PT97776A

PT97776A - Processo para a preparacao de derivados de azol e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97776A
Application number: PT97776A
Authority: PT
Inventors: Peter William Rodney Caulkett; Michael George Collins; Simon Martin Poucher
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-05-29
Filing date: 1991-05-28
Publication date: 1992-03-31
Also published as: EP0459702A1; AU642494B2; GB9111132D0; RO109542B1; KR910020012A; JP2504879B2; FI912563A7; US5270311A; YU94791A; AP9100266A0; AU7734891A; NO178401C; CS159591A3; FI912563A0; NO912051L; CN1056879A; NO178401B; OA09358A; AP248A; NO912051D0

Description

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Peter William Rodney Caulkett Geraint Jones, Michael George Collins e Simon Martin Poucher, residentes no Reino Unido), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMA-CÊUTICAS QUE OS CONTEM".

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados de azol e, mais particularmente, a determinadas 2-hetero-aril-tri-azol-[1,5-a][1,3,5]triazinas e pirazol-[2,3-a][1,3,5]triazinas que possuem propriedades farmacológicas adequadas (e, em particular, antagonizam as acções de adenosina tais como a vasodila-taçâo). A presente invenção inclui também composições farmacêuticas contendo os novos derivados de azol para utilização no tratamento de determinadas doenças e distúrbios que efectam os sistemas cardíaco, periférico e/ou vascular cerebral dos mamíferos. São também incluidos os processos para o fabrico e formulação de novos derivados de azol. 0 composto teofilina (1,3-dimetilxantina) tem sido clinicamente utilizado (normalmente como o seu sal etileno-diami na, que é também conhecido como aminofilina) como um estimulante respiratório, um estimulante de acção central, um bronco-di-latador, um estimulante cardíaco e como um diurético. Esta di- 1 ψ versidade de utilizações clínicas é uma indicação da gama de acções farmacológicas que tem sido atribuídas à teofilina. Estas incluem a inibição de fosfodiesterase, antagonismo do re-ceptor de adenosina, mobilização do cálcio intracelular e a libertação de catecolaminas. Recentemente a teofilina tem sido

referida como sendo adequada no tratamento da isquémia do mio-cárdio (Maseri et_ al., The Lancet, 1989, 683-686), da isquémia do músculo esquelético (Picano et al., Angiology, 1989, na imprensa) e na isquémia cerebral (Skinhoj et al., Acta.Neurol. Scand., 1970, 46_ 126-140). Acredita-se que os efeitos benéficos da teofilina nestas pertubações isquémicas sejam devidos a uma redução ou prevenção do fenómeno conhecido como "desvio vascular" devido à capacidade dos compostos para antagonizarem as acções de adenosina por bloqueamento dos receptores de adenosina que medeiam a vasodilatação ligada ao metabolismo.

0 fenómeno do "desvio vascular" pode ocorrer quando o fornecimento da principal artéria a um conjunto vascular particular é parcial ou totalmente interrompido o que origina uma isquémia. Nesta situação, o conjunto vascular comprometido dilata-se e o fluxo sanguíneo é mantido por um aumento no fluxo através do vaso apertado ou por um aumento no fluxo através dos vasos colaterais. Contudo, a actividade metabólica aumenta nos conjuntos vasculares adjacentes origina a libertação de mediadores tais como adenosina, levando-os a dilatarem-se, o que origina um fluxo de sangue limitado para o leito vascular comprometido sendo "desviado" por estas áreas adjacentes. A perda de sangue das áreas comprometidas para os conjuntos vasculares com circulação normal pelo fenómeno de "vascular steal" diminui ainda o fluxo sanguíneo no conjunto vascular comprometido. A diversidade de propriedades farmacológicas que a teofilina possui tornam-na de difícil utilização no tratamento ou prevenção regulares de distúrbios oclusivos e estados da vasculatura. Assim, a sua acção associada com um inibidor de fosfodiasterase origina uma estimulação cardíaca que é prejudicial ao paciente com isquémia de miocárdio. Além disso, a po-• tincia relativamente baixa da teofilina significa que os níveis . de dose que são terapeuticamente adequados são próximos daque- 2

les que originam efeitos secundários centrais graves.

Determinadas 2-hetero-arilo-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazinas são conhecidas de W.Ried and S. Aboul-Fetouh, Tetra-hedron, 44(23), 7155-7162, 1988. Em adição, o Pedido de Patente Europeu publicação n2 EP A2 383589, publicado em 22 de Agosto de 1990, refere outras 2-hetero-aril-pirazolo[2,3-a][1,3,5]-triazinas, embora não apresente pormenores da sua preparação. Não é prescrita qualquer utilização terapêutica para qualquer destes compostos. Várias triazolo[1,5-a][1,3,5]triazinas e pirazolo-[2,3-a]-[1,3,5]triazinas, que não possuem um substituinte 2-he-tero-arilo, têm sido prescrito para utilização terapêutica. Assim, determinadas triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazinas tem sido descritas como broncodilatadores (ver patente Norte Americana n2 4734413). Determinadas pirazol-[2,3-a][1,3,5]triazinas têm sido descritas como inibidoras de secreção do ácido gástrico (ver pedido de patente Britânico publicação n2 2134107 e pedido de patente Europeu publicação n2 EP A2 0172608); como agentes anti-inflamatórios (ver pedidos de patente Europeia publicações n2s EP A2 0172608 e EP A2 207651); como broncodilatadores (ver pedido de patente Britânica publicação n2 GB 2016002, patente Belga n2 815405 e patente Norte Americana ns 3995039) e como inibidoras de fosfodiesterase (ver patente Norte Americana nQ 3846423).

Descrobriu-se agora (e isto é uma base para esta invenção) que um grupo de novas 2-hetero-aril-triazol-[1,5-a]-[1,3,5]-triazinas e pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazinas de fórmula I definidas adiante são antagonistas eficazes das acções de adenosina e, em particular, das suas acções vasodilatadoras.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto de fórmula I apresentada adiante (em conjunto com as outras fórmulas que aparecem em números Romanos) em que: Q representa um heteroarilo de 5 elementos suportando opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^-C^) e halogéneo; - 3 -

R^ representa hidrogénio, alquilo (C—C5) ou alcanoílo (C^ —C4);

R2 representa hidrogénio, ciclo-alquilo (C3—0|^ , alquenilo (C3--Cg), fenil-alquenilo (C^-Cg), tetrafluorofenilo, pentafluoro-fenilo, heteroarilo de 5 ou 6 elementos, alquilo (C-j-Cg) opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído, sendo o referido alquilo opcionalmente substituído, não substituído ou substituído com um de cicloalquilo (C^-Cg), heteroarilo de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído e um grupo de fórmula R^(C0)nXb(C0)m em que R10 representa alquilo (C^-C^), cicloalquilo (C^-Cg), fenilo opcionalmente substituído ou fenil-alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído, n+m representa 0 ou 1, desde que quando m representa 0, X e Xb estão separados por, pelo menos, dois átomos de carbono, Xb representa um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou um grupo imino de fórmula -NRb em que Rb representa hidrogénio, alquilo (C1-C5) ou em conjunto com R^ e o átomo de azoto adjacente formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 elementos, sendo o referido heteroarilo de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído não substituído ou substituído com 1 ou 2 de alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e halogéneo,

e sendo qualquer um dos grupos fenilo opcionalmente substituído não substituído ou substituído com alquileno (C^-C^)- dioxi ou com 1,2 ou 3 de halogéneo, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C^--C4)-carbonilo, hidroxi, alcanoílo (C-|-Ci|)-oxi, benziloxi, ha-logenobenziloxi, nitro e alquilo (C^-C^) ou alcoxi suportando opcionalmente um grupo de formula R''C0 em que R'1 representa alcoxi (C^-C^), alquil-(Cg-Cg)-amino, cicloalquilo-(C^-Cg)-ami-no ou [N-alquil (C^-C^) ]-[N-di(alquil (C^-C^)-amino-alquil (C-j--Cjj)]-amino, e sulfamoílo de fórmula -SOg.NR^R^ em que R^ e R1* são independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-G^), ou r3 representa hidrogénio e R^ representa [(alcoxi (C2-C^)-carbonil]--metilo, carbamoíl-metilo ou [N-alquil(C^-C^)-carbamoíl]-metilo; e X representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou um grupo imino de fórmula -NRa- em que Ra representa hidrogénio, alquilo (C«-• -Cg) ou em conjunto com R2 e o átomo de azoto adjacente forma - 4 -

um anel hEterociclico saturado de 4 a 6 elementos; e A representa N ou CT em que T representa hidrogénio ou alquilo (CrC4); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um grupo de compostos de fórmula geral I consiste naqueles era que Q representa um heteroarilo de 5 elementos (por exemplo furilo ou tienilo) suportando opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^--Cj^) e halogéneo; X representa oxi, tio, ou um grupo imino da fórmula -NRa- em que Ra representa hidrogénio ou alquilo (C^--Cg); R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou alcanoíló(C^--C4); e R2 representa: (a) fenilo, piridilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrafluorofe-nilo, pentafluorofenilo ou fenilo suportando 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^-C^) al-coxi (C-| — C4), halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, benzi- loxi halogenobenziloxi, hidroxi, e um grupo sulfamoílo de fór- o ii 34 mula -S02.NR-,R em que R e R representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo (C-j-C^), ou representa hidrogénio e R^ representa [alcoxi(C2-C5)-carbamoil]metilo, carbamoíl-metilo ou [N-alquil-(C-j -C4)-carbamoíl]metilo 5

(b) alquilo (C-j-Cg), cicloalquilo (03-012)? cicloalquiKCg-Cg)--alquilo (C1-C4), furilo, tienilo, fenil-alquiloíCi-C^), furil--alquilo(C-|-C4), tienil-alquiloíCi-C^), um radical furilo, tienilo ou fenilo o qual pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-Cjj) e halogéneo; ou (c) um grupo da fórmula R^.Xa.CHg- em que R^ representa alquilo (C1-C5) ou fenilo podendo 0 último suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^-—Cj|), alcoxi (C^ ) e halogéneo, e Xa representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, imino ou N-alquil(C1-Cg)-imino ou no qual o grupo R^.Xa representa morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino ou azetidino; e A representa N ou CT em que T representa hidrogénio ou alquilo (C/|-C||); 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É de notar que dependendo da natureza dos substituin-tes, contendo um ou mais centros quirais, os compostos de fórmula I podem existir e ser isolados em uma ou várias formas enantioméricas ou racémicas diferentes (ou uma sua mistura). É de notar que esta invenção inclui qualquer uma dessas formas que possuam a propriedade de antagonizar as acções de adenosi-na, sendo bem conhecida a forma de preparar as formas enantioméricas individuais, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida quirais apropriados ou por resolução de uma forma racémica. Da mesma forma, as propriedades antagonistas de adenosina de uma forma particular podem ser facilmente avaliadas, por exemplo, utilizando um ou vários dos ensaios de ras-treio iri vitro ou in vivo padrão descritos adiante.

Uma significação particular para Q quando representa um heteroarilo de 5 elementos é, por exemplo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isozolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, radicais heteroarilo que podem suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de metilo, etilo, flúor, cloro e bromo. Um exemplo de uma significação particularmente preferida para Q é furilo, opcionalmente substituído como atrás definido. 0 grupo 2-furilo é preferido.

Uma significação particular para R^ quando representa alquilo I, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo, e quando representa alcanoílo é, por exemplo, formilo, acetilo ou propionílo, dos quais o formilo é preferido. Outra significação preferida para alcanoílo é acetilo. Um exemplo de uma significação particularmente preferida para R^ é hidrogénio.

Uma significação particular para T quando representa alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, ou propilo.

Um exemplo de um valor particularmente preferido para T é hidrogénio.

Uma significação particular para R2 quando representa alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo ou sec-butilo. Outra significação particular é n-pentilo. - 6 -

r

Uma significação particular para Ra quando representa alquilo é, por exemplo, metilo ou etilo.

As significações particulares para os substituintes opcionais que podem estar presentes quando R2 ou R^ representam fenilo (ou um radical fenilo, furilo ou tienilo ligado a alquilo) incluem, por exemplo: para alquilo: metilo ou etilo; para alcoxi: metoxi ou etoxi; e para halogéneo: flúor, cloro ou bromo.

Umâ significação particular para um substituinte ha-logenobenziloxi que pode estar presente em R2 quando representa fenilo é, por exemplo, 4-fluorobenziloxi ou 4-clorobenziloxi. p

Uma significação particular para R quando representa alquenilo é alilo.

Uma significação particular para R2 quando representa fenil-alquenilo é 3-fenil-2-trans-propenilo. p

As significações particulares para R quando representa heteroarilo de 5 ou 6 elementos incluem, por exemplo, pi-ridilo, isoxazolilo ou tiadiazolilo.

Uma significação particular para RJ ou R quando representa alquilo I, por exemplo, metilo ou etilo.

Uma significação particular para R1* quando representa (alcoxicarbonil)metilo é, por exemplo, (metoxicarbonil)metilo ou (etoxicarbonil)metilo e quando representa (N-alquil-carba-moil)-metilo é, por exemplo, (N-metil- ou N-etilcarbamoil)meti-lo.

Uma significação particular para R2 quando representa cicloalquilo é, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo ou norbornilo e quando representa ciclo-alquilalquilo é, por exemplo, um dos últimos radicais cicloalquilo ligados a metilo, etilo (nas suas posições 1 ou 2) ou propilo (nas suas posições 1, 2 ou 3)· p

Uma significação particular para R^ quando representa . fenilalquilo, furilalquilo ou tienilalquilo é, por exemplo, - 7 -

benzilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, 2-furil-metilo, S-furil--metilo, 2-tienil-metilo, 3-tienil-metilo ou 2-(2-tienil)etilo.

As significações particulares para substituintes opcionais em alquilo quando R2 é alquilo opcionalmente substituído (tal como metilo ou etilo), incluem, por exemplo: para cicloalquilo: ciclopropilo: para heteroarilo de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído: furilo, piridilo ou tienilo; para um grupo de fórmula R^° (C0)nXb(C0)m: para R^0: metilo, etilo, n-propilo, ciclo-hexilo, fenilo ou 4--hidroxibenzilo,

para Xb: oxi, tio, sulfinilo, imino, metilimino ou, em conjunto 1D com R , piperidino.

As significações particulares para substituintes opcionais de fenilo quando R^ é fenilo opcionalmente substituído ou fenilalquilo opcionalmente substituído (tal como 2-fenileti-lo) incluem, por exemplo: para alquilenodioxi: metillenodioxi; para halogéneo: flúor, cloro ou bromo; ciano; trifluorometilo; para alcanoiloxi: metoxicarbonilo; hidroxi; para alcanoiloxi: pivaloiloxi; benziloxi; para halogenobenziloxi: 4-fluorobenziloxi ou 4-clorobenziloxi; nitro; para alquilo ou alcoxi opcionalmente substituído por um grupo

A A de fórmula R CO: metilo, metoxi, etilo, etoxi, 2-(t-butoxicar- bonil)etilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicar-bonilmetoxi, 2-metoxicarbonil)etilo, n-pro-pilaminocarbonilmetilo,η-propilaminocarbonil-metoxi, ciclopentilaminocarboniletilo, ciclo--hexilaminocarbonil-metilo, [N-metil,N,N--dimetilamino-etiljaminocarbonil-metilo ou [N-metil,N,N-dimetilamino-etil]aminocarbonil- - 8 -

metoxi; e para sulfamoílo: -SO^NH^ ou -SO^NCCH^)^.

Uma significação particular para quando representa alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, propilo, ou butilo.

As significações particulares para X incluem, por exemplo, oxi, tio, imino, metilimino ou, em conjunto com R2, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino ou azetidino.

Uma significação particular para X quando representa N-alquil-imino é, por exemplo, metil-imino, etil-imino ou pro-pil-imino.

Um grupo de compostos que é de interesse particular inclui os compostos de fórmula II apresentada adiante em que X representa oxi, tio ou um grupo imino da fórmula -NRa- em que Ra representa hidrogénio ou alquilo (C-j-C^); Y representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo (C-j-C^); e R^ representa: (a) fenilo, pentafluorofenilo, piridilo, tiadiazolilo ou fenilo o qual pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^-C^) ou alcoxi- (C^-—Cj|), halogéneo, ciano, trifluorometilo, benziloxi, halogeno benziloxi e hidroxi; (b) alquilo (C^-Cg), cicloalquilo (C^-Cg), norbornilo, ciclo-alquil (C^-C^-alquilo (C-j-C^), furilo, tienilo, fenil-alquilo (C^-C^), furil-alquilo (C-j-C^), tienil-alquilo (C^-C^), um radical furilo tienilo ou fenilo o qual pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C-j-C^), alcoxi (C-| —) e halogéneo; ou (c) um grupo da fórmula R5.Xa.CH2.CH2- em que r5 representa alquilo (C^-Cg) ou fenilo podendo este último suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e halogéneo, e Xa representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, imino ou N-alquil-(C^-Cg)-imino ou em que o grupo R^.Xa- representa morfolino, pirrolidino ou , piperidino; e A*! representa N ou CT** em que representa hi-) drogénio ou metilo; em conjunto com os sais farmaceuticamente - 9 - aceitáveis e os seus derivados de N-alcano-(C^-C^)-ilo.

As significações específicas para os radicais genéricos abranjidos por incluem, por exemplo, as significações apropriadas para R2 como atrás definidas.

As significações específicas para o grupo R2.X- ou

C R.X incluem, por exemplo, as seguintes: fenoxi, etoxi, 4-clorofenoxi, benziloxi, 4-benziloxifenoxi, 4-(4-clorobenziloxi)fenoxi, 4-hidroxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3- fluorofenoxi, 2-feniletoxi, 2-fenoxi-etoxi, 2-metoxi-etoxi, 4- cianofenoxi, butoxi, 3-metoxifenoxi, 2-metoxifenoxi, 2-flu-orofenoxi, aliloxi, 2-(feniltio)etoxi, 4-fluorofenoxi, 2-ciano-fenoxi, [1,2]isoxazol-3-iloxi, pirid-3-iloxi, [1,2,5]tiadiazol--3-iloxi, tiofenoxi, ciclopentiltio, (2-furilmetil)tio, metil-tio, 2-metoxifeniltio, benziltio, ciclo-hexilamino, propilami-no, anilino, alilamino, pirrolidino, morfolino, benzilamino, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, (2-fenil-etil)amino, [S]-(1-feniletil)amino e (2-dimetilaminoetil)amino.

Um grupo particularmente preferido de compostos de fórmula geral I consiste nos compostos em que: Q representa furilo; R1 representa hidrogénio ou acetilo; R2 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo, piridilo, tiadiazolilo, alquilo (C^-Cg), fenilo-alquilo(C^-C2) opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, furilmetilo ou piridilmetilo, sendo qualquer um dos grupos fenilo opcionalmente substituídos não substituídos ou substituídos por metilenodioxi, ou por um de flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metoxicarbonilo, hidroxi, piva-loíloxi, nitro, metilo, metoxi, t-butoxicarboniletilo e sulfa-moílo; X representa oxi ou imino; A representa N ou CT em que T representa hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Deste grupo particularmente preferido de compostos, os compostos em que R2 representa ciclo-hexilo, tetrafluorofenilo, 2-metilpropilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2- 10

-nitrofenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-metoxifenilò, 3-meto-xifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, benzilo, 2-fluorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-furilmetilo, 2--feniletilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(2-metilfenil)etilo, 2-(4-t-butoxicarbonilfenil)etilo, 2-(4-hidroxifenil)etilo, 2-(4-sulfamoíl)etilo e 2-(4-pivaloiloxifenil)etilo são especi-almente preferidos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares incluem, por exemplo, sais com ácidos que proporcionam aniões fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, sais com ácidos fortes, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metano-sulfónico e trifluoro-acético. Em adição, para os compostos de fórmula I que são suficientemente alcalinos, os sais adequados incluem, por exemplo, sais com ácidos orgânicos que proporcionam um anião fisiologicamente aceitável tais como sais com ácido oxálico, cítrico ou maleíco. Determinados compostos de fórmula I, por exemplo, aqueles em que R^ inclui um grupo fenol, podem formar sais de bases com bases que proporcionam catiões fisiologicamente aceitáveis, tais como sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos.

Os compostos específicos de fórmula I que são de interesse estão descritos adiante nos exemplos que acompanham es ta memória. Destes, os compostos de particular interesse, incluem, por exemplo, os compostos descritos nos Exemplos 1, 3, 4, 12, 17, 18, 19, 24, 27, 32, 38, 44, 72, 75, 81, 82, 83, 84, 102, 118, 129, 136, e 142 ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e estes são proporcionados como mais um aspecto desta invenção.

Os compostos de fórmula I podem fabricar-se utilizando procedimentos análogos aos bem conhecidos na especialidade da química dos heterociclicos e da química orgânica para a produção de compostos estruturalmente análogos. Tais procedimentos são incluidos como mais um aspecto desta invenção e incluem os procedimentos preferidos seguintes para o fabrico de um composto de fórmula I em que R1, R^, X, A e Q possuem qual-| quer das significações anteriormente definidas: 11

(a) A reacção de um composto de fórmula III em que Z representa um grupo removível adequado, por exemplo, hidrocarbilsulfo-nilo tal como alquil(C-]-C5)sulfonilo (tal como metilsulfonilo ou etilsulfonilo), ariloxi tal como fenoxi ou halogéneo (tal como cloro ou bromo), com um composto da fórmula R .XH.

0 processo efectua-se, em geral, sob condições alcalinas. Estas podem convenientemente proporcionar-se pela alcalinidade inerente do composto de fórmula R2.XH, por exemplo, quando X representa imino ou quando R2 contem um grupo amino. Alternativamente, as condições alcalinas podem ser proporcionadas por adição de uma base adequada à mistura de reacção. As bases adequadas incluem, por exemplo, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina e 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. É de notar que as condições alcalinas podem também ser proporcionadas utilizando o composto da fórmula R2.XH na forma de um sal tal como um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de lítio, sódio ou potássi-o. Um tal sal pode preparar-se separadamente, ou formar-se in situ imediatamente antes do processo (a) anterior, por qualquer método convencional, por exemplo, por reacção do composto da fórmula R2.XH com um alcóxido (C^-Cij), hidróxido ou hidreto de metal alcalino num solvente ou diluente adequado tal como aee-tonitrilo, 1,2-dimetoxi-etano, éter t-butil-metílico, tetra--hidrofurano, etanol ou N,N-dimetilformamida. 0 processo (a) efectua-se, em geral, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10 e 120°C e, convenientemente, entre 30 e 80°C e num solvente ou diluente adequado tal como acetonitrilo, etanol, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxi-eta-no, éter t-butil-metílico ou N,N-dimetilformamida.

Os materiais de partida de fórmula III (alguns dos quais são também compostos desta invenção) podem obter-se por procedimentos padrão bem conhecidos na especialidade. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula III em que Z representa alquilsulfonilo podem fazer-se por oxidação do derivado alquil--tio correspondente de fórmula IV em que R? representa alquil (C^-C^)-tio utilizando um oxidante convencional tal como um pe- 12

rácido, por exemplo, ácido peracético, perbenzóico ou cloroper-benzóico, convenientemente a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 0 e 40°C, e num solvente ou diluente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio. Da mesma forma, os compostos de fórmula III em que Z representa cloro ou bromo podem obter-se, por exemplo, por reacção de um derivado alquil-tio de fórmula IV (especialmente aqueles em que R^ representa metiltio ou etiltio) com cloro ou bromo, na presença de cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio, respectivamente, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, -20 e 15°C e, em geral, num solvente polar inerte tal como etanol ou 2-propanol.

Os compostos de fórmula III em que Z representa fenoxi podem convenientemente preparar-se por um dos processos (b) a (e) descritos adiante.

Os materiais de partida alquiltio de fórmula IV (alguns dos quais são também compostos desta invenção) podem obter-se, por exemplo, por reacção de um composto da fórmula V ocm o N-ciano-di-tio-iminocarbonato de di-alquilo de fórmula VI, na qual R1 possui qualquer dos significados definidos, a uma temperatura elevada compreendida entre, por exemplo, 60 e 200°C, convenientemente, como uma massa fundida, na ausência de solvente ou diluente, para proporcionar o composto de fórmula IV em que R1 representa hidrogénio. Quando é necessário um composto de fórmula I em que R^ representa alquilo, o composto de fórmula IV em que R^ representa hidrogénio pode ser alquilado ou acilado de forma convencional. É de notar que em algumas circunstâncias quando A representa N, algum do ocmposto isomérico 7-alquiltio-5-amino de fórmula IVa pode também obter-se durante a reacção dos compostos de fórmula V e VI e este material pode ser separado por procedimentos convencionais, por exemplo por cromatografia.

Os compostos de partida de fórmula V em que A representa N podem obter-se, por exemplo, por reacção do imino-éter apropriado da fórmula Q.C(0R)=NH em que R representa alquilo (Cί-C4) tal como metilo ou etilo (formado a partir do nitrilo . correspondente de fórmula Q.CN e um álcool de fórmula R.OH na - 13 -

presença de um ácido anidro tal como cloreto de hidrogénio) com um sal aminoguanidina (especialmente o nitrato) na presença de uma base adequada, tal como piridina ou 2,6-lutidina que se pode também utilizar como o solvente da reacção, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 60° e 120°c·

Os compostos de partida de fórmula V em que A representa CT podem obter-se, por exemplo, por reacção do éster a-propriado de fórmula Q.CO2R (em que R representa alquilo inferior tal como metilo ou etilo) sob condições alcalinas, com um sal de um metal alcalino da fórmula T.CHM.CN (na qual M representa um metal alcalino tal como sódio ou lítio), convenientemente produzido in situ por adição de um nitrilo da fórmula T.CH2.CN a uma solução de um metal alcalino em amónia líquida, para proporcionar a ciano-alquil-cetona correspondente de fórmula Q.CO.CH(T).CN. Este último composto é depois ciclisado com hidrazina, por exemplo, por aquecimento num solvente ou diluen-te adequado tal como etanol ou propanol para proporcionar o pirazol necessário de fórmula V. (b) Para os compostos de fórmula I em que X representa tio ou oxi, reacção de um composto de fórmula V, a temperatura elevada, com um composto de fórmula VII em que X representa tio ou oxi.

0 processo efectua-se, em geral, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 60° e 200OC e pode efectuar-se na ausência de qualquer solvente ou diluente especialmente quando R2 representa alquilo ou fenilo. Pode utilizar-se outro solvente ou diluente convencional que seja geralmente inerte e com um ponto de ebulição adequado. É de notar que, sob determinadas circunstâncias, por exemplo, quando a reacção se efectua a uma temperatura apenas ligeiramente superior à ambiente, é possível produzir quantidades significativas do derivado de [1,2,4]-triazol-[4,4-a][1,3,5]-triazina isomêrico, termodinami-camente menos estável da fórmula VIII, e este material isoméri-co pode separar-se por procedimentos convencionais tais como cromatografia. 14 -

(c) Esta invenção proporciona, assim, um processo para a preparação de um composto de fórmula I em que A representa N, no qual um derivado de [1,2,4]triazol-[4,3-a][1,3,53-triazina de fórmula VIII é rearranjado. 0 rearranjo efectua-se, em geral, por aquecimento do composto de fórmula VIII num solvente ou diluente adequado, por exemplo, um alcanol (C-j-Cg), tal como etanol, 2-propanol ou butanol, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 60° e 140°C. 0 rearranjo pode, opcionalmente, efectuar-se na presença de um catalisador ácido ou base, por exemplo, um alcóxido ou hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio.

Os materiais de partida de fórmula VIII podem obter--se, por exemplo, como descrito em ligação com (b) anterior como ilustrado no Exemplo 4 adiante ou por técnicas convencionais da química dos heterocíclicos. (d) Para os compostos de fórmula I em que R2 representa hidro-xifenilo, um derivado correspondente de fórmula I em que o grupo hidroxi é protegido, por exemplo com um grupo benzilo, I desprotegido.

0 grupo de protecção e as condições de desprotecção são as bem conhecidas na especialidade, para utilização com grupos hidroxi e que sejam compatíveis com a presença de outros grupos reactivos no composto de fórmula I. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo benzilo por hidrogenação na presença de um catalisador adequado tal como paládio em carvão a uma pressão de hidrogénio próxima da atmosférica num diluente ou solvente inerte adequado tal como metanol, etanol, ou éter t--butil-metílico e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente .

Os derivados protegidos de fórmula I pode em geral, preparar-se utilizando procedimentos análogos aos processos (a) a (c) anteriores mas partindo de materiais de partida apropriadamente protegidos. (e) Para os compostos de fórmula I nos quais A representa N e . R1 representa hidrogénio ou alquilo (c.]-Cg), um composto de 15 - - 91 “ -uioo um moo mx Bxnraaoj sp oqsodraoo um ©p ogôoB©j jod ©s-j©qqo * rnapod χχχ Bxnuuoj ©p soqsodmoo so ‘ 0qu©uiBATqBUJ©qxv •BuxzBjpxq moo ‘bz BJHd opxuxjap omoo x©axaoui9j od -njS mn Bqu9s©*rd©j qz ©nb me χχιχ Βχηπυοχ ©p oqsodmoo mn ©p ogõ -0B9J jod ©s-j©qqo raspod ιχχ Bxnuuoj ©p soqsodmoo sq •ouBq©raoαοχοχρ

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I

posto de fórmula QCONHNH^. 0 processo (e) é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula I na qual R2X representa fenoxi, partindo do composto de fórmula XIII em que R2X e Za representam fenoxi. É de notar que os compostos em que R** é diferente de hidrogénio podem também obter-se efectuando uma alquilação ou acilação convencional do composto correspondente de fórmula I em que representa hidrogénio obtido por um dos processos (a) a (d) anteriores.

É de notar que os compostos de fórmula I em que R2 contem um grupo aciloxi, por exemplo, em que R2 representa al-cano-ÍC-i-Cjp-il-oxifenilo ou alcanoil-(C^-C||) oxi-fenil-alquilo (C-j -Cg), podem preparar-se por acilação dos compostos correspondentes de fórmula I em que R2 inclui um grupo hidroxi, como por exemplo, em que R2 representa hidroxifenilo ou hidroxife-nil-alquilo (C-j-C^). A acilação pode efectuar-se por reacção com um reagente de acilação convencional, por exemplo, um halo-geneto de alcano (C^-C^) ou um anidrido de ácido alcanóico (C^--c4).

Os compostos de fórmula I em que X, Xa ou Xb representam sulfinilo ou sulfonilo podem convenientemente preparar--se por oxidação dos compostos correspondentes de fórmula I em que X, Xa ou Xb representam tio ou sulfinilo. Os agentes oxi-dantes adequados incluem, por exemplo, perácidos tais como ácido peracético, perbenzóico ou cloro-perbenzóico. A oxidação efectua-se, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou clorofórmio.

Quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável, pode obter-se, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula I com o ácido ou base apropriados que proporcionam um ião fisiologicamente aceitável ou por outro procedimento conven cional.

Da mesma maneira, quando é necessário uma forma opti- 17 -

camente activa de um composto quiral de fórmula I, pode efectu-ar-se um dos processos (a) a (e) anteriores utilizando um material de partida opticamente activo apropriado ou ainda uma forma racémica pode ser resolvida por um procedimento convencional, por exemplo, utilizando uma forma opticamente activa de um ácido adequado.

Alguns dos materiais de partida utilizados nos processos de acordo com esta invenção são novos e são proporcionados como mais um aspecto desta invenção. Por exemplo, esta invenção proporciona compostos de fórmula V em que A representa N e Q I como anteriormente definido, e os seus sais de adição de ácido (por exemplo, sais cloridrato). Esta invenção proporciona também compostos de fórmula VIII em que Q, R1, R2 e X são como anteriormente definidos. Esta invenção proporciona também com-postos de formula X em que Q, R , X e Za são como anteriormente definidos.

Como apresentado anteriormente, os compostos desta invenção possuem a propriedade de antagonisar uma ou várias das acções fisiológicas da adenosina e são importantes no tratamento de doenças e estados médicos que efectam os sistemas cardíaco, periférico e/ou vascular cerebral dos mamíferos, tais como pertubações isquémicas do coração, pertubações vasculares periféricas (claudicação) e isquémia cerebral. Os compostos podem também ser adequados no tratamento da enxaqueca.

Os efeitos dos compostos de fórmula I como antagonistas do receptor de adenosina podem ser demonstrados por um ou vários dos seguintes testes padrão in vitro e/ou in vivo. (a) Ensaio de afinidade do receptor de adenosina Ã2·

Este ensaio envolve a capacidade de um antagonista de adenosina de ensaio deslocar o agente mimético de adenosina

O conhecido [ H]-N-etilcarboxamido-adenosina (NECA) dos sítios de ligação em preparações de membrana derivadas de uma linha PC12 de células de faeocromoeitoma de ratazana (disponível de Beat-, son Institute, Glasgow). 0 procedimento básico foi descrito por * Williams et al. (J. Neurochemistry, 1987, 48(2), 498-502). 18 - 1

Obteve-se a preparação da membrana como se segue: Lavaram-se grânulos fundidos de células PC12 duas vezes com gelo, tamponaram-se com solução salina fisiológica e recuperaram--se as células por centrifugação (1500 r) a 3°C. Fez-se depois a suspensão das células separadas em solução hipotónica (água destilada), permitiu-se que repousassem em gelo durante 30 minutos e depois homogeneizaram-se cuidadosamente utilizando um homogeneizador normalizado de velocidade elevada com arrefecimento periódico por gelo para se obter uma suspensão fina. Cen-trifugou-se o homogeneizado (48000 r) e fez-se de novo a suspensão dos grânulos em tampão 50 mM tris-HCl, pH 7,4 contendo adenosina deaminase (5 unidades/ml, Tipe VII da mucosa intestinal de vitelo, disponível de Sigma Chemical Corporation, sob a referencia n^. A1280). Incubou-se depois a mistura a 37°C. Depois de 20 minutos, terminou-se a reacçâo por diluição com tampão gelado e transferiu-se para gelo. Recuperou-se o material obtido contendo as membranas de células por centrifugação e lavagem e por re-suspensão em tampão e recentrifugação. Fez-se a suspensão de novo dos grânulos produzidos em tampão gelado utilizando um homogeneizador de accionamento manual. Congelou-se a suspensão da membrana resultante e armazenou-se sob azoto líquido até ser necessária.

Efectuaram-se estudos de ligação em placas de micro-titulação, sendo as misturas de ensaio tamponadas em 50 mM tris-HCl, pH 7,4 à temperatura ambiente. Dissolveu-se o composto de ensaio em dimetilsulfóxido (DMS0) e depois diluiu-se com tampão para proporcionar as soluções de ensaio. [Não se permitiu que a concentração final de DMSO excedesse 1$ em volume, nível que não afecta a ligação do radioligante ao receptor de membrana], Efectuaram-se incubações a 30°C durante 90 minutos num volume total de 150 pl incluindo a solução de ensaio ou tampão (50 pl) NECA titulada (50 pl) e suspensão de membrana (50 pl). Depois de incubação, filtraram-se rapidamente as amostras sobre matrizes de fibra de vidro e lavaram-se as matrizes do filtro para remover o radioligante não ligado ao receptor. Determina-se depois o radioligante ligado ao receptor retido na matriz do filtro por contagem de cintilação líquida. Efectuou- 19 -

-se a filtração e lavagem utilizando uma filtração de vácuo convencional para a recolha das células. Determinou-se a ligação específica (definida como a diferença entre ligante total e ligante não específico) na presença do composto de ensaio particular e comparou-se com o valor de controlo. Os resultados são expressos, convenientemente, como o logaritmo negativo da concentração necessária para originar um deslocamento de 50# do ligante específico de controlo (pCI^0). vi

Em geral, os compostos de fórmula I apresentam acti-vidade antagonista neste ensaio tipicamente mostrada como um pCI,_Q no ensaio (a) anterior de 6 ou mais. Assim, por exemplo, o composto do Exemplo 1 apresenta um pCI^q de aproximadamente 8 e o composto do Exemplo 119 apresenta um pCI^Q de aproximadamente 8,5. Utilizando o mesmo procedimento de ensaio, o composto 1,3-dimetilxantina conhecido apresenta normalmente um pCI^0 de aproximadamente 5. (b) Ensaio de constricçâo da aorta em porcos da índia.

Este ensaio foi descrito por Collis et al. (British J. Pharmacology, 1989, 97, 1274-1278 e envolve a avaliação da capacidade de um composto de ensaio para antagonizar o efeito atenuante da adenosina na constricçâo induzida por fenilefrina de uma preparação de anel de aorta de porco da índia, um efeito mediado por intermédio do receptor de adenosina conhecido como a2· A preparação do anel de aorta obtem-se como se segue: Montaram-se secções de (3 a 5mm) da aorta toráxica de porco da índia (da raça Dunkin Hartley, mamíferos de 250 a 400 g) em banhos de orgão contendo solução de Krebs oxigenada (95# de ^2· 5# de CO2) a 37°C. [ 0 inibidor de transporte de nicleosido, dipiridamol (10 μΜ) está presente na solução de Krebs]. Registou-se 0 desenvolvimento da tensão isométrica e colocou-se o tecido sob uma tensão de repouso de 1 g e permitíu-se que equilibrasse durante 1 hora. Sensibilizou-se depois a preparação do anel de aorta a 10~^M de fenilefrina. Adicionou-se Eritro-9-(2--hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA) (10 μΜ) à preparação e depois 20 \

de 10 minutos contraiu-se o tecido a aproximadamente 50% do máximo por adição de 3 x 10_oM fenilefrina. Adieionou-se em seguida, adenosina cumulativamente (10 Ή a 10 M) e mediu-se a relaxação provocada. Depois de lavagem durante 20 minutos, adicionou-se uma solução 10-¾ do composto de ensaio em DMS0 (1# em volume máximo) diluida com solução de Krebs e deixou-se que equilibrasse durante 30 minutos. Vinte minutos depois do período de equilibração adicionou-se mais EHNA (10 pM) à preparação e 10 minutos mais tarde introduziu-se fenilefrina (3 x 10 M) para produzir um tónus constrictivo de novo. Efectuou-se uma curva dose resposta repetida para a adenosina e depois efectuou-se uma lavagem.

Avaliaram-se os compostos de ensaio fazendo um gráfico da percentagem de relaxação observada em função do logaritmo da concentração de adenosina, produzindo o antagonismo de adenosina competitivo um deslocamento paralelo na curva padrão de concentração de adenosina/relaxação (dose/resposta). Calculou-se a proporção de dose (PD) a partir da proporção da concentração de adenosina para produzir uma relaxação de 50%

(ED^q) na presença do antagonista de ensaio dividida pela concentração ED50 de adenosina na ausência do antagonista de ensaio para cada anel da aorta. A actividade antagonista significativa neste ensaio é indicada por PD>2. 0 valor pA2 que é uma estimativa da concentração de antagonista para proporcionar uma razão de dose de 2, pode também calcular-se utilizando uma técnica de computador normalizada. Em geral, os compostos de fórmula I apresentam actividade antagonista neste ensaio possuindo um pA2 de 6 ou superior. Assim, o composto do Exemplo 1 possui um pA2 de 7,4; e 0 composto do Exemplo 119 possui um pA2 de 7,3. Utilizando o mesmo procedimento de ensaio o composto conhecido, 1,3-dimetilxantina, possuia um pA2 de aproximadamente 5. (c) Ensaio Bradicárdico Auricular em porcos da índia

Este ensaio foi também descrito por Collis et_ al. (British J. Pharmacology, 1989, 97, 1274-1278) e envolve a ca-• —— . pacidade de um composto de ensaio para antagonizar o efeito 21

bradicárdioo do mimético de adenosina 2-cloroadenosina, numa preparação auricular em palpitação de porco da índia, um efeito mediado por intermédio do receptor de adenosina conhecido como A . A preparação do par auricular pode obter-se como se segue:

Obtiveram-se pares auriculares a partir de porcos da índia (raça Dunkin Hartley, machos de 250 a 400 g) e montaram-se em banhos de orgão contendo solução tampão de Krebs oxigenada (95? de 02? 5? de C02) a 347°C. As aurículas em palpitação espontânea foram depois colocadas sob uma tensão de repouso de 1 g e permitiu-se que equilibrassem durante 50 minutos com alagamento contínuo. Parou-se depois o alagamento e adicionou-se adenosina desaminase (1 Unidade/ml) para evitar a acumulação de adenosina endogenamente produzida. Depois de equilíbrio durante 15 minutos, efectuou-se uma curva dose resposta cumulativa para o mimético de adenosina, e 2-cloroadenosina (10“®M a 10-½) foi administrada para produzir uma redução máximo de ritmo auricular. Depois de lavagem durante 30 minutos, administrou-se de novo adenosina desaminase ao banho o qual se permitiu que equilibrasse durante 15 minutos. Adicionou-se depois uma solução 10-½ do composto de ensaio em DMS0 ao banho que se deixou em repouso para incubar durante 30 minutos. Registou-se qualquer efeito no ritmo de palpitação devido ao composto de ensaio antes de se repetir a curva dose resposta para 2-cloroadenosina. Os compostos que são antagonistas da adenosina atenuam a resposta de 2-cloroadenosina.

Avaliaram-se os compostos de ensaio por comparação das curvas dose resposta para 2-cloroadenosina sozinha com as obtidas na presença do composto. Os antagonistas de adenosina competitivos produzem um deslocamento paralelo na curva dose resposta de 2-cloroadenosina. A razão da dose (RD) é calculada a partir da razão da concentração de 2-cloroadenosina para produzir uma redução de 50? na velocidade auricular (ED5Q) na presença do composto de ensaio dividida pela concentração EDçjq de • 2-cloroadenosina na ausência do composto de ensaio para cada 22

par de aurículas. Obtem-se depois o pA^ de uma forma análoga à referida no (b) anterior. Em geral, os compostos de fórmula I apresentam actividade antagonista neste ensaio possuindo um pAg de aproximadamente 6. Assim, o composto do Exemplo 1 possui um pAg de 6,2 e o composto do Exemplo 119 possui um pA2 de 6,0. Da mesma forma o composto conhecido 1,3-dimetilxantina, apresenta normalmente um pA2 de aproximadamente 5. (d) Ensaio da tensão arterial em gatos anestesiados

Este ensaio avalia a capacidade de um composto de ensaio para antagonizar a queda na tensão arterial diastólica produzida pela administração de adenosina mimética, 2-cloroade-nosina.

Anestesiaram-se gatos machos ( 2 a 3 kgs) com pento-barbitona de sódio (45 mg/kg, ip). Cateterizaram-se os seguintes vasos sanguíneos:

Veia jugular direira (por infusão do anestésico a aproximadamente 7 mg/kg por hora como uma solução a 3 mg/1 em solução salina isotónoca), veia jugular esquerda (para administração dos compostos de ensaio) e artéria carótida comum direita (para o controlo de tensão arterial e pulsação). Determinou-se o estado de gás no sangue e o pH, e mantiveram-se dentro dos limites fisiológicos, antes da administração de 2-cloroadenosina. Determinou-se uma curva dose resposta de controlo (CDR) para a 2--cloroadenosina (0,3 a 30 jil/kg) em função da queda na tensão arterial diastólica. Administrou-se i.v. depois, uma solução do composto de ensaio numa mistura de 50# v/v de polietileno gli-col (PEG) 400 e hidróxido de sódio 0,1 Me depois de 15 minutos determinou-se a CDR para 2-cloroadenosina. Repetiu-se este procedimento 2 vezes com controlo dos gases e pH do sangue e mantiveram-se dentro dos limites fisiológicos para cada CDR. A concentração de 2-cloroadenosina necessária para originar uma queda de 30 mm de mercúrio na tensão arterial diastólica é depois calculada para cada dose do composto de ensaio e construiu-se um gráfico Schild para os compostos que produziram uma razão de dose (RD)>2. A partir deste gráfico determinou-se o - 23

o valor de K^. Em geral os compostos de fórmula I apresentavam actividade neste ensaio e possuíam um de 1 mg/kg (ou inferior). Por exemplo o composto do Exemplo 1 possuía um de 30 pl/kg e o composto do Exemplo 119 possuía um de 0,7 mg/kg.

0 ensaio (d) anterior pode convenientemente ser modificado para permitir a avaliação de compostos de ensaio administrados por via oral por administração dos compostos de ensaio a gatos conscientes possuindo cateteres em artérias e veias e mediu-se o efeito de prevenção de uma diminuição na tensão arterial induzida pela adenosina. Os compostos de fórmula I que apresentam actividade oral, por exemplo o Composto do Exemplo 1, apresentam actividade antagonista de adenosina significativa a uma dose de 1 a 3 mg/kg ou inferior sem qualquer sinal de toxicidade grave para doses, várias vezes superiores à dose eficaz mínima. (e) Ensaio em cães anestesiados

Este ensaio envolve a avaliação dos efeitos de um composto de ensaio em antagonizar as acções da adenosina em baixar o ritmo cardíaco e em aumentar a vasodilatação (como medido por uma queda na pressão de circulação num membro posterior) .

Anestesiaram-se Beagles (12 - 18 kg) com pentobarbi-tona de sódio (50 mg/kg, i.v.). Cateterizaram-se os seguintes vasos sanguíneos:

Veia jugular direita (para infusão do anestésico a aproximada-mente 112 mg por hora como uma solução a 3 mg/ml em solução salina isotónica), veia do braço direito (para administração de fármacos e compostos de ensaio), artéria do braço direito (para medição da tensão arterial sistémica e da pulsação) e artéria carótida esquerda (para administração de adenosina no ventrículo esquerdo). Os nervos vago, femural direito e ciático são ligados e separados. Uma injecção grande de 1250 U de heparina é administrada antes da infusão no membro posterior direito a um caudal constante de sangue com sangue da artéria ilíaca. A pata direita é ligada logo abaixo da anca. Administrou-se depois - 24 -

Xamotel (1 mg/kg) ao animal para estabilizar o ritmo cardíaco a um nível elevado e nitrobenziltioinosina (NBTI, 0,5 mg/kg) para inibir a absorção de adenosina.Sensibilizou-se o animal para a adenosina durante o tempo de equilíbrio e em seguida para NBTI efectuando uma curva dose resposta (CDR). Durante este período de tempo corrigiu-se qualquer desíquilibrio do pH ou do gás do sangue. Efectuou-se uma CDR de controlo seguida de 3 CDR depois de administração cumulativa do composto de ensaio (como descrito no (d) anterior). Efectuou-se cada uma das CDR 15 minutos depois da administração do composto de ensaio e depois dos parâmetros medidos de ritmo cardíaco e pressão de circulação nos membros posteriores terem voltado a um estado estável. Da mesma forma, mantiveram-se os gases e o pH do sangue dentro dos limites fisiológicos durante a avaliação.

Calculou-se a quantidade de adenosina necessária para originar uma queda de 50% nos parâmetros medidos (ED50) isto é, ritmo cardíaco e pressão de circulação nos membros posteriores para cada um dos compostos de ensaio e construiu-se um gráfico Schild. A partir deste gráfico determinou-se um balor Kb para o antagonismo da resposta do ritmo cardíaco e resposta vasodila-tadora à adenosina. Em geral, os compostos de fórmula I apresen tavam actividade neste ensaio e possuiam um kb de 1 mg/kg (ou inferior) para o antagonismo da resposta vasodilatadora à adenosina sem qualquer indicação de propriedades tóxicas ou outras não desejadas para doses várias vezes superiores à dose eficaz mínima. Por exemplo o composto do Exemplo 1 possuía kfe de 30 jal/ /kg e o composto do Exemplo 119 possuía um k^ de 1,1 mg/kg. (f) Ensaio de hiperemia de exercício em gatos anestesiados

Este ensaio envolve a avaliação do efeito de um composto de ensaio em antagonisar a resposta de vasodilatação que ocorre durante a contracção por torsão do músculo esquelético. A vasodilatação é parcialmente mediada pela libertação de adenosina endógena a partir da contracção do músculo esquelético.

Anestesiaram-se gatos (2,4 a 3,6 kg) com pentobarbi- • tona de sódio (50 mg.kg-1 ip). Cateterizaram-se os seguintes - 25

vasos sanguíneos: veia jugular esquerda (para infusão de anestésico, a aproximadamente 0,12 mg-1, min"1 como uma solução a 6 mg.ml- em solução salina isotónica), veia jugular externa direita (para administração de fármacos e compostos de ensaio), artéria carótida comum direita (para medição da tensão arterial sistémica e pulsação) e artéria do braço direito (para tirar sangue).

Mediu-se o fluxo de sangue para o membro posterior esquerdo com uma sonda de fluxo electromagnética à volta da artéria íliaca externa esquerda. Fez-se contrair o conjunto do membro posterior esquerdo a 3Hz durante 20 minutos de duração por estimulação dos nervos ciático e femural. A tensão activa produzida pelos musculos extensor digitorum longus and peroneus longus é medida isometricamente com um transductor de força. Repetiu-se o exercício duas vezes no mesmo animal, na ausência ou na presença do composto de ensaio. Avaliaram-se os compostos de ensaio para a sua capacidade em reduzirem a vasodilatação durante a contracção do músculo esquelético.

Em geral, os compostos de fórmula I, por exemplo, o composto do Exemplo 1, produzem inibição significativa da vaso-dilatação durante o exercício para uma gama de 0,1 a 1 mg.kg-1. 0 composto conhecido, 1,3-dimetilxantina, produz inibição significativa a 10 mg.kg-^.

Em geral, a maior parte dos compostos de fórmula I apresentam actividade como antagonistas de adenosina a qual I predominantemente selectiva para os receptores A2 de adenosina.

Os compostos desta invenção são, em geral, administrados a animais de sangue quente para objectivos terapêuticos ou profilácticos no tratamento ou prevenção de doenças cardio--vasculares e estados adversos na forma de uma composição farmacêutica incluindo o referido composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura ou em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Proporcionam-se tais composições como mais um aspecto desta invenção.

Em geral, é de considerar que um composto de fórmula - 26 -

I pode ser administrado por via oral, intravenosa ou por qualquer outra via medicamente aceitável (tal como por inalação, insuflação, sublingual ou meios transdérmicos) de tal forma que uma dose varia, em geral, por exemplo, de 0,001 mg a 10 (e mais particularmente varia de por exemplo, 0,05 a 5 mg/kg) mg/kg de peso de corpo. Contudo, é de notar que a dose exacta a adminis-tarr varia necessariamente de acordo com a natureza e a gravidade da doença ou estado a ser tratado, da idade e do sexo do paciente.

Uma composição de acordo com esta invenção pode estar em várias formas de dosagem. Por exemplo, pode estar na forma de oastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para administração rectal; na forma de uma solução ou suspensão estéril para administração intra-venosa ou intra-muscular; na forma de um aerosol ou uma solução ou suspensão nebulizadora, para administração por inalação; na forma de um pó em conjunto com diluentes sólidos iner tes farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose, para administração por insuflação; ou na forma de um penso da pele para administração transdérmica. As composições podem convenientemente estar numa forma unitária de dosagem contendo, por exemplo, entre 5 e 200 mg do composto de fórmula I ou uma quantidade equivalente do seu sal farmaceuticamente aceitável.

As composições podem obter-se por procedimentos convencionais utilizando diluentes e veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. As pastilhas e cápsulas para administração oral podem formar-se, convenientemente, com um revestimento entérico (tal como um com base em acetato-ftalato de celulose) para minimizar o contacto do ingrediente activo de fórmula I com os ácidos do estômago.

As composições desta invenção podem também conter um ou vários agentes conhecidos como sendo de valor nas doenças ou estados da cardiovasculatura que se pretendem tratar. Assim, podem conter, além do composto de fórmula I, por exemplo: um inibidor conhecido da agregação de plaquetas, antagonistas constritores de prostanóide ou inibidores de sintase (antago- - 27 -

nista de tromboxano A2 ou inibidor de sintase), inibidor de ciclo-oxigenase, agente hipolipidémioo, agente anti-hipertensi-vo, agente inotrópico, bloqueador beta-adrenérgico, agente trombolítico ou vasodilatador. em adição à sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula I são também adequados como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para avaliação de novos agentes cardiovasculares em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos.

Esta invenção é, em seguida, ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos nos quais, excepto se estabelecido de outro modo: (i) As evaporações se efectuam por evaporação rotativa in vacuo; (ii) As operações se efectuam à temperatura ambiente, isto é, na gama compreendida entre 18 e 26°C; (iii) A cromatografia de coluna intermitente ou cromatografia líquida de capacidade média (MPLC) se efectuam em gel de sílica [Fluka Kieselgel 60 (catalogo no. 60738) obtido de Fluka AG, Buchs, Switzerland, ou Merck Kieselgel Art. 9385, obtido de E Merck, Darmstadt, Alemanha];

(iv) Os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos atingíveis por desenvolvimento diligente de processo; (v) Os espectros de RMN de protão determinam-se normalmente a 200 MHz em dimetilsulfóxido com deutérico como solvente, utilizando tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, e são expressos como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativos a TMS utilizando abreviaturas convencionais para designar os picos principais: s, simpleto; m, multipleto; t, tripleto; lg, largo; d, dupleto; q, quarteto; e (vi) Todos os produtos finais foram caracterizados por micro-• -análise, RMN e/ou espectroscopia de massa. - 28 -

Exemplo 1

Adiclonou-se fenol (6,4 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]--undec-7-eno (DBU, 3,8 ml) a uma suspensão de 7-amino-2-(2--furil)-5-metil-sulfonll-[1,2,4]triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (6,4 g) em di-metoxi-etano (150 ml) e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante uma hora, altura em que a análise cromatográfica de camada fina (TLC) em placas de sílica (eluen-te; 5 a 10¾ v/v de acetato de etilo em diclorometano) indicava que não permanecia qualquer material de partida metil-sulfoni-lo. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por croma-tografia de coluna em sílica (250 g) eluída com uma quantidade crescente de acetato de etilo em diclorometano (5 a 10¾ v/v). Cristalizou-se o sólido amorfo incolor (5,4 g) assim obtido, a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-fenox:L -[1 ,2,4]-triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina (3,4 g) como cristais leves incolores, p.f. 250-252°C; microanálise, encontrado: C,56,7; H,4.1; N,26.2^ . 0.5C2H30H necessário; C,56.8; H,4.1; N,26.5%; RMN: 1.05 (t, 1.5H, CH3CH2OH), 3-45 (q, 1H, CH3ÇH20H), 4.3(br s, Q.5H, CH3CH20H), 6.7 (dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7.3(m, 3H, fenoxi), 7.4(m, 2H, fenoxi), 7.9(d, 1H, fufcil-5H), 8.8-9-1(d, 2H, NH2); m/e 294 (M+).

Preparou-se o material de partida necessário como se segue: (1) Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso (20,0 g) numa mistura gelada de 2-furonitrilo (46,5 g) e etanol absoluto (23,0 g). Depois de adição do gás, cristalizou-se o sólido a partir da mistura. Recolheu-se o sólido cristalino por filtração e aqueceu-se em piridina (300 ml) com nitrato de aminogua-nidina (56,0 g) sob refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o material sólido por filtração e evaporou--se o filtrado para proporcionar 3-amino-5-(2-furil)-1,2,4--triazol impuro. Purificou-se este material por tratamento com ácido nítrico (400 ml de 50¾ v/v). Recolheu-se o sal cristalino que se formou por filtração, lavou-se sequencialmente com água (100 ml) e etanol (50 ml) e secou-se ao ar para proporcionar nitrato de 3-amino-5-(2-furil)-1,2,4-triazol (45,0 g) p.f. 130- - 29

-133°C (decomp.). Fez-se a suspensão de vários lotes (184,0 g) deste sal (184 g) em água quente (400 ml) e adieionou-se carbonato de sódio (46,0 g) em porções. Permitiu-se que a solução alcalina obtida arrefecesse para proporcionar 3-amino-5-(2-fu-ril)-1,2,4-triazol (82,0 g) como prismas incolores, p.f. 204--206°C; RMN 6.05(s, 2H,NH2), 6.6 (s, 1H, furil-4H), 6.7(s, 1H, furil-3H), 7.7(s, 1H, furil-5H), 12.05(s lg, 1H NH).

(2) Aqueceu-se uma mistura íntima de 3-amino-5-(2-furil)--1 ,2,4-triazol (33,0 g) e N-ciano-di-tio-imino-carbonato de dimetilo (33, 0 g) a 170°C durante uma hora, sob um fluxo lento de ággon. Depois de arrefecimento, purificou-se o sólido resultante por cromatografia de coluna em sílica (600 g) eluída com uma quantidade crescente de acetato de etilo em diclorometano (5 a 10¾ v/v) para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-metil-tio -[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,53-triazina como um sólido incolor (11,1 g), essencialmente puro por TLC, que se utilizou sem purificação posterior. [Cristalizou-se uma pequena quantidade do sólido anterior a partir de etanol para proporcionar cristais, p.f. 238-240°C; microanálise, encontrado: C,44.0; H,3.3; N,33.7; CgHgN6S0. 0.05C2H5OH necessário C,43.6; Η,3·3; N,33.6; RMN 1.05 e 3,4 (t+q, etanol de cristalização), 2.5 (s, 3H, CH^S-), 6.7 (dd, 1H, furil-4H), 7.2(d, 1H, furil-3H), 7.7(d, 1H, furil-5H) 8.7-9.0(d lg, 2H, NH2); m/e 248 (M+).

(3) Adicionou-se uma solução de ácido 3-cloroperoxiben-zóico (a 50¾, 45,0 g) em diclorometano (300 ml) a uma suspensão agitada, gelada de 7-amino-2-(2-furil)-5-metiltio-[1,2,43-tria-zol-[1,5-a][1,3,53-triazina (8,0 g) em diclorometano (300 ml). Rejeitou-se a camada aquosa residual. Permitiu-se que a suspensão resultante aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Evaporou-se o solvente e adicionou-se etanol (150 ml) ao resíduo. Deixou-se repousar a suspensão obtida durante 30 minutos com agitação ocasional. Recolheu-se depois o sólido por filtração, lavou-se com etanol, secou-se para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-metilsulfonil-[1,2,43-triazol--[1,5-a3[1,3,53-triazina (6,6 g) como um sólido incolor, RMN: 3.3(s, 3H), CH3.S02), 6.7(qj 1H, furil-4H), 7.3(q, 1H, furil- - 30 -

que se utili- -3Η), 7.9(q, 1H, furil-5H), 9.4-9.8(d, 2H, NHg), zou sem purificação posterior.

Exemplo 2

Adicionou-se tiofenol (0,4 ml) e DBU (0,7 ml) a uma suspensão de 7-amino-2-(2-furil)-5-metil-sulfonil-[1,2,4]-tria-zol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (1,0 g) em acetonitrilo (50 ml) e aqueceu-se a suspensão resultante sob refluxo durante 16 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatogra-fia em sílica (75 g) eluída sequencialmente com diclorometano e depois acetato de etilo em diclorometano (1:9 v/v) para proporcionar o produto com um sólido amorfo (0,4 g). Cristalizou--se este a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2--furil)-5-tiofenoxi-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina co-prismas incolores (0,25 g), p.f. 301-302°C; microanálise, encontrado: 0,54.4; H,3.1; N,27.3/5; c'14hioN6'30 necessário: 0,54.2; H,3.2; N,27·1$; RMN: 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil--3H), 7.5(m, 3H, tiofenoxi), 7.65(m, 2H, tiofenoxi), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.8—9.0(d, 2H, NH2); m/e 310 (M+).

Exemplo 3

Adicionou-se propilamina (6,0 ml) a uma suspensão agitada de 7-amino-2-(2-furil)-5-metil-sufonil-[1,2,4]triazol-[1,5-a][1,3,51-triazina (2,0 g) em acetonitrilo (30 ml) e continuou-se a agitação durante 4 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica (100 g) eluída com diclorometano contendo metanol (2,5# v/v). Cristali-zou-se o sólido obtido (0,85 g) a partir de acetato de i>-butilo para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-(propilamino)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido cristalino (0,5 g), p.f. 197-198°C; microanálise, encontrado: C,53·2; H , 6.1 ; N, 31 .1 % J C^H^NyO. 0.5CgH.|202 neCessário: C , 53 · 0; H,6.0; N,30.9#; RMN: 0.9(t, 3H, CH3CH2CH2), 1.4(s, 4.5H, acetato de t-butilo), 1.5-1.7(m, 2H, CHgCHg-), 1.9(s , 1.5H, acetato de t--butilo), 3.25(t, 2H, CH3CH2CH2-), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 1.0 (d, 1H, furil-3H), 7.4(t lg, 1H, -NH-), 7.8(q, 1H, furil-5H), - 31

7.9-8.3(d lg, 2H, NH2)j m/e 260 (M+H)+.

Exemplo 4

Aqueceu-se uma solução de 4-amino-3-(2-furil)-6-fe-noxi-[1,2,4]triazol-[4,3-a][1,3,5]-triazina (0,65 g) em etanol absoluto (40 ml) sob refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a solução resultante até metade do volume in vacuo e permitiu-se que cristalizasse para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-fe-noxi-[1,2,4]triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (0,35 g) como cristais leves, p.f. 253-255°C; microanálise, encontrado: 0,56.7; H,4.3; N,25.655; C12|Hl0NgO2. 0.75C2H^0H necessário: 0,56.6; H,4.4; N,25.655; RMN: 1.0(t, ca. 2H, ÇH3CH20H); 3.4(q, ca. 1.5H, CHgCHgOH), 4.3(s lg, ca. 0.75H, CH3CH20H), 6.7(dd, 1H, furil--4H), 7.1(d, 1H, 3-furil H), 7.2-7.4(m, 3H, ArH), 7.5(m, 2H, ArH), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.8-9.1(d lg, 2H, NH2); m/e 294 (M+). preparou-se o material de partida como se segue:-

Adicionou-se ciano-carbonimidato de difenilo (13,6 g) a uma suspensão agitada de 3-amino-5-(2-furil)-1,2,4-triazol (75,0 g) em acetonitrilo (250 ml). Agitou-se a suspensão resultante durante 72 horas e depois aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e purificou-se, o resíduo por cromatografia em sílica (600 g), eluída primeiro com acetato de etilo em diclorometano (1:9 v/v) e depois com metanol em diclorometano (1:19 v/v) para proporcionar 4-amino-3-(2-furil)--6-fenoxi-[1,2,4]-triazol-[4,3-a][1,3,5]-triazina como um sólido incolor. Recristalizou-se este sólido a partir de acetonitrilo para proporcionar o material com p.f. 195-197°C, (seguido de solidificação e fusão de novo a 250-255°C); microanálise, encontrado: C,57.3; Η,3·0; N,28.355; Ε^Η10Ν^02 necessário: C,57.1; H,3.4; N,28.655; RMN: 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1 (d, 1H, furil-3H), 7.2-7.4(m, 3H, ArH), 7.4-7.6(m, 2H, ArH), 8.0 (d, 1H, furil-5H), 6.8-9.7 (lg, NH2); m/e 294 (M+). 32 -

Exemplo 5

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 2, mas partindo de 7-amino-2-(5-metil-2-furil)-5-metil--sulfonil-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina obtida a partir do correspondente composto 5-metil-tio descrito no exemplo 47 adiante, obteve-se 7-amino-2-[2-(5-metilfuril)]-5-fenil-tio--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]triazina, como um sólido, p.f.

311-313°C, microanálise, encontrado: C, 55.6; H, 3.6; N, 26.3$; C15h12N6°S necessário: C, 55.5; Η, 3.7; N, 25.9%5 RMN: 2.37(s, 3H, CH3), 6.30(d, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7.5(m, 3H, fenil o+p-H), 7.63(m, 2H, fenil m-H) e 8.88(s lg, 2H, NH2); m/e 325 (M+H)+.

Exemplo 6

Aqueceu-se uma solução de 7-amino-2-(2-furil)-5-me-til-sulfonil-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,51-triazina (1,6 g) em etanol (40 ml) contendo DBU (1,0 ml) sob refluxo até não permanecer qualquer material de partida verificado por análise de TLC. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica utilizando 5 a 10$ v/v de acetato de etilo em diclorometano como eluente, seguida de re-cristalização a partir de etanol para proporcionar 7-amino-5--etoxi-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina como cristais higroscópicos, p.f. 211—213°C; microanálise, encontrado: C, 48.7; H, 4.5; N, 31.4; H20, 1.2%; C10H10N602* 0.33C2H50H. 0.165H20 necessário: C, 48.4; H, 4.7; N, 31.8; H2O, 1.1%; RMN: 1 .05(t, 1H, CH3CH2OH), 1.35(t, 3H, CH3CH2), 3.4(q, CH^Í^OH) , 4.3(q, 2H, CH3CH20-), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil--3H), 7.9(d, 1Η, furil-5H), 8.5-9-0(d, 2H, NH2); m/e 246 (M+).

Exemplos 7 a 9

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando o fenol substituído apropriado ou álcool benzílico em vez de fenol, prepararam-se os compostos seguintes: - 33 - [Exemplo 7]: 7-amino-5-(4-clorofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]-tri-azol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como prismas incolores (cristalizadas a partir de 2-propanol), p.f. 294-295°C; microanálise, encontrado: C, 52.0; H, 3.8; N, 22.2; Cl, 9.7$; C^H^NgClOg. Ο.ββΟ^ΗγΟΗ necessário: C, 52.1; H, 3.9; N, 22.8; Cl, 9-6$; RMN: 1.05(d, 4H, CH3),· 3.8(m, 2/3H, CHOH), 4.3(d, 2/3H, OH), 6.7(dd, 1H, furil-UH), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7.3(m, 2H, fenoxi), 7.5(m, 2H, fenoxi), 7-9(d, 1H, furil-5H), 8.8.-9.2(d, 2H, Nlh,); m/e 328, 330 (M+); [Exemplo 8]: 7-amino-benziloxi-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,53-triazina como prismas incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 256-258°C; microanálise, encontrado: C, 58.1; H, 4.0; N, 27.2$; C15H12N602 necessário: C, 58.4; H, 3.9; N, 27.3$; RMN: 5.4 (s, 2H, CH2), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7.3-7.5(m, 5H, fenil), 7.9(d, 1H, furil--5H), 8.6-9.0(d, 2H, NH2); m/e 308 (M+); e [Exemplo 9]: 7-amino-5-(4-benziloxifenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,51-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 260-262°C; microanálise, encontrado: C, 62.1; H, 4.7; N, 19.7$; C2-jH^gNgO^. 0.66C2H^0H necessário: C, 62.5; H, 4.2; N, 19.6$; RMN: 1..05(t, 2H, CH3), 3-4(q, CH3CH2), 4.3(t, CH3CH20H), 5.1(s, 2H, fenil.CH2), 6.7(dd ΊΗ, furil-4H), 7.0-7.2(m, 5H, fenil), 7.3-7.5(m, 5H, fenil), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.7-9-1(d, 2H, NH2); m/e 400 (M+).

Exemplo 10

Tratou-se uma solução de 7-amino-5-(4-benziloxi-feno-xi)-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (1,0 g) em metanol (400 ml) contendo catalisador de paládio em carvão (10$ p/p, 200 mg) e ácido acético (20 ml), com hidrogénio gasoso à pressão atmosférica. Controlou-se a reacção por análise de TLC (sistema como no exemplo 1) e mais uma vez não se detectou qualquer material de partida, e removeu-se o catalisador por filtração. Evaporou-se o solvente a partir do filtrado. Crista-lisou-se o resíduo obtido a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-hidroxifenoxi)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a] _ 34 -

[1 ,3,5]-triazina como cristais higroscópicos incolores, p.f. 292-294°C; microanálise, encontrado: C, 53.5; H, 3.6; N, 26.4; H20, 2.1%; C^H-iqN^O^ 0.33H20 necessário: C, 53.2; H, 3.4; N, 26.6; H, 3.6; N, 26.4; H20, 2.1%; RMN: 6.7(dd, 1H, furil--4H), 6.8(d, 2H, fenil); 7.0(d, 2H, fenil), 7-1(d, 1H, furil--3H), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.7-9-1(d, 2H, NHg), 9.4(s lg, 1H, OH ; m/e 310 (M+).

Exemplos 11 a 17

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando o fenol substituído apropriado ou álcool em vez de fenol, obtiveram-se os compostos seguintes: [Exemplo 11]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-metoxi-fenoxi)-]1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como cristais leves incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 264-265°C; microanálise, encontrado: C, 55.7; H, 3.6; N, 25.6%; necessá rio: C, 55.5; Η, 3-7; N, 25.9%; RMN: 3.8(s, 3H, -OCHg), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.0(m, 2H, fenil), 7.2(m, 3H, fenil + furil-3H), 7 -9(d, 1H, furil-5H), 8.8-9.1(d, 2H, NH2); m/e 324 (M+); [Exemplo 12]: 7-amino-5-(3-fluorofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 271-273°C; microanálise, encontrado: C, 54.1; H, 2.8; N, 26.6; C1ilHgNgF02 necessário C, 53.8; H, 2.9; N, 26.9%; RMN: 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1-7-3 (m, 4H, fenoxi + furil-3H), 7.4-7.6(m, 1H, fenoxi), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.8-9.2(d, 2H, NH2); m/e 312 (M+); [Exemplo 13]ϊ 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-fenil-etoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 198-200°C; microanálise, encontrado: C, 59.5; H, 4.2; N, 26.0%; ci6Hi4N602 necessário: C, 59.6; H, 4.3; N, 26.1%; RMN: 3-1(t, 2H, fenil.CI^), 4.5(t, 2H, CH20), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7-1(d, 1H, furil-3H), 7.2--7.4(m, 5H, fenil), 7-9(d, 1H, furil-5H), 8.6-9.0(d, 2H, NH2); m/e 323 (M+H)+; [Exemplo 14]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-fenoxi-etoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 255-257°C; microanáli- - 35 - se, enoontrado: C, 57.1; H, 4.3; N, 24.4$; C^H^NgC^ necessário: C, 56.85 H, 4.1; N, 24.8?; RMN: 4.3(m, 2H, fenoxi.CH2CH2), 4.6(m, 2H, fenoxi.0CH2), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.0(m, 3H, fenoxi), 7-1(d, 1H, furil-3H), 7.3(m, 2H, fenoxi), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.7-9.Q(d, 2H, NH^); m/e 339 (M+H)+; [Exemplo 15]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-metoxi-etoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina como cristais incolores, p.f. 232-234°C; microanálise, encontrado: C, 48.2; H, 4.5; N, 30.4$; C11H12N603 necessário: C, 47.8; H, 4.3; N, 30.5%; RMN: 3.7(m, 2H, CHqOCHq), 4.4(m, 2H, CH3OCH2CH2), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7-9(d, 1H, furil-5H), 8.6-9.0(d, 2H, NH2); m/e 277 (M+H)+; [Exemplo 16]: 7-amino-5-(4-cianofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. >285°C; microanálise, encontrado: C, 56.6; H, 2.8; N, 30.9?; C^HgNy02 necessário: C, 56.4; H, 2.8; N, 30.7%; RMN: 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1Η, furil-3H), 7.5(d, 2H, fenoxi-H), 7.8-8.0(q+d, 3H, fenoxi + furil-5H), 8.8-9.2(d, 2H, NH2); m/e 319 (M+); e [Exemplo 17]: 7-amino-5-butoxi-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol--C1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 177—178°C; microanálise, encontrado: C, 52.6; H, 4.8; N, 30.4%; ci2Hm^6^2 necessário: C, 52.5; H, 5.1; N, 30.6%; RMN: 1.0(t, 3H, CH3), 1.4(m, 2H, CH3CH2), 1·7(m, 2H, CH2CH20), 4.3(t, 2H, CH20), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7-1(d, 1Η, furil-3H), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.5-8.9(d, 2H, NH2); m/e 274 (M+).

Exemplos 18 a 19

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 6, mas utilizando 3-metoxifenol ou álcool alílico em vez de etanol, obtiveram-se: [Exemplo 18]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 226-227°C; microanálise, encontrado: C, 55.6; H, 3.6; N, 25.5%; C15H12N6°3 necessário: C, 55-5; H, 3.7; N, 25.9%; RMN: 3.8(s, 3H, CH_3) , 6.7(dd, 1H, - 36 - furil-4H), 6.8(m, 3H, fenoxi), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7.35(m, 1H, fenoxi), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.8-9.1(d, 2H, NH2); m/e 324 (M+); e [Exemplo 19]: 5-aliloxi-7-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 169-171°C, microanálise, encontrado: C, 51.5; H, 3.8; N, 32.5%; C<|-|Η-|0Νζ02 necessário: C, 51.4; H, 3.5; N, 32.7$; RMN: 4.8(m, 2H, CHgO), 5.2-5.5(m, 2H, CH2=CH. CH20), 6.0-6,2(m, 1H, CH2=CH.CH20), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1 (d, 1H, furil-3H), 7-9(d, 1H, furil-5H), 8.6-9.0(d, 2H, NHg); m/e 258 (M+).

Exemplos 20 a 25

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto hidroxi apropriado em vez de fenol, obtiveram-se os compostos seguintes: [Exemplo 20]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 221-222°C, microanálise, encontrado: C, 55.2; H, 3.7; N, 25.0; H20, 0.7$; C15H12N6°3* O.ICgH^OH. 0.125H20 necessário: C, 55.2; Η, 3.7; N, 25.0; H20, 0.7$; RMN: 3.8(s, 3H, CHg), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 6.9-7.4(m, 5H, fenoxi + furil-3H), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.7-9.2(d, 2H, NH2); o espectro de RMN contém também C2HgOH (0,1 moles); m/e 324 (M+); [Exemplo 21]: 7-amino-5-(2-fluorofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como cristais incolores (cris_ talizados a partir de etanol), p.f. 252-253°C; microanálise, encontrado: C, 53.4; Η, 3·3; N, 25.8; H20, 1.2$, C^H^NgFOg. 0.125C2H50H. 0.2H20 necessário: C, 53.2; H, 3.2; N, 26.1; H20, 1.1$; RMN: 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7-1(d, 1H, furil-3H), 7.2-7.5 (m, 4H, fenoxi), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.8-9.3(d, 2H, NH2); m/e 312 (M+); [Exemplo 22]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-fenil-tio-etoxi)-[1 ,2,4] -triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como cristais incolores (cris talizados a partir de etanol), p.f. 216—218°C; microanálise, encontrado: C, 54.4; H, 3.8; N, 23-3$; C^gH1ltNgS02 necessário: - 37 -

C, 54.2; Η, 4.0; N, 23.755; RMN: 3-4(t, 2H, SCH2), 4.4(t, 3H, OCH2), 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7-1(d, 1H, furil-3H), 7.2-7.5(m, 5H, fenilo), 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.6-9.0(d, 2H, NH2)$ m/e 355 (M+H+); [Exemplo 231: 7-amino-5-(4-fluorofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 277-278°C; microanálise, encontrado: C, 53.2; H, 3.2; N, 24.7; H20, 1 .255; C1itHgN6F02. 0.4C2H^0H. 0.25 HgO necessário: C, 53.0; Η, 3-6; N, 25.1; H20,

1 . 355 ; RMN: 1.05(t, CH3CH20H), 3-45(q+d, CH3CH20H), 4.3(t, CH3CH20H), 6.7(dd , 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7.3(d , 4H, fenoxi), 7.7(d, 1H, furil-5H), 9.0(s lg, 1H, NH2); m/e 313, (M+H)+; [Exemplo 24]: 7-amino-5-(2-cianofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f.>290°C; microanálise, encontrado: C, 56.7; H, 2.5; N, 30.955; ^15*^702 necessário: C, 56.4; H, 2.8; N, 30.7/5; RMN: 6.7(dd, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7.5(m, 2H, fenoxi), 7.8-8.1(m, 3H, furil-5H'+ fenoxi), 9.2(s lg, 2H, NH2); M/e 320 (M+H)+; e

[Exemplo 25]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-isoxazoliloxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de 2-propanol), p.f. 274-275°C; microanálise, encontrado: C, 46.4; H, 2.4; N, 34.1 55 ; C^H^N^03 necessário: C, 46.3; H, 2.5; N, 34.455 ; RMN: 6.7(dd, 1Η, furil-4H) , 6.75(d, 1H, isoxazol-4H), 7.2(d, 1H, furil-3H) , 7.9(d, 1H, furil-5H), 8.9(d, 1Η, isoxazol-5H), 9.0-9.4(s lg, 2H, NH2); m/e 286 (M+H)+.

Exemplos 26 a 40

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3, mas utilizando a amina apropriada em vez de propil-amina, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 26]: 7-amino-5-ciclo-hexilamina-2-(2-furil)-[1 ,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas cor de creme cla-, ro, (cristalizados a partir de 2-propanol), p.f. 278-280°C - 38 -

(decomposição); microanálise, encontrado: C, 56.5; H, 5.7; N, 31 -8%; CuH17N70. 0.125C3H70H necessário: C, 56.3; H, 5.9; N, 32.0%; RMN: 1 .05 (d, 6^), 3.8(m, CHOH) , 4.3(d, CHOH), 1.1-1.4 (complexo, 5H, CH2), 1.5-1.9(oomplexo, 5H, CH2) , 3.75(m, 1H, NHCH), 6.68(q, 1H, furil-4H), 7-05(q, 1H, furil-5H), 7.25(1H, d, NH), 7 -88(d , 1H, furil-3H), 7.95-8.3(complexo, 2H, NH2); m/e 299 (M+); [Exemplo 27]: 7-amino-2-(2-furil)-5-fenilamino-[1,2,4]-triazol-[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como placas amarelo claras (cristalizadas a partir de etanol), p.f. 280°C; microanálise, encontrado: C, 57·3; H, 3.5j^N, 33.1$; C^H^N70 necessário: C, 57.3; H,

J 3.8; N, 33.4%; RMN: 6.7(q, 1H, furil-4H), 7-0(t, 1H, p-fenil-H), 7.1(q, 1H, furil-3H), 7-3(t, 2H, m-fenil-H), 7.8(d, 2H, o-fenil -H), 7.88(d, 1H, furil-5H), 8.4(lg, 2H, Ni^) e 9.63(s, 1H, NH); m/e 294 (M+H)+; [Exemplo 28]: 5-alilamina-7-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazina como cristais amarelo claro (cristalizados a partir de acetato de etilo), p.f. 182-184°C; microanálise, encontrado: C, 51.5; H, 4.3; N, 37.9$; C.j .^0 necessário: C, 51.4; H, 4.3; N, 38.1$; RMN: 3·95(complexo, 2H, CH2N), 5.07(dd , 1Η, =CH), 5.17(dd, 1H, =CH), 5.91(m, 1H, =CH.CH2), 6.68(dd, 1Η, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.56(lg, 1H, NH), 7.86(d, 1Η, furil-5H) e 8.0-8.4(complexo, 2H, NH2); m/e 242,

257 (M+); [Exemplo 29]: 7-amino-2-(2-furil)-5-pirrolidino-[1,2,4]-triazol [1 ,5-a][1,3,53-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f.>300°C (decomposição); microanálise encontrado: C, 53.4; H, 4.8; N, 35.9$; C^H^N-^O necessário: C, 53-15 H, 4.8; N, 36.2$; RMN: 1.91(complexo, 4H, CH_2CH2), 3.50(lg, 4H, CH2NCH2), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.03(d, 1H, furil-3H), 7.83 (m, 1Η, furil-5H) e 8.19(lg, 2H, NH2); m/e 271 (M+); [Exemplo 30] ’· 7-amino-2-(2-furil)-5-morfolino-[1 ,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f.>300°C; microanálise, encontrado: C, 50.6; H, 4.3; N, 34.4$; C^2H^N702 necessário: C, 50.2; H, 4.6; N, 34.1$; RMN: 3.64-3.75(complexo, 4H, CH2), 6.67(dd, 1H, furil-4H), 7.05 (d, 1Η, furil-3H), 7.86(m, 1H, furil-5H) e 8.32(s lg, 2H, NH2); - 39 - %

m/e 288 (M+H)+; [Exemplo 31]: 7-amino-5-benzilamina-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol -[1 ,5-a][1,3,5]-triazina, como placas amarelas claro, p.f.222--224°C; microanállse, encontrado: C, 58.8; H, 4.1; N, 31.9%; C15H13N7° necessário: C, 58.6; H, 4.3; N, 31.9$; RMNs 4.52(d, 2H, CH2n), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.04(d, 1H, furil-3H), 7.15--7.4(complexo, 5H, fenilo), 7.85(d, 1H, furil-5H), 7.93(t, 1H, NH) e 8.16(Ig, 2H, Nt^); m/e 307 (M+);

[Exemplo 32]: 7-amino-5-etilamino-2-(2-furll)-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de 2-propanol), p.f. 220-221°C$ microanálise, encontrado: C, 52.9; H, 5.6; N, 35.5$; C-|2H15N7° necessário: C, 52.7; H, 5.5; N, 35.9$; RMN: 0.90(t, 3H, CHg)f 1.32(q, 2H, CH2CH3), 1.50(m, 2H, CH2CH2CH3), 3.32(m, Cí^N), 6.66(d, 1H, furil-4H), 7.04(s, 1H, furil-3H), 7.38(s lg, 1H, NH), 7.84(s, 1H, furil-5H) e 8.05 (s lg, 2H, NH2); m/e 274 (M+H)+; [Exemplo 33]: 7-amino-5-etilamino-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores (cristalizado a partir de etanol), p.f. 230-232°C; microanálise, encontrado: C, 49.4; H, 4.2; N, 40.0$; C^qH^N^O necessário: C, 49.0; H, 4.5; N, 40.0$; RMN: 1.12(t, 3H, CH_3), 3.32(m, CI^), 6.67(dd, 1H, furil-4H), 7.03(d, 1H, furil-3H), 7-38(t, 1H, NH), 7.86(d, 1H, furil-5H) e 8.07(lg, 2H, NH2); m/e 245 (M+);

[Exemplo 34]: 7-amino-2-(2-furil)-5-isopropilamino-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores (cristalizado a partir de etanol), p.f. 226-8°C; microanálise, encontrado: C, 51.4; H, 5.0; N, 37.5$; C^H^N^O necessário: C, 51.0; H, 5.1; N, 37.8$; RMN 1.15(d, 6H, CH3), 4.08(m, 1H, CH.N), 6.66(dd, 1H, furil-4H), 7.03(d,1H, furil-3H), 7.26(lg, 1H, NH), 7.84(d, 1H, furil-5H) e 8.03(lg, 1H, NH2); m/e 259 (M+); [Exemplo 35]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-feniletil)amino-[1,2,4]--triazol-[1,5-a]-[1,3,5]-triazina como cristais cor de creme claro (cristalizado a partir de etanol), p.f. 258-260°C; microanálise, encontrado: G, 60.1; H, 4.8; N, 30.5$; C16H15N7° necessário: C, 59.8; H, 4.7; N, 30.5$; RMN: 2.86(t, 2H, CH_2Ph), 3.50(q, 2H, CH2NH), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.66(d, 1H, furil--3H), 7.1-7.4(complexo, 5H, ArH), 7.45(lg t, 1H, NH), 7.87(d, 40

1Η, furil-5H) e 8.12(lg, 2H, NH2); m/e 321 (M+); [Exemplo 36]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-furil)metilamino-[1 ,2,42 -triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais cor de creme claro (cristalizados a partir de etanol), p.f. 196-198°C; mi-croanálise, encontrado: C, 52.8, H, 4.6, N, 30.35^5 C-^H., .jN.^. 0.66C2H50H necessário: C, 52.5; H, 4.6; N, 29.9/5; RMN: 1,06(t, CH3), 3.45(m, CÍÍ2), 4.13(t, OH), 4.49(d, 2H, CH2N), 6.28(s, 1H, furilmetil-3H), 6.37(dd, 1H, furilmetil-4H), 6.66(dd, 1H, furi^ -4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.54(s, 1H, furilmetil-5H), 7.85 (s Ig, 2H, furil-5H + NH) e 8.l8(lg, 2H, NH2); m/e 297 (M+); [Exemplo 37]: (S)-7-amino-5-fe/ -metilbenzilamino]-2-(2-furil)--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de tolueno), p.f. 13ó-140°C; microanálise, encontrado: C, 62.1; H, 5.1; N, 28.3/5; C^H^N^O. 0.3C^Hg necessário: C, 62.3; H, 5.0; N, 28.155; RMN: 1.44(d, 3H, CH3), 2.29(s, Ph.CH3), 5.18(t, 1H, CHN), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.03 (d, 1H, furil-3H), 7.1-7.5(complexo, 5H, fenilo), 7.83(s, 1H, furil-5H), 7·94(d, 1H, NH) e 8.09(s, 2H, NH2); m/e 322 (M+H)+; [Exemplo 38]: 7-amino-5-isobutilamino-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de acetato de etilo), p.f. 244-245°C; microanálise, encontrado: C, 52.9; H, 5.5; N, 36.1%; Ο^Η-^ΝγΟ necessário: C, 52.7; H, 5.5; N, 35.9%; RMN: 0.89(d, 6H, CH3), 1.88[m, 1H, CH(CH3)2], 3.09(t, 2H, CH2N), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.03(d, 1H, furil-3H), 7.43(t, 1H, NH), 7.84(d, 1H; furil-5H) e 8.03 (s lg, 2H, NH2); m/e 274 (M+H)+; [Exemplo 39]· 7-amino-5-dimetilamino-2-(2-furil)-[1,2,4]-tria-zol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de 2-propanol), p.f.> 298°C; microanálise, encontrado: C, 49.4; H, 4.1; N, 39*9/5; necessário: C, 49.0; H, 4.5; N, 40.0%; RMN: 3.13(s, 6H, CH3), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.03 (d, 1H, furil-3H), 7.8(s, 1H, furil-5H) e 8.22 (s lg, 2H, NH2); m/e 246 (M+H)+; e [Exemplo 40]: 7-amino-5-(2-dimetilaminoetil)amino-2-(2-furil)--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores p.f. 233-235°C; microanálise, encontrado: C, 50.3; H, 5.8; N, 38.755 ; C-j2^16N8° necessário: C, 50.0; H, 5.6; N, 38.955 , RMN: - 41 2.20[s, 6H, N(CH3)2], 3.48(m, CH2CH2NH); 6.66(dd, 1H, furil-4H) 7.04(d, 1H, furil-3H), 7.20(lg, 1H, NH), 7.85(s, 1H, furil-5H) e 8.09(lg, 2H, NHg).

Exemplos 41 a 44

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 2, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes, partindo com o tiol apropriado: [Exemplo 41]: 7-amino-5-ciclopentiltio-2-(2-furil)-[1,2,4]-tri-azol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 213-214°C; microanálise, encontrado: C, 51.9; H, 4.4; N, 28.1%; C^H^NgSO necessário: C, 51.7; H, 4.6; N, 27.8%; RMN: 1.63(m, 6H, CH.(¾¾.CH), 2.21 (m, 2H, CH), 3.98(m, 1H, CH-S), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.l6(dd, 1H, furil--3H), 7.90(m, 1H, furil-5H), e 8.80(d lg, 2H, NH2); m/e 302 (M+); [Exemplo 42]: 5-(7-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a]-[1 ,3, 5]-triazina-tio-acetato de metilo como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 265-267°C (decomposição); microanálise, encontrado: C, 43.2; Η, 3·3; N, 27.556} C11H1QN6S03 necessário: C, 43.1; H, 3.3; N, 27.456; RMN: 3.69(s, 3H, CH3), 4.06(s, 2H, CH2S), 6.71(dd, 1H, furil-4H), 7.18(d, 1H, furil-3H), 7.92(m, 1H, furil-5H) e 8.92(s lg, 2H, NH2); m/e 302 (M+); [Exemplo 43]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-furil)metiltio-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 246-247°C; microanálise, encontrado: C, 49.9; H, 3.1; N, 26.3C.|^qN^C^S necessário: C, 49.7; H, 3.2; N, 26.1%; RMN: 4.46(s, 2H, CH2.S), 6.39(m, 2H, furilmetil--3H+4H), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.17(d, 1H, furil-3H), 7.56(s, 1H, furilmetil-5-Η), 7-90(s, 1H, furil-5H) e 8.90(d lg, 2H, NH2); m/e 314(M+); e [Exemplo 44]: 7-amino-5-benziltio-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 273-275°C; microanálise, encontrado: C, 55.8; H, 3.6; N, 25.9%; Cl5H12NgOS necessário: C, 55.5; H, 3.7; N, 25.9%; RMN: 4.41(s, 2H, CH2S), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.18(d, - 42 -

1Η, furil-3H), 7.2-7.6(complexo, 5H, fenil-H), 7-91(m, 1H, furil-5H) e 8.81(d lg, 2H, NH2); m/e 291, 324 (M+);

Exemplos 45 a 47

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito na parte 2 do exemplo 1 obtiveram-se os compostos seguintes: [Exemplo 45]: 7-amino-2-(3-furil)-5-metil-tio-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 279-28l°C; microanálise, encontrado: C, 43.1; H, 3-3; N, 33-7%; CgHgNgOS necessário: C, 43.5; H, 3.2; N, 33.9%; RMN: 2.50(s, SCHg), 6.93(d, 1H, furil-4H), 7.83(t, 1H, furil-5H), 8.30(d, 1H, 2-furil-H) e 8.74(d lg, 2H, NH2); [Exemplo 46]: 7-amino-2-(5-cloro-2-furil)-5-metil-tio-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 273-275°C; RMN: 2.50,(s, 3H,SCH3), 6.73(d, 1H, furil-40), 7.23(d, 1H, furil-3H), 8.86(d lg, 2H, NH2); e [Exemplo 47]: 7-araino-2-(5-metil-2-furil)-5-metil-tio-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 266-268°C; microanálise, encontrado: C, 46.2; H, 3.6; N, 32.1%; C^qH^qN^OS necessário: C, 45.8; H, 3.8; N, 32.1%; RMN: 2.38(s, 3H, CHg), 2.50(s, SCHg), 6.31(d, 1Η, furil-4H), 7.04(d, 1H, furil-3H) e 8.80(d, 2H, NH2); m/e 263 (M+H)+.

Exemplos 48 a 51

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas partindo do derivado de metil-tio apropriado e fenol, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes:-[Exemplo 48]: 7-amino-2-(3-furil)-5-fenoxi-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 286-287°C (decomposição); microanálise, encontrado: C, 57.5; H, 3*3; N, 28.6%; υ^Η^Ν^02 necessário: C, 57.1; H, 3.4; N, 28.6%; RMN: 6.91(m, 1H, furil-4H), 7.25(m, 3H, fenil-o- + p-H), 7.83(t, 1H, furil-5H), 8.27(s, 1H, furil-2H), e 8.86(d, 2H, NH2); m/e 294 (M) + ; - 43 -

" [Exemplo 493ϊ 7-amino-2-(5-cloro-2-furil)-5-(2-fluorofenoxi)--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 286-288°C; microanálise, encontrado: C, 48.5; H, 2.2; N, 24.1 %; ^HgClFNgO^ necessário: C, 48.5; H, 2.3; N, 24.255; RMN: 6.T2(d, 1H, furil-4H), 7-I8(d, 1H, furil-3H), 7.2-7.5(complexo, 4lí fenilo) e 9.08(s lg, 2H, NH2)$ m/e 346, (M)+; [Exemplo 50]: 7-amino-2-(5-metil-2-furil)-5-fenoxi-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 227-228°C; microanálise, encontrado: C, 57·8; H, 4.3; N, 25.3#; ^15H12^6®2 C^H^OH necessário: C, 58.0; H, 4.5; N, 25.4#; RMN: 2.38(s, 3H, CH3), 6.31(d, 1H, furil-4H), 7.00(d, 1H, furil-3H), 7.25(complexo, 3H, fenil-o- + p-H), 7-45(t, 2H, fenil-m-H) e 8.94(d lg, 2H, NH2); [Exemplo 51]: 7-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-2-(5-metil-2-furil)--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 220-222°C; microanálise, encontrado: C, 50.0; H, 4.6; N, 29-0%; C-^H^NgOg necessário: C, 49.6; H, 4.8; N, 29.055; RMN: 2.37(s, 3H, CH3) , 3.30(s, CHg), 3.6 5(t, 2H, CH20CH3), 4.41(t, 2H, CH2CH20), 6.30(m, 1H, furil--4H) , 7.01(d, 1Η, furil-3H), e 8.75(d lg, 2H, NH2); m/e 291 (M+H)+.

Exemplos 52 a 54

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 mas partindo do derivado de metil-tio apropriado e amina, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula I: [Exemplo 52]: 7-amino-5-ciclo-hexilamino-2-(3-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 254-256°C (decomposição)5 microanálise encontrado: C, 56.4; H, 5.7; N, 32.8$; C^H-jyNyO necessário: C, 56.2; H, 5.7; N, 32.8$; RMN: 1.0-1.4(complexo, 5H, CHg), 1.5--2.0(complexo, 5H, CH2), 3-74(s lg, 1H, CHN), 6.88(m, 1H, furil -4h), 7.2-7.4(complexo t e d rotameros, 1H, CHNH), 7.81(t, 1H, furil-5H), 7-95(s lg, 2H, NH2) e 8.22(s, 1H, furil-2H); m/e 299 . (M)+; - 44 -

[Exemplo 53]: 7-amino-2-(5-cloro-2-furil)-5-ciclo-hexilamino--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f.>300°C; microanálise, encontrado: C, 50.8; H, 4.6; N, 28.4?; C^H^CIN^O. 0.2C2H50H necessário: C, 50.5; H, 4.9; N, 28.6?; RMN: 1.1-1,9(complexo, 10H, CH2), 3.74(s Ig, 1H, CHN), 6.68(d, 1H, furil-4H), 7.09(d, 1H, furil-3H), 7.32(complexo, 1H, NH) e 8.06(s, 2H, NH2); m7e 333, (M)+; e [Exemplo 54]: 7-amino-2-(5-metil-2-furil)-5-propilamino-[1,2,42 -triazol-[1,5-a[1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 230-231°C; microanálise, encontrado: C, 53.1j H, 5.5; N, 35.8?; C^H^N^O necessário: C, 52.7; H, 5.5; N, 35.9?; RMN: O.89U, 3H, CHg), 1 .52(m, 2H, CHg), 2.36(s, 3H, CH^), 3*20(m, 2H, CH?N), 6.26(m,1H, furil-4H), 6.91(d, 1H, furil-3H), 7.35(s lg, 1H, NH) e 8.01(s lg, 2H, NH2).

Exemplos 55 a 58

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 2 mas partindo com o derivado de metil-tio apropriado e tiofenol, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 55]: 7-amino-2-(3-furil)-5-feniltio-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 297-298°C (decomposição); microanálise, encontrado: C, 54.2; H, 3.1; N, 26.6?; C^H^NgOS, Ο.ΟδΟΗ^ΟΗ necessário: C, 54.1: H, 3.3; N, 26.95?; RMN: 6.91(d, 1H, furil-4H), 7.47-7.66(complexo, 5H, fenilo), 7.83(t, 1H, furil-5H), 8.27(s, 1H, furil-2H) e 8.83(d lg, 2H, NH2); m/e 311 (M+H)+; [Exemplo 56]: 7-amino-5-(4-fluorofeniltio)-2-(3-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3j5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. 314-315°C (decomposição); microanálise, encontrado: C, 51.5; H, 2.8; N, 25.4?; C^H^gFNgOS necessário: C, 51.2; H, 2.7; N, 25.6?; RMN: 6.90(d, 1H, furil-4H), 7-32(t, 2H, fenilo), 6.67(m, 2H, fenilo), 7-81(t, 1H, furil-5H), 8.26 (s, 1Η, furil-2H), e 8.83(d lg, 2H, NH2); m/e 328 (M) + ; . [Exemplo 57]: 7-amino-5-ciclopentiltio-2-(3-furil)-[1,2,4]- | -triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a - 45 -

partir de metanol), p.f. 260-261oC; mieroanálise, encontrado: C, 52.0; H, 4.8; N, 28.2$; C^H-mNgOS necessário: C, 51.7; H, 4.6; N, 27.8$; RMN: 1.5-1.80(complexo, 6H, CH2), 2.21(m, 2H, CH2SCH2), 3.98(m, 1H, CHS), 6.96(d, 1H, furil-4H), 7.35(t, 1H, furil-5H), 8.32(s, 1H, furil-2H) e 8.72(d lg, 2H, NH2); m/e 303 (M+H)+; e [Exemplo 58]: 7-amino-2-(5~cloro-2-furil)-5-feniltio-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de etanol), p.f. ^·300°0; mieroanálise, encontrado: C, 48.6; H, 2.4; N, 24.2$; C^HgClNgOS necessário: C, 48.7; H, 2.6 N, 24.4$; RMN: 6.72(d, 1H, furil-4H), 7.l8(d, 1H, furil-3H), 7.51(complexo, 3H, fenil-o+p-H), 7.64(complexo, 2H, fenil-m-H) e 9.04(d lg, 2H, NH2); m/e 345 (M+H)+.

Exemplo 59

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito na parte 2 do exemplo 1, obteve-se 7-amino-5-metil-tio-2-(2-tie-nil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido (cristalizado a partir de metanol), p.f. 263-265°C (decomposição); mieroanálise, encontrado: C, 40.7; Η, 3·7; N, 29,5$; CgH8N6S2. O.óCH^OH necessário: C, 40.8; H, 3.7; N, 29.8$; RMN: 2.51(s, SCH3), 3.18(s, CH3OH), 7.23(dd, 1H, tienil-4H), 7.77 (complexo, 2H, tienil-3H+5H) e 8.77 (d lg, 2H, NH2); m/e 264 (M) +.

Exemplos 60 e 61

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando o derivado metiltio apropriado e fe-nol, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes:- [Exemplo 60]: 7-amino-5-fenoxi-2-(2-tienil)-[1,2,4]-triazol--[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido, p.f. 285-287°C, depois de recristalização a partir de etanol; mieroanálise, encontrado: C, 54.4; H, 3.2; N, 26.5$; C^H^qN^OS necessário: C, 54.2; H, 3.2; N, 26.8$; RMN: 7.25(complexo, 4H, fenil + tienil-4H), . 7.45(t, 2H, fenil), 7.77(complexo, 2H, tienilo-3H+5H) e 8.9 ; (d lg, 2H, NH2); m/e 310 (M+); e 46

[Exemplo 61]; 7-amino-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-[1,2,4]--triazol-th ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido, p.f. 257-259°C depois de reeristalização a partir de etanol; microanálise, encontrado: C, 52.9; Η, 3-3; N, 24.6%; Cl5H12Ng02S necessário: C, 53.0; H, 3.5; N, 24.7$; RMN: 3.74(s, 3H, CHgO), 6.99(m, 1H, tienil-4H), 7.1-7.3(complexo, 4H, fenil), 7.74(m, 2H, tienil--3H+5H) e 8.81(d lg, 2H, NH2); M/e 341 (M+H)+.

Exemplos 62 e 63

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3, mas utilizando o derivado de metil-tio apropriado e o composto amino, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguin tes:- [Exemplo 62]: 7-amino-5-ciclo-hexilamino-2-(2-tienil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido, p.f. 2892-91°C microanálise, encontrado: C, 52.5; H, 5.3; N, 30.4$; C^H^N^S 0.25 H20 necessário: C, 52.5; H, 5.5; N, 30.6$; RMN: 1.0-2.0(complexo, 10H, CHg), 3.73(s lg, 1H, CHN), 7.21(dd, 1H, tienil-4H), 7.26(m, 1H, NH), 7.72(m, 2H, tienil-3H,5H) e 7.99 (s lg, 2H, NH2); m/e 316 (M+H+)l e [Exemplo 63]: 7-amino-5-propilamino-2-(2-tienil)-[1,2,4]-tria-zol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido , p.f. 225-6°C, depois de reeristalização a partir de etanol; microanálise, encontrado: C, 48.5; H, 4.7; N, 35.5$; C^H^NyS (0.1 C2H5OH) necessário: C, 48.1; H, 4.9; N, 35.1$; RMN: 0.89(t, 3H, CHg), 1.54(m, 2H, CHg), 3-24(m, 2H, CH2N), 7.18(dd, 1H, tienil-4H), 7.40(t, 1Η, NH), 7.70(m, 2H, tienil-3H,5H) e 7.99(s lg, 2H, NH2); m/e 276 (M+H)+.

Exemplo 64

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 2 mas partindo de 7-amino-5-metil-tio-2-(2-tienil)--[1,2,4-]triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina e utilizando tiofenol, obteve-se 7-amino-5-feniltio-2-(2-tienil)-[1,2,4]-triazol-. -[1 ,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido, p.f.>300°C (decomposi | ção); microanálise, encontrado: C, 51.9; H, 3.1; N, 25.6$; - 47 -

C14H10N5S2 necessário: C, 51.5; H, 3.1; N, 25.8%; RMN: 7.20(dd, 1H, tienil-4H), 7.4-7.8(complexo, 1H, fenil-R, tienil-3H,5H) e 8.83(d, 2H, NH2).

Exemplos 65 a 80

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3, mas utilizando a amina apropriada em vez de propil-amina, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 65]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-piridilmetil)amino--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina- como prismas incolores (cristalizados a partir de metanol), p.f. 261-262°C; micro-análise, encontrado: C, 54.7; H, 3.8; N, 36.3%; C^H^NgO necessário: C, 54.5; H, 3.9; N, 36.4%; RMN: 4.5(d, 2H, ÇH2), 6.5 (q, 1H, furil-4H), 7.0(s, 1H, furil-3H), 7.3(complexo, 1H, pi-ridil-5H), 7.75(d, 1H, piridil-4H), 7.85(s, 1H, furil-5H), 8.0 (s largo, 1 Η), NH), 8.2(d largo, 2H, NHg), 8.45(d, 1H, piridil--6H), 8.55(s, 1H, piridil-2H) m/e 309 (M+H) + .

[Exemplo 66]: 7-amino-2-(2-furil)-5-n-pentilamino-[1,2,4]-tria-zol-[1,5-a][1,3>5]-triazina como prismas incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 219~220°C; microanálise, encontrado: C, 54.6; H, 6.1; N, 33.955; C^H^N^O necessário: C, 54.3; H, 6.0; N, 34.15«; RMN: 0.9(t, 3H, CH^), 1 .2-1.4(complexo, 4H, CH2CH2), 1.55(complexo, 2H CH2CH2N) , 3.2(t, 2H, CH2N), 6.65(q, 1Η, furil-4H),' 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.3-7.5(complexo, 1Η, NH), 7.85(q, 1H, furil-5H), 7.9-8.4(d largo, 2H NH2); m/e 287 (M+).

[Exemplo 67]: 7-amino-5-ciclopropilmetilamino-2-(2-furil)--[1 ,2,4]-triazõl-[1,5—a][1,3,5]-triazina como prismas incolores (cristalizados a partir de uma mistura de tolueno/acetato de etilo), p.f. 188—191°C; microanálise, encontrado: C, 53.5; H, 5.0; N, 36.5%; C12H13N70 necessário C, 53.1; H, 4.8; N, 36.25«; RMN: 0.1-0.5(complexo, 4H, ciclopropil-CH2), 1.1(complexo, 1H, CH), 3.15(t, 3H, CH2N), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(d, 1H, fu-ril-3H), 7.4-7.6(complexo, 1H, NH), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.0- 48 -8.5(d largo, 2H, NH2); m/e 272 (M+H)+.

[Exemplo 68]: (R)-7-amino-2-(2-furil-7-[e(-metilbenzilamino]--[1,2,4]-triazol-[1,3,5]-triazina como um pó microcristalino incolor (cristalizado a partir de tolueno), gama de p.f.; mi-croanálise, encontrado: C, 62.5; H, 5.3; N, 28.3%; C^gH-ι^ΝγΟ + 0.33 CyHg necessário: C, 62.5; H, 5.1; N, 27.9%; RMN: 1.5(d, 3H, CH^), 2.3(s, 1H equivalente, tolueno CHg), 5.0-5.3(complexo, 1H, CH), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.1--7.5(complexo, 5H, fenil-H + tolueno), 7.85(d, 1H, furil-5H), 7.9-8.4(complexo, 3H, NH + NH2); m/e 322 (M+H)+.

[Exemplo 69]: 7-amino-5-[2-(4-clorofenil)etilamino]-2-(2-furil^_ -[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas amarelo claros (cristalizados a partir de etanol), p.f. 259-261°C; mi-croanálise, encontrado; C, 54.3; H, 3.8; N, 27.5%; C^gH^N^ClO necessário: C, 54.0; Η, 3·9; N, 27.6%; RMN: 2.85(t, 2H, CH^Ar), 3.5(m, 2H, CH2N), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(q, 1H, furil-3H), 7.2-7.4(complexo, 4H fenil-H), 7.4-7.6(complexo, 1H, NH), 7.85 (d, 1H, furil-5H), 8.0-8.5(d largo 2H, NHg)5 m/e 356 (M+H)+.

[Exemplo 70]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(exo-2-norbornil)amino--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores (cristalizados a partir de 2-propanol), p.f. 290-293°C; micro-análise, encontrado: C, 58.5; H, 6.9; N, 26.6%; C^H^N^O. C^OH necessário: C, 58.3; H, 6.7; N, 26.4%; RMN: 1.05(d, 6H; (Cli3)2) > 1.1-1.7 (complexo, 8H norbornil-CH2) , 2.2(s largo, 1H, norbornil-CH), 3.6-4.4(d largo, 1H, NH), 3.8(m, 1H, CH0H), 6.65(q, 1Η, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.2-7.5(complexo, 1Η, NH), 7.85(d, 1Η, furil-5H), 7.9-8.4(d largo, 2H, NH2); m/e 312 (M+H)+.

[Exemplo 71]: 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(2-metoxifenil)etil--amino]-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 189—190°C; microanálise, encontrado: C, 58.3; H, 5.0; N, 28.3%', C^H^N^Og necessário: C, 58.1; N, 4,9; N, 27.9%; RMN: 2.8(t, 2H, ArCH2), - 49 - 3.45(t, 2H, CH2N), 3.8(s, 3H, CH3O), 6.7(q, 1H, furil-4H), 6.8-7.0(complexo, 2H, ArH), 7.05(q, 1H, furil-3H), 7.1-7.3 (complexo, 2H, ArH), 73—7-5(t largo, 1H, NH), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.0-8.4(d largo, 2H, NH2)$ m/e 352 (M+H)+· [Exemplo 72]: 7-amino-5-(2-fluorobenzil)amino-2-(2-furil)--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas amarelo claros (cristalizados a partir de etanol), p.f. 244-246°C; mi-croanálise, encontrado: C, 55.5; H, 3.6; N, 30.1$; C^H^FN^O necessário: C, 55.4; H, 3.7; N, 30.1$; RMN: 4.5(d, 2H, CH2). 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.0-7.5(complexo, 5H, ArH + furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 7.9(t largo, 1H, NH), 8.0-8.4(s largo, 1H, NH2); m/e 326 (M+H)+.

[Exemplo 73]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-metoxibenzil)amino-[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas amarelo claros (cristalizados a partir de acetato de etilo), p.f. 194— — 196°C; microanálise, encontrado: C, 57.3; H, 4.3; N, 29.2?; C16H15N7°2 necessário: C, 57.0; H, 4.4; N, 29.1$; RMN: 3.75(s, 3H, CH^), 4.5(d, 2H, CH2), 6.65(q, 1H, furil-4H), 6.8(complexo, 1H, fenil-4H), 6.9(complexo, 2H, fenil-2H e 6H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.2(t, 1H, fenil-5H), 7-85(d, 1H, furil-5H), 7.85--8.05(complexo, 1H, NH), 8.0-8.5(d largo, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)+.

[Exemplo 74]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3,4-metilenodioxibenzil)--amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, como prismas amarelo claros (cristalizados a partir de etanol), p.f. 217— 219°C (decomposto); microanálise, encontrado: C, 55.0; H, 3.5; N, 28.0; C16H13N703 necessário: C, 54.7; Η, 3·7; N, 27.9%; RMN: 4.4(d, 2H, CH2), 5.95(s, 2H, 0CH20), 6.65(q, 1H, furil-4H), 6.7-6,9(complexo, 3H, fenil-H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 7.85-8.05(complexo, 1H, NH), 8.05-8.5(d largo, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+.

[Exemplo 75]: 7-amino-5-[2-[4-(2-t-butoxicarboniletil)fenil]-etil-amino]-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina 50 -

1.35(s, 9H, (CH3)3), 2.5(t, 2H, CH2C0), 2.7-2.9(complexo, 4H, CH2-Ar-CH2), 3.5(q, 2H, CH2N), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(q, 1H, furil-3H), 7-15(q, 4H, fenil-H), 7.4-7.6(complexo, 1H, NH), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.0-8.4(d largo, 2H, NH2); m/e 450 (M+H)+.

Preparou-se a 2-[4-(2-t-butoxicarboniletil)fenil]-etilamina necessária como descrita em Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, 1919-1924.

[Exemplo 76]: 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4-hidroxifenilacetami-do)etil]amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como pris mas incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 242--245°C (decomposto); microanálose, encontrado: C, 54.7; H, 4.9; N, 28.8%; ^18^18^8^3 necessário: C, 54.8; H, 4.6; N, 28.4$; RMN: 3.1-3.5(complexo, 6H, 3CH2) , 6.65(complexo, 3H, fenil-H + furil-4H), 7.05(complexo, 3H, fenil H + furil-3H), 7*3-7.5(t largo, 1Η, NH), 7.85(q , 1H, furil-5H), 7.95(t largo 1H, NH), 8.0-8.5(d largo, 2H, NH2), 9.15(s largo, 1H, OH); m/e 395 (M+H)+.

como prismas incolores (cristalizados a partir de 2-propanol), p.f.s 197—199°C5 microanálise, encontrado: C, 61.4; H, 6.2; N, 21.8¾; ^23^27^7^3 necessário: C, 61.5; H, 6.1; N, 21.8$; RMN:

Preparou-se a amina de partida como se segue:

Aqueceu-se uma solução de 4-hidroxifenil-acetato de etilo (18 g) em 1,2-di-amino-etano (50 ml) sob refluxo durante a noite. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se 0 resíduo com acetonitrilo para proporcionar um sólido (12, 4 g). Cristalizou-se este a partir de uma mistura de acetonitrilo/etanol (1:1 v/v) para proporcionar 2-amino-etil-(4-hidroxifenil)ace-tamida como cristais incolores, p.f. 168-170°C, que era essencialmente puro por TLC e se utilizou sem caracterização posterior .

[Exemplo 77]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-fenil)-2-trans-propenil)-• -amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas 51

amarelo claros, (cristalizados a partir de 2-propanol), p.f. 184-187°C, ressolidificado depois p.f. 218-220°C; microanálise, encontrado: C, 61.2; 61.1; H, 4.2; 4.3; N, 29.3, 29-3: C17H15N70 necessário: C, 61.2; H, 4.5; N, 29.4%; RMN: 4.3(s largo, 2H, CH2), 6.2-6.4(d, de t, 1H, CHCH2), 6.5(d, 1H, CH Ar) 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.2-7.5(complexo, 5H, fenil-H), 7.6-7·8(complexo, 1H, NH), 7.85(q, 1H, furil-5H), 8.0-8,6(d largo, 2H, NH2); m/e 334 (M+H)+.

[Exemplo 78]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-metoxi-etil)amino--[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas amarelo claros (cristalizados a partir de etanol), p.f. 198-200°C; microanálise, encontrado: C, 48.4; H, 4.9; N, 35.2%; C.| .,H.| ^N702 necessário: C, 48.0; H,4.8; N, 35.6%; RMN: 3.25(s, 3H, CH^O), 3.45(s, 4H, CH2CH2), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil--3H), 7.3—7.5(d largo, 1H, NH), 7.8(q, 1H, furil-5H), 8.0-8.4 (d largo, 2H, NH2); m/e 276 (M+H)+.

[Exemplo 79]: 7-amino-5-ciclopentilamino-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f.: 151—154°C; microanálise, encontrado: C, 55.1; H, 5.4; N, 34.1%; Ο^Η-ι^ΝγΟ necessário:

C, 54.7; H, 5.3; N, 34.4%; RMN: 1.4-2.0 (complexo, 8H, ciclo-pentil-CHg), 4.1-4.3(complexo, 1H, CHN), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.05(4, 1H, furil-3H), 7.3-7.5(complexo, 1H, NH), 7.85(d, 1H, furil-5H), 7·9—8.4(d largo, 2H, NH2); m/e 286 (M+H)+.

[ExemP^o 801. 7_amino-5-[2-(4-t-butoxicarbonilmetoxi)fenil-etilJ amino-2-(2-furil-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais leves incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f.: 199-200°C; microanálise, encontrado: C, 58.4; H, 5.5; N, 21.7$; C22H25N704 necessário: C, 58.5; H, 5.6; N, 21.7$; RMN: 1.4(s, 9H, t-butil-H), 2.8(t, 2H, ArCH2), 3.45(complexo, 2H, CH2N), 4.6(s, 2H, Cí^O) 6.65(q, 1H, furil-4H), 6.8(d, 2H, fenil -H), 7.05(d, 1Η, furil-3H), 7.15(d, 2H, fenil-H), 7.3-7.5(com-. plexo, 1H, NH), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.0-8.4(d largo, 2H, * NH^); m/e 452 (M+H)+. - 52 -

A 2-[4-(2-t-butoxicarbonilmetoxi)fenil]-etilamina necessária pode preparar-se como descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, 1919-1924.

Exemplo 81

Adicionou-se 4-(2-amino-etil)fenol (2,74 g) a uma suspensão agitada de 7-amino-2-(2-furil)-5-metil-sulfonil--[1,2,4]-triazol-[1,5-a]]1,3,5]-triazina (1,4 g) em acetonitri-lo (150 ml) e continuou-se a agitação durante a noite. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica (100 g) eluída com diclorometano contendo metanol (50% v/v). Cristalizou-se o sólido obtido (1,23 g) a partir de acetato de etilo para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4--hidroxifenil)etil]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-tria-zina, p.f. 225-227°C; microanálise, encontrado: C, 56.7; H, 4.6 N, 29-4%; C16H15N702 necessário C, 57.0; H, 4.5; N, 29.1$; RMN: 2.73(t, 2H, CH2Ar), 3.41(t, 2H, NHCH2), 6.66(complexo, 3H, 2fenil-H e furil-4H), 7.02(complexo, 3H> 2fenil-H e furil-3H), 7.40(t Ig, 1H, -NH-), 7.82(q, 1H, furil-5H), 8.0-8.4(d lg, 2H, NH2) e 9.1(s, 1H, OH); m/e 333 (M+H)+.

Exemplo 82

I

Fez-se a suspensão de 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4--hidroxifenil)etil]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-tria-zina (1 g preparado como descrito no exemplo 81), em diclorometano (20 ml) e adicionou-se ácido trifluoro-acético (20 ml) com agitação. Adicionou-se cloreto de pivaloílo (0,4 ml), gota a gota, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois removeu-se o diclorometano e o ácido trifluoro--acético in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica (100 g) eluída com diclorometano contendo metanol (5,0$ v/v). Cristalizou-se o sólido obtido (1,2 g) a partir de tolue-no e finalmente a partir de isopropanol (25 ml) para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4-pivaloíloxifenil)etil]amino--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,51-triazina como um sólido; p.f. 208-210°C; microanálise, encontrado: C, 59.6; H, 6.1; N, 21.7$; C21H24N7°3 C3H7OH necessário: C, 59·9; H, 6.0; N, 21.7$; - 53 -

(CH3)2CHOH), 1.3(s, 9H, CH3C), 2.9(t, 2H, RMN: 1.06(d, ca 3H, CH2 Ar), 3.55(t, 2H, CH2N), 3.80(hepteto, ca 0.5 H, (CH3)2CHOH), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.01 e 7.30 (configuração A2B2 4H, fe-nil-H), 7.08(d, 1H, furil-3H) e 7.82(d, 1H, furil-5H); m/e 422 (M+H)+.

Exemplo 83 a 109

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando o álcool apropriado em vez de fenol, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 83]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-metilfenoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de isopropanol, p.f. 221-223°C; microanálise, encontrado: C, 58.5; Η, 3·9; N, 27.4%; C^H^2Ng02 necessário: C, 58.4; H, 3.9; N, 27.3%; RMN: 2.35(s, 3H, ArCH3), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.0-_γ.4(complexo, 5H, 4fenil-H e furil-3H), 7.89(s, 1H, furil-5H) e 8.94(d, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)+.

[Exemplo 84]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-metilpropiloxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de tolueno, p.f. 184-185°C, microanálise, encontrado: C, 52.9; H, 5.2; N, 30.3; C12H14N6°2 necessário: C, 52.5; H, 5.1; N, 30.6%; RMN: 0.99(d, 6H, CH3), 2.05(m, 1H, CH(CH3)2), 4.10(d, 2H, 0CH2), 6.68(dd, 1H, furil-4h), 7-11(d, 1H, furil-3H), 7.89 (d, 1H, furil-5H) e 8.75(s Ig, 2H, NH2); m/e 275 (M+H)+.

[Exemplo 85]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-piridiloxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores (cristalizados a partir de etanol), p.f. 287-290°C (decomposto); microanálise, encontrado: C, 53-2; H, 3.0; N, 33.0%; C13HgN702 necessário: C, 52.8; H, 3.1; N, 33.2%; RMN: 6.70(dd, 1H, furil--4H), 7.22(d, 1H, furil-3H), 7.52(dd, 1H, piridil-5H), 7.75(d, 1H, piridil-4H), 7.92(s, 1H, furil-5H), 8.52(complexo, 2H, pi-ridil-2H e piridil-6H) e 9.03(s lg, 2H, NH2); m/e 296 (M+H)+, - 54 -

[Exemplo 86]; 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-[1,2,5-tiadiazoliloxi]--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 273-5°C; microanálise, encontrado: C, 39.8; H, 1.9; N, 36.9%; cioH6N8°2S necessários C, 39.7; H, 2.0; N, 37.1$; RMN: 6.70 (dd, 1H, furil-UH), 7 -16(d, 1H, furil-3H), 7.91(d, 1H, furil-5H), 8.85(s, 1H, tiadiazolil-4H) e 9.21(s lg, 2H, MH2). m/e 303 (M+H)+. 0 material de partida pode preparar-se como descrito no Journal of Organic Chemistry, 32, 2828 (1967).

[Exemplo 87]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-trifluorometilfenoxi)--[1 ,2,4]-triazol-[1 ,5-a][1 , 3,5]-triazina como um sólido cristalino a partir de isopropanol, p.f. 236-238°C; microanálise, encontrado: C, 49.6; H, 2.3; N, 22.9$; C^HgFgNgC^ necessário: C, 49.7; H, 2.5; N, 23.2$; RMN: 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.13(d, 1H, furil-3H), 7.55-7.75(complexo, 4H, fenil-H), 7.91(s, 1H, furil-5H) e 9.03 (s lg, 2H, NH2); m/e 362 M+.

[Exemplo 88]: 7-amino-5-(3*-clorofenoxi)-2-(2-furil)-[ 1 ,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como agulhas incolores a partir de acetato de etilo, p.f. 224-226°C; microanálise, encontrado: C, 50.9; H, 2.6; N, 25.6$; C^HgClNg02 necessário: C, 51.1; H, 2.7; N, 25.6$; RMN: 6.57 (dd, 1H, furil-4H), 7-1-7-4 (complexo, 5H, fenil-H e furil-3H), 7.70 (s, 1H, furil-5H) e 8.25(d, 2H, NH2); m/e 328 M+.

[Exemplo 89]: 7-amino-5-(2-etilsulfiniletoxi)-2-(2-furil)--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 253-5°C; microanálise; encontrado: C, 45.0; H, 4.3; N, 26.4$; C^H^NgOgS necessário: C, 44.7; H, 4.3 N, 26.1$; RMN: 1.22(t, 3H, CHg), 2.7-3.3(m, 4H, CH2S(0)CH2), 4.66(m, 2H, 0CH2), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.l4(d, 1H, furil--3H) , 7.90(s, 1H, furil-5H) e 8.84 (d lg, 2H, NH2); m/e 323 (M+H)+.

Preparou-se o álcool de partida como se segue: A uma solução de 2-etil-tio-etanol (10,6 g) numa mis- 55

tura de metanol/água (2:1 v/v) adieionou-se metaperiodato de sódio (21,4 g), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se depois a suspensão e filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vacuo. Destilou-se o resíduo para proporcionar 2-etil-sulfinil-etanol como um óleo incolor, p.l. 125— -126°C (0.5 mm Hg), RMN: 1.35 (t, 3H, CHg), 2.7-3.0(m, 4H, CH2S(0)CH2), 4.05 (m, 2H, CH20), 4.45(s, 1H, OH); m/e 123 (M+H)+.

[Exemplo 90]: 7-amino-5-(2-clorofenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 271-273°C; microanálise, encontrado: C, 51.2, H, 2.7; N, 25.4%; C-| jjHgClNg02 necessário: C, 51.1; H, 2.7; N, 25.6%; RMN: 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.11 (d, 1H, furil-3H), 7.3--7.7(complexo, 4H, fenil-H), 7.89(s, 1H, furil-5H) e 9.05(s lg, 2H, NH2); m/e 329 (M+H)+.

[Exemplo 91]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2,3,4,5,6-pentafluorofe-noxi$ [1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais brancos a partir de etanol, p.f. 312-314°C (decomposto); microanálise, encontrado; C, 43.9; H, 1.4; N, 21.9%5 C^HçF^Ng02 necessário: C, 43-7; H, 1.3; N, 21.9%; RMN: 6.70(dd, 1H, furil--4H), 7.14(d, 1H, furil-3H), 7.92(s, 1H, furil-5H) e 9.27 (s lg 2H, NH2); m7e 385 (M+H)+.

[Exemplo 92]: 7-amino-5-(3-cianofenoxi)-2-(2-furil)-[1 ,2,4]--triazol-Π , 5-a ] [ 1 ,3,5]-triazina como um sólido branco, p.f. >300°C; microanálise, encontrado: C, 56.6; H, 2.9; N, 30.6%; C.,5HgN702 necessário: C, 56.4; H, 2.8; N, 30.7%; RMN: 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.13 (cl, 1H, furil-3H), 7.4-7.85(complexo, 4H, fenil-H), 7.91(s, 1H, furil-5H) e 9.06(d, 2H, NH2); m/e 320 (M+H)+.

[Exemplo 93]: 7-amino-5-(4-N-dimetil-amino-sulfonilfenoxi)-2--(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores, p.f. 272-274°C (decomposto); microanálise, en-; contrado: C, 47.6; H, 3.8; N, 23.3; H20 1.3%; C^H^N^S 0.33 - 56 -

J

7-13(d, 1H, furil-3H), centro 7.5 (configuração A2B2 4H, fenil--H), 7.91(s, 1H, furil-5H) e 9.04 (d, 2H, NH2); m/e 402 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol como se segue:

Aqueceu-se 4-hidroxibenzeno-sulfonato de sódio (20 g) sob refluxo em cloreto de tionilo (200 ml) durante 2,5 horas. Removeu-se depois o solvente in vacuo, e fez-se a azeotropia do resíduo com tolueno e depois tratou-se com uma solução de dime-tilamina em solução alcoólica metilada industrial (200 ml). A purificação por cromatografia em sílica (eluída com diclorome-tano/metano (99:1 v/v) proporcionou N,N-dimetil-4-hidroxiben-zenosulfonamida como agulhas incolores (cristalizadas a partir de água), p.f. 82-84°C; RMN: 2.55(s, 6H, 2CH3), 6.95 (d, 2H, fenil-H), 7.55(d, 2H, fenil-H), 10.5(s, 1H, OH); m/e 202 (M+H)+.

[Exemplo 94]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-nitrofenoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido amarelo claro, p.f. 303-305°C (decomposto); microanálise, encontrado: C, 49·7, H, 2.6; N, 28.5%, C^HgN^O^ necessário: C, 49.6; H, 2.6; N, 28.9%; RMN: 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.21(d, 1H, furil-3H), 7.59(complexo, 2H, fenil-5H e 6H), 7.85(dd, 1H, fenil-4H), 7.91(s, 1H, furil-5H), 8.20 (dd, 1H, fenil-3H) e 9.15(d, 2H, NH2). m/e 340 (M+H)+· [Exemplo 95]: 7-amino-5-(2-metoxicarbonilfenoxi)-2-(2-furil)--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido a partir de metanol, p.f. 287-288°C; microanálise, encontrado: C, 54.4; H, 3.2; N, 23.6%; gH-j 2NgO|| necessário: C, 54.5; H, 3*4; N, 23.9%; RMN: 3.67(s, 3H, C02CH3), 6.69 (dd, 1H, furil-4H), 7.12(d, 1H, furil-3H), 7.3-7.8(complexo, 3H, fenil-H), 7.90(s, 1H, furil-5H) e 9.00(d, 2H, NH2).

[Exemplo 96]: 7-amino-5-(4-metoxicarbonilfenoxi)-2-(2-furil)--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,51-triazina como um sólido branco . a partir de etanol, p.f. 293-5°P (decomposição); microanálise, - 57 -

encontrado: C, 54.6; H, 3.6; N, 23.555; C16H12N6O4 neoessar>i°: C, 54.5; H, 3-4; N, 23-9/5; RMN: 3.88 (s, 3H, C02CH3), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.13(d, 1H, furil-3H), 7.41 e 8.05 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7-90(s, 1H, furil-5H) e 9-04 (d, 2H, NH2); M/e 353 (M+H) + * [Exemplo 971s 7-amino-5-(3-metoxicarbonilfenoxi)-2-(2-furil)--[1 ,2,4]-triazol-[ 1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 226-228°C; microanálise, encontrado: C, 52,7; H, 3.6; N, 22.5; H20, 3.755; C16H12N604 0.1 C2H50H (0.75H20) necessário: C, 52.5; H, 3.8; N, 22.7; H20, 3.6?; RMN: 3.86(s, 3H, C02CH3), 6,68(dd, 1H, furil-4H), 7.12 (d, 1H, fu-ril-3H), 7.5-7.9 (complexo, 5H, 4 fenil-H) e furil-5H) e 9.00 (d, 2H, NH2); m/e 353 (M+H)+.

[Exemplo 98]: 7-amino-5-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)-2-(2-fu-ril)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 234-236°C; microanálise, encontrado: C, 55-7; H, 4.0; N, 22.7?; necessário: C, 55.7; H, 3.8; N, 23.0?; RMN: 3.65(s, 3H, C02CH3), 3.71(s, 2H, CH2C0CH3), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.10'(d, 1H, furil-3H), 7.13 e 7-33 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7.88 (d, 1H, furil-5H) e 8.96 (d, 2H, NH2); m/e 367 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida como se segue:

Tratou-se uma solução de ácido 4-hidroxi-fenoxi-acé-tico (33, 6 g) em metanol, com cloreto de hidrogénio gasoso e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente in vacuo e absorveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se esta solução, sequencialmente, com solução saturada de hidrogénio-carbonato de sódio (2 x 100 ml) e solução salina (100 ml), depois secou-se (MgS0i|) e evaporou-se o solvente para proporcionar 4-hidroxi-fenoxi-acetato de metilo como uma massa cristalina incolor, p.f. 112-114°C; RMN: 3.8(s, 3H, CH3), 4.55(s, 2H, CH2), 6.75 (s, 4H, fenil-H), 6.8-7.8(s largo, 1Η, 0H); m/e 200 (Μ+ΝΗ4) + . - 58 -

[Exemplo 99]: 7-amino-5-(4-metoxicarbonilmetoxifenoxi)-2-(2--furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 265-267°C; microanálise, encontrado: C, 53.8; Η, 3-7; N, 21.6%; C^H^NgOg necessário: C, 53.4; H, 3.7; N, 22.0%; RMN: 3.72 (s, 3H, COgCHg), 4.81(s, 2H, OCIl·?) , 6.69 e 7*15 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7·10(d, 1H, furil-3H), 7.89(s, 1H, furil-5H) e 8.94 (d, 2H, NH2); m/e 383 (M+H)+.

[Exemplo 100]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-[(1-propil)aminocarbo-nilmetoxi]fenoxi)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido a partir de etanol, p.f. 203-205°C; microanálise, encontrado: C, 55.8; H, 4.8; N, 23.8%; Ο^Η^ΝγΟ^ necessário: C, 55.7; H, 4.7; N, 24.0$; RMN: 0.85(t, 3H, CHgCHg), 1.47 (m, 2H, CH2CH3), 3-11(q, 2H, CH2N), 4.47 (s, 2H, 0CH2), 6.67(dd, 1H, furil-4H), 6.98 e 7.14 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7.10(d, 1H, furil-3H), 7.87(s, 1H, furil-5H), 8.03(t, 1H, NH) e 8.82(d, 2H, NH2); m/e 410 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol necessário como se segue:

Deixou-se repousar, durante 72 horas à temperatura ambiente, uma solução de 1-propilamina (4,1 ml) e 4-hidroxi-fe-noxi-acetato de metilo (3,64 g) em metanol (50 ml). Evaporou-se o solvente in vacuo e absorveu-se o resíduo em acetato de eti-lo. Lavou-se a solução, sequencialmente, com HC1 1M (2 x 25 ml) e solução salina (30 ml), e depois secou-se (MgS0|j) e evaporou--se o solvente para proporcionar N-(1-propil)-4-hidroxifenoxi--acetamida como um óleo vermelho, RMN: 0.95 (t, 3H, CH^), 1.55 (m, 2H, CH2), 3.3 (q, 2H, CI^N), 4.4 (s, 2H, CH20), 6.5-6.7(s largo, 1H, OH), 6.8(s, 4H, fenil-H); m/e 227 (M+NH4)+, 210 (M+H)+.

[Exemplo 101]: 7-amino-5-[4-[N-dimetil-amino-etil-N-metil]-aminocarbonilmetoxi)fenoxi]-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a] [1,3,5]-triazina como um sólido a partir de etanol, p.f. 192— . -4°C; microanálise, encontrado: C, 55.9; H, 5.7; N, 24.8$; - 59 -

^21^24^8^4 necessário: C, 55.7» H, 5.3» N, 24.8%; RMN: 2.2 /d, 6H, N(CH3)2), 2.47(m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.86 e 3-02 (s, 3H, NCH3 rotâmero), 3.41 (m, 2H, C0NCH2), 4.83 (d, 2H, 0CH2), 6.68 (dd, 1H, furil-4H), 6.95 e 7.13 (configuração A2B2, 4H, fenil--H), 7.12 (s, 1H, furil-3H), 7.88 (m, 1H, furil-5H) e 8.95 (d, 2H, NH2); m/e 453 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol necessário como se segue:

Aqueceu-se uma solução de 4-hidroxi-fenoxi-acetato de metilo (3,64 g) e N^KM-trimetil-etileno-diamina (5,1 g) em metanol (50 ml) sob refluxo durante 24 horas. Evaporou-se depois o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromato-grafia em sílica (eluída com diclorometano/metanol 9:1 v/v) para proporcionar N-(4-hidroxifenoxi-acetil)-N,N,N,-trimetileti-lenodiamina como um óleo castanho claro, RMN: 2.3 (s, 6H, 2CH3), 2.5 (t, 2H, CH2NMe2), 3.0 (d, 3H, 0¾) , 3-5 (m, 2H, CH2), 4.5-4.7(d, 2H, CH20), 6.6-6.8 (m, 4H, fenil-H); m/e 253 (M+H)+.

Exemplo 102

Aqueceu-se uma solução de 7-amino-2-(2-furil)-5-fe-noxi-[1,2,4]-triazol-[1,5—a]C1,3,5]-triazina (950 mg) em ani-drido acético sob refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica eluída com diclorometano contendo acetato de etilo {5% v/v). Cristalizou-se o sólido amorfo assim obtido a partir de tolueno para proporcionar 7-acetilamino-2-(2-furil)-5-fenoxi--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores, p.f. 168-170°C; microanálise, encontrado: C, 60.9; H, 4.2; N, 22.6$; 0.45 C^Hg necessário: C, 60.9; H, 4.1; N, 22.3$; RMN: 2.3 (s, 3H equivalente, tolueno CH^), 2.35 (s, 3H, CH3C0), 6.7 (q, 1H, furil-4H), 7.1-7.6 (complexo, 6H, furil-3H + fenil-H + tolueno), 7.95 (d, 1H, furil-5H), 11.5(s largo, 1H, NH); m/e 336 (M+).

- 60 -

Exemplos 103 a 109

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando o álcool apropriado em vez de fenol, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 103]: 7-amino-5-(4-N-ciclo-hexilaminocarbonilmetil]--fenoxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5—a 3[1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 294-297°C; mi-croanálise, encontrado: C, 60.5; H, 5.4; N, 22.4; H20, 0.8%; C22H23N7°3^0*2^H2° necessário: C, 60.5; H, 5.4; N, 22.4; H20, 0.8$, RMN: 1.0-1.8 (complexo, 10H, -CH2-), 3.40 (s, 2H, CH2C0), 3.52(m, 1H, CHN), 6.69(dd, 1H, furil-4H), 7 -11(d, 1H, furil--3H), 7.15 e 7.30 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7.90(m, 1H, furil-5H), 7.95(d, 1H, NH) e 8.97(d, 2H, NH2); m/e 434 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol por um procedimento essencialmente semelhante ao descrito no exemplo 102, utilizando ciclohexilamina em vez de 1-propilamina para proporcionar N-ciclo-hexil-4-hidroxifenilacetamida como um sólido cristalino incolor, p.f. 87-89°C, RMN: 1.0-1.5 (complexo, 5H, ciclo-hexil-CH2), 1.5-1.8 (complexo 5H, ciclo-hexil-CH2), 3*25 (s, 2H, ArCH2), 3.5(m, 1H, CHN), 6.65(d, 2H, fenil-H), 7-0(d, 2H, fenil-H), 7.75(t, 1H, NH), 9.15(s, 1H, -0H); m/e 234 (M+H)+.

[Exemplo 104]: 7-amino-5-[4-([N-dimetilaminoetil-N-metilamino-carbonilmetil)fenoxi]-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5] triazina como um sal cloridrato a partir de isopropanol. Dissolveu-se a base livre cromatografada preparada por um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, em metanol e tratou--se com cloreto de hidrogénio etérico, evaporou-se o solvente e cristalizou-se o resíduo a partir de isopropanol; microanáli-se, encontrado: C, 52.4; Η, 5·9; N, 22.0; Cl, 6.9; H20, 1.6$; C21H24N8°3 HC1 c3h7°H 0.5H20 necessário: C, 52.6; H, 5.6; N, 22.4; Cl, 7-1; H20, 1.8$; RMN: 2.77(s, 6H, N(CH3)2), 3-3(s, 3H, N-CHg), 3.23(t, 2H, CHpN+), 3.75 (complexo, 4H, CHpN e . CH2C0), 6.69(dd, 1H, furil-4H), 7.12(d, 1H, furil-3H), 7.15 e , 7.31 (configuração A^B^, 4H, fenil-H), 7.90(m, 1H, furil-5H), - 61 9 - 00(d, 2H, NH2) e 10.5 (s Ig, 1H, N+H) m/e 437 (M+H) + .

Preparou-se Q material de partida fenol por um procedimento essencialmente semelhante ao descrito no exemplo 102, utilizando N^jN^trimetiletilenodiamina em vez de 1-propila-mina, para proporcionar o produto como um óleo amarelo claro, essencialmente puro por TLC, que se utilizou directamente.

[Exemplo 105]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-[metoxicarboniletil]--fenoxi-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais brancos a partir de etanol, p.f. 245-247°C; microanálise, encontrado: C, 56.9; H, 4.4; N, 22.3$; C^H^NgO^ necessário: C, 56.8; H, 4.2; N, 22.1$; RMN: 2.67(t, 2H, CH2 fenilo), 2.90 (t, 2H, CH2C0), 3.61(s, 3H, C02CH3), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7.11(d, 1Η, furil-3H), 7.15 e 7.29 (configuração A2B2, 4H, fe-nil-H), 7.90(d, 1H, furil-5H) e 8.95(d, 2H, NH2) m/e 381 (M+H)+ [Exemplo 106]: 7-amino-5-[4-(3-[N-eiclopentilcarbamoil]etil)--fenoxi]-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1.3,5]-triazina como um sólido a partir de etanol, p.f. 257-259°C; microanálise encontrado: C, 60.8; Η, 5.3; N, 22.3$; Ο^Η^ΝγΟ^ necessário: C, 61,0; H, 5.3; N, 22.6$; RMN: 1.2-1.9(complexo, 8H, -CH2-) 2.37(t, 2H, CH2C0), 2.84(t, 2H, CH2 fenilo), 3.99(m, 1H, CHN), 6.69(dd, 1H, furil-4H), 7.10(d, 1H, furil-3H), 7.15 e 7.28 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7.74(d, 1H, NH), 7.89(d, 1H, furil-5H) e 8.95(d, 2H, NH2); m/e 434 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol necessário como se segue:

Fez-se 0 refluxo de uma mistura de 3-(4-hidroxifenil) propionato (3,6 g) e ciclopentilamina (15 ml) durante 18 horas. Absorveu-se depois a mistura de reacção em acetato de etilo (150 ml) e lavou-se a solução, sequencialmente, com HC1 2M (4 x 75 ml), água (50 ml), e solução salina (50 ml), depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar N-ciclopentil--3-(4-hidroxifenil)propionato como um óleo castanho, RMN: 1.2--1.9 (complexo, 8H, ciclopentil-H), 2.25(t, 2H, CH2), 2.7(t, 2H - 62 -

CHg), 4.0(m, 1H ciclopentil-H), 6.65(d, 2H, fenil-H), 7.0(d, 2H, fenil-H), 7.65(d, 1H, NH), 9.1(s, 1H, OH); m/e 251 (M+NH4)+ 234 (M+H)+.

[Exemplo 1073*. 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-metilfenoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um pó a partir de isopro-panol, p.f. 239-24l°C; microanálise, encontrado: C, 58.3; H, 4.9; N, 24.5%; 015Η12Ν602(0.5)03Η?0Η necessário: C, 58.5; H, 4.7; N, 24.8%; RMN: 2.16(s, 3H, fenil-CH3), 6.69(dd, 1H, furil-"4H), 7.1-7.4(complexo, 5H, fenil-H e furil-3H); 7.89(s, 1H, furil-5H) e 8.96(d, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)+.

[Exemplo 108]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-metilfenoxi)-[1,2,4]--triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais leves a partir de isopropanol, p.f. 248-250°C; microanálise, encontrado: C, 58.3; H, 5.5; N, 23.5$; C15H12N602(0.8)C3H70H necessário: C, 58.6; H, 5.2; N, 23.6$; RMN: 2.32(s, 3H, fenil-CH3), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.11(d, 1H, furil-3H), 7.0 e 7.24 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7.90(s, 1H, furil-5H) e 8.91(s, 2H, NH2) m/e 309 (M+H)+.

Exemplo 109

Tratou-se uma suspensão agitada de 7-amino-2-(2-fu-ril)-5-metil-sulfonil-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (1,4 g) em 1,2-dimetoxi-etano (25 ml) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (25 ml). Depois de 3 horas à temperatura ambiente, acidificou-se a mistura de reacção com ácido clorídrico 1M (pH 2-3) e agitou-se durante 2 horas. Recolheu-se o sólido amarelo precipitado por filtração e lavou-se com água. A cristalização a partir de água em ebulição proporcionou 7--amino-2-(2-furil)-5-hidroxi-1,2,4-triazol-[ 1 ,5-a][1,3,5]-tri-azina (0,47 g) como um sólido amarelo claro, p.f. 300°C; microanálise, encontrado: C, 44.3; H, 2.5; N, 38.7$; CgHgN^Og necessário: C, 44.0; H, 2.8; N, 38.$$; RMN: 6.69(dd, 1H, furil--4H), 7.10(d, 1H, furil-3H), 7,90(d, 1H, furil-5H), 8.36(s lg, 2H, NH2) e 12.1(s lg, 1H, 0H); m/e 219 (M+H)+. - 63 -

Exemplos 110 a 112

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 2, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes, partindo com o tiol apropriado: [Exemplo 110]: 7“amino-5-([ciclo-hexilaminocarbonil]metil-tio)--2-(2-furil-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de isopropanol, p.f. 249-252°C; micro-análise, encontrado: C, 51.3; H, 5.3; N, 26.1 %5 Ο-^Η^ΝγΟ^ necessário: C, 51.5; H, 5.1; N, 26.3$; RMN: 1.0-1.8(complexo, 10H, -CH2_), 3.51(m, 1H, NCH), 3.85(s , 2H, CH2S) , 6.69(dd, 1H, furil-4H), 7 · 14(d, 1H, furil-3H), 7.89(m, 1H, furil-5H), 7.95 (d, 1H, NH) e 8.88(d, 2H, NíL,); m/e 374 (M+H) + .

Preparou-se o material de partida tiol como se segue:

Permitiu-se que uma solução de 2-mercapto-acetato de etilo (12 g) e ciclo-hexilamina (29,7 g) em metanol (50 ml) repousassa à temperatura ambiente durante 72 horas, e depois fez-se o refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente e dís-solveu-se o resíduo em acetato de etilo (200 ml). Lavou-se a solução, sequencialmente, com HC1 2M (3 x 50 ml), água (2 x 50 ml) e solução salina 850 ml), e removeu-se 0 resíduo in vaouo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em sílica (eluí-da com diclorometano/metanol 99:1 v/v) para proporcionar N-ci-clo-hexil-2-mercapto-acetamida como cristais castanhos de baixo ponto de fusão, RMN: 1.0-2.0 (complexo, 11H, ciclo-hexil-CH2 e SH) , 3.2(d, 2H, CH2), 3.6-3.9(m, 1H, ciclo-hexil -CH), 6.4-6.9 (d largo, 1H, NH); m/e 174 (M+H)+.

[Exemplo 111]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(N-piperidinocarbonil)--metil-tio-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de isopropanol, p.f. 218-220°C; microaná-lise, encontrado: C, 49.9; H, 4.8; N, 27.3$; C^H^N^OgS necessário: C, 50.2; H, 4.7; N, 27.3$; RMN: 1.4-1.7 (complexo, 6H, -CH2-), 3.48(m, 4H, CH2NCH2), 4.19(s, 2H, SCH2), 6.70(dd, 1H, furil-4H), 7·15(d, 1H, furil-3H), 7-90(m, 1H, furil-5H) e 8.88 (d, 2H, NH2); m/e 360 (M+H)+. - 64 -

Preparou-se o material de partida tiol por' um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 110, mas utilizando piperidina em vez de ciclo-hexilamina. Destilou-se o produto para proporcionar um óleo amarelo viscoso que se utilizou di-rectamente.

[Exemplo 112]: 7-amino-5-([1-propil)aminocarbonil]metil-tio)-2--(2-furil)-[1,2,4-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de isopropanòi, p.f. 203-205°C; microanálise encontrado: C, 46.6; H, 4.8; N, 28.5%; C^H^N^S (0.15)C3H70H necessário: C, 46.9; H, 4.7; N, 28.5%; RMN: 0.84(t, 3H, CH^), 1.43(m, 2H, CH2CH3), 3.04(q, 2H, CH2N), 3-87(s, 2H, CH2S), 6.69 (dd, 1H, furil-4H), 7.15(d, 1H, furil-3H), 7-91(d, 1H, furil--5H), 8.07(t, 1Η, NH) e 8.90(d, 2H, NH2); m/e 334 (M+H) + .

Preparou-se o material de partida tiol de uma forma semelhante à descrita no exemplo 110, mas utilizando 1-propil-amina em vez de ciclo-hexilamina. Destilou-se o produto para proporcionar um óleo viscoso amarelo claro que se utilizou di~ rectamente.

Exemplo 113

Adicionou-se hidreto de sódio (150 mg de uma dispersão a 50% em óleo) a uma solução agitada de 7-amino-2-(2-furil^_ -5-fenoxi[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,53-triazina (800 mg) em dimetilformamida (10 ml). Agitou-se a mistura até cessar a efervescência e se obter uma solução límpida. Adicionou-se depois iodo-etano (0,22 ml) e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se depois água (150 ml) s ácido acético glacial (1,0 ml) e extraíu-se a suspensão aquosa resultante com acetato de etilo (3 x 40 ml). Com-binaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com água (2 x 40 ml) e solução salina (40 ml), secaram-se (MgSO^) e evaporaram--se para proporcionar uma goma castanha clara (800 mg). Purifi-cou-se esta por cromatografia em sílica eluída com diclorome-tano contendo acetato de etilo (4$ v/v). Cristalizou-se a espu-• ma incolor assim obtida a partir de tetraclorometano para pro- - 65 - 1

porcionar 7-etilamino-2-(2-furil)-5-fenoxi-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1, 3,5]-triazina como cristais incolores, p.f. 127--129°C; microanálise, encontrado: C, 54.2, 54.1; H, 4.0, 3*8; N, 23.1, 23.1; C110-2%; C-|6H12|N6°2*0-25CC14 necessário: C, 54.1; H, 3.9; N, 23.3; Cl, 9.8$; RMN: 1.2(t, 3H, CHg), 3.54(m, 2H, CH2), 6.7(q, 1H, furil-4H), 7-1(dd, 1H, furil-3H), 7.2-7.5 (complexo, 5H, fenil-H), 7.9(q, 1H, furil-5H), 9.35(t, 1H, NH); m/e 322 (M+).

Exemplo 114

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 113? mas utilizando iodo-metano em vez de iodo-etano, preparou-se 7-metilamino-2-(2-furil)-5-fenoxi-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais leves incolores (cristalizados a partir de etanol, p.f. 220-222°C; microanálise, encontrado: C, 58.6; Η, 3·7; N, 27.4$; C.|^H.j2Ng02 necessário: C, 58.4; H, 3.9; N, 27.3%; RMN: 3.0(s, 3H, CH3), 6.7(q, 1H, furil-4H), 7.1(d, 1H, furil-3H), 7-2-7.5 (complexo, 5H, fenil--H), 7.9(d, 1H, furil-5H), 9.25(s, 1H, NH)5 m/e 308 (M+).

Exemplo 115

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando 0 álcool apropriado em vez de fenol, preparou-se 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-[N-(1-propil)aminocarbo-nilmetil]fenoxi)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol, p.f. 240-242°C; microanálise, encontrado: C, 57.7; H, 4.7; N, 24.8$; Ο^Η^ΝγΟ^ necessário: C, 58.0; H, 4.8; N, 25.0$; RMN: 0.87(t, 3H, CH2CH3), 1.45(m, 2H, CH2CH3), 3.04(q, 2H, NCH2), 3.42(s, 2H, CH2CO), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.1-7.4(configuração A2B2, 4H, fenil-H) 7.88(m, 1Η, furil-5H), 8.03(t, 1H, NH); 8.96(d, 2H, NH2); m/e 394 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol como se segue A uma solução de n-(1-propil)-4-acetoxifenil-acetami-. da (11,4 g) em metanol (25 ml) adicionou-se uma solução de car- 66

bonato de sódio (2,65 g) em água (50 ml), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Removeu-se o metanol in vaouo e acidificou-se o resíduo aquoso a pH2. Extraíu-se o produto com acetato de etilo (3 x 50 ml), combinaram-se os ex-tractos orgânicos e lavaram-se com solução salina (50 ml), secaram-se (MgS0j|). Evaporou-se o solvente para proporcionar N--(1-propil)-4-hidroxi-fenil-acetamida, como um óleo amarelo, essencialmente puro por TLC, RMN: 0.85(t, 3H, CH^), 1.3-1.6(m, 2H, CH2CH3), 3.15(t, 2H, CH2N), 3.5(s, 2H, CH2Ar), 5-75(t largo 1H, NH), 6.85(d, 2H, fenil-H), 7.05(d, 2H, fenil-H), (o espectro continha também picos devidos a acetato de etilo); m/e 194 (M+H)+. AN-(1-propil)-4-acetoxifenil-acetamida necessária preparou-se como se segue: A uma solução gelada de 1-propilamina (9 g) em água (50 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de 4-acetoxifenil-acetilo (10,6 g) em éter di-etílico (100 ml), mantendo a temperatura da mistura entre 15 e 25°C com arrefecimento externo. Separou-se a camada de éter, lavou-se com solução salina e evaporou-se para proporcionar N-(1-propil)-4-aoetoxifenil-ace-tamida como um óleo amarelo claro, essencialmente puro por TLC, que foi utilizado sem qualquer purificação ou caracterização posterior.

Exemplo 116

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 mas partindo de 7-amino-2-(5-metil-2-furil)-5-metil--sulfonil-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina obtida do composto 5-metil-tio correspondente descrito no exemplo 47, e da amina apropriada, preparou-se 7-amino-5-[2-(4-hidroxifenil-etil)] amino-2-(5-metil-2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,52 -triazina como um sólido cristalino a partir de etanol, p.f. 290-292°C; microanálise, encontrado: C, 57.4; H, 5.8; N, 24.7$; C17H17N702.C2H50H necessário: C, 57.4; H, 5.8; N, 24.7; RMN: 2.36(s, 3H, CH3), 2.72(t, 2H, NCH2), 3.44(m, 2H, CHg-fenil), - 67 - 6.28(d, 1Η, furil-4H), 6.68 e 7.03 (configuração A2B2’ fe“ nil-H), 6.93(d, 1H, furil-3H), 7.88(t, 1H, NH), 8.08(s lg, 2H, NH2) e 9.12 (s, 1H, OH); m/e 352 (M+H)+.

Exemplo 117

Permitiu-se que uma solução de 5,7-difenoxi-2-(5--isoxazolil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a]-[1,3,5]-triazina (3,5 g) em amónia etanólica 8200 ml) repousasse à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se depois o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluída sequencialmente com misturas de diclorometano/acetato de etilo 9:1 v/v para proporcionar um sólido amarelo claro (1,61 g). Cristalizou-se este a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(5--isoxazolil)-5-fenoxi-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores, p.f. 255-257°C; (decomposição); micro-análise, encontrado: C, 53*0; H, 4.2; N, 29.3$; Ο^^ΗγΟ^Ο^ό) C2H50H necessário: C, 52.8; H, 4.1; N, 29.7$; RMN: 7.12(d, 1H, isoxazolil-3H), 7.2-7.6 (complexo, 5H- fenil-H), 8.79(d, 1H; isoxazolil-4H) e 9.13 (s, 2H, NH2); m/e 296 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida como se segue: (a) Adicionou-se uma solução de cloreto de 5-isoxazoli-carbonilo (6,6 g) em diclorometano a uma solução agitada de 2,4-difenoxi-6-hidrazino-[1,3,5]-triazina (15 g) em diclorometano à temperatura de 0°C. Depois de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, lavou-se a solução orgânica com água (x 2), solução salina (x 1), secou-se e evaporou-se para proporcionar uma espuma amarela (18,0 g). Cristalizou-se o resíduo a partir de tolueno para proporcionar cristais amarelos claros (11,0 g) que se utilizaram directamente. (b) Aqueceu-se uma suspensão de pentóxido de fósforo (20 g) e o produto do passo (a) (8,0 g) em tolueno (250 ml) sob refluxo durante 18 horas. Evaporou-se o solvente e fraccionou-se o resíduo entre água e diclorometano. Lavou-se a solução orgânica com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e - 68 -

solução salina, secou-se e evaporou-se para proporcionar 5,7--di-fenoxi-2-(5-isoxazolil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]--triazina (3,6 g) como um sólido castanho.

Exemplo 118

Agitou-se uma solução de 7-amino-2-(2-furil)-5-feno-xi-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (1,01 g) e tiramina (1,43 g) em dimetilformamida (40 ml) a 100°C até a análise de TLC indicar que a maior parte do material de partida fenoxi tinha desaparecido (2 a 3 horas). Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica (100 g) eluída com acetato de etilo. Cristalizou-se o sólido obtido (1,3 g) a partir de acetato de etilo para proporcionar 7-amino--2-(2-furil)-5-[2-(4-hidroxifenil-etil]-amino-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores, p.f. 222-225°C microanálise, encontrado: C, 56.6; H, 5.1';; N, 26.4%; C^H^Ny02.0.33 ci|H8°2 necess^rio: c> 56.8; H, 4.8; N, 26-7%; RMN: 2.75(t, 2H, CH2 Ar), 3.4(t, 2H, CH2N), 6.7 (complexo, 3H, furil-4H + fenil-H), 7.05 (complexo, 3H, furil-3H + fenil-H), 7.4-7.6(dt, 1H, MH), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.0-8.5(d largo, 2H, NH2), 9.15(s, 1H, OH), o espectro continha também sinais devidos a acetato de etilo (0,33 moles); m/e 338 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida 5-fenoxi necessário de uma forma semelhante à descrita no exemplo 117, mas partindo com 5,7-difenoxi-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a] [1,3,5]-triazina, p.f. 246-248°C (cristalizada a partir de acetato de etilo); microanálise, encontrado: C, 64.8; Η, 3·3; N, 19.2%; C20H13%°3 necessário: C, 64.7; H, 3.5; N, 18.9%; RMN: 6.7(dd, 1H, 3-furil-H); 7.2-7.7 (complexo, 11H, 4-furil-H' e fenil-H), 8.0 (d, 1H, 5-furil-H); m/e 372 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida 5,7-di-fenoxi necessário de uma forma semelhante à descrita no exemplo 117 (b) mas partindo com N-2-(4,6-difenoxi)-[1,3,5]-triazinil-N'-(2--furoíl)-hidrazina, p.f. 182-184°C (cristalizada a partir de 2-propanol), microanálise, encontrado: C, 61.4; H, 3.8; N, - 69 -

17.7%; C20H15N5°4 necessário: C, 61.7; H, 3.9; N, 18.0%; RMN: 6.65(dd, 1H, 3-furil-H); 7.0-7.6 (complexo, 11H, 4-furil-H, fenil-H); 7.9(d, 1H, 5-furil-H); 9.95(s largo, 1H, NH); 10.35 (s largo, 1H, NH); m/e 390 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida hidrazina necessário de uma forma semelhante à descrita no exemplo 117 (a) utilizando cloreto de 2- furoílo em vez de cloreto de isoxazol-5--carbonilo.

Exemplo 119

Adicionou-se fenol (4,7 g) a uma suspensão de 7-ami-no-2-(2-furil)-5-metil-sulfonil-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina (4,6 g) em 1,2-dimetoxi-etano (120 ml) e 1,8-diazabiciclo--[5.4.0]Undec-7-eno (DBU, 2,8 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica (250 g) eluída com diclorometano contendo acetato de etilo (4# v/v) para proporcionar um sólido amorfo incolor (1,25 g). Cristalizou-se este a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-fenoxi> -pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina (0,9 g) como agulhas incolores, p.f. 275-277°C; microanálise, encontrado: C, 61.8; Η, 3.7; N, 24.1 %; C.|p.H.| iNj-C^ necessário: C, 61.4; H, 3*8; N, 23.9RMN: 6.4(s, 1H, = CH-), 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.0(q, 1H, furil-3H), 7.2(m, 3H, fenil-H), 7.4(m, 2H, fenil-H), 7.8(q, 1H, furil-5H), 8.4—8.8(d, 2H, NH2); m/e 294 (M+H+).

Preparou-se o material de partida metil-sulfonilo necessário como se segue: A uma suspensão arrefecida de 7-amino-2-(2-furil)-5--metil-tio-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina (4,3 g) em diclorometano (50 ml), adicionou-se uma solução de ácido 3-cloropero-xibenzóico (15 g, 50% p/p) em diclorometano (100 ml), e rejeitou-se a camada aquosa. Permitiu-se que a mistura de reacção aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 ho-. ras. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com [ etanol. Recolheu-se o sólido formado por filtração, lavou-se - 70 -

com etanol e secou-se para proporcionar um sólido branco (19,4 g). Cristalizou-se este material a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-metil-sulfonil-pirazol[2,3-a] [1,3,51-triazina como um sólido cristalino, p.f. 215-219°C; microanálise, encontrado: C, 42.9; H, 3-4; N, 24.7%; C^B^N^O^S necessário: C, 43.0; H, 3.2; N, 25.0$; RMN: 3-3(s, 3H, Cí^SO^) 6.6(d, 1H, furil-4H), 6.8(s, 1H, pirazol-3H), 7.1(d, 1H, furil--3H), 7.7(d, 1H, furil-5H); m/e 280 (M+H+).

Preparou-se o composto metil-tio de partida como se segue:

Aqueceu-se uma mistura intima de 3-amino-5-(2-furil)-pirazol (3,0 g; disponível de Maybridge Chemical Company Ltd., Tintagel, Cornwall) e N-ciano-di-tio-imino-carbonato de dimeti-lo (3,2 g) a 180°C durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção e cristalizou-se o sólido formado a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-metiltio-pirazolo-[2,3-a][1,3,5]-triazina como um sólido cristalino incolor, p.f. 234-236°C; microanálise, encontrado: C, 48.9; Η, 3·7; N, 28.0$; C^QHgN^OS necessário: C, 48.6; H, 3.6; N, 28.3$; RMN: 2.5(s, 3H, CH^S), 6.5(s, 1H, pirazol-CH) , 6.7(q, 1H, furil-4H), 7.0(q, 1H, furil-3H), 7-8(q, 1H, furil-5H), 8.2-8.7(d Ig, 2H, NHg); m/e 247 (M+).

Exemplo 120

Adicionou-se propilamina (6,0 ml) a uma suspensão de 7-amino-2-(2-furil)-5-(metilsulfonil)pirazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina (2,0 g) em 1,2-dimetoxi-etano (50 ml) (6,0 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica 8100 g) eluída com uma concentração crescente de acetato de etilo em diclorometano para proporcionar um sólido branco (0,76 g). Cristalizou-se este a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-(propilamino)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 221-223°C; microanálise, encontrado: C, 55.6; H, 5.3; N, 32.5$; C12H14N6° necessário: C, 55.8; H, 5.5; N, 32.5$; RMN: 0.89(t, 3H, CH3), 1.53(m, 2H, CHg), - 71

3.20(m, 2H, CH2N), 6.05(s, 1H, pirazol-3H), 6.62(dd, 1H, furil--4H), 6.90(d, 1H, furil-3H), 6.95(s lg, 1H, NH) , 7.78(d, 1H, furil-5H) e 7.8(lg, 2H, NH2); m/e 258 (M+).

Exemplos 121 a 133

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 119, mas utilizando o fenol apropriado ou composto hi-droxi, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 121]: 7-amino-5-(4-clorofenoxi-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina, como um sólido, p.f..>300oC (de etanol); microanálise encontrado: C, 54.4; Η, 3.2; N, 20.9; H20, 0.1$? C15H10N5C102. 0.05H20 necessário: C, 54.8; H, 3.1; N, 21.3; H20, 0.3$; RMN: 6.4(s, 1H, pirazol-3H), 6.6(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil -3H), 7.2-7.3(m, 2H, fenil-H), 7.4-7.5(m, 2H, fenil-H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.3-8.9(d, 2H, NH_2); m/e 327 (M+); [Exemplo 122]: 7-amino-5-etoxi-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como um sólido incolor, (utilizando etanol como solvente de reacção) p.f. 206-208°C recristalizado a partir de etanol), microanálise encontrado: C, 54.1; H, 4.5; N, 28.3$; C^H^Nç02 necessário: C, 53.9; H, 4.5; N, 28.6$; RMN: 1.3(t,3H, CH3CH20), 4.3(q, 2H, CH3CH20), 6.4(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0 (d, 1H, furil-3H), 7.0(d, 1H, furil-5H), 8.0-8.6(d lg, 2H, -NH2); m/e 245 (M+); [Exemplo 123]: 7-amino-5-(3-clorofenoxi)-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazol, como um sólido p.f. 252-254°C, (recristalizado a partir de tolueno); microanálise, encontrado: C, 55.4; H, 3.0; N, 21.2$; C15H10N5C102 necessário: C, 55.0; H, 3.1; N, 21.4$; RMN: 6.45(s, 1Η, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7.1-7.5(m, 4H, fenil-H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.3--9.0(d lg, 2H, -NH2); m/e 328 (M+H) + ; [Exemplo 124]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-metoxifenoxi)pirazol-[2,3-a][1,3,5]- triazina, como um sólido , p.f. 227-229°C (recristalizado a partir de tolueno); microanálise, encontrado: C, 59.8; H, 3.9; - 72 - N, 21.6%; C16H13N503 necessário: C, 59.4; H, 4.1; N, 21.7%5 RMN: 3.8(s, 3H, CH3O), 6.4(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 6.8(m, 3H, fenil-H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7.3(m, 1H, fenil-H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.3-8.9(d lg, 2H, -NHg); M/e 324 (M+H)+; [Exemplo 125]: 7-amino-(1-butoxi)-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina, (utilizando butanol como solvente de reacção), como um sólido, p.f. 171—173°C (recristalizado a partir de tolueno); mieroaná-lise, encontrado: C, 57.4; H, 5.4; N, 25.3%5 C13H15N5°2 neces“ sário: C, 57.1; H, 5.5; N, 25-6%; RMN: 1.0(t, 3H, CH^), 1.3-1.5 (m, 2H, CH3CH2), 1.6-1.8(m, 2H, CH3CH2CH2), 4.2(t, 2H, CH20-), 6.4(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, fu-ril-3H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.1-8.7(d lg, 2H, NH2); m/e 274 (M+H)+; [Exemplo 126]: 7-amino-5-(4-cianofenoxi)-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 307-309°C, (recristalizado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 60.2; H, 3.0; N, 26.2%; C16H10N602 necessário: C, 60.4; Η, 3-2; N, 26.4%; RMN: 6.45(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1Η, 3-furil-H), 7.4-7.5(d, 2H, fenil-H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 7.9-8.0(d, 2H, fenil-H), 8.4-9.0(d lg, 2H, NH_2) ; m/e 319 (M+H) + ; [Exemplo 127]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-furilmetoxi)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 205-207°C (recristalizado a partir de acetato de etilo); microanálise, encontrado: C, 56.7; H, 3.8; N, 23.3%; necessário: C, 56.6; H, 3.7; N, 23.6¾ RMN: 5.3(s, 2H, CH20-), 6.45(s, 1H, pirazol-3H), 6.5(dd, 1H, furil-4H), 6.6(d, 1H, furil-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7.7(d, 1H, furil-5H), 7-85(d, 1H, 5-furil-H), 8.1-8.8(d lg, 2H, NH2); m/e 298 (M+H)+; [Exemplo 128]: 7-amino-5-(3-cianofenoxi)-2-(2-furil)pirazoi;[2,3—a][1,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 261-263°C, (recristalizado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 60.0; H, 3.2; N, 26.2$; C16H10N6O2 necessário: C, 60.4; Η, 3.2; N, 26.4$; - 73

RMN: 6.45(3, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7·5—7·9(m, 5H, fenil-H. + furil-5H), 8.4-9.0(d lg, 2H, NH2); ra/e 319 (M+H)+; [Exemplo 129]: 7-amlno-5-(2-[etil-sulfonil]etoxi)-2-(2-furil) pirazol-[2,3-a]-[1 ,3,53-triazina como um sólido, p.f. 182-184°C, (recristaliza-do a partir de etanol), microanálise, encontrado: C, 48.9; H, 4.8; N, 21.9#; ^13^15^5^0^ necessário: C, 48.6; H, 4.7; N, 21.8#$ RMN: 1.2(t, 3H, CHg), 2.6-3.3(m, 4H, CH2.S0.CH2), 4.5--4.8(m, 2H, CHgO), 6.45(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil--4H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.1-8.8(d lg, 2H, NH2); m/e 322 (M+H)+; [Exemplo 130]: 7-amino-5-(2-fluorofenoxi)-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,53-triazina, como um sólido, p.f. 253-255°C, (recristalizado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 57.6; H, 3.1; N, 22.5#; C^H-|qN^F02 necessário: C, 57.8; Η, 3·2; N, 22.5#; RMN: 6.45(3, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7-0(d, 1H, furil-3H), 7.3-7.5(m, 4H, fenil-H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.4-9.0(d lg, 2H, NH2); m/e 312 (M+H)+; [Exemplo 1313: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-isoxazoliloxi)pirazol-[2,3-a][1 ,3,53-triazina, como um sólido, p.f. 235-237 C (recristalizado a partir de 2-propanol); microanálise, encontrado: C, 50.8; H, 2.9; N, 28.9#; C^HgNgOj. 0.1Ο^ΗγΟΗ necessário: C, 50.8; H, 3.1; N, 28.9#; RMN: 6.45(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 6.75(d, 1H, isoxazol-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.9(d, 1H, isoxazol-5H) , 8.5-9.2(d lg, 2H, NH_2) [0 espectro contém também sinais para 2-propanol (0,1 moles)]; m/e 284 (M+); [Exemplo 132]: 7-amino-2-(2-furil)-5-[3-(1,2,5-tiadiazolil)oxi]-pirazol-[2,3-a][1,3,53-triazina, como um sólido, p.f. 246-248°C (recristalizado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 43*9; H, 2.0; N, 32.7#; 0-|^ΗγΝγ302 necessário: C, 43*8; H, 2.3; N, 32.6#; RMN: 6.55(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.9(s, 1H, 4-tia- - 74 -

tvorcs iTCsii:,·^··1· ^ 'W-5M.V—“ ·* · "***« -v‘ t‘. *1“ diazol Η), 8.6-9.2(d lg, 2H, NH2)5 m/e 301 (M+); e [Exemplo 133]¾ 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-piridiloxi)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 278-280°C (recristalizado a partir de etanol); mioroanálise, encontrado: C, 57.2; H, 3.1; N, 28.2%; C1itH10N6O2 necessário: C, 57.1; H, 3.4; N, 28.655; RMN: 6.45(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil-3H), 7.5(dd, 1H, piridil-5H), 7.7(m, 1H, piridil-4H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.45(dd, 1H, piridil-6H), 8.55(d, 1H, piridil-2H), 8.4-9.0(d lg, 2H, NH2); m/e 294 (M+).

Exemplos 134 a 141

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 120, mas utilizando o composto amino apropriado, preparam-se os compostos de fórmula I seguintes; [Exemplo 134]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(piperidino)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-tria-zina como um sólido, p.f. 274-276°C, (recristalizado a partir de etanol); mioroanálise, encontrado: C, 58.8; H, 5.7; N, 29.3% C-mH-jqN^O necessário: C, 59.1; H, 5.7; N, 29.655; RMN: 1.68(m, 6H, CH2), 3.88(t, 4H, CH2 N CH2) , 6.22(s, 1H, pirazol-3H), 6.78(dd, 1H, furil-4H), 7.08(d, 1H, furil-3H), 7.96(s, 1H, furil-5H) e 8.05(s lg, 2H, NH2); m/e 284 (M+); [Exemplo 135]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(exo-norbornilamino)pirazol-[2,3-a]-[1 ,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 247-249°C, (recristalizado a partir de etanol); mioroanálise, encontrado: C, 61.7; H, 5.8; N, 26.9/5; C-|^H^gN^0 necessário: C, 61.9; H, 5.8; N, 27.155; RMN: 1 .0-1 .7(complexo, 8H; CHg) , 2.19(s, 2H, CHCH2) , 3.67(lg, 1H, CHNH), 6.03(s, 1H, pirazol-3H), 6.60(dd, 1H, furil -4H), 6.74(d, 1H, NHCH), 6.67(d, 1H, furil-3H), 7.67(s, lg, 2H, NH2) e 7.75(d, 1H, furil-5H); m/e 310 (M+); [Exemplo 136]: 7-amino-5-ciclo-hexilamino-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]--triazina, como um sólido, p.f. 218-220°C, (recristalizado a , partir de etanol); mioroanálise, encontrado: C, 60.4; H, 5.9; * N, 28.0%; C^H^NgQ necessário: C, 60.4; H, 6.0; N, 28.255 ; RMN: - 75 -

1.0-2.0(complexo, 10H, CHg), 3.69(s lg, 1H, NH), 6.02(s, 1H, pirazol-3H), 6.61 (dd, 1H, furil-4H), 6.70(d, 1H, NH), 6.88(d, 1H, furil-3H), 7.71(lg, 2H, NH2) e 7.76(dd, 1H, furil-5H); m/e 298 (M+); [Exemplo 137]: 7-amino-2-(2-furil)-5-anilino-pirazol-[2,3-a][1,3, 5]-triazina, como um sólido, p.f. 284-286°C, (recristalizadõi a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 61.7; H, 4.1; N, 28.1$; C^H12NgO 0.5C2H^0H necessário: C, 61.6; H, 4.2; N, 28.5%; RMN: 6.25(s, 1H, pirazol-3H); 6.66(dd, 1H, furil-4H), 6.98(complexo, 2H, furil-3H + p-fenil-H), 7.28(t, 2H, m-fenil-H), 7.8l(comple-xo, 3H, furil-5H) + o-fenil-H), 8.08(s lg, 2H, NH2) e 9.27(s lg 1H, NH); m/e 292 (M+); [Exemplo 138]: 7-amino-5-(2-dimetilaminoetil)amino-2-(2-furil)pirazol-[2,3-a]-[1 ,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 169-171°C (recristaliza-do a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 54.5; H, 6.0; N, 34.4%; C^H^N^O necessário: C, 54.4; H, 5.9; N, 34.2%; RMN: 2.73(s, 6H, NCHg), 3.16(t, 2H, CH2N), 3-56(t, 2H, CH2N), 6.08(s, 1Η, pirazol-3H), 6.59(dd, 1H, furil-4H), 6.89(d, 1H, furil-3H) e 7.72(s, 1H, furil-5H); m/e 288; [Exemplo 139]? 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-furilmetilamino)pirazol-[2,3-a][1,3,5] triazina, como um sólido, p.f. 213-215°C, (recristalizado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 57.0; H, 3.9; N, 28.2%; C14H12N602 necessário: C, 56.7; H, 4.05; N, 28.4%; RMN: 4.4 5 (d, 2H, CH_2NH) , 6.07 (s , 1H, pirazol-3H) , 6.23(d, 1H, furilmetilamino-3H), 6.35(dd, 1H, furilmetilamino-4H), 6.60(dd, 1H, furil-4H), 6.90(d, 1H, furil-3H), 7.27(t, 1H, NH), 7.52(d, 1Η, furilmetilamino-5H), 7.76(d, 1H, furil-5H) e 7.85(s lg, 2H, NH2); m/e 296 (M) + ; [Exemplo 140]: (S)-7-amino-2-(2-furil)-5-[ <γ -metilbenzilamino]pirazol-[2,3-a]-[1 ,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 115-118°C (com decomposição), (recristalizado a partir de metanol); microanálise, encontrado: C, 63.0; H, 5.4; N, 25.6%; C17H16N60 0.25 CH^OH necessário: C, 63.1; H, 5.2; N, 25.6%, RMN: 1.42(d, 3H, CH3), - 76 - k

1H, furil-NH + fenil e 5.15(m, 1H, CHN), 6.00(s, 1H, pirazol-3H), 6.60(dd, -4H), 6.88(d, 1H, furil-3H), 7.1-7.5(complexo, 6H, H) e 7.75(d Ig, 3H, NH2 + furil-5H); m/e 320 (M)+; [Exemplo 141]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-piridolmetilamino)pirazol-[2,3-a]-[1 ,3,5]-triazina, como um sólido, p.f. 215-217°C, (recristali-zado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 59.0; H, 4.1; N, 32.0$; Ο^Η^ΝγΟ necessário: C, 58.7; H, 4.2; N, 31.9%; RMN: 4.5(d, 2H, NCH2), 6.07(s, 1H, pirazol-3H), 6.62(dd, 1H, furil-4H), 6.8(d, 1H, furil-3H), 7.32(dd, 1H, piridil-5H), 7.48(t, 1H, NH) , 7*75(complexo, 2H, furil-5H + piridil-4H), 7.85(lg, 2H, NH2), 8.42(dd, 1H, piridil-6H) e 8.55(d, 1H, piri-dil-2H); m/e 307 (M)+.

Exemplo 142

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 119? mas utilizando tiofenol em vez de fenol, obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-(fenil-tio)-pirazoll2,3-a][1,3,5]-tria-zina como um sólido, p.f. >300°C (com decomposição, recristali-zado a partir de etanol); microanálise, encontrado: C, 58.2; H, 3.5; N, 22.3%; C^H-|-|N^0S necessário: C, 58.2; H, 3.6; N, 22.6% RMN: 6.44(s, 1H, pirazol-3H), 6.62(dd, 1H, furil-4H), 6.99(d, 1H, furil-3H), 7.49(complexo, 3H, fenil-m- + p-H), 7.61(complexo, 2H, fenil-o-H), 7.81(d, 1H, furil-5H) e 8.51(d Ig, 2Ή, NH2); m/e 310 (M+H)+.

Exemplo 143

Adicionou-se 4-(2-amino-etil)fenol (1,37 g) a uma suspensão de 7-amino-2-(2-furil)-5-(metilsulfonil)pirazol-— [2,3—a][1,3?53-triazina (1,4 g) em acetonitrilo (150 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 6 horas. Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica (100 g) eluída com diclorometano contendo metanol (5,0% v/v). Cristalizou-se o sólido obtido a partir de etanol para proporcionar 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4-hidroxi-fenil-etil)]-• -amino-pirazol-[2,3-a][1,3?5]-triazina como um sólido cristali- - 77 -

no (0,36 g), p.f. 213-215°C; microanálise, encontrado: C, 60.0; H, 5.3; N, 24.055; C17H16N602 0.3C2H50H necessário: C, 60.2; H, 5.2; N, 24.055; RMN: 1.05(t, CH^CH^H) , 2.70(t, 2H, CHgAr), 3.4 (complexo, NCH2 e CH3CH20H), 4.31(t, CH3CH20H), 6.08(s, 1H, pi-razol-3H), 6.62(dd, 1H, furil-4H), 6.7 e 7.05 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 6.86(t, 1H, NH), 6.92(dd, 1H, furil-3H), 7·8(s lg, 2H, NH2) e 9.12 (s, 1H, 0H); m/e 337 (M+H)+.

Exemplos 144 a 148

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando o fenol apropriado ou o composto hi-droxi, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 144]: 7-amino-5-(2-cianofenoxi)-2-(2-furil)pirazol--[2,3-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores a partir de etanol, p.f. 296-298°C (decomposto); microanálise, encontrado: C, 60.0; H, 3.0; N, 26.1 55 ; c-|6hiqN602 necessário: C, 60.4; H, 3.1} N, 26.4%; RMN: 6.5(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(q, 1H, furil--4H), 7.0(q, 1H, furil-3H), 7.4-7.6(m, 2H, fenil-H), 7.7-8.0(m, 3H, fenil-H e furil-5H), 8.5-9-1(d largo, 2H, NH2); m/e 319 (M+H)+.

[Exemplo 145]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2,3,4,5,6-pentafluorofe-noxi)pirazol-[2,3-a][1,3?5]_triazina como prismas incolores a partir de etanol, p.f. 285-288°C; microanálise, encontrado: C, 47.2; H, 1.7; N, 18.4%; C^HgF^N^02 necessário: C, 47.0; H, I. 6; N, 1 8.355 : RMN: 6.50(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil -4H), 7.02(d , 1H, furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.75-9.10 (d lg, 2H, NH2); m/e 384 (M+H)+.

[Exemplo 146]: 7-amino-2-(2-furil-5-(2-metoxicarbonilfenoxi)-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como prismas incolores a partir de metanol, p.f. 249-251°C; microanálise, encontrado: C, 57·7; H, 3.6; N, 19.8%; C^H^NgO^ necessário: C, 58.1; H, 3.7; N, 19.9%; RMN: 3.65(s, 3H, CHg), 6.4(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(q, 1H, furil-4H), 6.95(q, 1H, furil-3H), 7.3-7.5(complexo, 2H, fenil-H), 7.7(t de d, 1H, fenil-5H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 7.9 - 78 - * *

(dd, 1Η, fenil-3H), 8.3-8.9(d largo, 2H, NH2); m/e 325 (M+H)' [Exemplo 147]? 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-N-(1-propil)aminocar-bonilmetoxi)fenoxipirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores a partir de etanol, p.f. 224-226°C; microanálise, encontrado: C, 58.6; H, 4.7; N, 20.2$; (-'20^20N6^)4 necessário: 58.8; H, 4.9; N, 20.6$; RMN: 0.86(t, 3H, CH_3), 1.48(m, 2H, -CH2-), 3.12(q, 2H, -ÇH2N), 4.50(s, 2H, 0ÇH2C0), 6.40(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 6.95-7·05(complexo, 3H, fenil-H e furil-3H), 7.10-7.20(complexo, 2H, fenil-H), 7-83(d, 1H, furil-5H), 8.10(t, 1H, CONH), 8.4-8.8(d lg, 2H, NH2); m/e 409 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida fenol como se segue:

Deixou-se repousar durante 72 horas à temperatura ambiente uma solução de 1-propilamina (4,1 ml) e 4-hidroxifenoxi--acetato de metilo (3,64 g) em metanol (50 ml). Evaporou-se o solvente in vacuo e absorveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução sequencialmente, com HC1 1M (2 x 25 ml) e solução salina (30 ml), secou-se (MgSOjj) e evaporou-se o solvente para proporcionar N-(1-propil)-4-hidroxi-acetamida como um óleo vermelho, RMN: 0.95(t, 3H, CH^), 1.55(m, 2H, CH2), 3.3 (q, 2H, CH2N), 4.4(s, 2H, CI^O), 6.5-6.7(s largo, 1H, 0H), 6.8 (s, 4H, fenil-H); m/e 227 (M+NH4)+, 210 (M+H)+.

[Exemplo 148]: 7-amino-5-(3-metoxicarbonilfenoxi)-2-(2-furil)-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como um sólido a partir de etanol, p.f. 244-247°C; microanálise, encontrado: C, 57.7; H, 3.8; N, 19.8$; necessário: C, 58.1; H, 3.7; N, 19·9$; RMN: 3.89(s, 3H, C02CH3), 6.42(s, 1H, pirazol-3H), 6.65(dd, 1H, furil-4H), 6.99(dd, 1H, furil-3H), 7.5-7.9(complexo, 5H, furil--5H e fenil-H) e 8.64(d, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+.

Exemplos 149 a 152

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no . exemplo 120, mas utilizando o composto amino apropriado, obti-| veram-se os compostos de fórmula I seguintes: - 79 [Exemplo 1 -Η9 3; 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-feniletilamino)pirazol--[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais brancos a partir de eta-nol, p.f. 225-227°C; microanálise, encontrado: C, 63.3; H, 4.9; N, 26.1 %; C^H^NgO necessário: C, 63.7; H, 5.0; N, 26.2%; RMN: 2.74(t, 2H, CH2), 3.97(q, 2H, CH2N), 6.05(s, 1H, pirazol-3H), 6.62(dd, 1H, furil-4H), 6.90(complexo, 2H, furil-3H e NH), 7·14-7.36(complexo, 5H, fenil-H), 7.78(d, 1H, furil-5H), 7.80 (lg, 2H, NH2); m/e 321 (M+H)+.

[Exemplo 150]: 7-amino-5-ciclopropilmetilamino-2-(2-furil)-pi-razol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais brancos a partir de tolueno, p.f. 200-202°C; microanálise, encontrado: C, 58.0; H, 5.4; N, 30.8?; C^H^NgO necessário: C, 57.8; H, 5.2; N, 31.1?; RMN: 0.17-0.29(complexo, 2H, ciclopropil-CH2), 0.31-0.45(com-plexo, 2H, ciclopropil-CíLj), 0.95-1.18(complexo , 1H, ciclopro-pil-CH), 3-13(t, 2H, CH2N), 6.03(s, 1H, pirazol-3H), 6.62(dd, 1H, furil-4H), 6.88(d, 1H, furil-3H), 6.93(s lg, 1H, NH), 7.76 (d, 1H, furil-5H), e 7.77(lg, 2H, NH2); m/e 270 (M+).

[Exemplo 151]: 7-amino-5-[2-(4-amino-sulfonilfenil)etil]amino--2-(2-furil)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais brancos a partir de etanol, p.f. 245-248°C; microanálise, encontrado: C, 50.6; H, 4.7; N, 23.2; H20, 2.2?; C17H17N703S. 0.3C2H5OH O. 5H20necessário·. C, 50.3; H, 4.7; N, 23.2; H20, 2.2?; RMN: 2.93(t, 2H, CH2), 3.43-3.55(complexo, 2H, CH2N), 6.08(s, 1H, pirazol-3H), 6.62(dd, 1H, furil-4H), 6.90(d, 1H, furil-3H), 6.96(t lg, 1Η, NH), 7.25(S, 2H, S02NH2), 7.41-7.46(d , 2H, fenil-H), 7.73-7.77(d lg, 5H, furil-5H, fenil-H e NH_2); m/e 399 (M+).

[Exemplo 152]: 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4-pivaloíloxifenil)--etil]-amino-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como prismas amarelos claros a partir de 2-propanol, p.f. 211—213°C; microanálise, encontrado: C, 62.4; H, 6.1; N, 19.8?; 022H2^Ng03 necessário: C, 62.8; H, 5.8; N, 20.0?; RMN: 1 -3(s, 9H, (CH_3 )3), 2.85(t, 3H, CH2 Ar), 3.5(m, 2H, CH2N), 6.05(s, 1H, pirazol-3H), | 6.6(q, 1H, furil-4H), 6.9(q, 1H, furil-3H), 7.0(d, 2H, fenil-H) 80

-ZR&tXéftIMIW 7.75(d -5H); , 2H, fenil-H), m/e 421 (M+H)+. 7.5-8.0(complexo, 4H, NH2, NH e furil

Preparou-se o material de partida amina necessário como se segue:

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de pivaloílo (10,0 ml) a uma solução agitada de tiramina (10,2 g) numa mistura de diclorometano/ácido tri-fluoro-acético (1:1 v/v). Agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas e depois removeram-se os solventes in vacuo. Triturou-se o resíduo xaroposo como uma mistura de acetato de etilo/lter di-etílico (3:1 v/v) para proporcionar 2-(4-pivaloíloxifenil)etilamina como um sal trifluoro-acetato incolor, p.f. 255-257°C; RMN: 1.3(s, 9H, pivaloíl-H), 2.85(m, 2H, CH_2Ph), 3.05(m, 2H, CH_2N), 7-05(d, 2H, fenil-H), 7.3(d, 2H, fenil-H), 8.0(s lg, 3H, NH^); m/e 222 (M+H)+.

Exemplos 153-157

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 119, mas utilizando um composto tiol apropriado em vez de fenol, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes: [Exemplo 153]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-furil-metiltio)pirazol--[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores a partir de etanol, p.f. 207-209°C; microanálise, encontrado: C, 53.8; H, 3.4; N, 22.3$; C^H^N^OgS necessário: C, 53.7; H, 3.5; N, 22.4$; RMN: 4.45(s, 2H, CH^S) , 6.40(complexo, 2H, furil-3'Η e 4'H), 6.55(s, pirazol-3H), 6.67(dd, 1H, furil-4H), 7.03(d, 1H, furil-3H), 7.58(s, 1H, furil-5H), 7.84(d , 1H, furil-5H), 8.40-—8.70(d lg, 2H, NH2); m/e 314 (M+H)+.

[Ryprnpin 1541: 7-amino-5-ciclopentiltio-2-(2-furil)pirazol--[2,3-a][1,3,5]-triazina como placas incolores a partir de etanol, p.f. 226-228°C; microanálise, encontrado: C, 56.2; H, 5.4; N, 23.2$; C14H15N5S0 necessário: C, 55.8; H, 5.0; N, 23-2$; RMN: 1.4-1.8(complexo, 6H, ciclopentil-H), 2.1-2.3(complexo, • 2H, ciclopentil-H), 3·8-4.0(complexo, 1H, ciclopentil-1H), 6.5 81

(s, 1H, pirazol-3H, 6.65(q, 1H, furil-4H), 7.0(d, 1H, furil--3H), 7.8(d, 1H, furil-5H), 8.1-8.7(d largo, 2H, NHg); m/e 301 (M) + .

[Exemplo 155]: 7-amino-2-(2-furil)-(N-(1-propil)-aminocarbo-nil-metil-tio)pirazol-[2,3-a][1,3,5-triazina como cristais amarelos a partir de etanol; p.f. 250-253°C; microanálise, encontrado: C, 50.5; H, 4.7; N, 25.0%; C1j|H1gNg02S necessário: C, 50.6; H, 4.8; N, 25.3$; RMN: 0.75(t, 3H, CHg) , 1.42(m, 2H, CH2), 3.05(q, 2H, CH2N), 3.82(s, 2H, SCÍ^CO), 6.48(s, 1H, pira-zol-3H), 6.68(dd, 1H, furil-4H), 7.05(d, 1H, furil-3H), 7.85(d, 1H, furil-5H), 8.05(t, 1H, NH); 8.40-8.70(d lg, 2H, NH2); m/e 333 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida de uma forma essencialmente semelhante à descrita no exemplo 156, mas utilizando 1-propilamina em vez de ciclo-hexilamina. Destilou-se o produto para proporcionar um óleo viscoso amarelo claro que se utilizou directamente.

[Exemplo 156]: 7-amino-5-(ciclo-hexilamino-carbonil-metil-tio)--2-(2-furil)-pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais amarelos a partir de isopropanol; p.f. 253-256°C; microanálise, encontrado: C, 55.1; H, 5.5; N, 22.7$; C^H20Ng02S necessário: C, 54.8; H, 5.4; N, 22.6$; RMN: 1.00-1.40(complexo, 5H, ciclo--hexil-H), 1.45-1.85(complexo, 5H, ciclo-hexil-H), 3.51(lg, 1H, CH-N), 3-79(s, 2H, CH2S), 6.46(3, 1H, pirazol-3H), 6.66(dd, 1H, furil-4H), 7.02(d, 1H, furil-3H), 7.83(d, 1H, furil-5H), 7.94 (d, 1H, C0NH), 8.2—8.8(d lg, 2H, NH2); m/e 373 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida tiol como se segue:

Permitiu-se que uma solução de 2-mercapto-acetato de etilo e ciclo-hexil-amina (29,7 g) em etanol (50 ml) repousasse à temperatura ambiente durante 72 horas e depois fez-se 0 reflu xo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (200 ml). Lavou-se a solução, sequencialmente, com HC1 2M (3 x 50 ml), água (2 x 50 ml) e so- - 82 -

ção salina (50 ml) e removeu-se o solvente in vacuo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em sílica (eluída com diclorometano/metanol 99:1 v/v) para proporcionar N-ciclo-he-xil-2-mercapto-acetamida como cristais castanhos de baixo ponto de fusão5 RMN: 1.0-2.0(complexo, 11H, ciclo-hexil-CH2 e SH), 3.2(d, 0Η2), 3.6-3.9(m, 1H, ciclo-hexil-CH), 6.4-6.9(d largo, 1H, NH); m/e 174 (M+H)+.

[Exemplo 157]: 7-amino-2-(2-furil)-5-(piperidinocarbonil-metil--tio)pirazol-[2,3-a][1,3,5]-triazina como cristais incolores a partir de isopropanol; p.f. 198-200°C; microanálise, encontrado: C, 53.8; H, 5.3; N, 23.5%·, ci6H18N6°2S necessário: C, 53.6; H, 5.0; N, 23.5%; RMN: 1.45-1.59(complexo, 6h, piperidina CH), 3.44-3.52(complexo, 4H, NCH2), 4.12(s, 2H, CH2S), 6.48(s, 1H, pirazol-3H), 6.64(dd, 1H, furil-4H), 7.02(dd, 1H, furil-3H), 7.82(d, 1H, furil-5H), 8.2-8.8(d Ig, 2H, NH2); m/e 359 (M+H+).

Preparou-se o material de partida por um procedimento essencialmente semelhante ao descrito no exemplo 156, mas utilizando piperidina em vez de ciclo-hexilamina. Destilou-se o produto para proporcionar um óleo amarelo viscoso que se utilizou directamente.

Exemplo 158

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 118, preparou-se 2-(2-furil)-5-[2-(4-hidroxifenil)etil2 -amino-7-metilamino-[1,2,4-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f 248-250°C; microanálise, encontrado: C, 58.0; H, 4.9; N, 28.0%; C17H17N7°2 necessário: c, 58.1; H, 4.8; N, 27.9%5 RMN: 2.74(t, 2H, CH2Ar), 2.92 e 2.99(d, 3H, NHCH^ rotâmeros) , 3.45(m, 2H, NHCH2), 6.69(complexo, 3H, 2 fenil-H e furil-4H), 7.04(comple-xo, 3H, 2 fenil-H e furil-3H), 7.63(t, 1H, -NH-CH2), 7.86(d, 1Η, furil-5H), 8.48 e 8.63(q, 1H, NHCH3 rotâmeros) 9.17(s, 1H, OH); m/e 352 (M+H)+.

Exemplo 159

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no - 83 -

exemplo 117, mas partindo de 5,7-difenoxi-2-[5-(3-metil-isoxa-zolil)]-[1,2, 4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, preparou-se 7-amino-2-[5-(3-metil-isoxazolil)]-5-fenoxi-[1,2,4]-triazol--[1,5-a][1,3,5]-triazina como agulhas incolores a partir de etanol, p.f. 279-28l°C; microanálise, encontrado: C, 54.2; H, 4.5; N, 29.0$; (0.6) C2H50H necessário: C, 54.2; H, 4.3; N, 29.1?; RMN: 2.33(s, 3H, (¾), 7.0(s, 1H, isoxazolil--4H) 7.2-7.6(complexo, 5H, fenil-H) e 9.12(s, 2H, NH2); m/e 310 (M+H)+.

Preparou-se o material de partida como se segue: (a) Adicionou-se uma solução de cloreto de 5-(3-metil--isoxazolil)carbonilo (4,36 g) em diclorometano a uma solução agitada de 2,4-difenoxi-6-hidrazino-[1,3,53-triazina (8,9 g) e trietilamina (3,03 g) em diclorometano a 0°C. Depois de agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, lavou-se a solução orgânica com água (x 2), solução salina (x 1), secou-se e evaporou-se para proporcionar uma espuma (13,5 g). A cromatografia em gel de sílica e eluição com diclorometano/metanol (1? v/v) proporcionou o produto desejado (6,7 g). A cristalização de uma alíquota a partir de etanol proporcionou um sólido, p.f. 195— 8°C; RMN: 2.32(s, 3H, CHg) , 6.93(s, 1H, isoxazolil-4H), 7.1- -7.4(complexo, 10H, fenil-H), 10.18 (s, 1H, NH) e 10.87(s, 1H, C0NH); m/e 405 (M+H)+. (b) Aqueceu-se uma solução de hidrazina acilada (2,02 g) e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (1,90 g) em piridina (50 ml) a 100°C durante 2 horas. Removeu-se a piridina num evaporador rotativo, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se a solução com HC1 2N (2 x 50 ml), água (50 ml) e solução salina (50 ml). Secou-se a solução orgânica (MgSO^), filtrou-se, evaporou-se e utilizou-se directamente.

Exemplo 160

Utilizou-se um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 118 mas partindo de 7-amino-2-[5-(3-metil-isoxazolil)]--5-fenoxi-[1,2,4]-triazol-[1,5-a]-triazina, obteve-se 7-amino- - 84 -

-[1 ,2,4]-triazol-[1,5-a]-triazina, p.f. 233-235°C; microanálise encontrado: C, 54.7; H, 4.8; N, 31.1?; cη6Hi6N8°2 (°·1) C2HrOH necessário: C, 54.6; H, 4.8; 2.7Kt, 2H, NCH2); 3.42(m, 2H guração A2B2, fenil-H), 6 7-66(t, 1H, CH2NH), 8.27(lgs, 353 (M+H)+.

Exemplo 161 , 31-4%; RMN: 2.32(s, 3H, CH3) , CH2-fenil), 6.68 e 7.03 (confi-90(s, 1H, isoxazolil-4H) , 7.56 e 2H, NH2) e 9.15(3, 1H, OH); m/e

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4-metoxifenil)-etil-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 211--213°C, microanálise, encontrado: C, 58.2; H, 4.7; N, 27.8?; 0-|γΗ^γΝγ02 necessário: C, 58.1; H, 4.9; N, 27.9?; RMN: 2.80(t, 2H, CHg-fenil); 3-44(m, 2H, CH2N); 3.72(s, 3H, CH3O), 6.66(d, de d, 1H, furil-4H), 6.65 e 7.14 (configuração A2B2, 4.11, 4--fenil-H); 7.05(d, 1H, furil-3H), T.45(t, 1H, NH); 7-86Cd, 1H, furil-5H) e 8.04(lgs, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+.

Exemplo 162

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-5-[2-(2-benziloxifenil)etil]-amino--2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina; p.f. 151-153°C; microanálise, encontrado: C, 64.4; H, 4.8; N, 23.0?; C23H21N7O2 necessário: C, 64.6; H, 4.95; N, 22.9?; RMN: 2.90(t, 2H, fenil-CHg); 3.53(m, 2H, CH2N); 5.13(s, 2H, CH20); 6.68(d de d, 1H, furil-4H), 7.04(d, 1H, furil-3H), 6.8-7·6(complexo, 9H, fenil-H); 7.88(s, 1H, furil-5H) e 8.11(lgs, 2H, NH2); m/e 428 (M+H)+.

Exemplo 163

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3, obteve-se 7-amino-5-[(3-benziloxi-4-metoxifenil)me-til]-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]-triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina, ] p.f. 173—175°C, microanálise, encontrado: C, 62.3; H, 4.6; N, - 85 - *

22.1$· C23H21N7°3 necessário: C, 62.3; H, 4.8; N, 22.1$; RMN: 3-76(s, 3H, CH30), 4.44(d, 2H, CH2N); 5.04(s, 2H, CH20), 6.66 ^ de d, 1H, furil-4H), 6.75-7.75 (complexo, 8H, fenil-H), 7·03(d, 1H, furil-3H), 7.5(s, 1H, furil-5H), 7-66(m, 1H, NH) e 8-18(lgs, 2H, NH2); m/e 444 (M+H)+.

Exemplo 164

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3, obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(3-metoxifenil)-etil]-.amino_[ 1 ,2,4]-triazol-[ 1 ,5-a] [ 1 ,3,5]-triazina, p.f. 172-microanálise, encontrado: C, 57.6; H, 4.7; N, 28.0; H20, 0·^$; 0^γΗ-|γΝγ02(0.1 )H20 necessário: C, 57.7; H, 4.9; N, 27.8; H2° > 0.5$; RMN: 2.83(t, 2H, fenil-CH2); 3.50(m, 2H, CH2N); 3.74(s, 3H, CH^o); 6.65(d de d, 1H, furil-4H); 6.7-7.3(comple-xo, 4H, fenil-H); 7.04(d, 1H, furil-3H), 7.40(t, 1H, NH), 7.83 (m, 1H, furil-5H), 8.07(lgs, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+.

Exemplo 165

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(2-metoxifenil)me-til]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a](1,3,5]-triazina,p.f. 249--251°C, microanálise, encontrado: C, 56.9; H, 4.4; N, 29.2$; Cl6H15N702 necessário: C, 57.0; H, 4.5; N, 29.1$; RMN: 3.83(s, 3H, CH30), 4.49(d, 2H, CH2N), 6.65(d de d, 1H, furil-4H), 6.8-7.3(complexo, 4H, fenil-H); 7.03(s, 1H, furil-3H), 7.69(t, 1H, NH), 7.84(d, 1H, furil-5H) e 8.15(lgs, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)+

Exemplo 166

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(4-metoxifenil)me-til]-amino-[1 ,2,4]-triazol-[1 ,5—a ] [ 1 ,3,5]-triazina, p.f. 237-?5--239°C, microanálise, encontrado C, 56.7; H, 4.5; N, 28.8$; C16H15N7°2 necessário: C, 57.0; H, 4.5; N, 29.1$; RMN: 3.72(s, 3H, CH3O), 4.42(d, 2H, CH2N); 6.66(d, de d, 1H, furil-4H), 6.86 e 7.28 (configuração A2B2, 4H, 9-fenil-H), 7.04(d, 1H, furil-• -3H), 7-86(m, 1Η, furil-5H), 7.91(complexo, 1H, NH) e 8.l6(lgs, 86

2Η, NH2); m/e 338 (M+H)+.

Exemplo 167

Hidrogenou-se uma solução do produto do exemplo 161 (0,9 g) em metanol (150 ml)à temperatura e pressão ambiente utilizando um catalisador de paládio a 10% em carvão (0,9 g). Depois de se completar a absorção de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol e proporcionou 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(hi-droxifenil)etil]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 260-263°C, microanálise, encontrado: C, 57.2; H, 4.8, N, 28.6?; C16H15N702 (0.15) C2H50H necessário: C, 57.0; H, 4.7; N, 28.5?; RMN: 2-81(t, 2H, fenil-H), 3.49(m, 2H, CH2n); 6.71(d de d, 1H, furil-4H), 7.03(d, 1H, furil-3H), 6.7-7.15(complexo, 4H, fenil-H); 7.85(m, 1H, NH); 7.84(s, 1H, furil-5H); 8.09(lgs, 2H, NH2) e 9.31(s, 1H, OH); m/e 338 (M+H)+.

Exemplo 168

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 2, obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-fenil-etil-tio)--[1 ,2,4]-triazol][1,5-a][1,3,5]-triazina, como agulhas brancas a partir de etanol, p.f. 219-221°C, microanálise, encontrado: C, 57.2; H, 4.1; N, 24.6?; C^gH^NgOS necessário: C, 56.8; H, 4.2; N, 24.8?; RMN: 3.01(m, 2H, fenil-CHg), 3.36(m, 2H, CH2S), 6-71(d de d, 1H, furil-4H), 7 -18(d , 1H, furil-4H), 7.2-7.4(com-plexo, 5H, fenil-H); 7-91(m, 1H, furil-5H) e 8.88(d lg, 2H, NH2); m/e 339 (M+H)+.

Exemplo 169

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 119 mas utilizando 2-fenil-etano-tiol em vez de fenol, obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-fenil-etiltio)-pirazol--[2,3-a][1,3,5]-triazina como um sólido branco a partir de etanol·, p.f. 233-235°C, microanálise, encontrado: C, 60.9; H, 4.4; N, 20.8?; C17Hi5N50S necessário: C, 60.5; H, 4.5; N, 20.8?; RMN: 3.00(t, 2H, fenil-CHg), 3.31(t, 2H, CHgS), 6.54(s, 1H, - 87 -

pirazol-3H), 6.66(d de d, 1H, furil-4H), 7.03(d de d, 1H» furil -3H), 7.2-7.4 (complexo, 4H, fenil-H), 7.63(m, 1H, furil-5H) e 8.5(d lg, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)+.

Exemplo 170

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-furil)--[1 ,2,4]-triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina como um sólido cristalino a partir de etanol, p.f. 205-208°C; microanálise, encontrado: C, 56.5; H, 5.0; N, 25.7%; C-igH-jgNyOg necessário: C, 56.7; H, 5.0; N, 25.7%5 RMN: 2.79(t, 2H, fenil-CH2), 3.45(m, 2H, CH2N), 3.71(s, 3H, CH3O), 3.75(s, 3H, CH3O); 6.66(d de d, 1H, furil-4H); 6.7-6.9(complexo, 3H, fenil-H), 7.04(d, 1H, fu-ril-3H), 7.40(t, 1H, NH), 7.84(m, 1H, furil-5H) e 8.09(slg, 2H, NH2); m/e 382 (M+H)+.

Exemplo 171

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-(2-furil)-5-[[2-(4-hidroxifenoxi)-etil]-amino]-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 266--268°C; microanálise, encontrado: C, 54.0; H, 4.0; N, 27.5%; C16H15N7°3 necessário: C, 54.4; H, 4.3; N, 27.7%; RMN: 3.60 (d lg, 2H, CH2N), 4.0(m, 2H, OCI^), 6.66 (complexo, 1H, furil--4H), 6.66 e 6.76 (configuração A2B2, 4H, fenil-H), 7.04(d, 1H, furil-3H), 7.48( complexo, 1H, NH), 7-83(d> 1H» furil-5H), 8.13(slg, 2H, NH2) e 8.83(s, 1H, OH); m/e 354 (M+H)+.

Exemplo 172

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 16 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(3-hidroxifenil)-etil]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,51-triazina, p.f. 190— -193°C; microanálise, encontrado; C, 57·3; H, 4.4; N, 29.2%; C16H15N7°2 necessário: C, 57.0; H, 4.4; N, 29.1%; RMN: 2.76(t, 2H, fenil-CH2); 3.46(m, 2H, CÍ^N), 6.65(m, 1H, furil-4H), 6.5-. -7.2 (complexo, 4H, fenil-H), 7.04(d, 1H, furil-3H), 7.43(t, *. 1H, NH), 7.85 (d, 1H, furil-5H), 8.1 (s lg, 2H, NH_2) e 9.24(s, - 88 -

Exemplo 173

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1 obteve-se 7-amino-5-(3,5-dimetilfenoxi)-2-(2-furil)--[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triaziha como um sólido cristalino a partir de etanol, p.f. 234-236°C; microanálise, encontra do: C, 59.2; H, 4.1; N, 25.8%; necessário; C, 59.6; H, 4.4; N, 26.1%; RMN: 2.28(s, 6H, CHg), 6.67(d de d, 1H, fu-ril-4H), 6.82(s, 2H, fenil-2H e fenil-6H), 6.88(s, 1H, fenil--4H), 7.10(d de d, 1H, furil-3H), 7.90(s, 1H, furil-5H) e 8.95 (s lg, 2H, NH2); m/e 323 (M+H)+.

Exemplo 174

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(3,4,5-trimetoxife-nil)metil]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 221-224°C; microanálise, encontrado: C, 54.5; H, 4.9; N, 24.8%; C18H19n7°4 necessário: C, 54.4; H, 4.8; N, 24.7%; RMN: 3.63(s, 3H, CH30), 3 »75(s, 6H, 2 x CHgO-), 4,45(d, 2H, CI^N), 6.66(m, 3H, furil-4H e 2-fenil-H), 7.03(d, 1H, furil-3H), 7.84(d de d, 1Η, furil-5H), 7.87(tisf 1H, NH) e 8.15(slg, 2H, NH2); m/e 398 (M+H)+.

Exemplo 175

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(2-furil)-5-etoxife-nil)metil]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 243-246°C; microanálise, encontrado: C, 58.3; H, 4.9; N, 28.0%; C17H17N702 necessário: C, 58.1; H, 4.8; N, 27.9%; RMN: 1.37(t, 3H, CH3), 4.07(q, 2H, CH20), 4.49(d, 2H, CH2N), 6.65(d de d, 1Η, furil-4H), 6.81-7.01(m, 3H, furil-3H e 2-fenil-H), 7.15--7.22(m, 2H, 2-fenil-1H), 7,67(t lg, 1H, NH), 7.84(d, 1H, fu-ril-5H), 8.!5(slg, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)+. - 89 -

Exemplo 176

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(3,5-dimetoxi)fe-noxi]-[1,2,4]-triazol-[1,5—a][1,3,5]-triazina, p.f. 248-250°C; microanálise, encontrado: C, 54.4; H, 4.0; N, 24.0%; necessário: C, 54.2; H, 4.0; N, 23.7%; RMN: 3.74(s, 6H, CH^O), 6.42(m, 3H, 3 fenil-H); 6.68(d, de d, 1H, furil-4H), 7-11(d de d, 1H, furil-3H), 7.89(d de d, 1H, furil-5H), 8.82-9.09(dlg, 2H, NH2); m/e 355 (M+H)+.

Exemplo 177

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1, obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(3>5-difluoro)fe-noxi]-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 300°C; microanálise, encontrado: C, 50.6; H, 2.5; N, 25.3%; 014Η8Ε2Ν602 necessário: C, 50.9; H, 2.4; N, 25.4%; RMN: 6.69(d de d, 1H, furil-4H); 7.11-7.16(m, 4H, furil-3H e 3-fenil-H), 7.90(d de d, 1H, furil-5H); 8.80-9.30(d lg, 2H, NH2); m/e 331 (M+H)+.

Exemplo 178

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(2,6-dicloro)fenoxi2 -[1,2,4]-triazOl-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 270-272°C; microanálise, encontrado: C, 46.7; H, 2.9; N, 21.7%; C1i+HgCl2N802. (0.4)C2H^0H necessário: C, 46.6; H, 2.7; N, 22.0$; RMN: 6.69-6.72(d de d, 1H, furil-4H); 7.13-7.16(d de d, 1H, furil-3H); 7.35-7.44 (d, de d, 1H, fenil-H); 7.62-7.67(d, 2H, 2 fenil-H); 7.92-7-93(d de d, 1H, furil-5H)5 9.11-9.32, (d lg, 2H, NH2); m/e 362 (M)+.

Exemplo 179

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 3 obteve-se 7-amino-2-(2-furil)-5-[(3-fluorofenil)me-til]-amino-[1,2,4]-triazol-[1,5-a][1,3,5]-triazina, p.f. 216-• -218°C; microanálise, encontrado: C, 55.7; H, 3.8; N, 30.4: F, 90 -

5.5%; C-|5h12fn7° necessário: C, 55.4; H, 3.7; N, 30.1; F, 5.8%; RMN: 4.50, (d, 2H, CH2N); 6.66(d de d, 1H, furil-4H), 7.03(d, 1H, furil-3H); 7.1-7.5(complexo, 5H, fenil-H), 7.84(d, 1H, furil-5H); 7.97 (t, 1H, NH) e 8.19(s lg, 2H, NH2); m/e 326 (M+H)+.

Exemplo 180 i 0 exemplo seguinte ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula I, por exemplo, como apresentado em qualquer um dos exemplos anteriores, (daqui em diante referidos como o "composto X"), para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos: mg/pastilha 50 223.75 6.0 15.0 2.25 3.0 mg/cápsula 10 ,. 488.5 ,. 1.5 (a) Pastilha

Composto X::::::::::...............

Lactose Ph.Eur.....................

Croscarmelose de sódio.............

Amido de milho.....................

Polivinilpirrolidona (5¾ p/v pasta) Estearato de magnésio.............. (b) Cápsula

Composto X............

Lactose Ph.Eur.......,

Estearato de magnésio,

As formulações anteriores podem obter-se por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas podem possuir um revestimento entérico feito por meios convencionais, por exemplo um revestimento de aceta-to-ftalato de celulose. - 91

NHR

Q

R^S NCN 7 ' R S VI

R^X \

NCN VII 92 -

Ν

νηνη2

- 93 -

XIII

Claims

- 1a - Processo para a preparação de um composto de fórmula I NHR ’

em que Q é um hetero-arilo de cinco membros opcionalmente suportando 1 ou dois substituintes independentemente selecciona-dos entre alquilo (C1-C4) e halogéneo; R é hidrogénio, alquilo-(C1-C6) ou alcanoilo (C1-C4); R^ (quando não I definido em conjunto com X) é hidrogénio, cilco-alquilo (C3-C12), alquenilo (C3-C6), fenil-alquenilo (C1-C6), tetra-fluóro-fenilo, penta--fluóro-fenilo, hetero-arilo de 5 a 6 membros, alquilo (C1-C6) opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído, sendo o alquilo opcionalmente substituído referido, eventualmente substituído por um ciclo-alquilo(C2-C6), hetero-arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, fenilo spcionalmente substituído e um grupo da fórmula R^(CO)nXb(CO)m na qual R^ (quando não é definido em conjunto com Xb é alquilo (C1-C6), ciclo-alquilo(C3-C6), fenilo opcionalmente substituído ou fe-nil-alquilo (C1-C4) opcionalmente substituído, n+m é 0 ou 1, na condição de quando m for 0, X e Xb serem separados pelo menos por 2 átomos de carbono, Xb é óxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, ou um grupo imino de fórmula -NRb na qual Rb é hidrogénio, al- 10 quilo (C1-C6), ou em conjunto com R e o átomo de azoto adjacente forma um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros, sendo o referido hetero-arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído eventualmente substituído por 1 ou 2 alquilo (C1-• -C4) alcoxi (C1-C4) e halogéneo, e sendo qualquer dos referidos . fenilo opcionalmente substituído eventualmente substituído por - 94 -

alquenileno (d-C1!)- dióxi ou por 1 ,2 ou 3 halogéneo, ciano, tri-fluóro-metilo, alcoxi(C1-C4) carbonilo, hidróxi, alcanoi-lóxi (C1-C4), benzilóxi, halogéneo-benzilóxi, nitro e alquilo (C1-C4) ou alcóxi opcionalmente substituído por um grupo de fórmula R^CO na qual é alcoxi (C1-C4), alquil-(C3-C6)ami-no, ciclo-alquil(C3-C6)amino ou [N-alquil(C1-C4)] [M-dialquil-(C1-C4)amino-alquil (Cl—04)] amino e sulfamoilo, de fórmula -so2.nr3rí[ na qual R3 e são independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C4) ou r3 é hidrogénio e R1* é [alcóxi(C2-C5) carbo-nillmetilo, carbamoil-metil ou [N-alquil(C1-C4)carbamoil]-metilo e X é óxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou um grupo imino de fórmula -NRa- em que Ra é hidrogénio, alquilo (C1-C6) ou em conjunto oom R2 e o átomo de azoto adjacente forma um anel hetero-ciclico saturado de 4 a 6 membros; e A I N ou CT na qual T I hidrogénio ou alquilo (C1-C4) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por: a) se fazer reagir um composto de fórmula III NHR'

III na qual Z é um grupo removível adequado com um composto da fórmula R^.XH; b) para um composto de fórmula I na qual X é tio ou óxi, se fazer reagir um composto da fórmula V

Q V na qual X é tio ou óxi; c) para um composto da fórmula I na qual A é N, se se re--arranjar um derivado [1,2,4]triazol[4,3-a][1,3,5]tria- - 95 - zina da fórmula VIII d) para um composto de fórmula I na qual R2 é hidróxi-feni-lo, se desproteger um derivado correspondente de fórmula I na qual o grupo hidróxi está protegido; e) para um composto de fórmula I na qual A é N e é hidrogénio ou alquilo (C1-C6), se fazer reagir um composto de fórmula X Za

X na qual Za é um grupo removível adequado, com um composto de fórmula R^NI^; depois, quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável, se fazer reagir um composto de fórmula I com o ácido ou a base adequados para proporcionar um ião fisiologicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento de formação de sal convencio nal; quando é necessário um composto de fórmula I no qual X, Xa e Xb é sulfinilo ou sulfonilo, se oxidar o composto correspondente de fórmula I na qual-X, Xa ou Xb é respectivamente tio ou sulfonilo ; quando é necessário um composto de fórmula I no qual R^ é alqui lo (C1-C6) ou alcanoilo (C1 — C4), se alquilar ou acilar um com- Λ posto de fórmula I correspondente no qual R é hidrogénio; quando é necessário um composto de fórmula I no qual R I um alcanoilóxi(C1-C4)fenilo ou alcanoilóxi(C1-C4)fenil-alquilo (C1 — C6), se acilar o composto de fórmula I correspondente no qual R2 é um hidróxi-fenilo ou hidroxi-fenil-alquilo(C1-C4); e quando é necessário uma fórmula opticamente activa de um composto quiral de fórmula I, poder efectuar-se ou um dos processos de (a)-(e) anteriores utilizando um material de partida opticamente activo adequado ou pode resolver-se qualquer forma racémica; e em que A, R1, R2, X e Q têm qualquer uma das significações anteriores. - 96 -

- 2s - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por Q ser um hetero-arilo de cinco membros suportando opcionalmente um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre alquilo(C1-C4) e halogéneo; X ser óxi, tio ou um grupo fenol da fórmula -NRa- em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl—C6); R-* é hidrogénio, alquilo (C1-C6) ou alcanoilo (C1-C4) e R2 é: a) fenilo, piridilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetra-fluo-ro-fenilo, penta-fluoro-fenilo ou fenilo, suportando 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogéneo, ciano, tri-fluoro-metilo, nitro, benzilóxi, halogéneo-benzilóxi hidróxi, e o grupo sulfamoilo da fórmula -SC^.NR^R^ em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio, ou alquilo (C1-C4) ou R^ é hidrogénio e R^ é [alcoxi(C2-C5)carbo-nil]-metilo, carbamoil-metilo ou [N-alquil(C1-C4)carba-moil]-metilo; b) alquilo(C1-C6), ciclo-alquilo(C3-C12) , ciclo-alquil(C3--C6)alquil(C1-C4), furilo, tienilo, fenil-alquilo(C1--C4), furil-alquilo(C1-C4), tienil-alquil(C1-C4), um radical furilo, tienilo ou fenilo o qual pode ele próprio suportar opcionalmente um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e halogéneo; ou c) um grupo da fórmula R^.Xa.C^.C]^- na qual R^ é alquilo (C1-C6) ou fenilo o qual pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi(C1-C4) e halogéneo, e Xa é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, imino ou 2J-alquil(C1--C6)-imino ou no qual o grupo R^.Xa- é morfolino, tio--morfolino, pirrolidino, piperidino ou azetidino; e A ser N ou CT em que T é hidrogénio ou alquilo (C1-C4); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 3* - - 97 -

Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por R2 ser ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pen-tilo, ciclo-hexilo, norbornilo, alilo, 3-fenil-2-trans-prope-nilo, tetra-fluoro-fenilo, penta-fluoro-fenilo, piridilo, iso-xazolilo, tia-diazolilo, alquilo (C1-C6) opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído, sendo o referido alquilo opcionalmente substituído, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, sec-butilo ou n-pentilo eventualmente substituído por um ciclo-propilo, furilo, piridilo, tienilo, fenilo opcionalmente substituído e um grupo de fórmula R1^(C0)nXb(C0)m em que R10 I metilo, etilo, n-propilo, ciclo-hexilo, fenilo, ou 4-hidróxi-benzilo, Xb é óxi, tio, sul-finilo, imino, metil-imino ou em conjunto com R^ piperidino, e n e m são como definidos anteriorm^nte, e sendo qualquer fenilo opcionalmente substituído referido even tualmente substituído por metileno-dióxi ou por 1, 2 ou 3 flúor , cloro ou bromo, ciano, tri-flúoro-metilo, metóxi-carbonilo, hidróxi, pivaloilóxi, benzilóxi, 4-fluoro-benzilóxi, 4-cloro--benzilóxi, nitro, metilo, metóxi, etilo, etóxi, 2-(t-butóxi--carbonil)etilo, metóxi-carbonil-metilo, metóxi-carbonilmetóxi , 2-(metóxi-carbonil)etilo, n-propil-amino-carbonil-metilo, n-pro pil-amino-carbonil-metóxi, ciclo-pentil-amino-earbonil-etilo, ciclo-hexil-amino-carbonil-metilo, [N-metil,N,N-dimetil-amino--etil]amino-carbonil-metilo ou [N-metil-N,N-dimetil-amino-etil2 -amino-carbonil-metóxi, -SO^Nt^ ou -SC^NCCH^)^, ou R^ em conjunto com X forma morfolino, tio-morfolino, pirrolidi-no, piperidino, ou azetidino. - 4a - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, earacterizado por R^ ser fenóxi, etóxi, 4-cloro-fenóxi, benzilóxi, 4-benzilóxi-fenóxi, 4-(4-cloro-benz2 lóxi)fenóxi, 4-hidróxi-fenóxi, 4-metóxi-fenóxi, 3-fluoro-fenóxi, 2- fenil-etóxi, 2-fenóxi-etóxi, 2-metóxi, 4-ciano-fenóxi, butóxi, 3- metóxi-fenóxi, 2-metóxi-fenóxi, 2-fluoro-fenóxi, alilóxi, 2--(fenil-tio)etóxi, 4-fluoro-fenóxi, 2-ciano-fenóxi, [1,2]isoxa- - 98 - jr· zol-3-ilóxi, pirid-3-ilóxi, [1,2,5]tia-diazol-3-ilóxi, tio-fe-nóxi, ciclo-pentil-tio, (2-furil-metil)tio, metil-tio, 2-metó-xi-fenil-tio, benzil-tio, ciclo-hexil-amino, propil-amino, ani-lino, alil-amino, benzil-amino, metil-amino, etil-amino, iso--propil-amino, butil-amino, (2-fenil-etil)amino, [S]-(1-fenil--etil)amino e (2-di-metil-amino-etil)amino, ou em conjunto com X, pirrolidino ou morfolino. - 58 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 caracterizado por Q ser furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo ou iso-tiazolilo, o qual pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre fenilo, etilo, flúor, cloro e bromo. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por Q ser 2-furilo. - 7a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6 caracterizado por R1 ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou butilo, formilo, acetilo ou propionilo. - 8a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7 caracterizado por A ser hidrogénio ou CH. - 9* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por X ser óxi, tio, imino, metil--imino, ou em conjunto com R2 morfolino, tio-morfolino, pirro- - 99 - lidino, piperidino ou azetidino. - 10â - Processo de acordo com a reivindicação 1 carácter izado por Q ser furilo; ser hidrogénio ou acetilo; p R ser ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, tetra-fluoro-fenilo, penta--fluoro-fenilo, piridilo, tia-dia-zolilo, alquilo (C1-C4), fe-nil-alquilo(C1-C2) opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, furil-metilo ou piridil-metilo. sendo qualquer fenilo opcionalmente substituído referido, eventualmente substituído por metileno-dióxi, ou por um fluor, cloro, ciano, tri-flúoro-metil, metóxi-carbonilo, hidróxi, piva-loilóxi, nitro, metilo, metóxi, t-butóxi, carbonilo, etilo e sulfamoilo; X ser óxi ou imino; A ser N ou CT no qual T é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - lia _ Processo de acordo com as reivindicações anteriores , caracterizado por se preparar um composto selecciona-do entre: 7-amino-2-(2-furil)-5-fenóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]tria-zina 7-amino-2-(2-furil)-5-(propil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-[1 ,3,5]triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-fenóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]tria-zina 7-amino-(3-fluoro-fenóxi)-2-(2-furil)-[1,2,H]triazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazina 7-amino-5-butóxi-2-(2-furil)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]tria-zina 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-metóxi-fenóxi)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-[1>3,5]triazina 5-alilóxi-7-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]tria zina 100

-Η '1 \ 7-amino-5-(2-ciano-fenóxi)-2-(2-furil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-Π,3,5]triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-fenil-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5] triazina 7-amino-5-butil-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5] triazina 7-amino-5-iso-butil-amino-2-(2-furil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1,3,5]triazina 7-amino-5-benzil-tio-2-(2-furil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazina 7-amino-5-(2-fluoro-benzil)amino-2-(2-furil)-[1,2 ,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazina 7-amino-5-[2-[4-(2-t-butóxi-oarbonil-etil)fenil]etil-amino]-2--(2-furil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazina 7-amino-2-(2-furil)5-[2-[(4-hidróxi-fenil)etil]amino]-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-[(4-pivaloiloxi-fenil)etil]amino]- [1.2.4] triazolo[1,5—a][1,3,5]triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-metil-fenoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1.3.5] triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-metil-propiloxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1.3.5] triazina 7-acetil-araino-2-(2-furil)-5-fenoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1.3.5] triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-[2-(4-hidróxi-fenil-etil]-amino[1,2,4] triazolo[1,5-a][1,3,5]triazina 7-amino-5-(2-[etil-sulfinil]etóxi)-2-(2-furil)pirazolo[2,3-a] [1.3.5] triazina 7-amino-5-ciclo-hexil-amino-2-(2-furil)pirazolo[2,3-a][1,3,5] triazina 7-amino-2-(2-furil)-5-(fenil-tio)pirazolo[2,3-a][1,3,5]triazina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 12* - Processo para a preparação de uma composição * farmacêutica, caracterizado por se incorporar um composto de 101 * tf , · formula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um veiculo ou diluente farmaceuti-camente aceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente britânicos, apresentados em 29 de Maio de 1990, sob os N2S. 9011914.0 e 9011913*2, 22 de Janeiro de 1991, sob os N2s. 9101379.7 e 9101380.5 e em 27 de Fevereiro de 1991, sob ο N2. 9104125.1 Lisboa, 28 de Maio de 1991

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