ES2290666T3 - Nueva modificacion cristalina de la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-n-(6-(1,1-dioxo-1landa6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-n-metil-isobutiramida. - Google Patents
Nueva modificacion cristalina de la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-n-(6-(1,1-dioxo-1landa6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-n-metil-isobutiramida. Download PDFInfo
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Abstract
Modificación cristalina de la 2-(3, 5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1, 1-dioxo-1 6 -tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida caracterizada por el siguiente modelo de difracción por rayos X obtenido con una radiación CuK a 2 (2teta) = 4, 5, 6, 4, 7, 5, 7, 7, 8, 0, 8, 2, 10, 0, 10, 2, 10, 9, 11, 1, 12, 9, 13, 4, 14, 0, 14, 5, 15, 1, 15, 6, 16, 2, 16, 5, 17, 3, 17, 5, 18, 0, 18, 9, 19, 3, 19, 5, 19, 9, 20, 1, 20, 6, 21, 0, 21, 4, 22, 7, 23, 1 y 23, 6 y un espectro de infrarrojos con bandas agudas a 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684 cm- 1 , y en donde el punto de fusión extrapolado (DSC) es de 137, 2ºC.
Description
Nueva modificación cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
(modificación A).
Se ha descubierto que la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
puede ser aislada en función del método de preparación en 3
diferentes modificaciones cristalinas (A, B y C) y en forma amorfa,
las cuales son diferenciables por su espectro infrarrojo, por los
modelos de difracción por rayos X del polvo y por su comportamiento
a la fusión.
La
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
en su modificación B es ya conocida y está descrita en la patente
WO 03/011860 y WO 02/085458.
La
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-
metil-isobutiramida, ha sido descrita como activa sobre el receptor NK1 para el tratamiento de enfermedades en relación con este receptor, tales como la migraña, artritis reumatoide, asma, hiperactividad bronquial, enfermedad del intestino inflamado, o para el tratamiento de trastornos incluyendo la enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, edema, rinitis alérgica, enfermedad de Crohn, lesión ocular, enfermedades oculares inflamatorias, psicosis, enfermedad del movimiento, vómito inducido, emesis, incontinencia urinaria, trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, cáncer, síndrome de abstinencia de drogas adictivas de opiáceos o nicotina, lesión traumática del cerebro o hiperplasia prostática benigna.
metil-isobutiramida, ha sido descrita como activa sobre el receptor NK1 para el tratamiento de enfermedades en relación con este receptor, tales como la migraña, artritis reumatoide, asma, hiperactividad bronquial, enfermedad del intestino inflamado, o para el tratamiento de trastornos incluyendo la enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, edema, rinitis alérgica, enfermedad de Crohn, lesión ocular, enfermedades oculares inflamatorias, psicosis, enfermedad del movimiento, vómito inducido, emesis, incontinencia urinaria, trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, cáncer, síndrome de abstinencia de drogas adictivas de opiáceos o nicotina, lesión traumática del cerebro o hiperplasia prostática benigna.
Se ha descubierto ahora que la modificación A
del compuesto antes mencionado tiene un mejor perfil farmacéutico
especialmente en el caso de la administración oral. El compuesto
puede ser formulado a altas concentraciones en una composición que
comprende además ciertos coadyuvantes seleccionados. Estas
formulaciones tienen una mejor resorción de la substancia y por
ello una mayor biodisponibilidad comparada con formulaciones que
contienen la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
en sus modificaciones B ó C.
El material amorfo tiene también una mayor
bio-disponibilidad en forma de una microsuspensión,
pero dicha forma no es adecuada para la administración oral en los
humanos.
La
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-
metil-isobutiramida en su modificación B puede prepararse de acuerdo con la patente WO 03/011860 ó en sus modificaciones A, B y C ó la forma amorfa, por medio de la nueva ruta de alto rendimiento que se describe a continuación:
metil-isobutiramida en su modificación B puede prepararse de acuerdo con la patente WO 03/011860 ó en sus modificaciones A, B y C ó la forma amorfa, por medio de la nueva ruta de alto rendimiento que se describe a continuación:
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Esquema
3,4 g de magnesio (137,5 mmoles) se suspendieron
en atmósfera de argón, en 12,0 ml de tetrahidrofurano y se trataron
a reflujo con una solución de 17,6 ml (137,3 mmoles) de
2-bromo-5-fluortolueno
en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición de los primeros
3 ml de esta solución, se calentó a continuación la mezcla para
empezar la reacción de Grignard. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a reflujo, se enfrió a 50ºC y se añadió durante
10 minutos a una solución de 10,0 g (97%, 45 mmoles) de
N-terc-butil-6-cloronicotinamida
en 50 ml de tetrahidrofurano (reacción exotérmica). La mezcla se
agitó a 70ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y
una solución de 17,4 g (68,6 mmoles, 1,5 equivalentes) de yodo en
100 ml de tetrahidrofurano se añadió lentamente (reacción
exotérmica). La suspensión resultante se agitó durante 1,7 horas a
50ºC, se trató a temperatura ambiente con 50 ml de agua, se vertió
sobre 150 ml de ácido sulfúrico acuoso 2N y se trató con 150 ml de
terc-butil-metil-éter. Después de agitar
vigorosamente, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso semi saturado y con cloruro de sodio
acuoso semisaturado. Las fases acuosas se extrajeron con
terc-butil-metil-éter. Los extractos
orgánicos combinados se secaron, se concentraron en un evaporador
rotativo y se secaron al alto vacío a temperatura ambiente dando
17,3 g de un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en
diclorometano y se filtró a través de silica gel eluyendo con
hexano y a continuación con diclorometano. Las fracciones con el
producto se recogieron y se concentraron a presión reducida hasta
un volumen de aproximadamente 200 ml a los cuales se añadieron 400
ml de hexano. La solución se concentró en un evaporador rotativo
hasta un volumen de aproximadamente 150 ml, la suspensión obtenida
se trató con 200 ml de hexano y se agitó durante 2 horas a 4ºC. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con hexano/acetato de
etilo 19/1 frío (-20ºC) y se secó al alto vacío obteniéndose 8,0 g
(55%) de
N-terc-butil-6-cloro-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-nicotinamida
en forma de un polvo de color beige claro. Las aguas madres se
concentraron en un evaporador rotativo obteniéndose 8,5 g de un
sólido de color naranja, el cual se purificó por cromatografía
sobre silica gel eluyendo con hexano y a continuación con
hexano/acetato de etilo 9/1. Las fracciones con el producto se
recogieron, se concentraron y se secaron al alto vacío obteniéndose
3,8 g (25%) de
N-terc-butil-6-cloro-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-nicotinamida
en forma de un polvo de color beige claro.
EM (ISP): m/e = 321 (M+H^{+}, 36), 273
(M-tBu, 100).
9,3 g (29,0 mmoles) de
N-terc-butil-6-cloro-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-nicotinamida
se disolvieron en 28,0 ml de sulfóxido de dimetilo y 7,0 g (50,7
mmoles) de carbonato de potasio seguido de 4,2 ml (43,5 mmoles) de
tiomorfolina. La suspensión resultante se agitó a 130ºC durante 17
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre 120 ml
de acetato de etilo y 250 ml de solución acuosa semisaturada de
cloruro de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó
con cloruro de sodio acuoso semisaturado. Las fases acuosas se
extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados
se secaron y se concentraron en un evaporador rotativo obteniéndose
21,4 g de un aceite de color amarillo. Este aceite se calentó a 80ºC
y se añadieron 214 ml de n-hexano gota a gota para
obtener una suspensión a reflujo que se dejó enfriar a temperatura
ambiente y adicionalmente se agitó a 0ºC durante una hora. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con
n-hexano/acetato de etilo 9:1 frío y se secó en una
estufa de vacío obteniéndose 10:1 g (90%) de
N-terc-butil-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-nicotinamida
en forma de un polvo de color beige claro de p.f. = 163,7 -
168,7ºC.
EM (ISP): m/e = 388 (M+H^{+}, 100).
9,7 g (25 mmoles) de
N-terc-butil-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-nicotinamida,
suspendidos en 48,5 ml de tolueno, se calentaron a 95ºC y se
añadieron 24,0 g de ácido metansulfónico gota a gota formándose una
emulsión, la cual se agitó a 100ºC durante dos horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua desionizada. Las fases acuosas combinadas
se enfriaron a 0ºC y se añadió lentamente hidróxido de sodio acuoso
al 28% para aumentar el pH a aproximadamente 12,5. La suspensión
obtenida se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron y se concentraron en un evaporador rotativo.
Se añadieron 100 ml de acetato de propilo y la solución se concentró
en un evaporador rotativo. Se añadió una segunda porción de 100 ml
de acetato de propilo y la solución se concentró hasta
aproximadamente 23 g, formando una suspensión a la cual se
añadieron 8,3 ml de n-hexano. La suspensión se agitó
a 0ºC durante una hora. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con n-hexano/acetato de propilo 9:1 y se secó
en una estufa de vacío obteniéndose 8,0 g (97%) de
4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-nicotinamida
en forma de un polvo de color amarillo claro, de p.f. =
198-202ºC.
EM (ISP): m/e = 332 (M+H^{+}, 100).
10,5 g (31,7 mmoles) de
4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tio-morfolin-4-il-nicotinamida,
se añadieron a una solución de 5,8 g (88,9 mmoles) de hidróxido de
potasio en 60 ml de metanol enfriado a 0ºC. Se añadieron además 40
ml de metanol y se añadieron 11,5 g (35 mmoles) de
(diacetoxiyodo)benceno en una porción (exotérmico). Después
de dos horas a 0ºC, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente, se diluyó con 250 ml de agua desionizada y se
concentró en el evaporador rotativo. El residuo se diluyó con 200 ml
de acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo a continuación con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavaron con cloruro de sodio acuoso semisaturado. Los extractos
orgánicos combinados se secaron, se concentraron a presión reducida
y se secaron al alto vacío obteniéndose 14,9 g del éster metílico
del ácido
[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il]-carbámico
en forma de un aceite viscoso de color pardo el cual se empleó en
el próximo paso sin purificación.
MS(ISP): m/e = 362 (M+H^{+}, 100).
43,7 ml de rojo-Al (3,5 M en
tolueno) se diluyeron en 25 ml de tolueno y se añadieron gota a gota
a una solución de 13 g (30,6 mmoles) del éster metílico del ácido
[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il]-carbámico
en 55 ml de tolueno a 10ºC (la adición es exotérmica). La solución
de color amarillo obtenida se agitó durante 40 minutos a
temperatura ambiente y 1,5 horas a 50ºC. Se enfrió a 0ºC y se vertió
lentamente sobre una mezcla de 150 ml de hidróxido de sodio acuoso
4N y 50 ml de hielo (muy exotérmico). Después de 10 minutos de
agitación, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con
terc-butil-metil-éter y las fases orgánicas
de lavaron con sal muera. Los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron a presión reducida obteniéndose 10 g de
metil-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il]-amina
en forma de un aceite de color pardo, que se empleó en el próximo
paso sin posterior purificación.
MS(ISP): m/e = 350 (M + Na^{+}, 17),
318 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 8,5 g (26,6 mmoles) de cloruro
de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionilo
en 12 ml de diclorometano, se añadió gota a gota a temperatura
ambiente a una solución de 8,0 g (24,2 mmoles) de
metil-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il]-amina
y 4,7 ml (33,9 mmoles) de trietilamina en 65 ml de diclorometano.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se vertió sobre 50
ml de hidróxido de sodio acuoso 1N. Después de la extracción se
separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano y
las fases orgánicas se lavaron con agua. Los extractos orgánicos
combinados se concentraron a presión reducida y el disolvente se
intercambió por 150 ml de etanol. La solución se sembró a 40ºC con
algunos cristales, se añadieron lentamente 30 ml de agua y el
sistema se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 1
hora a 0ºC. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
etanol frío (0ºC) y se secó al alto vacío obteniéndose 13,0 g (76%
durante 3 pasos) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il]-isobutiramida
en forma de un polvo de color blancuzco de p.f. =
168-170ºC.
EM(ISP): m/e = 600 (M+H^{+}, 100), 279
(31).
5,0 g (8,3 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il]-isobutiramida,
se suspendieron en 50 ml de metanol y se trataron a temperatura
ambiente con 6,4 g (10,4 mmoles) de oxona. La suspensión se agitó
durante 16 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC y se
añadieron gota a gota 3,4 ml (16,7 mmoles) de solución de bisulfito
de sodio. La agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura
ambiente y el pH se ajustó a aproximadamente 8,5 con carbonato de
sodio acuoso saturado. El metanol se evaporó a presión reducida y
el residuo se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó
con cloruro de sodio acuoso semisaturado. El disolvente se
intercambió a presión reducida en un evaporador rotativo con 60 ml
de isopropanol y el volumen se redujo aproximadamente a 40 ml. La
solución se enfrió a temperatura ambiente con agitación en el
espacio de 2 horas y se mantuvo agitando durante 1 hora más. El
precipitado formado se separó por filtración, se lavó con 5 ml de
isopropanol y se secó al alto vacío obteniéndose 4,4 g (83,5%) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en forma de un polvo de color blanco de p.f. = 135 - 138ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 8,02 [s, 1H], 7,78 [s, 1H], 7,65 [s, 2H], 6,97 [s_{br}, 3H],
6,58 [s, 1H, 8H_{arom}]; 4,17 [m, 4H,
CH_{2}-N-CH_{2}]; 3,07 [t, 4H,
CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}]; 2,60 -
2,12 [m, 6H], 1,52 - 1,20 [m, 6H, 4 CH_{3}].
EM (ISP): m/e = 673 (M+CH_{3}CN+H^{+}, 36),
650 (29), 649 (M+NH_{4}^{+}, 94), 633 (34), 632 (M+H^{+},
100), 279 (73).
Las diferentes modificaciones A, B y C y la
forma amorfa pueden prepararse a partir de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
como sigue:
10,0 g de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-di-oxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
se disolvieron en 78,5 g de 2-propanol en
condiciones de reflujo. Después de filtrar a fondo, la solución se
agitó y se enfrió linealmente de 75ºC a 10ºC durante un período de 6
horas. La suspensión se agitó durante 4 horas más a 10ºC, antes de
recoger los cristales por filtración. El sólido incoloro se enjuagó
con 8,0 g de 2-propanol frío (10ºC) y se secó al
vacío (5 mbars) a 80ºC durante 12 horas, obteniéndose 9,1 g (91%) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en la modificación cristalina A.
La modificación cristalina A puede prepararse
también empleando el 1-propanol en lugar del
2-propanol, pero por lo demás siguiendo el
protocolo anterior. Alternativamente, la modificación cristalina A
se obtiene de cualquier otra modificación conocida por digestión
con 1-propanol, 2-propanol ó una
mezcla de etanol/diclorometano/agua.
4,0 g de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-di-oxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
se disolvieron en 19,8 g de etanol a 75ºC. Después de una
filtración a fondo, la solución se agitó y se enfrió linealmente de
75ºC a 20ºC durante un período de 48 horas. Después de la filtración
el sólido incoloro se enjuagó con 4,75 g de etanol y se secó al
vacío (5 mbars) a 60ºC durante 6 horas, obteniéndose 3,4 g (84%) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en la modificación cristalina B.
Alternativamente, la modificación cristalina B
se obtie-ne por digestión de cualquier otra
modificación conocida con acetonitrilo, ciclohexano, etanol,
n-hexano, metanol, metil t-butil éter o
agua.
3,0 g de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
de la modificación A, se incuba-ron a 120ºC al
vacío (5 mbars) durante 3 días. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se obtuvieron 2,9 g (97%) de cristales de color beige
pálido de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en la modificación cristalina C.
Una solución de 40 g de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en 400 g de dicloro-metano, se concentró
rápidamente al vacío a temperatura ambiente empleando un evaporador
rotativo. La espuma de color beige claro resultante se secó a
continuación al vacío (5 mbars) a temperatura ambiente durante 12
horas, obteniéndose 39 g (98%) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en estado amorfo.
Alternativamente, el material amorfo se obtiene
mediante la rápida evaporación de soluciones en dioxano, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, metil etil cetona ó
tetrahidro-furano.
Las modificaciones cristalinas y el material
amorfo pueden distinguirse claramente por sus datos fisicoquímicos
como se describen a continuación:
Se registraron modelos XRPD en un difractómetro
Bruker D8 en el modo reflexión.
Tiempo de medición 1 segundo por paso, tamaño
del paso 0,02 grados, y radiación cobre K-alfa 1
(1,54056 \ring{A}) a 40 KV, 50 mA. Las muestras se midieron entre
2 y 42 2Theta (2\theta). Las modificaciones cristalinas A, B y C
y el material amorfo pueden distinguirse claramente por sus modelos
de difracción del polvo por rayos X.
Figura 1: Modelos XRPD de lotes típicos de
diferentes modificaciones cristalinas y estado amorfo de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
El modelo de difracción por rayos X para la
modificación A muestra picos en 4,5, 6,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,2, 10,0,
10,2, 10,9, 11,1, 12,9, 13,4, 14,0, 14,5, 15,1, 15,6, 16,2, 16,5,
17,3, 17,5, 18,0, 18,9, 19,3, 19,5, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4,
22,7, 23,1 y 23,6 2Theta (2\theta).
Se registran los espectros IR de muestras en
forma de film de una suspensión Nujol consistente en aproximadamente
15 mg de la muestra y aproximadamente 15 mg de Nujol entre dos
placas de cloruro de sodio, con un espectrómetro
FT-IR en transmitancia. El espectrómetro es un
Nicolet 20SXB ó equivalente (resolución 2 cm^{-1}, 32 barridos ó
más, añadidos, detector MCT.
Las modificaciones cristalinas A, B y C y el
estado amorfo pueden también distinguirse claramente mediante IR en
estado sólido.
Figura 2: Espectro IR de lotes típicos de
diferentes modificaciones cristalina y estado amorfo de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Figura 3: Espectro IR de la modificación A,
bandas IR: 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230,
1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684
cm^{-1}.
Los termogramas DSC se registraron empleando un
calorímetro de scanning diferencial Mettler-Toledo
(DSC-820, DSC-821, respectivamente.
con sensores FRS05, y se calibraron empleando bifenilo, ácido
benzoico, indio y zinc).
Para las mediciones de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
se colocaron aproximadamente de 2 mg a 6 mg de la muestra en
cubetas de aluminio, se pesaron exactamente y se cerraron
herméticamente con tapas de perforación. Antes de la medición, las
tapas se agujerearon automáticamente dando por resultado pequeños
orificios de 1,5 mm. Las muestras se calentaron a continuación
pasando un flujo de nitrógeno de aproximadamente 100 ml/minuto
empleando una velocidad de calentamiento de 5 K/minuto hasta un
máximo de temperatura de 180ºC.
Las modificaciones cristalinas A, B y C pueden
distinguirse por su comportamiento a la fusión.
El material amorfo presenta transición
vítrea.
Figura 4: Termogramas DSC de lotes típicos de
diferentes modificaciones cristalinas y estado amorfo de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Las temperaturas de fusión de lotes individuales
de la modificación A pueden variar entre 128,3 y 148,5ºC, las de la
modificación B, entre 161,8 y 171,3, y las de la modificación C
entre 164,8 y 169,7, en función de su contenido en disolvente
residual.
Las modificaciones cristalinas B y C muestran un
comportamiento DVS muy similar (toma reversible de < 0,1% p/p de
agua de 0 a 90% de RH) la cual es diferente del material amorfo
(toma reversible de 0,8% p/p de agua de 0 a 90% de RH) y la
modificación cristalina A (toma reversible de 3,1% p/p de agua de 0
a 90% de RH).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 5: Isotermas DVS de lotes típicos de
diferentes modificaciones cristalinas y estado amorfo de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Se ha demostrado que las diferentes propiedades
fisico-químicas conducen a diferentes propiedades
farmacológicas, especialmente a diferentes parámetros
farmacocinéticos como se indica a continuación:
Cuatro perros sabueso machos (de 5 a 6 años de
edad y un peso corporal de 11 a 14 kg) recibieron una dosis oral
única de 2 mg/kg de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
forma A y forma B (diseño de estudio cruzado). La formulación fue
un granulado de un compuesto finamente molido con 20% de dodecil
sulfato de sodio (SDS) en cápsulas de gelatina.
Además, cuatro perros sabueso machos (de 4 a 7
años de edad y peso corporal de 11 a 14 kg) recibieron una dosis
oral única de 2 mg/kg de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
forma C, en forma de compuesto finamente molido, con el 10% de SDS
en cápsulas de gelatina.
Los perros recibieron 200 g de un pienso
comercial para perros (Pal®, con un contenido en grasas de
aproximadamente el 7%) aproximadamente 30 minutos antes de la
administración del compuesto.
Dos perros (de 8 años de edad, y un peso
corporal de 12 a 14 kgs) recibieron 5 mg/kg de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de material amorfo, mediante sonda esofágica como
micro-suspensión. Los perros fueron alimentados
antes y durante el experimento.
Muestras de plasma fueron extraídas en
diferentes momentos. Se determinaron las concentraciones en plasma
de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
empleando un método LC-MS selectivo con un límite
de cuantificación de 10 ng/ml. Los parámetros
fármaco-cinéticos (p. ej., AUC, Cmax) fueron
estimados mediante análisis no compartimental empleando WinNonlin
3.1®.
La C_{max} y la biodisponibilidad oral fueron
1,7 y 1,9 veces mayor después de la administración de la forma A
comparada con la forma B. Respecto a los animales individuales, 3 de
4 animales mostraron una significativa diferencia en la exposición
del plasma en la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
después de la administración de la forma A (2,1 a 3,8 veces
diferente en términos de biodisponibilidad oral entre la forma A y
la forma B).
La forma C condujo aproximadamente a los mismos
valores medios C_{max} y AUC (0-24 horas) que la
forma A.
Después de la administración del material amorfo
(como microsuspensión), la exposición media a la
2-(3,5-bis-tri-fluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
fue mayor que después de la administración del material cristalino
en cápsulas de gelatina (aproximadamente 1,3 a 2 veces).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*valores normalizados a 2 mg/kg
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Figura 6: Media de las concentraciones (n=4) en
plasma de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
después de la administración oral única de 2 mg/kg de la forma A y
la forma B para perros sabueso machos alimentados (estudio
cruzado).
Figura 7: Media de las concentraciones (n=4) en
plasma de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
después de la administración oral única de 2 mg/kg de la forma A, B
y C para perros sabueso machos alimentados.
\newpage
Figura 8: Media de las concentraciones (n=4 para
la forma A, B y C; n=2 para la amorfa), en plasma de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
después de la administración oral única de 2 mg/kg, a perros
sabueso machos alimentados (para amorfos 5 mg/kg, curva normalizada
a 2 mg/kg).
\vskip1.000000\baselineskip
En resumen, puede decirse que como se esperaba,
el material amorfo administrado como una microsuspensión conduce a
la mayor exposición de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
después de la administración oral del compuesto a perros
sabueso.
La forma A demostró la mayor biodisponibilidad
entre las tres polimorfos cristalinos A, B y C después de la
administración del compuesto en forma de un polvo en cápsulas de
gelatina (conteniendo dodecilsulfato de sodio).
Para la administración oral se prefiere la
modificación cristalina A.
La modificación A de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
y las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto pueden
emplearse como un medicamento, p. ej., en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse
oralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones.
La modificación A puede procesarse con soportes
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la
producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la
lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos
esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como tales soportes
para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blanda
son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, y similares. En función de la naturaleza de
la substancia activa los soportes habitualmente empleados, no son
necesarios sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina
blanda.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
substancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen la modificación A
ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un soporte
terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención,
como lo es un procedimiento para su producción, el cual comprende
la conversión de la modificación A a una forma de administración
galénica juntamente con uno o más soportes terapéuticamente
inertes.
De acuerdo con la invención, la modificación A
así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el
control o prevención de enfermedades basadas en el receptor NK1,
tales como la migraña, artritis reumatoide, asma, hiperactividad
bronquial, enfermedad inflamatoria del intestino, o para el
tratamiento de trastornos incluyendo la enfermedad de Parkinson,
ansiedad, depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple, edema, rinitis alérgica, enfermedad de Crohn,
lesión ocular, enfermedades oculares inflamatorias, psicosis,
enfermedad del movimiento, vómito inducido, emesis, incontinencia
urinaria, trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, cáncer,
síndrome de abstinencia de drogas adictivas de opiáceos o nicotina,
lesión traumática cerebral o hiperplasia prostática benigna.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento o prevención
de ciertos trastornos depresivos.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y tendrá que ajustarse por supuesto, a las necesidades
individuales de cada caso particular. En el caso de la
administración oral la dosificación para adultos puede variar desde
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un
compuesto de fórmula general I ó la correspondiente cantidad de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria
puede administrarse en forma de una dosis única o en dosis
divididas y además, el límite máximo puede también sobrepasarse
cuando se considera que es indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación para comprimidos
(granulación en
húmedo)
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50ºC.
- 3.
- Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
- 4.
- Añadir el producto 5. y mezclar durante tres minutos, comprimir en una prensa adecuada.
\newpage
Formulación para
cápsulas
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
- 2.
- Añadir los productos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos
- 3.
- Envasar en cápsulas adecuadas.
Claims (6)
1. Modificación cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
caracterizada por el siguiente modelo de difracción por
rayos X obtenido con una radiación Cu_{K\alpha} a 2\theta
(2teta) = 4,5, 6,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,2, 10,0, 10,2, 10,9, 11,1,
12,9, 13,4, 14,0, 14,5, 15,1, 15,6, 16,2, 16,5, 17,3, 17,5, 18,0,
18,9, 19,3, 19,5, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4, 22,7, 23,1 y 23,6 y
un espectro de infrarrojos con bandas agudas a 2925, 2854, 1637,
1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943,
893, 868, 860, 782, 705, 684 cm^{-1}, y en donde el punto de
fusión extrapolado (DSC) es de 137,2ºC.
2. El empleo de la modificación cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de
medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
3. El empleo de la modificación cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
de acuerdo con la reivindicación 2 para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de la migraña, artritis
reumatoide, asma, hiper-reactividad bronquial,
enfermedad inflamatoria del intestino o para el tratamiento de
trastornos incluyendo la enfermedad de Parkinson, ansiedad,
depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, edema, rinitis alérgica, enfermedad de Crohn, lesión
ocular, enfermedades oculares inflamatorias, psicosis, enfermedad
del movimiento, vómito inducido, emesis, incontinencia urinaria,
trastornos psico-inmunológicos o psicosomáticos,
cáncer, síndrome de abstinencia de drogas adictivas de opiáceos o
nicotina, lesión traumática del cerebro o hiperplasia prostática
benigna.
4. El empleo de una modificación cristalina de
la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3 para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de la depresión.
5. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprende la modificación cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
de acuerdo con la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
de acuerdo con la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéuticamente aceptable
de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la modificación
cristalina de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
para administración en forma de un polvo en cápsulas de
gelatina.
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