Schinzer et al in Chem. Eur. J. 1996, 2, No- 11, 1477-1482. Otra síntesis de la epotilona A y B y los derivados se describe por K.C. Nicolaou et al. en Angew. Chem. 1997, 109, 170-172 y Nature, Vol. 387,1997, 268-272.
En Chem. Commun. 1997, pp. 2343-2344, K.C. Nicolaou et al se describe una síntesis total del 26-hidroxi-epotilone B y los compuestos relacionados que involucran una reacción de olefinación Wittig selectiva, una reacción aldólica y macrolactonización como etapas clave. Con más detalle la síntesis total del 26-hidroxi-epotilone B y los análogos relacionados vía una estrategia basada en la macrolactonización se ha descrito en Tetrahedron 54 (1998), 7127-7166 by K.C. Nicolaou et al.
Adicionalmente en WO 98/25029 K.C. Nicolaou et al describe y reivindica la síntesis de la epotilona A, epotilone B, los análogos de la epotilona, bibliotecas de análogos de la epotilona utilizando químicas de fase sólida y fase en solución.
WO-A-02 30356 revela los métodos para usar en la producción de las epotilonas y análogos y los derivados de estos. Un método general de acuerdo con la presente invención ampliamente comprende realizar una condensación de aldol de un primer compuesto con un segundo compuesto, por lo tanto formar un tercer compuesto seleccionado y realizar una macrolactonización del tercer compuesto.
La modalidad y objetivo de la presente invención es vencer todos los inconvenientes de los procesos conocidos y proporcionar un proceso más simple y mejorado para la preparación de las epotilonas y los derivados de la epotilona y las sales de estos mencionados arriba, que también sea factible a escala industrial acortando la secuencia de la ruta sintética y el proceso que constituye una base de la producción total alta en promedio y proporcionar los precursores y productos finales de alta pureza.
\newpage
Una síntesis-para la preparación de los derivados de la epotilona de la fórmula 9
1
En donde
R_{1} es metil, y
R_{2} tiene el significado de un aril no sustituido o sustituido, un heteroaril no sustituido o sustituido o un radical heterocíclico no sustituido o sustituido fusionado a un núcleo de benceno, y las sales de estos.
El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 6, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión que son ya sea no ramificados o ramificados con ramificación simple o múltiple.
R_{2} como aril no sustituido o sustituido es preferiblemente un radical aromático con 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenil, naftil, fluorofenil o fenantrenil, por lo cual el dicho radical es no sustituido o es sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente hasta tres, en primer lugar uno o dos sustituyentes, especialmente aquellos seleccionados del amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; alquil inferior, especialmente metil o también etil o propil; halógeno-alquil inferior, especialmente trifluorometil; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi o también etoxi; fenil-alcoxi inferior, especialmente benziloxi; nitro, ciano, alcoxi C_{8}-C_{12}, especialmente n-deciloxi, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, tal como N-metil- o N-ter-butilcarbamoil, alcanoil inferior, tales como acetil, feniloxi, halógeno-alquiloxi inferior, tales como trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonil inferior, tales como etoxicarbonil, alquilmercapto inferior, tales como metil-mercapto, halógeno-alquilmercapto inferior, tales como trifluorometilmercapto, hidroxi-alquil inferior, tales como hidroximetil o 1-hidroximetil, alcanosulfonil inferior, tales como metanosulfonil, halógeno- alcanosulfonil inferior, tales como trifluorometanosulfonil, fenilsulfonil, dihidroxibora (-B(OH)_{2}), 2-metil-pirimidin-4,il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1 H-pirazol-3-il, 1-metil-piirazol-3-il; y alquilenodioxi inferior que se une a dos átomos de carbono adyacentes, tal como metilenodioxi.
R_{2} como aril es especialmente fenil.
Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, en particular flúor o cloro.
Siendo R_{2} un heteroaril no sustituido o sustituido, por ejemplo, un radical seleccionado de las siguientes estructuras:
2
200
en donde
Rx es acil;
R_{2} como radical heterocíclico que se fusiona a un núcleo de benceno es un radical seleccionado por ejemplo de los radicales de fórmula
3
y
4
La nueva síntesis comprende las siguientes secuencias:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{2} tiene los significados dados arriba y el grupo mesilato se puede reemplazar por un grupo tosilato y similares
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
y es un grupo protector alcohol preferiblemente un grupo protector silil, más preferiblemente cualquiera de los grupos que forman sililéter enumerados después y más preferiblemente un grupo protector alquil inferior silil preferiblemente seleccionado de TES, TBDS, TPS, con un compuesto derivado sulfam de la fórmula 2 como, por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
\vskip1.000000\baselineskip
100
es un grupo protector alcohol preferiblemente un grupo protector silil, más preferiblemente cualquiera de los grupos que forman sililéteres enumerados después y más preferiblemente un grupo protector silil alquil inferior preferiblemente seleccionado de TES, TBDS, TPS, en una reacción aldólica selectiva en la presencia de un ácido de Lewis y la adición de una base en un solvente inerte a temperaturas inferiores entre -50 a -100ºC y después a temperaturas elevadas entre -20 a +20ºC obteniendo un compuesto de fórmula 3
8
en donde R_{2} tiene los significados dados arriba.
El compuesto de la fórmula 2 según lo proporcionado anteriormente se puede reemplazar por un compuesto de la fórmula 2
en donde
101
es un grupo protector alcohol preferiblemente un grupo protector silil, más preferiblemente cualquiera de los grupos que forman sililéteres enumerados después y más preferiblemente un grupo protector alquil inferior silil preferiblemente seleccionado de TES, TBDS, TPS.
Los compuestos de la fórmula 3 se utilizan como intermediarios para la próxima etapa b) de la secuencia del proceso, y
b) los compuestos obtenidos de la anterior fórmula 3 se hacen reaccionar a temperaturas entre -70 y +25ºC en la presencia de un compuesto que forma el silil-éter y en la presencia de los compuestos que forman la 2,6-lutidina de la fórmula 4
9
en donde R_{2} y
102
tienen los significados dados arriba. Los compuestos de la fórmula 4 se utilizan como precursores para la próxima etapa c) de la secuencia del proceso, y
c) conversión un compuesto anterior de la fórmula 4 para el ácido carboxílico dividiendo el grupo auxiliar quiral con TBAOH/H_{2}O_{2} en DME o LiO_{2}H en THF/MeOH/H_{2}O obteniendo el compuesto de la fórmula 5
10
en donde R_{2} y
103
tienen los significados dados arriba.
Los compuestos obtenidos de la fórmula 5 se utilizan como otros intermediarios para la próxima etapa d) de la secuencia del proceso, y
d) hacer reaccionar un compuesto de la anterior fórmula 5 con un reactivo reductor en un solvente inerte que divide el grupo mesilato o grupo tosilato o similares obteniendo un compuesto de la fórmula 6
11
en donde R_{2} y
104
tienen los significados dados arriba.
Los compuestos obtenidos de la fórmula 6 se utilizan como intermediarios para la próxima etapa e) de la secuencia del proceso, y
e) hidrolizar los compuestos tri-protegidos tris-sililéter de la anterior fórmula 6 con un reactivo de desililación o un ácido en un solvente inerte o una mezcla de estos, por ejemplo TASF o HF\cdotpiridina en THF, obteniendo un compuesto desililado selectivamente de la fórmula 7
12
en donde R_{2} y
105
tienen los significados dados arriba. Los compuestos de la fórmula 7 se utilizan como precursores para la próxima etapa f) de la secuencia del proceso, y
f) macrolactonización de los compuestos obtenidos de la fórmula 7 de acuerdo con las condiciones descritas por M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obteniendo un derivado de la epotilona completamente protegido de la fórmula 8
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
en donde R_{2} y
106
tienen los significados definidos arriba.
Los compuestos obtenidos de la fórmula 8 se utilizan como precursores para la próxima etapa g) de la secuencia del proceso, y
g) tratamiento de un compuesto obtenido de la fórmula 8 con HF\cdotpiridina en un solvente inerte a temperaturas entre 0º-30ºC y que divide ambos grupos protectores silil éter obteniendo los derivados de la epotilona de la fórmula 9
14
en donde R_{1} es metil y R_{2} tiene los significados descritos arriba y opcionalmente la conversión de los compuestos de la fórmula 9 en una sal con cationes metálicos por métodos convencionales.
La transformación de la epotilona B en la lactama correspondiente se revela en el Esquema 21 (páginas 31 y 32) y el Ejemplo 3 de WO99/02514 (páginas 48-50). Se puede lograr análogamente, la transformación de un compuesto de la fórmula 9 que es diferente de la epotilona B en el compuesto lactama correspondiente.
Los solventes inertes mencionados en una de las etapas de reacción a) a g) abarcan, pero no se limitan a metanol, etanol, propanol, diclorometano, dicloroetano, DMF, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, piridina, acetato de etilo, acetona o t-butil-metil éter (TBME), hexano o heptano y similares y mezclas de estos.
Las bases orgánicas mencionadas en una de las etapas de reacción a) a g) abarcan, pero no se limitan a aminas orgánicas tales como mono-, di- o tri-alquil-aminas no sustituidas o hidroxi-sustituidas, especialmente mono-, di- o tri-alquil inferior-aminas, por ejemplo metilamina, dimetilamina, din-propilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina y di-isopropiletilamina (iPr_{2}Net), como heterociclos de nitrógeno, etilen-imina, pirrolidina, piperidina y morfolina, especialmente 4- dimetilamino-piridina (DMAP), piridina, 2,6-lutidina, 2,6-di-ter-butilpiridina y similares.
Las bases metalo-orgánicas son por ejemplo LDA (litio diisopropilamina), BuLi, sec.BuLi, KHMDS, LiHMDS, o NaHMDS.
Los agentes reductores son por ejemplo DIBAL-H (diisobutilaluminio-hidruro), LiAlH_{4} (Litioaluminio-hidruro), litio trietilboro-hidruro y similares.
107
son grupos protectores alcohol, comúnmente utilizados en síntesis orgánica y deberían proteger los grupos hidroxi funcionales contra las reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos silil-éter formados son por ejemplo grupos protectores estándar utilizados muy comúnmente en síntesis orgánica y preferiblemente un grupo protector silil es el alquilsilil inferior más preferiblemente un grupo protector silil se selecciona de TMS (trimetil-silil), TES(trietil-silil), TPS(tri-n-propilsilil), TBDS(terciario-butil-dimetilsilil), DEIPS(dietil-isopropil-silil), IPDMS(dimetil-isopropil-silil), TDS(hexil-dimetilsilil), TIPS(tri-isopropil- silil), THP (tetrahidropiranil-silil) o similares, preferiblemente TES, TPS o TBDMS más preferiblemente TPS. Sí un compuesto contiene más de un grupo protector, los grupos protectores se seleccionan independientemente uno del otro y pueden ser todos iguales, todos diferentes o cualquier combinación de estos, preferiblemente los grupos protectores son todos iguales, más preferiblemente los grupos protectores serán TPS.
El término sales metálicas farmacéuticamente aceptables contempla las sales formadas con los iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro y cinc. Las sales se preparan por métodos convencionales.
Los ácidos apropiados para dividir los grupos bis-trimetilsilaniloxi del compuesto de la fórmula 4 por hidrólisis son ácidos orgánicos débiles que no abren el anillo del epóxido de la estructura de la epotilona y son por ejemplo ácido acético diluido, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adipico, ácido pimelico, ácido suberico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido mandélico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, especialmente ácido cítrico y similares. Especialmente se puede mencionar HF\cdotpiridina en THF o HF\cdotpiridina en piridina.
Los grupos auxiliares quirales utilizados para la reacción aldólica de acuerdo con a) de la secuencia del proceso son por ejemplo el grupo auxiliar sultam o los grupos oxazolidinona, por ejemplo
15
especialmente
16
y otros conocidos grupos auxiliares quirales.
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Las etapas de reacción a) a g) de la mencionada secuencia del proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula 9 se realizan con más detalle según lo descrito a continuación:
a)
Los compuestos de la fórmula 1 se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula 2 por ejemplo en la presencia de TiCl_{4} y la base de Hünig (iPr_{2}NET) en diclorometano a una temperatura de -78ºC y después a una temperatura de 0ºC obteniendo los nuevos compuestos de la fórmula 3.
b)
Los compuestos obtenidos de la fórmula 3 se hacen reaccionar con un compuesto silil-éter que forma por ejemplo TPSCl, TBDMSOTf en la presencia de 2,6-lutidina a temperaturas entre -20º y 25ºC, especialmente a una temperatura de -10ºC en diclorometano como solvente inerte, formando los compuestos de la fórmula 4.
c)
Los compuestos obtenidos de la fórmula 4 se convierten al ácido carboxílico dividiendo el grupo auxiliar sultam con TBAOH/H_{2}O_{2} en DME o LiO_{2}H en THF/MeOH/H_{2}O obteniendo un compuesto de la fórmula 5.
d)
Los compuestos obtenidos de la fórmula 5 se hacen reaccionar con LiBHET_{3} como reactivo reductor en THF como solvente inerte para dividir el mesilato o grupo tosilato o similares, obteniendo un compuesto de la fórmula 6.
e)
Los compuestos obtenidos de la fórmula 6 se hidrolizan con un reactivo de desililación, especialmente con TASF o un ácido orgánico, especialmente HF-piridina en un solvente inerte, por ejemplo piridina o THF, obteniendo los compuestos de la fórmula 7.
f)
Los compuestos obtenidos de la fórmula 7 se macrolactonizan de acuerdo con Yamaguchi et al, por ejemplo tratando el hidroxi ácido con Et_{3}N y 2, 4,6-triclorobenzoil cloruro a una temperatura inferior, por ejemplo 0ºC y después la mezcla de reacción se adiciona a una solución de 4-DMAP en tolueno y la temperatura se incrementa a ca. 75ºC obteniendo los compuestos de la fórmula 8.
g)
Los derivados de la epotilona protegidos obtenidos de la fórmula 8 se tratan con HF\cdotpiridina en piridina como el solvente inerte y después de la división de ambos grupos protectores silil éter (TPS, TES, TBDMS), se obtienen los derivados de la epotilona de la fórmula 9,
en donde R_{1} es metil y R_{2} tiene los significados descritos arriba y opcionalmente la conversión de los compuestos de la fórmula 9 en donde R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos bajo la fórmula 9 en una sal con cationes metálicos por métodos convencionales.
Los compuestos iniciales utilizados para la secuencia del proceso de la fórmula 1 en donde R_{2} tiene el significado de un aril no sustituido o sustituido, un heteroaril no sustituido o sustituido o un radical heterocíclico no sustituido o sustituido fusionado a un núcleo de benceno se utilizan como intermediarios clave para la preparación de los derivados de la epotilona de la fórmula 9 son nuevos y se preparan siguiendo la secuencia del proceso que comprende las etapas a)-g), según se dan después.
Los significados detallados de R_{2} y
108
se han definido bajo la fórmula 9 y fórmula 1 respectivamente.
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La nueva síntesis desarrollada comprende las siguientes secuencias:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X
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17
con PPH_{3} a temperaturas entre 50º-150ºC, más precisamente a una temperatura de 100ºC y después con KHMDS en un solvente inerte, especialmente en THF a 0ºC y después enfriar la mezcla de reacción a una temperatura entre -50º a -100ºC, y el tratamiento con CH_{3}CO_{2}Cl más precisamente a una temperatura de -78ºC obteniendo un compuesto de la fórmula Xl
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18
y,
b) hacer reaccionar el compuesto obtenido de la fórmula XI con un compuesto de la fórmula XII
\vskip1.000000\baselineskip
19
en un solvente inerte, por ejemplo en tolueno a temperaturas entre 20º a 60ºC, más precisamente a una temperatura de 40ºC obteniendo un compuesto de la fórmula XIII
20
c) reduciendo un compuesto de la fórmula (Xlll) con un agente reductor, especialmente con DIBALH, en un solvente inerte, por ejemplo tolueno a temperaturas entre -50º a -100ºC, más precisamente a una temperatura de -78ºC y después elevando la temperatura a 0ºC obteniendo un compuesto de la fórmula XIV
21
(el dibujo de la fórmula XIV y los siguientes compuestos después se han simplificado), R_{2} y
109
tienen los significados de arriba, y
d) utilizando las condiciones bajo Sharpless [(+)-dietil-L-tartrato, Ti (OPr)_{4}, t-BuOOH] por epoxidación de un compuesto de la fórmula XIV obteniendo un compuesto de la fórmula XV
22
en donde R_{2} y
110
tienen los significados dados arriba bajo la fórmula 9 y fórmula 1 respectivamente.
El compuesto obtenido de la fórmula XV se utiliza como precursor para la próxima etapa e) de la secuencia del proceso, y
e) introducción del grupo mesilato en un compuesto de la fórmula XV adicionando el mesilato cloruro (el grupo mesilato se puede reemplazar por un grupo tosilato correspondiente o similares) en la presencia de trietilamina (Et3N) en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano obteniendo un compuesto de la fórmula XVI
23
en donde R_{2} y
111
tienen el significado dado arriba.
El compuesto obtenido de la fórmula XVI se utiliza como intermedio para la próxima etapa f), y
f) tratar el compuesto obtenido de la fórmula XVl con un ácido orgánico en un solvente inerte, más precisamente con piridinio p-toluenosulfonato o ácido canforsulfónico en etanol absoluto, hidrolizar uno de los grupos protectores y obtener un compuesto de la fórmula XVII
24
en donde R_{2} tiene los significados dados arriba, y
g) oxidación mediante el uso del método de oxidación-Swem, por ejemplo oxidando el grupo alcohólico por la promoción del oxalil cloruro y activación del dimetil sulfóxido, pasando las sales de alcoxisulfonio y después la adición de una base y reconfiguración intramolecular obteniendo un compuesto ceto de la fórmula 1 utilizado en la secuencia del proceso inventivo previa como compuesto inicial.
La secuencia del proceso inventivo para la producción de derivados de la epotilona de la fórmula 9 muestra muchas ventajas en comparación con otras síntesis conocidas y publicadas:
-
La introducción temprana del epóxido evita sorprendentemente una etapa de epoxidación problemática en los últimos intermediarios dentro de la secuencia de síntesis.
-
Un efecto de estabilización notable se detectó para los epóxidos mesilato y tosilato. Muchas etapas se pueden realizar en la presencia de estos grupos funcionales.
-
Se puede lograr una alta producción y una reacción aldólica titanio enolato altamente diastereoselectiva entre el aldehído \alpha-ramificado y los fragmentos clave etilcetona.
-
La reacción aldólica tolera sorprendentemente la presencia del epóxido de mesilato y tosilato.
-
La reacción aldólica permite una síntesis altamente convergente de los derivados de la epotilona.
-
La reacción aldólica permite sorprendentemente hacer uso del auxiliar sultam quiral como grupo protector carboxilato y por consiguiente evita un tiempo adicional que consume las etapas de reducción y oxidación previas a la etapa final de macrolactonización.
-
La secuencia inventiva del proceso es una ruta sintética más corta que cualesquiera otras rutas sintéticas publicadas conocidas en la literatura, adicionalmente podría ser detectada una producción total más alta.
Considerando todo las ventajas resumidas dan énfasis a la etapa inventiva de la secuencia del proceso mencionada.
Los derivados de la epotilona de la fórmula 9 para tratamiento médico se pueden administrar por cada ruta conocida y se puede seleccionar del grupo que consiste de la ruta intravenosa, la ruta intraarterial, la ruta intracutánea, la ruta subcutánea, la ruta oral, la ruta bucal, la ruta intramuscular, la ruta anal, la ruta transdérmica, la ruta intradérmica, la ruta intratecal y similares.
También las formulaciones de liberación sostenida se pueden realizar involucrando las microesferas biodegradables, tales como microesferas que comprenden el ácido poliacrílico, ácido poliglicólico o mezclas de estos.
Los compuestos de la fórmula 9 de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas, por ejemplo con otros quimioterapéuticos tales como citostáticos clásicos. En el caso de combinaciones con otro quimioterapéutico, una combinación fija de dos o más componentes (por ejemplo kit de partes) se preparan como ya se conoce por una persona de habilidad en el oficio, y el compuesto de la presente invención y cualquier otro quimio-terapéutico se administran en un intervalo que permita el efecto común, adicional o preferiblemente sinérgico para el tratamiento del tumor.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el método preferido del inventor para preparar los compuestos reivindicados de la invención, que podría no ser construido como limitante del alcance de esta invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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6-Benziloxi- ácido hexanóico (II) (Can. J. Chem. 1992, 70, 1427)
A una solución de 102.2 g (0.90 mol) de 6-caprolactona en 1.5 l de tolueno se le adicionaron 250.6 g (4.48 mol) de KOH y 113.3 ml (0.98 mol) de benzilcloruro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo por 20 h. La reacción se apagó con 1.7 l de agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y la capa de tolueno se extrajo con 200 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se trataron con 300 ml de HCl (conc.) a 12ºC para acidificar la solución a pH 1.0. Después de la extracción con 1.1 l de isopropil acetato en dos porciones, los extractos orgánicos combinados se lavaron con 300 ml de salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración bajo presión reducida produjo 151.2 g (76%) del ácido II como un aceite amarillento. R_{f} = 0.35 (SiO_{2}, 95:5 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH).
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6-Benziloxi-hexanoil cloruro (III)
El ácido II crudo (110 g, 0.50 mol) se disolvió en 320 ml de tolueno. A la solución se le adicionó 140 \mul de DMF seguido por la adición de 56.7 ml (0.66 mol) de oxalilcloruro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo para producir 126 g del ácido cloruro III que se utilizó directamente en la próxima etapa.
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(S)-4-Benzil-3-(6-benziloxi-hexanoil)-oxazolidin-2-ona (V)
Una solución de 87.7 g (0.50 mol) de (S)-4-benzil-2-oxazolidininona IV se disolvió en 1.4 l de THF y se enfrió a -78ºC. Se adicionó hexillitio (2.5 M en hexano) (178 ml, 0.45 mol) seguido por la adición lenta de una solución de ácido cloruro III (126 g, 0.50 mol) en 100 ml de THF. Después de agitar a -78ºC por una hora adicional, la solución resultante se dejó calentar a 0ºC. La solución saturada de cloruro de amonio acuoso (400 ml) se adicionó para apagar la reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 100 ml adicionales de solución saturada de cloruro de amonio. La capa de THF se lavó dos veces con 200 ml de NaOH 1 M y con 500 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto crudo (162.4 g) se purificó por cromatografía instantánea (200 g de SiO_{2}, heptano/TBME = 80: 20-60: 20) para producir 110.1 g (58% durante dos etapas) de la amida V. R_{f} = 0.41 (SiO_{2}, 1:1 hexano-TBME).
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(S)-4-Benzil-3-[(S)-6-benziloxi-2-metil-hexanoil]-oxazolidin-2-ona (VI)
Una solución en THF (200ml) del amida V (120.1 g, 0.32 mol) se adicionó a 372 ml (0.37 mol) de NaHMDS (1.0M en THF) en 380 ml de THF a -78ºC seguido por la adición de una solución de CH_{3}l (78.4 ml, 1.26 mol) en 70 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó por 2 h a -78ºC. Se adicionaron (670 ml) de cloruro de amonio acuoso saturado para apagar la reacción. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 200 ml de TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 250 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El producto VI (123.9 g) fue obtenido en 87% de y se utilizó directamente en la próxima etapa R_{f} = 0.50 (SiO_{2}, 1:1 heptano-TBME);
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(S)-6-Benziloxi-2-metil-hexan-1-ol (VII)
A una suspensión de 13.2 g (0.35 mol) de LiAlH_{4} en 380 ml de THF se le adicionó una solución de amida Vl en 250 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó por 2 h a 0ºC y se apagó con 14 ml de H_{2}O, 14 ml de 15% de NaOH y 25 ml de H_{2}O. Las sales de aluminio precipitadas se removieron por filtración. Después de la concentración del filtrado, el producto crudo se purificó por filtración por silica gel (570 g de SiO_{2}, tolueno/EtOAc = 90:10, 3 l y tolueno/EtOAc = 80:20 1 l). El producto VII fue obtenido como un aceite incoloro (54.5 g, 81% durante dos etapas). R_{f} = 0.24 (SiO_{2}, 1:1 heptano-TBME); HPLC: 87% de (Chiralcel OD, n-hexano/i-PrOH = 95:5, 1.0 ml/min, 30ºC) t_{R}=10.07 min.
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(S)-6-Benziloxi-2-metil-hexiloxil-ter-butil-dimetil-silano (VIII)
El alcohol VII (54.4 g, 0.25 mol) se disolvió en 100 ml de DMF y se trató con 33.3 g (0.49 mol) de imidazol seguido por la adición lenta de una solución de 55.4 g (0.37 mol) del ter-butil-dimetilsililcloruro en 100 ml de DMF a 0ºC. La mezcla se agitó por 2 horas a 20ºC, luego se vertió en 240 ml de hielo frío 0.1 N HCl y se extrajo con 300 ml de heptano. La capa orgánica se lavó con 100 ml adicionales de HCl 0.1 N, 200 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, 200 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El producto crudo (81.5 g) se purificó por filtración (670 g de SiO_{2}, tolueno) para producir 64.8 g (79%) de un aceite incoloro. R_{f} = 0.64 (SiO_{2}, 1:1 heptano-TBME).
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(S)-6-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-5-metil-hexan-1-ol (IX)
Una solución de 64.0 g (0.19. mol) del benciléter Vlll en 500 ml de THF se hidrogenó (3.5 bar) sobre 7.0 g de 20% de Pd (OH)_{2}/C por 30 min a temperatura ambiente. El catalizador se extrajo por filtración y el filtrado se concentró para producir el alcohol IX como aceite incoloro (46.9 g, 100%). R_{f}= 0.33 (SiO_{2}, 1:1 heptano-TBME).
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ter-Butil-[(S)-6-iodo-2-metil-hexiloxi]-dimetil-silano (X)
Se adicionaron trifenilfosfina (23.91 g, 91.16 mmol) e imidazol (12.45 g, 182.9 mmol) a una solución de 15 g (60.9 mmol) de alcohol IX en 390 ml de acetonitrilo/tolueno (1:5) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y 23.13 g (91.13 mmol) de yodo, se adicionó en 4 porciones durante un periodo de 10 min. La solución heterogénea se agitó por 90 min. El bisulfito de sodio acuoso (4%, 300 ml) y 100 ml de tolueno se adicionaron. La capa acuosa se separó y se re-extrajo con tolueno (100 ml). Las capas de tolueno combinadas se filtraron sobre silica gel y se concentró in vacuo. Al residuo se le adicionó heptano (225 ml), La supensión resultante se agitó por 10 min. y almacenó a 4ºC por 12 h. La filtración y concentración del filtrado produjo 21.05 g (97%) del yoduro X como un aceite amarillento pálido. R_{f}= 0.66 (SiO_{2}, 7:3 heptano-AcOEt).
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Ejemplo 2 Aldehído 1 con grupos protectores TBDMS 
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(S)-7-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-6-metil-2-(trifenilfosfanilideno)- ácido heptanóico metil ester (XI)
Bajo argón y a temperatura ambiente, se adicionaron yoduro X (15.46 g, 43.4 mmol) y trifenilfosfina (12-52 g, 45.75 mmol) al tolueno (8 ml). La mezcla resultante se calentó a 100ºC por 3 h. Luego, se retira el tolueno bajo presión reducida. Se adicionó THF (400 mL) al residuo (29.67 g) y la solución se enfrió a 0ºC y posteriormente se trató con una solución de potasio bis (trimetilsilil) amida en tolueno (0.5 M, 174 ml, 86.8 mmol). La suspensión de resultante de color naranja se agitó por 1 h a 0ºC y luego se enfrió a -75ºC. Se adicionó el metil cloroformato (3.72 ml, 48.2 mmol). Después de la agitación por 1 h a -75ºC la mezcla de reacción amarillenta se dejó calentar hasta -40ºC. Se adicionó NaHCO_{3} (300 ml) seguido por EtOAc (300 ml) y agua (150 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El producto crudo XI (27.02 g) obtenido como un aceite viscoso de color naranja directamente se utilizó en la próxima etapa.
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(2E,6E)-(S)-5-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-[(S)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-6-metil-7-(2-metil-tiazol-4-il)-hepta-2,6-ácido dienóico metil ester (XIII)
Una solución de ilida (XI) (27 g) en tolueno (200 ml) a temperatura ambiente bajo argón se trató con una solución de aldehído (XII) (12.7 g, 39.0 mmol) en tolueno (80 ml). La mezcla resultante se agitó a 70ºC por 5 h. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo sólido remanente (37.8 g) se tomó en 370 ml de heptano y se agitó sucesivamente a 40ºC por 30 min, a temperatura ambiente por 2h y 30 min y finalmente a 0ºC por 30 min. La supensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con heptano (2 x 60 ml). Los filtrados se colectaron y se concentraron in vacuo para dar 24.85 g del producto Wittig XIII como un aceite amarillento que se utilizó para la próxima etapa sin una purificación adicional. R_{f} = 0.59 (SiO_{2}, 1:1 hepteno-AcOEt);^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) \delta 6-90 (s, 1H, C_{5''}-H), 6.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H, C_{3}-H), 6.47 (s, 1H, C_{7}-H), 4.20 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1 H, C_{5}-H), 3.69 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 3.40 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1 H, C_{5}-H_{a}), 3.31 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H, C_{5}-H_{b}), 2-68 (s, 3H, C_{2}-CH_{3}), 2.44-2.36 y 2.28-2.21 (dos m, 4H, C_{4}-H_{2} y C_{1},-H_{2}), 2.00 (s. 3H, C_{6}-CH_{3}), 1.30-1.15 (dos m, 4H, C_{2'}-H_{2}, C_{3'}-H_{a} y C_{4''}-H), 1.06-0.99 (m, 1 H, C_{3'}-H_{b}), 0.86 (s, 9 H, SiC(CN_{3})_{3}), 0.85 (s, 9 H, SiC(CH_{3})_{3}), 0.83 (d, J = 6.6, 3H, C_{5}-CH_{3}), 0.05 (s, 3 H, SiCH_{3}), 0.01 (s, 6 H, dos SiCH_{3}), -0.01 (s, 3 H, SiCH_{3}).
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(2E, 6E)-(S)-5-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-[(S)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-6-metil-7-(2-metil-tiazol-4-il)-hepta-2,6-dien-1-ol (XIV)
A 13.9 g (23 mmol) de éster alílico XIII en 500 ml de THF a -78ºC se le adicionaron durante 10 min 47 ml (70 mmol) de DIBALH (1.5 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó sucesivamente a -78ºC por 3 h, se dejó calentar a 0ºC por 30 min. y adicionalmente se agitó a 0ºC por 30 min. antes de ser apagada por la adición de 50 ml de HCl 0.1 N acuoso. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con TBME (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, 5:1 heptano/EtOAc) para producir 10.0 g (76%) de alcohol alílico XIV como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.16 (SiO_{2}, 3:1 heptano-AcOEt).
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{(2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(ter Butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-onil]-2-[(S)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-oxiranil}-metanol (XV)
El alcohol alílico (XIV) (3.00 g, 5.28 mmol) se disolvió en 51 ml de CH_{2}Cl_{2}. Una solución 0.59 M de (+)-dietil-L-tartrato (4.48 ml, 2.64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se adicionó a -30ºC seguido por una solución 0.34 M de titanio (IV) isopropóxido (6.21 ml, 2.11 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, La mezcla se agitó por 30 min a -30ºC. Luego se adicionaron 2.11 ml (16.6 mmol) de ter-butilhidroperoxido (5.5 M en decano) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -30ºC por 24 h. Después se adicionó NaHSO_{3} acuoso (4%, 50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. Después de la concentración in vacuo, se obtuvieron 3.11 g de alcohol epoxi XV crudo como un aceite amarillento pálido que se utilizó para la próxima etapa sin una purificación adicional Rf= 0.22 (SiO_{2}, 2:1 heptano-AcOEt); MS (ES+) m/z (%) 606 (100, [M + Na]+), 584 (13, [M + H]+).
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Ácido metanosulfónico (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-[(S)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-oxiranilmetil éster (XVI)
A una solución de alcohol epoxi (XV) crudo (3.11 g, 5.3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) a 0ºC, se le adicionaron 2.74 mL (16.0 mmol) de N-etildiisopropilamina. La mezcla resultante se agitó 15 min. a 0ºC. Inmediatamente después, se adicionó gota a gota metanosulfonil cloruro (0.75 ml, 8.0 mmol). Después de la agitación por 1 h a 0ºC, la solución de reacción se apagó con 40 mL de H_{2}O y 40 mL de TBME. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (40 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con HCl (0.1 N) (40 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración in vacuo produjo 3.79 g de mesilato XVI crudo que se utilizó para la próxima etapa sin una purificación adicional. Purificación. Rf= 0.27 (SiO_{2}, 2:1 heptano-AcOEt); HRMS m/z 684-3222 ([M + Na]+, C_{31}H_{59}NO_{6}S_{2}Si_{2} requiere 684.3220).
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Ácido metanosulfónico (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-((S)-5-hidroxi-4-metil-pentil)-oxiranilmetil éster (XVII)
El TBDMS éter XVI crudo (3.79 g, 5.7 mmol) se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (1:1 v/v) (140 ml) y se trató a 0ºC con 1.33 g (5.73 mmol) de ácido 10-canforsulfónico. La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0ºC. Después de terminar la desprotección se adicionaron 20 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado junto con 20 ml de TBME. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo XVII (3.11 g) obtenido como un aceite amarillento se utilizó para la próxima etapa sin una purificación adicional. Rf= 0.28 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt).
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Ácido metanosulfónico (2S, 3S)-3-[(E)-(S)-2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-((S)-4-metil-5-oxo-pentil)-oxiranilmetil éster (1)
Una solución del alcohol XVII (3.11 g, 5.7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con trietilamina (10 ml), DMSO (6 ml) y una solución de SO_{3}-piridina (3.61 g, 22.7 mmol) en DMSO (40 ml) la cual se adicionó durante 5 min. Después de una agitación por 1 h a 0ºC, la mezcla de reacción se apagó con NaHSO_{4} acuoso (10%, 20 ml) y se diluyó con TBME (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, 3:1 heptano/EtOAc). El aldehído 1 se obtuvo como un aceite amarillento pálido (2.20 g, producción de 76% durante cuato etapas basadas en XIV). Rf = 0.39 (SiO2, 1:1 heptano-AcOEt).
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Ejemplo 3 Aldehído XVI' con grupos protectores TBDMS 
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4-[(E)-(S)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi]-4-{(2S,3R)-3-[(S)-5-(ter-butil-dimetil- silaniloxi)-4-metil-pentil]-3-iodometil-oxiranil}-2-metil-but-1-enil)-2-metil-tiazol (XVI')
Una solución de alcohol-epoxi XV' (50 mg, 86 \mumol) trifenilfosfina (34 mg, 0.13 mmol), (50 mg, 86 (34 mg, 0.13 mmol) e imidazol (18 mg, 0.26 mmol) en 5:1 v/v tolueno/acetonitrilo (2.4 ml) a temperatura ambiente bajo argón se trató con yodo (33 mg, 0.13 mmol) en una porción. Después de 30 min de agitación, la reacción se consideró completa (TLC) y se desarrollo. La mezcla de reacción se vertió en NaHSO_{4} acuoso saturado (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (5 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en heptano y el óxido de trifenilfosfina insoluble se extrajo por filtración. El yoduro XVI' crudo se obtuvo como un aceite amarillento pálido (65 mg) el cual no requiere otra purificación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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1-(10,10-Dimetil-3,3-dloxo-6-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0]dec-4-il)-3-hidroxi-4,4-dimetil-heptano-1,5-diona (11)
Bajo argón y en un frasco de teflón, el TBDMS éter (10) (9.21 g, 18.43 mmol) se mezcló con el complejo HF\cdotpiridina (26.3 ml, 921 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó por 2 h y luego se apagó adicionandola a una solución acuosa en agitación de NaHCO_{3} (78 g en 500 ml de agua) junto con 200 ml de TBME. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo para dar 6.80 g de producto crudo que no requiere ningúna otra purificación.
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1-(10,10-Dimetil-3,3-dioxo-6-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0]dec-4-il)-4,4-dimetil-3-trietilsilaniloxi-heptano-1,5-diona (2)
A una solución de alcohol (11) crudo (6.80 g, 17.6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) a 0ºC, se le adicionó 2,6-lutidina (6.14 ml, 52.9 mmol) seguido por trietilsilil trifluorometanosulfonato (7-98 ml, 35.3 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC por 30 min. La reacción se apagó cuidadosamente adicionando 140 ml de HCl 1 N junto con 150 ml de TBME. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 100 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo por cromatografía (SiO_{2}, 4:6 hexano/AcOEt), produjo 8.3 g de TES-éter 2 puro. (90% durante dos etapas). Rf = 0.62 (SiO_{2}, 1:1 heptano- AcOEt); ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) \delta 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H, C_{3}-H), 3.86 (d, J = 14.3 Hz, 1H, C_{8}-H_{a}), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H, C_{1}-H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H, C_{8}-H_{b}), 2.84 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H, C_{2}-H_{a}), 2-54 (m, 3H, C_{2}-H_{b} y C_{7}-H_{2}, parcialmente se oscurece por DMSO), 2.00-1.92 y 1.87-1.73 (2 m, 6H, C_{2}-H_{2}, C_{3}-H y C_{5}-H_{2}), 1.48-1.20 y 1.34-1.24 ( 2 m, 2H, C_{4}H_{2}), 1.10 (s, 3H, C_{4}-CH_{3}), 1.07 (s, 3H, C_{4}-CH_{3}), 0.98 (s, 3H, C_{9}-CH_{3}), 0.95 (s, 3H, C_{9}-CH_{3}), 0.94-0.87 (m, 12H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3} y C_{7}-H_{3}), 0.60-0.45 (m, 6H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 300 K) \delta 215.3, 169.7, 73.1, 65.1, 52.9, 52.7, 49:2, 48.1, 45.1. 40, 38.8, 32.8, 32.1, 26.7, 21.5, 20-9. 21.0, 20.4, 8.5. 7.6, 7.5, 5.4; IR (KBr) \nu_{max} 2958s, 2913m, 2878s, 1702s, 1391m, 1333s, 1312m, 1267m, 1237m, 1219m, 1166m, 1136s, 1087s, 743m, 539m cm^{-1}; MS (ES+) m/z (%) 769 (3, [3M+Ca]^{2+}), 538 (6, [M+K]+), 522 (100, [M+Na]^{+}), 519 (97, [2M+Ca]^{2+}), 500 (5, [M+H]+).
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Producto aldol (3)
Una solución de 2 (750 mg, 1.50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5.6 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón se trató secuencialmente con una solución 0.5 M de TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} (3.00 ml, 1.50 mmol) y N-etildiisopropilamina (257 Kl, 1.50 mmol), mientras que la solución desarrolla inmediatamente un intenso color rojo oscuro. Después de la agitación a -78ºC por 10 min, una solución de 1 (900 mg, 1.65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1.9 ml) se adicionó gota a gota. Inmediatamente después, la solución de reacción se agitó a -78ºC por 1 h luego se calento hasta 0ºC y se agitó por 15 min adicionales, tiempo en el cual la reacción se consideró completa (TLC). La reacción se apagó a 0ºC por la adición de solución reguladora de fosfato (pH 7, 4 ml) y la dilución con TBME (5 ml). La capa acuosa se extrajo con TBME (2 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 4 mL) y salmuera (4 ml), se secaron con MgSO_{4} y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50 g de SiO_{2}, heptano/AcOEt 2:1) proporcionando el producto aldol 3 (1200 mg, 70% basado en 1) como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.42 (SiO_{2}, 1:2 heptano-AcOEt); MS (ES+) m/z (%) 1084 (5, [M + K]+), 1067 (100, [M + Na]+), 1045
(26, [M + H]+).
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TBDMS éter (4)
Una solución de 3 (1.20 g, 1.15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón se trató secuencialmente con 2,6-lutidina (0.87 ml, 7-49 mmol) y ter-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (1.32 ml, 5.74 mmol). Después de la agitación a 0ºC por 14 h, la reacción se desarrolló mediante la adición de HCl 0.1 N acuoso (5 mL) junto con CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 X 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL), se secaron con MgSO_{4} y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50 g de SiO_{2}, heptano/AcOEt 2: 1) proporcionando el compuesto 16 (893 mg, 67%) como un aceite amarillento pálido. Rf= 0.70 (SiO_{2}, 1:2 heptano-AcOEt); MS (ES+) m/z (%) 1197 (12, [M + K]+), 1081 (100, [M + Na]+), 1059 (31, [M + H]+). 599
(75, [M + Ca]2+).
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Ácido carboxílico (5)
Una solución de 4 (318 mg, 0.274 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4.8 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con TBAOH (730 nl, 2.76 mmol) y H_{2}O_{2} 30% (280 Kl, 2.74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC por 5 h antes de ser desarrollados: Una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 ml) se adicionó junto con TBME (2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 x 2 mL). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (2 mL), combinada, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (15 g de SiO_{2}, heptano/AcOEt 1:1 que contiene 1% de AcOH) proporcionando el compuesto 5 (103 mg, 39%) como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.41 (SiO2, 3:3:4 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}CN-hexano); MS(ES+) m/z (%) 984 (100, [M + Na]+), 962 (12, [M + H]+).
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Metil epóxido (6)
Una solución de 5 (78 mg, 0.081 mmol) en THF (1.6 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con una solución 1 M de LiBHEt_{3} en THF (970 Kl, 0.97 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se apagó por la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado (2 ml) junto con TBME (2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 x 2 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (2 mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (6 g of SiO_{2}, heptano/AcOEt 1:1 que contiene 1% de AcOH) proporcionando el compuesto 6 (60 mg, 85%) como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.56 (SiO_{2} 1:1 heptano-AcOEt con 1% de AcOH); MS (ES+) m/z (%) 890 (100, [M + Na]^{+}), 868 (50, [M + H]^{+}).
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(2E,6E)-(S)-5-Hidroxi-2-[(S)-5'-hidroxi-4'-metil-pentil)-6-metil-7-(2''-metiltiazol-4''-il]-hepta-2,6-ácido dienóico metil éster (12)
En un frasco de teflón que contiene 24 ml del complejo HF\cdotpiridina (839 mol) a -10ºC, se adicionó el alil éster (XIII) (10.0 g, 16.8 mmol). La mezcla resultante se agitó por 10 min a -10ºC tiempo en el cual la reacción se consideró completa por desvanecimiento del material inicial (TLC) e inmediatamente se apagó. La mezcla se vertió en una suspensión agitada de NaHCO_{3} (70 g) en agua (100 ml) junto con TBME (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con 150 ml de HCl 0.1 N y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración in vacuo produjo el diol crudo (2) (6.34 g) que directamente se sometió a la próxima reacción. Rf = 0.06 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt); ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz. 300 K) \delta 6.90 (s, 1H, C_{5''}-H), 6.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz, C_{3}-H), 6.51 (s, 1H. C_{7}-H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 1H. C_{3}-H), 3.65 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 3.41 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H, C_{5},-H_{a}), 3.34 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1 H, C_{5}.-H_{b}), 2.64 (s, 3H, C_{2''}-CH_{3}), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H, C_{4}-H_{2}), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H, C_{1}-H_{2}), 2-00 (s, 3H, C_{6}-CH_{3}), 1.70-1.55 y 1.53-1.25 (2 br m, 6 H, C_{2'}-H_{2}, C_{3},-H_{a}, C_{4'}-H, C_{5}-OH y C_{5},-OH), 1.15-1.00 (m, 1 H, C_{3},-H_{b}), 0.85 (d. J = 6.6 Hz, 3H, C_{4'}-CH_{3}).
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(2E, 6E)-(S)-6-Metil-7-(2'-metil-tiazol-4'-il)-2-[(S)-4''-metil-5''-trietilsilaniloxi-pentil]-5-trietilsilaniloxi-hepta-2,6- ácido dienóico metil éster (XIII')
Una solución del diol crudo (12) (6.33 g, 14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC, se trató secuencialmente con N-etildiisopropilamina (23.6 ml, 138 mmol), 4-(N, N -dimetilamino)-piridina (70 mg, 0.57 mmol) y trietilclorosilano (10.9 ml, 86.1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución 20-30% hexano/AcOEt) produjo 8.6 g (86% durante dos etapas) del TES diol (XIII') protegido. Rf= 0.63 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt); ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) \delta 7.26 (s, \delta, C_{5},-H), 6.73 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, C_{3}-H), 6.48 (s, 1H. C_{7}-H), 4.30 (t, J = 6.7 Hz, 1 H, C_{5}-H), 3.65 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 3.41 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H, C_{5}-H_{a}), 3,36 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H, C_{5}-H_{b}), 2.66 (s, 3H, C_{2}-CH_{3}), 2-45 (t, J = 6.7 Hz, 2H, C_{4}-H_{2}), 2.30-2.20 (br m, 2H, C_{1}-H_{2}), 2.04 (s, 3H, C_{6}-CH_{3}), 1.59-1.47 (br m, 1H, C_{4}-H), 1.45-1.23 (br m, 3H, C_{2}-H_{2} y C_{3}..-H_{a}), 1.01-1.00 (br m, 1 H, C_{3''}-H_{b}), 0.98-0.88 (m, 18H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H, C_{4'}.-CH_{3}), 0.62-0.52 (m, 12H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); lR (película) \nu_{max} 2953s, 2934s, 2913s, 2875s, 1713s, 1644w, 1505w, 1459m, 1437m, 1414w, 1376w, 1285m, 1269m, 1241 m, 1185m, 1120m, 1072m, 1006m, 744m, 723s cm^{-1}; MS (ES+) m/z (%) 618 (100, [M + Na]^{+}), 596 (72, [M + H]^{+}).
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(2E,6E)-(S)-6-Metil-7-(2'-metil-tiazol-4'-il)-2-[(S)-4''-metil-5''- trietilsilaniloxipentil]-5-trietilsilaniloxi-hepta-2, 6-dien-1-ol (XIV)
A una solución de éster alílico (XIII') (45.54 g, 76.4 mmol) en THF (250 ml), se le adicionó DIBAL-H 1.5 M en tolueno (153 ml, 229 mmol) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó por 3 h a -78ºC. La reacción se apagó mediante la adición lenta de 115 ml de HCl 2N y se diluyó con 100 ml de TBME. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de NaHCO_{3}, seguido por 100 ml de salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración in vacuo produjo 51.53 g de alcohol alílico crudo que se sometió a cromatografía (SiO_{2}, 20-40% hexano/AcOEt gradiente de elución) para dar 32.5 g (75%) de alcohol alílico puro (XIV). Rf = 0.47 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt); ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 K) \delta 7.29 (s, 1 H, C_{5.}-H), 6.38 (s. 1H, C_{7}-H), 5-29 (t, J = 7.1 Hz1 1 H, C_{3}-H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H, C_{1}-OH), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1 H, C_{5}-H), 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H, C_{1}-H_{2}), 3.40 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H, C_{5''}-H_{a}), 3.33 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H, C_{5''}-H_{b}), 2.64 (s, 3H, C_{2}-CH_{3}). 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H, C_{4}-H_{2}). 1.99 (s, 3H, C_{6}-CH_{3}), 2.00-1.90 (br m, 2H, C_{1''}-H_{2}), 1.58-1.46 (m, 1 H, C_{4''}-H), 1.43-1.22 (m, 3H, C_{3''}-H_{a} y C_{2''}-H_{2}), 1.08-0.97 (m, 1H, C_{3}-H_{b}), 0.95-0.85 (m, 18H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H, C_{4}-CH_{3}), 0.58-0.50 (m, 12H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) \delta 164.1, 152.5, 141.1. 140.7, 119.9, 118.4, 116.6, 78.0, 67.3, 64.6, 35.2, 34.4, 32.9, 28.0, 25.4, 18.9, 16.6, 13.7, 6.74, 6.72, 4.3, 4.0; lR (película) \nu_{max} 3341s (br), 2952s,2932s, 2874s, 1508m, 1458m, 1414m, 1378w, 1238w, 1190m, 1071s, 1016s, 883w, 829w, 743m, 728m cm^{-1}; MS (ES+) m/z (%) 590 (28. [M + Na]^{+}), 568 (100, [M + H]^{+}).
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{(2S,3S)-3-[(E)-(S)-3'-Metil-4'-(2''-metil-tiazol-4''-il)-2-trietilsifaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)-4'''-metil-5'''-trietilsilaniloxi-pentil]-oxiranil}-metanol (XV)
En un frasco seco y bajo argón, 5.00 g (8.80 mmol) de alcohol alílico (4) se disolvió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se adicionó tamiz molecular de 4A (4 g) y la temperatura de la mezcla se colocó a -30ºC. Se adicionaron (+)-Dietil-L-tartrato (7.46 ml, 4.40 mmol) seguido por titanio (IV) isopropóxido (10.35 ml, 3.52 mmol). La mezcla resultante se agitó 1 h a -30ºC mientras que la solución gradualmente desarrolla un color amarillo-verde. Luego, se adicionaron 3.52 ml de ter-butilhidroperóxido (19.36 mmol). La reacción se dejó durante la noche a -25ºC y se apagó con 100 ml de NaHSO_{3} y se agitó bien. El filtrado se extrajo con TBME (2 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo proporcionando 7.24 g del producto crudo. Después de la purificación por cromatografía (1:1 hexano/AcOEt), se obtuvieron 5.2 g (100%) de alcohol epoxi (XV). Rf = 0.38 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt); ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) \delta 7.28 (s, 1H, C_{5''}-H), 6-44 (s, 1H, C_{4}-H), 4.30 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H, C_{2'}-H), 3.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H, C_{1}-H_{a}), 3.39 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H, C_{5'''}-H_{a}), 3.34 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H, C_{5'''}-H_{b}), 3.27 (d, J = 12.2 Hz, 1 H, C_{1}-H_{b}), 2.90 (dd, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H, C_{3}-H), 2.63 (s, 3H, C_{2''}-CH_{3}), 1.98 (s, 3H, C_{3.}-CH_{3}), 1.81 (ddd, J = 12.3, 8.2, 4.6 Hz, 1H, C_{1'}-H_{a}), 1.68-1.20 (4 m, 7H, C_{1'}-H_{b}, C_{1'''}-H_{2}, C_{2'''}-H_{2}, C_{3'''}-H_{a}, C_{4'''}-H_{i}), 1.08-0.98 (m, 1H, C_{3'''}-H_{b}), 0.93-0.83 (m, 18H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H, C_{4}...-CH_{3}), 0.59-0.50 (m, 12H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C-NMR (DMSO-, d6, 125 MHz, 300 K) \delta 164.7, 152.6, 141.2, 118-7, 117.1, 76.3, 67.6, 63.6, 63.6, 60.2, 57.5, 35.5, 35.4, 33.3, 28.7, 22.3, 19.1, 16.8, 14.4, 13.9, 7.1, 7.0, 4.6, 4.3; IR (película) \nu_{max} 3403s (br), 2954s, 2876s, 1507m, 1459m, 1414m, 1377m, 1239m, 1185m, 1084s, 1007s, 976w, 802w, 744s, 676w cm^{-1}; MS (ES) m/z (%) 606 (52, [M + Na]^{+}), 584 (100, [M + H]^{+}).
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Ácido metanosulfónico (2S,3S)-3-[(E)-(S)-3'-metil-4'-(2''-metil-tiazol-4''-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)-4'''-metil-5'''-trietilsilaniloxi-pentil]-oxiranilmetil éster (XVI)
A una solución de alcohol epoxi (XV) (11.71 g, 20.0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (148 ml), se le adicionó 10.3 ml (60.1 mmol) de N-etildiisopropilamina a 0ºC. La mezcla resultante se agitó 15 min. a 0ºC. Inmediatamente después, se adicionó metanosulfonilcloruro (2.33 ml, 30.1 mmol). Después de la agitación por 1 h a 0ºC, la solución de reacción se apagó con 50 ml de H_{2}O y 50 ml de TBME. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con TBME (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 0.1 N (40 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 40 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración in vacuo produjo 13.7 g de epoxi mesilato (XVI) el cual no requiere ningúna otra purificación. Rf= 0.55 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt): ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) \delta 7.34 (s, 1H, C_{5''}-H), 6.49 (s, 1H, C_{4,}-H), 4.38 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, C_{1}-H_{a}), 4.34 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H, C_{2}-H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H, C_{1}-H_{b}), 3.43 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H, C_{5}-H_{a}), 3.37 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H, C_{5}-H_{b}), 3.33 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}), 3.06 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1 H, C_{3}-H), 2.66 (s, 3H, C_{2}-CH_{3}), 2.03 (s, 3H, C_{3}-CH_{3}), 1.89 (ddd, J = 15.2, 7.0, 3.7 Hz, 1H, C_{1}-H_{a}), 1.77-1.20 (5 m, 7H, C_{1}-H_{b}, C_{1'''}-H_{2}, C_{2'''}-H_{2}, C_{3'''}-H_{a}, C_{4'''}-H), 1.12-1.03 (m. 1H, C_{3'''}-H_{b}), 0.97-0.88 (m, 18H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H, C_{4'''}-CH_{3}), 0.63-0.50 (m, 12H, dos Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) \delta 164.2, 152.3, 140.5, 118.6, 117.0, 75.8, 72.1, 67.2, 60.4, 57.8, 36.6, 35.1, 34.6, 32.8, 28.1, 21.7, 18.9, 16.5, 13.6, 6.8, 6.7, 4.3, 4.0; MS (ES+) m/z (%) 684 (100, [M + Na]^{+}), 662 (54, [M + H]^{+}).
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Ácido metanosulfónico (2S,3S)-2-[(S)-5'-hidroxi-4'-metil-pentil]-3-[(E)-(S)-3''-metil-4''-(2'''-metil-tiazol-4'''-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-oxiranilmetil éster (XVII)
Una solución de bis-TES éter (XVI) (4.89 g, 7.38 mmol) en THF/AcOH/H_{2}O (10:2:1 v/v/v, 115 ml) se calentó a 50ºC por 15 h. Para apagar la reacción, se adicionaron 460 ml de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con TBME (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo para dar 4.73 g del producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea (SiO_{2}; gradiente de elución 30-60% AcOEt/hexano) produjo 3.10 g (79% durante dos etapas basadas en XV) del alcohol (XVII). Rf= 0.15 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt); ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) \delta 7.42 (s, 1 H, C_{5'''}-H), 6.50 (s, 1 H, C_{4''}-H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, C_{1}-H_{8}), 4.36 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H, C_{2''}-H, parcialmente se oscurece por C_{1}-H_{a}), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H, C_{1}-H_{a}), 3.30-3.23 (m, 1 H, C_{5}-H_{a}), 3.20 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}), 3.22-3.14 (m, 1 H, C_{5}-H_{b}, parcialmente se oscurece por SO_{2}CH_{3}), 3.06 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H, C_{3}-H), 2.67 (s, 3H, C_{2'''}-CH_{3}), 2.04 (s, 3H, C_{3''}-CH_{3}), 1.90 (ddd, J = 14.2, 8.3, 4.4 Hz, 1H, C_{1''}-H_{a}), 1.70-1.58 (m, 1H, C_{1''} -H_{b}), 1-54-1.32 (m, 6H, C_{1'}-H_{2}, C_{2'}-H_{2}, C_{3'}-H_{a}, C_{4}-H), 1.10-0.98 (m, 1H, C_{3'}-Hb), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}). 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H, C_{4}-CH_{3}), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H, Si (CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 300 K) \delta 165.1, 153.2, 141.5, 119.4, 117.9, 76.6, 73.3, 67.0, 61.2, 58.6, 37.6, 36.0. 35.5, 33.9, 29.0, 22.6, 19.7, 17.5, 14.9, 14.5, 7.63, 7.58, 5.1; IR (película) \nu_{max} 3410s (br), 2955s, 2876s, 1655w, 1505w, 1459m, 1414m, 1359s, 1270w, 1239w, 1177s, 1081m, 1006m, 958m, 833m, 745m, 529m cm^{-1}; MS (ES+) m/z (%) 586 (5, [M+K]^{+}), 570 (100, [M+Na]^{+}), 548 (8, [M+H]^{+}).
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Ácido metanosulfónico (2S,3S)-3-[(E)-(S)-3'-metil-4'-(2''-metil-tiazol-4''-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)-4'''-metil-5'''-oxo-pentil]-oxiranilmetil éster (1)
A una solución de alcohol (XVII) (2.00 g, 3.65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le adicionó secuencialmente trietilamina (3.86 ml, 27.7 mmol), DMSO (6.48 ml, 91.3 mmol) y complejo piridinio\cdotSO_{3} (2.32 g, 14.6 mmol) en DMSO (26 ml). La solución resultante se agitó 1 h a 0ºC. La reacción se apagó con una solución acuosa de NaHSO_{4} (40%, 120 ml) y TBME (150 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 100 ml). Estas capas acuosas se volvieron a extraer con TBME (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo para dar 1.94 g del producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea (SiO_{2}, gradiente de elución 50-70% AcOEt/hexano) produjo 1.63 g (82%) de aldehído puro (1). Rf = 0.30 (SiO_{2}, 1:1 heptano-AcOEt); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz, 300 K) \delta 9.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CHO), 6.95 (s, 1 H, C_{5''},-H), 6.52 (s, 1H, C_{4'}-H), 4.33 (dd, J = 4.4 Hz, 1H, C_{2'}-H, parcialmente se oscurece por C_{1}-H_{a}), 4.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H, C_{1}-H_{a}), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, C_{1}-H_{b}), 3.11 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1 H, C_{3}-H), 3.05 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}), 2.71 (s, 3H, C_{2}-CH_{3}), 2.33 (m, 1H, C_{4}-H), 2.02 (s, 3H, C_{3}-CH_{3}), 1.99-1.32 (6 m, 8H, C_{1}-H_{2}, C_{1'''}-H_{2}, C_{2'''}-H_{2}, C_{3'''}-H_{2}), 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 3H, C_{4'''}-CH_{3}), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}), 0.61 (q, J = 8.0 Hz, 6H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 125 MHz, 300 K) \delta 204.7, 164.8, 152.8, 141.8, 119.2, 115.8, 76.0, 72.0, 60.7, 59.0, 46.3, 37.8, 35.3, 30.5, 28.3, 22.5, 19.4, 14.1, 13.5, 7.0, 4.9 ; IR (película) \nu_{max} 2956s, 2876s, 2720w, 1724s, 1658w, 1508m, 1459m, 1414w, 1358s, 1240w, 1177s, 1079m, 1006m, 957m, 883w, 828m, 745m, 529m cm^{-1}; MS (ES+) m/z 546 (100, [M+H]^{+}).MS (ES+) m/z 546 (100, [M+H]^{+}).
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aún cuando se ha tomado gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad en este respeto. Documentos de patentes citados en la descripción
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\bulletCan. J. Chem, 1992, vol. 70, 1427 [0045]

Claims (8)

1. Proceso para la preparación de los derivados de la epotilona de fórmula 9
31
en donde
R_{1} es metil y R_{2} tiene el significado de un aril no sustituido o sustituido, un heteroaril no sustituido o sustituido o un radical heterocíclico no sustituido o sustituido fusionado a un núcleo de benceno y las sales de estos con cationes metálicos, caracterizados por
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1
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32
en donde R_{2} tiene los significados dados arriba y el grupo mesilato se puede reemplazar por un grupo tosilato y el grupo mesilato se puede reemplazar por un grupo tosilato y similares y
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112
es un grupo protector alcohol, con un compuesto derivado del sultam de la fórmula 2 como, por ejemplo,
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33
en una reacción aldólica selectiva en la presencia de un ácido de Lewis y la adición de una base en un solvente inerte a temperaturas inferiores entre -50º a -100ºC y después a temperaturas elevadas entre -20º a +20ºC obteniendo un compuesto de la fórmula 3
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34 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{2} y
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
tienen los significados dados arriba, y
b) los compuestos obtenidos de la fórmula 3 arriba se hacen reaccionar a temperaturas entre -70º y 25º C en la presencia de un compuesto que forma el silil-éter y los compuestos que forman la 2,6-lutidina de la fórmula 4
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35
en donde R_{2} y
114
tienen los significados dados arriba, y
c) conversión de un compuesto anterior de la fórmula 4 a el ácido carboxílico dividiendo el grupo auxiliar quiral con TBAOH/H_{2}O_{2} en DME o LiO_{2}H en THF/MeOH/H_{2}O obteniendo un compuesto de la fórmula 5
36
en donde R_{2} y
115
tienen los significados dados arriba, y
d) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula 5 arriba con un reactivo reductor en un solvente inerte que divide el grupo mesilato o tosilato o similares obteniendo un compuesto de la fórmula 6
37
en donde R_{2} tiene los significados dados arriba.
e) hidrolizar los compuestos de la fórmula 6 arriba con un reactivo de desililación o un ácido en un solvente inerte o una mezcla de estos, por ejemplo TASF o HF\cdotpiridina en THF, obteniendo un compuesto desililado selectivamente de fórmula 7
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{2} y
\vskip1.000000\baselineskip
116
tienen los significados dados arriba, y
f) macrolactonización de los compuestos obtenidos de fórmula 7 de acuerdo con las condiciones descritas por M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obteniendo un derivado de la epotilona protegido completamente de la fórmula 8
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39
en donde R_{2} y
117
tienen los significados definidos arriba, y
g) tratar un compuesto obtenido de la fórmula 8 con HF\cdotpiridina en un solvente inerte a temperaturas entre 0º y 30ºC y que divide ambos grupos protectores silil obteniendo los derivados de la epotilona de la fórmula 9
40
en donde R_{1} es metil y R_{2} tiene los significados descritos arriba y opcionalmente convierte los compuestos de la fórmula 9 en donde R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos bajo la fórmula 9 en una sal con cationes metálicos por métodos convencionales.
2. Proceso de acuerdo con la etapa a) de la reivindicación 1, caracterizado porque, los compuestos de la fórmula 1 se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula 2, por ejemplo, en la presencia de TiCl_{4} y la base de Hünig (iPr2Net) en diclorometano a una temperatura de -78ºC y después a una temperatura de 0ºC obteniendo nuevos compuestos de la fórmula 3.
3. Proceso de acuerdo con la etapa b) de la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 3 se hacen reaccionar con un compuesto silil-éter formado en la presencia de 2,6-lutidina a temperaturas entre -20º y +20ºC, especialmente a una temperatura de -10ºC en diclorometano como solvente inerte para formar los compuestos de la fórmula 4.
4. Proceso de acuerdo con la etapa c) de la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 4 se convierten en el ácido carboxílico dividiendo el grupo auxiliar quiral con TBAOH/H_{2}O_{2} en DME o LiO_{2}H en THF/MeOH/H_{2}O obteniendo un compuesto de fórmula 5.
5. Proceso de acuerdo con la etapa d) de la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 5 se hacen reaccionar con LiBHEt_{3} como reactivo reductor en THF como solvente inerte para dividir el grupo mesilato o tosilato o similares obteniendo un compuesto de la fórmula 6.
6. Proceso de acuerdo con la etapa e) de la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 6 se hidrolizan con un reactivo de desililación especialmente con TASF o un ácido orgánico especialmente HF\cdotpiridina en un solvente inerte, por ejemplo piridina o THF, obteniendo los compuestos de la fórmula 7.
7. Proceso de acuerdo con la etapa f) de la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 7 se macrolactonizan de acuerdo con Yamaguchi et al, por ejemplo tratando el hidroxi-ácido con Et_{3}N y 2, 4,6-triclorobenzoil cloruro a una temperatura inferior, por ejemplo 0ºC y después la mezcla de reacción se adiciona a una solución de 4-DMAP en tolueno y la temperatura se eleva a ca. 75ºC, obteniendo los compuestos de la fórmula 8.
8. Proceso de acuerdo con la etapa g) de la reivindicación 1, caracterizado porque los derivados de la epotilona protegidos obtenidos de la fórmula 8 se tratan con HF\cdotpiridina en piridina como solvente inerte y después de la división de ambos grupos protectores
118
se obtienen los derivados de la epotilona de la fórmula 9 y opcionalmente la conversión de los compuestos de la fórmula 9 en donde R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos bajo la fórmula 9 a una sal con cationes metálicos por métodos convencionales.
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