ES2290885T3 - Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor gaba para el tratamiento de la ansiedad, depresion y epilepsia. - Google Patents

Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor gaba para el tratamiento de la ansiedad, depresion y epilepsia. Download PDF

Info

Publication number
ES2290885T3
ES2290885T3 ES05707562T ES05707562T ES2290885T3 ES 2290885 T3 ES2290885 T3 ES 2290885T3 ES 05707562 T ES05707562 T ES 05707562T ES 05707562 T ES05707562 T ES 05707562T ES 2290885 T3 ES2290885 T3 ES 2290885T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
compound
hexylsulfanyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05707562T
Other languages
English (en)
Inventor
Pari Malherbe
Raffaello Masciadri
Eric Prinssen
Will Spooren
Andrew William Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2290885T3 publication Critical patent/ES2290885T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula general en donde X es -S- ó -NH-; R1 es alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo o aril-O-alquilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, seleccionados del grupo formado por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo; R3/R4 pueden formar juntamente con el átomo N al cual están unidos un anillo no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede contener además del átomo N, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por O, S, ó N, y en donde el anillo está opcionalmente substituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NR2, -CONR2, -CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo; o pueden formar juntamente con el átomo N al cual están unidos, un sistema anular heterocíclico, que contiene porlo menos dos anillos y el cual puede contener uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo formado por N u O; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y a las sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas de los mismos.

Description

Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor GABA para el tratamiento de la ansiedad, depresión y epilepsia.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en donde
X es -S- ó -NH-;
R^{1} es alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo o aril-O-alquilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, seleccionados del grupo formado por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo;
R^{3}/R^{4} pueden formar juntamente con el átomo N al cual están unidos un anillo no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede contener además del átomo N, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por O, S, ó N, y en donde el anillo está opcionalmente substituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NR_{2}, -CONR_{2}, -CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo; o pueden formar juntamente con el átomo N al cual están unidos, un sistema anular heterocíclico, que contiene por lo menos dos anillos y el cual puede contener uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo formado por N ó O;
R^{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
y a las sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas. Se ha descubierto que dichos compuestos son activos sobre el receptor GABA_{B}.
El ácido \gamma-aminobutírico (GABA), el neurotransmisor inhibidor más abundante, activa tanto el receptor ionotrópico GABA_{A/C} como el receptor metabotrópico GABA_{B} (Hill y Bowery, POP/21.10.2004, Nature, 290, 149-152, 1981). Los receptores GABA_{B} que están presentes en la mayor parte de regiones del cerebro de los mamíferos sobre terminales presinápticos y neuronas postsinápticas, están implicados en el reglaje fino de la transmisión sináptica inhibidora. Los receptores presinápticos GABA_{B} a través de la modulación de canales Ca^{2+} activados con alto voltaje (tipo P/Q y N), inhiben la liberación de muchos neurotransmisores. Los receptores GABA_{B} postsinápticos activan el canal K+ (GIRK) rectificador interiormente copulado con proteína G, y regula la adeninil ciclasa (Billinton et al., Trends Neurosci., 24, 277.282, 2001; Bowery et al., Pharmacol. Rev., 54, 247-264, 2002). Dado que los receptores GABA están estratégicamente situados para modular la actividad de varios sistemas neurotransmisores, los ligandos del receptor GABA tendrían por lo tanto un empleo potencial como terapéuticos en el tratamiento de la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia y transtornos cognitivos (Vacher and Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler et al., Physiol Rev. 84, 835-867, 2004).
Los receptores nativos GABA_{B} son estructuras heteroméricas compuestas de dos tipos de subunidades GABA_{B}R1 y GABA_{B}R2 (Kaupmann et al., Nature, 386, 239-246, 1997 y Nature, 396, 683-687, 1998). La estructura de GABA_{B}R1 y R2 muestra que pertenecen a la familia de los receptores copulados con proteína G (GPCRs) llamada familia 3. Otros miembros de la familia 3 GPCRs incluyen el glutamato metabotrópico (mGlu1-8), feromonas vomeronasales sensibles al calcio, y receptores putativos del sabor (Pin et al., Pharmaco., Ther. 98, 325-354, 2003). Los receptores de la familia 3 (incluyendo los receptores GABA_{B}) se caracterizan por dos dominios topológicos claramente separados: un dominio amino-terminal extracelular excepcionalmente largo (ATD, 500-600 aminoácidos), el cual contiene un módulo venus flytrap para la unión agonista (sitio ortoestérico) (Galvez et al., J. Biol.. Chem., 275, 41166-41174, 2000) y los segmentos helicoidales 7TM más el dominio carboxilo-terminal intracelular que está implicado en la activación del receptor y la copulación con la proteína G. El mecanismo de la activación del receptor mediante la acción agonista en el heterodímero GABA_{B}R1R2 es único entre los GPCRs. En el heterómero, solamente la subunidad GABA_{B}R1 se une al GABA, mientras que la GABA_{B}R2 es responsable de la copulación y activación de la proteína G (Havlickova et al., Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeff et al., J. Neurosci, 22, 7352-7361, 2002).
Schuler et al., Neuron, 31, 47-58, 2001 han demostrado que los ratones knock-out (KO) en el GABA_{B}R1, presentan espontáneos ataques e hiperalgesia. Estos ratones KO han perdido todas las respuestas bioquímicas y electro-fisiológicas GABA_{B}. Fue interesante ver que los ratones KO GABA_{B}R1 estaban más ansiosos en dos modelos de ansiedad, a saber en los ensayos con la caja luz-oscuridad (luz decreciente en el tiempo), y en los ensayos con la caja de peldaños (parte posterior en disminución y peldaños trepados). Los mismos mostraron un claro deterioro del modelo de realización por evitación pasiva, indicando procesos de memoria deteriorados. El GABA_{B}R1 KO mostró también una hiperlocomoción aumentada e hiperactividad en el nuevo ambiente. El gen GABA_{B}R1 se mapeó al cromosoma 6p21.3 el cual está entre el HLA clase I, una región ligada con la esquizofrenia, epilepsia y dislexia (Peters et al., Neurogenetics 2, 47-54, 1998), Mondabon et al., Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003 han informado acerca de una débil asociación del polimorfismo Ala20Val del gen GABA_{B}R1 con la esquizofrenia. Además, Gassmann et al., J Neurosci, 24, 6086-6097, 2004 ha mostrado que los ratones GABA_{B}R2KO padecen de ataques espontáneos, hiperalgesia, actividad hiperlocomotora y grave deterioro de la memoria, comparable con los ratones GABA_{B}R1KO. Por lo tanto, los receptores heteroméricos GABA_{B}R1R2 son responsables de estos fenotipos.
Baclofen (Lioresal\theta, \beta-clorofenil GABA), un agonista selectivo del receptor GABA_{B} con EC_{50} = 210 nM en el receptor nativo, es el único ligando que ha sido empleado desde 1972 en el estudio clínico para el tratamiento de la espasticidad y la rigidez del músculo esquelético en pacientes después de una lesión de médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral. La mayoría de los estudios preclínicos y clínicos efectuados con baclofen y agonistas del receptor GABA_{B} fueron asociados para el tratamiento del dolor y ansia neuropáticos con la cocaína y nicotina (Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Enna et al., Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson y Enna, Neuropharmacology ("Neurofarmacología"), 38, 1767-1773, 1999, Brebner et al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson Et al., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004). En pacientes con transtornos de pánico, el Baclofen se ha mostrado que es significativamente efectivo en la reducción del número de ataques de pánico y síntomas de ansiedad según se midió con la escala Hamilton de ansiedad, la escala Zung de ansiedad y la subescala Katz-R de nerviosismo (Breslow et al., Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989). En un estudio con un pequeño grupo de veteranos con transtornos crónicos de estrés posttraumático afín al combate (PTSD), se ha encontrado que el baclofen es un tratamiento efectivo y bien tolerado. Da como resultado mejoras significativas en todos los síntomas de PTSD, los más notables, la evasión mental, el aturdimiento emocional y los síntomas de hiperexcitación, y también una reducción de la ansiedad y depresión que los acompaña (Drake et al., Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003). En un estudio preclínico, el baclofen fue capaz de invertir la reducción en la inhibición del prepulso (PPI) de la respuesta del susto acústico inducido por la dizocilpina, pero no por la apomorfina en el modelo PPI de rata, de psicosis (Bortolato et al., Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004). Por lo tanto, el agonista del receptor GABA_{B} tiene un potencial en la terapia farmacológica de los transtornos psicóticos. Desafortunadamente, el Baclofen tiene un número de efectos colaterales desventajosos incluyendo una pobre penetración en la barrera de la sangre del cerebro, una muy corta duración de la acción y una estrecha ventana terapéutica (relajación muscular, sedación y tolerancia) que limitan su utilidad.
Urwyler et al., Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001 han informado sobre una nueva clase de ligandos del receptor GABA_{B}, llamados moduladores alostéricos positivos, CGP7930 [2,6-di-terc-butil-4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenol] y su aldehido análogo CGP13501. Estos ligandos no tienen ningún efecto en sus propios receptores GABA_{B}, pero en unión con GABA endógeno, incrementan tanto la potencia como la máxima eficacia de GABA en el GABA_{B}R1R2 (Pin et al., Mol. Pharmacol., 60, 881-884, 2001). De manera interesante, recientes estudios con CGP7930 (Binet et al., J Biol. Chem., 279, 29085-29091, 2004) han mostrado que este modulador positivo activa directamente los siete dominios trans-membránicos (7TMD) de la subunidad GABA_{B}R2. Mombereau et al., Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004, han informado recientemente sobre los efectos ansiolíticos del tratamiento agudo y crónico con el modulador positivo del receptor GABA_{B}, GS39783 (N,N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4,6-diamina) (Urwyler et al., J. Pharamacol. Exp. Ther., 307, 322-330,2003) en la caja luz-oscuridad y modelos de ansiedad para ensayo de aturdimiento por encima de cero. Debido a que los potenciadores del GABA_{B} no tienen ningún efecto sobre la actividad del receptor en ausencia de GABA, pero potencian alostéricamente la afinidad del receptor GABA_{B} para el GABA endógeno, se espera que estos ligandos tengan un mayor perfil de efecto colateral, comparado con el baclofen. En efecto, el GS39783 a 0,1-200 mg/kg de PO, no tiene ningún efecto sobre la actividad locomotora espontánea, ensayo de la rueda giratoria, la temperatura del cuerpo y ensayo de tracción en comparación con el baclofen, el cual mostró estos efectos colaterales a 2,5-15 mg/kg de PO. El GS39783 no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento de la cognición según se midió mediante el ensayo de comportamiento de evasión pasiva, en ratones y ratas. Además, el GS39783 presentó efectos similares a los ansiolíticos en los ejemplos del ensayo del laberinto elevado (rata), ensayo del laberinto elevado a cero (ratones y ratas), y ensayo de hipertermia inducida por el estrés (ratones). Por lo tanto, el GS39783 constituye un nuevo ansiolítico sin efectos colaterales, asociado con baclofen o benzodiazepinas (Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004). La investigación preclínica con el CGP7930 y GS39783 ha mostrado que ambos compuestos fueron efectivos en el decrecimiento de la auto-administración de cocaína en ratas (Smith et al., Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004). El modulador positivo CGP7930 ha sido también estudiado preclínicamente para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastro esofágico (GERD) y se encontró que era efectivo (patente WO 03/090731). Empleo de moduladores positivos del receptor GABA_{B}, en transtornos gastrointestinales).
Se ha informado que los moduladores alostéricos positivos para otra familia 3 GPCRs que incluye el receptor mGlu1 (Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann et al., Fármaco, 57, 989-992, 2002), receptor sensible al calcio (NPS R-467 y NPS R-568)(Hammerland et al., Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998)(US 6.313.146), receptor mGlu2 [LY 487379, N-(4-(2-metoxifenoxi)-fenil-N-(2,2,2-trifluoretilsulfonil)-pirid-3-ilmetilamina y sus análogos] (WO 01/56990, potenciadores de receptores del glutamato) y receptor mGlu5 (CPPHA, N-{4-cloro-2-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fe-nil}-2-hidroxibenzamida) (O'Brien et al., J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27,2004). De manera interesante se ha demostrado que estos moduladores positivos se unen a nuevos sitios alostéricos situados entre los siete dominios trans-membránicos (7TMD), potenciando con ello la afinidad del agonista, estabilizando el estado activo de la región 7TMD (Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003). Además, los NPS R-467, NPS R-568 (Tecalcet) y compuestos afines representan los primeros moduladores alostéricos positivos que entran las pistas clínicas debido a su modo alostérico de acción.
Objetos de la invención son los compuestos de fórmula I y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I ó una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, el fabricante de dichos medicamentos y el empleo de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y transtornos de la clase mencionada anteriormente, tales como la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, transtornos cognitivos, espasticidad y rigidez muscular esquelética, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia asociados a la cocaína y nicotina, psicosis, transtorno de pánico, transtorno de estrés postraumático o transtornos gastro-intestinales y, respectivamente, para la fabricación de los correspondientes medicamentos.
Las siguientes definiciones de los términos generales de la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como se emplea en la presente descripción, el término "alquilo" representa un grupo de cadena de carbonos lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo y similares.
El término "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. De preferencia, los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se emplea en la presente, el término "alquenilo" representa un grupo de cadena de carbonos lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y similares.
Como se emplea en la presente, el término "arilalquilo" o "arilaquenilo" representan un anillo aromático no saturado, por ejemplo, fenilo o naftilo, el cual se une a una cadena de carbonos alquilo o alquenilo como se ha definido más arriba.
El término "halógeno" representa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "halógeno-alquilo" representa un grupo alquilo como se ha definido más arriba, el cual está substituido con uno o más átomos de halógeno.
El término alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono representa un grupo en donde el radical alquilo es como se ha definido más arriba y el grupo alquilo está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo" representa un anillo de carbonos con 3 a 6 átomos de carbono, de preferencia es ciclopropilo.
La expresión "anillo de 5, 6 ó 7 miembros el cual puede contener además del átomo de N, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por O, S ó N", significa un anillo no aromático, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, piperazina, 1,4-diazepan, 1,4-oxazepan o similares.
La expresión "en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un sistema de anillo heterocíclico que contiene por lo menos dos anillos y el cual puede contener uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo formado por N u O", representa por ejemplo los siguientes grupos:
2
La expresión "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" comprende las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que X es -S-. Los compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos en donde R^{1} es alquilo y R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de cinco o seis miembros el cual puede contener un heteroátomo -O- adicional, y el cual está sin substituir o substituido con alquilo inferior.
Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de morfolina, por ejemplo, los siguientes compuestos:
4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina,
4-(6-metil-2-pentilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina,
4-(2-hexilsulfanil-6-trifluormetil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina,
4-(2-hexilsulfanil-6-etil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y
4-[1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etil]-morfolina.
Los compuestos preferidos de este grupo son además aquellos en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de pirrolidina o piperidina, el cual está opcionalmente substituido con alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-hexilsulfanil-4-metil-6-pirrolidin-1-ilmetil-pirimidina,
2-hexilsulfanil-4-metil-6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-pirimidina,
4-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina, y
4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina.
Los compuestos preferidos de la presente invención son además aquellos en donde R^{1} is arilalquilo, opcionalmente substituidos con alquilo inferior, y R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de cinco o seis miembros el cual puede contener un heteroátomo -O- adicional, por ejemplo, el siguiente compuesto:
4-[2-(4-terc-butil-bencilsulfanil)-6-metil-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina.
Se prefieren además otros compuestos, en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un sistema de anillos heterocíclicos, que contiene por lo menos dos anillos y los cuales pueden contener uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo formado por N u O, por ejemplo, el siguiente compuesto:
(1S,5S)-3-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-\alpha][1,5]diazocin-8-ona.
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{5} es hidrógeno, son los más preferidos.
Otro objeto de la presente invención son otros compuestos, en donde R^{5} es metilo o X es -NH-.
Los compuestos antes mencionados de fórmula I pueden obtenerse de acuerdo con la invención, mediante las siguientes variantes de procedimiento:
a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito más arriba, o
b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito más arriba, o
\newpage
c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
8 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
IIHNR^{3}R^{4}
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito más arriba, o
d) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
IIHNR^{3}R^{4}
para dar un compuesto de fórmula
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito más arriba, y
si se desea, se convierte el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente agradable.
A continuación, se describe la preparación de los compuestos de fórmula I con más detalle:
En los esquemas 1-4 se describen procedimientos para la preparación del compuesto de fórmula I, a partir de compuestos conocidos, a partir de productos comerciales, o a partir de compuestos los cuales pueden prepararse de manera convencional.
La preparación de los compuestos de fórmula I se muestra además con detalle al describir los ejemplos 1 - 43.
En la descripción del procedimiento, han sido empleadas las siguientes abreviaturas:
TEA = trietilamina
THF = tetrahidrofurano
OXONE® = monopersulfato de potasio, sal triple
DCM = 4-(dicianometilen)-2-metil-6-(4-dimetilamino-estiril)-4H-pirano
DMF = N,N-dimetilformamida
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
tiourea, EtOH, reflujo, 24 horas,
b)
NH_{2}OH HCl, TEA, EtOH, reflujo, 24 horas
c)
MsOH, RasNi, EtOH, H_{2}, 3 horas.
De acuerdo con el esquema 1, los productos intermedios de fórmula VI-a y VI-b pueden prepararse como sigue;
Paso a
Se calienta a reflujo, tiourea y un correspondiente compuesto de fórmula R^{1}Br, por ejemplo el 1-bromohexano en atmósfera de nitrógeno, en un alcohol, por ejemplo, etanol, durante aproximadamente 20 horas. El alcohol se evapora, y después de un aislamiento y purificación habituales, se obtiene el correspondiente hidrobromuro de isotiourea de fórmula VI-a.
Paso b
Se disuelve un cianuro de fórmula R^{1}CN e hidrocloruro de hidroxilamina, en un alcohol, por ejemplo, en etanol, y se trata con trietilamina. Después del aislamiento y purificación se obtiene la correspondiente N-hidroxi-amidina.
Paso c
A una solución de la N-hidroxi-amidina, obtenida en el paso b, y un alcohol, por ejemplo etanol, se añade níquel Raney recién preparado y ácido metansulfónico (MsOH). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después del aislamiento y purificación, se obtienen los correspondientes mesilatos de amidina.
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
A1)
K_{2}CO_{3}, MeOH, 0-20ºC,
A2)
iPrMgCl, THF, -20ºC ó BuLi, THF -70ºC,
A3)
TEA, THF, 20ºC ó NaOMe, MeOH,
A4)
OXONE® (monopersulfato de potasio, sal triple), MeOH,
A5)
THF, 20ºC.
De acuerdo con el esquema 2, los productos intermedios de fórmulas VI-a y VI-b pueden prepararse de la siguiente manera:
Compuestos intermedios de fórmula VI
Se suspende el N,O-dimetil-hidroxilamina HCl en atmósfera de nitrógeno, en DCM y se enfría en hielo. Se añade trietilamina lentamente, a continuación se añade lentamente cloruro de acetilo, la temperatura alcanza aproximadamente los 20ºC a pesar del enfriamiento con hielo y la lenta adición. Se continúa agitando sin enfriar durante aproximadamente 30 minutos. Después de la extracción y purificación, se obtiene la N-metoxi-N-metil-acetamida.
o bien
se suspende el N,O-dimetil-hidroxilamina HCl en atmósfera de nitrógeno en DCM y se enfría en hielo. Se añade trietilamina lentamente, a continuación se añade lentamente cloruro de ciclopropancarboxilo. Se continúa agitando sin enfriar durante 1 hora. Extracción: 2 x DCM, 1 x HCl 1N, 1 x NaCl. Destilación: 75ºC/20 mbars. Se obtiene la metoxi-metil-amida del ácido ciclopropancarboxílico.
Paso A1
Un compuesto de fórmula HNR^{3}R^{4} (II) por ejemplo morfolina, se disuelve en un alcohol, por ejemplo en MeOH y se enfría en hielo en atmósfera de nitrógeno, a continuación se añade carbonato de potasio y bromuro de propargilo mientras se agita en hielo. Se continúa la agitación sin enfriamiento durante aproximadamente 4 horas. La suspensión obtenida se trabaja de la manera habitual. Se obtiene un compuesto de fórmula III, por ejemplo, la 4-prop-2-inil-morfolina.
Paso A2
El compuesto obtenido en el paso A1 se disuelve en atmósfera de nitrógeno en THF y se enfría a aproximadamente -40ºC. A continuación se añade una solución de cloruro de isopropil magnesio en THF mientras se mantiene la temperatura por debajo de -20ºC. Se continúa la agitación de -40ºC a -30ºC durante aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado, se disuelve un compuesto de fórmula IV por ejemplo la N-metoxi-N-metilacetamida en atmósfera de nitrógeno en THF y se enfría a -10ºC en hielo/MeOH. La solución Grignard preparada más arriba se transfiere a la solución de amida Weinreb a -10ºC mediante un tubo de teflón y una presión de nitrógeno ligeramente positiva en el recipiente 1. La agitación a -10ºC a 0ºC se continúa durante aproximadamente 2 horas. La suspensión resultante se trabaja de la manera habitual. Se obtiene un compuesto de fórmula V, por ejemplo el 5-morfolin-4-il-pent-3-in-2-
ona.
Paso A3
El compuesto obtenido en el paso A2, por ejemplo el 5-morfolin-4-il-pent-3-in-2-ona, y un compuesto de fórmula VI-a por ejemplo el hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea se disuelven en atmósfera de nitrógeno, en DMF, a continuación se añade N,N-diisopropil etilamina y se agita a temperatura ambiente continuada durante aproximadamente 18 horas. Se opera con la suspensión resultante de manera habitual. Se obtiene un compuesto de fórmula Ia, por ejemplo 4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina.
Paso A4
El compuesto de fórmula Ia obtenido en el paso A3, por ejemplo el 4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina, se disuelve en MeOH y se trata con monopersulfato de potasio sal triple (OXONE®) durante aproximadamente 2 horas. Se obtiene un compuesto de fórmula VII, por ejemplo la 4-(2-hexilsulfonil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina.
Paso A5
Un compuesto de fórmula VII obtenido en el paso A4, y una amina de fórmula R^{1}NH_{2}, disueltos en THF se agitan a 20ºC durante la noche. Se obtiene un compuesto de fórmula Ib.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
B1)
BuLi, THF -70ºC a -30ºC,
B2)
TEA, THF, 20ºC,
B3)
HCl 4N ó TFA/H_{2}O,
B4)
NaBH_{3}CN ó pyBH_{3}, EtOH/AcOH 10:1, 20ºC ó Ti(OiPr)_{4} puro, NaBH_{3}CN, iPrOH
De acuerdo con el esquema 3, los compuestos de fórmula Ia pueden prepararse como sigue:
Paso B1
Se disuelve dietilacetato de propargilaldehido en THF en atmósfera de argón y se enfría a -70ºC. A continuación se añade una solución de butillitio en hexano y se continúa la agitación durante aproximadamente 30 minutos a -30ºC. A continuación se añade un correspondiente compuesto de fórmula IV por ejemplo N-metoxi-N-metilacetamida, en THF. Después de 30 minutos a -30ºC, la reacción se interrumpe mediante la adición de solución saturada de NH_{4}Cl. Después del acabado habitual, se obtiene un correspondiente compuesto de fórmula IX por ejemplo 5,5-dietoxi-pent-3-in-2-ona.
\newpage
Paso B2
El compuesto obtenido en el paso B1, por ejemplo, la 5,5-dietoxi-pent-3-in-2-ona, y un correspondiente compuesto de fórmula VI-a, por ejemplo el hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea, se disuelven en atmósfera de nitrógeno en THF. A continuación se añade lentamente trietilamina mientras se enfría en un baño de hielo para mantener la temperatura a 20ºC. La suspensión se agita sin enfriar durante aproximadamente 5 horas. El producto obtenido, por ejemplo la 4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina se acaba de la manera habitual.
Paso B3
Un compuesto obtenido en el paso B2, por ejemplo la 4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina, se disuelve en THF y H_{2}SO_{4} acuoso y se calienta a 50ºC durante aproximadamente 33 horas. A continuación la solución se vierte en solución de Na_{2}CO_{3} fría y se trabaja de la manera convencional. Se obtiene un compuesto de fórmula XI, por ejemplo el 2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-carbaldehido.
Paso B4
Un compuesto de fórmula XI, obtenido en el paso B3, por ejemplo el 2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-carbaldehido, se disuelve en etanol y ácido acético. A continuación, se añade lentamente un compuesto de fórmula II, por ejemplo pirrolidina y cianoborohidruro de sodio a 20ºC, y se continúa la agitación durante aproximadamente 24 horas. Se opera con la mezcla de reacción de manera convencional. Se obtiene un compuesto de fórmula Ia, por ejemplo la 2-hexilsulfanil-4-metil-6-pirrolidin-1-ilmetil-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
C1)
CrO_{3} en H_{2}SO_{4} 4N, acetona, 0-20ºC
C2)
TEA, THF, 20ºC
C3)
CrO_{3} en H_{2}SO_{4} 4N, acetona, 0-20ºC
C4)
Ti(OiPr)_{4}, NaBH_{3}CN, iPrOH,
De acuerdo con el esquema 4, los compuestos de fórmula Ic pueden prepararse como sigue:
Paso C1
Una solución de 3-hexin-2,5-diol en acetona se enfría en hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añade reactivo de Jones (45 mmoles, CrO_{3} 2M en H_{2}SO_{4} 4M) lentamente a 5ºC durante 2 horas. La solución de color verde resultante se decantó de las sales de cromio y se extrajo con AcOEt y solución saturada de NaCl. Se purifica el producto bruto. Se obtiene la 5-hidroxi-hex-3-in-2-ona de fórmula XII.
Paso C2
La 5-hidroxi-hex-3-in-2-ona y un compuesto de fórmula VI-a, por ejemplo el hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea, se disuelven en THF. A continuación se añade trietilamina y se sigue agitando durante aproximadamente 3 horas. El producto obtenido se aísla y se purifica. Se obtiene un compuesto de fórmula XIII, por ejemplo el 1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C3
Un compuesto obtenido en el paso C2, por ejemplo el 1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanol, se disuelve en atmósfera de nitrógeno en acetona. A continuación, se añade gota a gota, el reactivo de Jones, preparado a partir de 20 g de CrO_{3} en 100 ml de H_{2}SO_{4} 4M. Después de agitar durante aproximadamente 2 horas a 20ºC, la solución resultante se aísla y purifica de la manera convencional. Se obtiene un compuesto de fórmula XIV, por ejemplo la 1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C4
Un compuesto de fórmula XIV, por ejemplo la 1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanona y un compuesto de fórmula II, por ejemplo morfolina, se disuelven en ortotitanato de tetraisopropilo y se calienta a aproximadamente 80ºC durante 16 horas. La solución se diluye con 2-propanol y se trata con cianobrohidruro de sodio a aproximadamente 20ºC durante 6 horas. El producto obtenido de fórmula Ic, por ejemplo la 4-[1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etil]-morfolina, se aísla y purifica de manera convencional.
Como se mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables, poseen valiosas propiedades farmacéuticas. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen una afinidad con el receptor GABA_{B}.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los ensayos que se describen a continuación.
Ensayo de movilización intracelular Ca^{2+}
Las células de ovario de hamster chino (CHO) que expresan establemente el GABA_{B}R1aR2a y G\alpha16 humanos, se sembraron a base de 5x10^{4} células/pocillo en placas negras/fondo transparente, de 96 pocillos, tratadas con poli-D-lisina (BD Biosciences, Palo Alto, CA). 24 horas más tarde, las células de cargaron durante 90 minutos a 37ºC con 4 \muM de Flou-4 acetoximetil éster (nº de catálogo F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) en tampón de carga (1 x HBSS, 20 mM de HEPES, 2,5 mM de Probenecid). Se adquirió la solución salina equilibrada de Hank (HBSS) (10X) (nº de catálogo 14065-049) y HEPES (1M) (nº de catálogo 15630-056) en Invitrogen, Carlsbad, CA. Probenecid (259 mM) (nº de catálogo P8761) fue de Sigma, Buchs, Suiza. Las células se lavaron cinco veces con tampón de carga para eliminar el exceso de colorante y la movilización de calcio intracelular, [Ca^{2+}) se midió empleando un lector de placas de imagen fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA), como se ha descrito anteriormente (Porter et al., Br.J. Pharmacol., 128, 13-20, (1999). Los potenciadores se aplicaron 15 minutos antes de la aplicación del GABA. Para el ensayo de la desviación de GABA, se determinaron las curvas concentración-respuesta de GABA (0,0003 - 30 \muM), en ausencia y presencia de 10 \muM de potenciador. La desviación de GABA se define como el log [EC_{50}(GABA + 10 \muM de potenciador)/EC_{50}(GABA solo)]. Se determinó el % máximo de efecto potenciador (% de E_{max}) y potencia (valor EC_{50}) de cada potenciador a partir de la curva concentración - respuesta del potenciador (0,001-30 \muM) en presencia de 10 nM de GABA (EC_{10}). Las respuestas se midieron como el aumento del pico de fluorescencia menos el básico, normalizado al máximo efecto estimulador inducido por 10 \muM de GABA solo (considerado 100%), y 10 nM de GABA solo (considerado 0%). Los datos se ajustaron con la ecuación Y = 100 + (Max-100)/(1 + (EC_{50}/[fármaco])^{n} en donde Max es el máximo efecto, EC_{50} la concentración que induce el efecto medio máximo y n la pendiente de la colina.
17
Los compuestos de fórmula I así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede sin embargo, efectuarse también por vía rectal, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. pueden emplearse como tales excipientes p. ej., para comprimidos, grageas y cápsulas duras de gelatina.
Excipientes adecuados para cápsulas blandas de gelatina son p. ej., aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y polioles líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son p. ej., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones para inyección son p. ej., agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p. ej., aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
\newpage
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará por supuesto, a los requisitos de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I debería ser apropiada, aunque el límite superior antes citado puede también ser superado cuando es necesario.
Formulación de comprimidos (granulación en húmedo)
Items Ingredientes mg/comprimido
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de fórmula IA ó IB 5 \hskip0,45cm 25 \hskip0,45cm 100 \hskip0,45cm 500 \hskip0,45cm
2. Lactosa anhidra DTG 125 \hskip0,45cm 105 \hskip0,45cm 30 \hskip0,45cm 150 \hskip0,45cm
3. Sta-Rx 1500 6 \hskip0,45cm 6 \hskip0,45cm 6 \hskip0,45cm 30 \hskip0,45cm
4. Celulosa microcristalina 30 \hskip0,45cm 30 \hskip0,45cm 30 \hskip0,45cm 150 \hskip0,45cm
5. Estearato de magnesio 1 \hskip0,45cm 1 \hskip0,45cm 1 \hskip0,45cm 1 \hskip0,45cm
Total 167 \hskip0,45cm 167 \hskip0,45cm 167 \hskip0,45cm 831 \hskip0,45cm
Procedimiento de elaboración
1.
Mezclar los items 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2.
Secar los gránulos a 50ºC.
3.
Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4.
Añadir el item 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de cápsulas
Item Ingrediente mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de fórmula Ia ó Ib 5 \hskip0,45cm 25 \hskip0,45cm 100 \hskip0,45cm 100 \hskip0,45cm
2. Lactosa hidratada 159 \hskip0,45cm 123 \hskip0,45cm 148 \hskip0,45cm - - - \hskip0,45cm
3. Almidón de maíz 25 \hskip0,45cm 35 \hskip0,45cm 40 \hskip0,45cm 70 \hskip0,45cm
4. Talco 10 \hskip0,45cm 15 \hskip0,45cm 10 \hskip0,45cm 25 \hskip0,45cm
5. Estearato de magnesio 1 \hskip0,45cm 2 \hskip0,45cm 2 \hskip0,45cm 5 \hskip0,45cm
Total 200 \hskip0,45cm 200 \hskip0,45cm 300 \hskip0,45cm 600 \hskip0,45cm
Procedimiento de elaboración
1.
Mezclar los items 1, 2, y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2.
Añadir los items 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3.
Llenar en una cápsula adecuada.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas vienen dadas en grados Celsius.
Productos intermedios IV N-metoxi-N-metil-acetamida
Se suspendió el N,O-dimetil-hidroxilamina HCl (100 g, 1025 mmoles), en atmósfera de nitrógeno en DCM (1000 ml) y se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (300 ml, 2152 mmoles) lentamente, a continuación cloruro de acetilo (76,5 ml, 1076 mmoles), la temperatura alcanzó 20ºC a pesar del enfriamiento con hielo y la lenta adición. La agitación sin enfriamiento continuó durante 30 minutos. Extracción: 1 x DCM, 1 x HCl 1N, 2 x solución saturada de NaCl. La destilación a 42ºC/20 mbars dió 69 g (65%) de un aceite incoloro.
Metoxi-metil-amida del ácido ciclopropancarboxílico
Se suspendió el N,O-dimetil-hidroxilamina HCl (40 g, 410 mmoles), en atmósfera de nitrógeno en DCM (400 ml) y se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (63 ml, 451 mmoles) y a continuación se añadió lentamente, cloruro de ciclo-propancarbonilo (41 ml, 451 mmoles) lentamente. La agitación sin enfriamiento continuó durante 1 hora. Extracción: 2 x DCM, 1 x HCl 1N, 1 x NaCl. Destilación: 75ºC/20 mbars. Se obtuvieron 32,5 g (61%) de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Productos intermedios VI Hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea
Se calentaron tiourea (50 g, 657 mmoles) y 1-bromohexano (119 ml, 723 mmoles) a reflujo en atmósfera de nitrógeno en etanol (500 ml) durante 20 horas. El etanol se evaporó y el aceite espeso se agitó en dietil éter (500 ml). El producto precipitó espontáneamente. Después de la filtración se obtuvieron 144,5 g (91%) de cristales de color blanco, p.f. 75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-tio-2-(3,7,9-trimetil-2,6-decadienil) pseudo-urea
De análoga manera, empleando el (2E,6E)-1-bromo-3,7,9-trimetil-deca-2,6-dieno.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-(4-metil-bencil)-isotiourea
De análoga manera, empleando el bromuro de 4-metil-bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-((E)-3-m-tolil-alil)-isotiourea
De análoga manera, empleando el 1-((E)-3-bromo-propenil)-3-metil-benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-(4-terc-butil-bencil)-isotiourea
De análoga manera, empleando el bromuro de 4-terc-butil-bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-(3-fenil-propil)-isotiourea
De análoga manera, empleando el 1-bromo-3-fenil-propano. Se obtuvieron 25,9 g (72%) de un sólido de color blanco, p.f. 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-(1,3-dimetil-butil)-isotiourea
De análoga manera, empleando el 2-bromo-4-metil-pentano.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidroyoduro de 2-butil-isotiourea
De análoga manera, empleando el 1-yodobutano.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrobromuro de 2-(4-fenoxi-butil)-isotiourea
De análoga manera empleando el bromuro de 4-fenoxibutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
N-hidroxi-nonanamidina
Se disolvieron cianuro de octilo (2 g, 14 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,495 g, 36 mmoles) en EtOH (10 ml) y se trataron con trietilamina (5 ml, 36 mmoles) a reflujo durante la noche. Extracción: AcOEt/agua. La cromatografía de silica gel: heptano/AcOEt 1:2, proporcionó un sólido de color blanco (0,65 g, 26%). EM: m/z = 173 (M + H).
Mesilato de nonanamidina
A una solución de N-hidroxi-nonanamidina (0,6 g, 3,48 mmoles) en etanol (5 ml) se añadió níquel Raney recién preparado (0,05 g) y ácido metansulfónico (0,08 ml, 1,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 20ºC en una atmósfera de hidrógeno. La filtración a través de Celite y evaporación, proporcionó un aceite de color verde claro (0,5 g, 56%). EM:m/z = 157 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A1
4-prop-2-inil-morfolina
Se disolvió morfolina (100 ml, 1,148 moles) en MeOH (1 litro) y se enfrió en hielo en atmósfera de nitrógeno, a continuación, se añadieron carbonato de potasio (120 g, 0,63 mmoles) y bromuro de propargilo (124 ml, 1,148 moles) mientras se agitaba enfriando con hielo. La agitación se continuó sin enfriar con hielo durante 4 horas. La suspensión de color blanco se filtró a través de papel y los sólidos se lavaron con MeOH (100 ml) y el MeOH se evaporó cuidadosamente. El precipitado de color blanco se suspendió en DCM (400 ml), se filtró a través de papel, y se evaporó cuidadosamente. Finalmente, se destiló el aceite a 60ºC/16 mbars. Se obtuvieron 100 g (70% de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A2
5-morfolin-4-il-pent-3-in-2-ona
Se disolvió 4-prop-2-inil-morfolina (22 g, 176 mmoles) en atmósfera de nitrógeno en THF (40 ml) y se enfrió a -40ºC. A continuación se añadió una solución 2M de cloruro de isopropil magnesio en THF (97 ml, 193 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de -20ºC. Se continuó la agitación de -40ºC a -30ºC durante 30 minutos. En un matraz separado, se disolvió N-metoxi-N-metilacetamida (20 g, 193 mmoles) en atmósfera de nitrógeno en THF (40 ml) y se enfrió a -10ºC en hielo/MeOH. La solución de Grignard preparada más arriba se transfirió a la solución de amida Weinreb a -10ºC mediante un tubo de teflón con una presión de nitrógeno ligeramente positiva en el recipiente 1. No hubo exotermia. La agitación de -10ºC a 0ºC continuó durante 2 horas. La suspensión resultante de color blanco se vertió sobre una mezcla 1:1 de hielo y solución saturada de NH_{4}Cl (400 ml). Extracción: 2x AcOEt, 1 x solución saturada de NaCl. Se obtuvo un aceite de color amarillo (26,1 g, 89%). La cromatografía con silica gel en heptano/acetato de etilo 1:2 dio 19,4 g (66%) de un aceite de color pardo el cual se destiló con el tubo de bolas a 130ºC/0,2 mbars. Se obtuvieron 15,8 g (53%) de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A3
Ejemplo 1
4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
Se disolvieron 5-morfolin-4-il-pent-3-in-2-ona (1 g, 6 mmoles)) e hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea (1,06 g, 7 mmoles)) en atmósfera de nitrógeno en DMF (10 ml), a continuación se añadió N,N-diisopropil etilamina (4,1 ml, 24 mmoles) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se evaporó la DMF. El producto se extrajo con AcOEt (2 x 50 ml) y solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 50 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre una columna de silica gel aminada con un gradiente de heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 440 mg (24%) de un líquido de color amarillo. EM: m/z = 310 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
4-(6-metil-2-pentilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrocloruro de N-pentilisotiuronio. Se obtuvieron 260 mg (29%) de un aceite de color pardo. EM: m/z = 296 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
4-[6-metil-2-((2E,6E)-3,7,9-trimetil-deca-2,6-dienil-sulfanil)-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-tio-2-(3,7,9-trimetil-2,6-decadienil)pseudo-urea. Se obtuvieron 300 mg (35%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 404 (M+H).
Ejemplo 4
4-[6-metil-2-((E)-3-fenil-alilsulfanil)-pirimidin-4-il-metil]-morfolina
De manera análoga, empleando la 2-((E)-3-fenil-alil)-isotiourea. Se obtuvieron 300 mg (34%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 342 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
4-[2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-6-metil-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando la 2-(p-metoxibencil)-2-tiopseudourea. Se obtuvieron 414 mg (40%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 346 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
4^{-}[6^{-}metil-2-(4-metil-bencilsulfanil)-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-(4-metil-bencil)-isotiourea. Se obtuvieron 427 mg (48%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 330 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
4-[6-metil-2-((E)-3-m-tolil-alilsulfanil)-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando la 2-((E)-3-m-tolil-alil)-isotiourea. Se obtuvieron 100 mg (20%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 356 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
4-[6-metil-2-(4-fenoxi)-butilsulfanil)-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-(4-fenoxi-butil)-isotiourea. Se obtuvieron 100 mg (18%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 374 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
4-(2-butilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
De manera análoga, empleando el hidroyoduro de 2-butil-isotiourea. Se obtuvieron 100 mg (23%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 282 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
4-[2-(1,3-dimetil-butilsulfanil)-6-metil-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-(1,3-dimetil-butil)-isotiourea. Se obtuvieron 100 mg (20%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 310 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
4-[2-(4-terc-butil-bencilsulfanil)-6-metil-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-(4-terc-butil-bencil)-isotiourea. Se obtuvieron 200 mg (32%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 372 (M+H).
\newpage
Ejemplo 12
4-[6-metil-2-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidin-4-ilmetil-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-(3-fenil-propil)-isotiourea. Se obtuvieron 300 mg (48%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 344 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
4-(2-etilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
De manera análoga, empleando el hidrobromuro de 2-etil-2-tiopseudourea. Se obtuvieron 1,5 g (55%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 254 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
4(6-metil-2-octil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
Se disolvieron 5-morfolin-4-il-pent-3-in-2-ona (0,2 g, 1,2 mmoles) y mesilato de nonanamidina (0,5 g, 3 mmoles) en MeOH (5 m1) y se trataron con una solución 5,4 M de metilato de sodio en MeOH (1,33 ml, 7 mmoles) a reflujo durante 15 horas. El MeOH se evaporó, y la mezcla se extrajo con AcOEt y agua. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre Si-amina con un gradiente de heptano/AcOEt de 100:0 a 80:20 proporcionando un aceite de color amarillo claro (0,2 g, 54%). EM: m/z = 306,4 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A4
4-(2-etanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
Se disolvió 4-(2-etilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il-metil)-morfolina (2 g, 6,4 mmoles) en MeOH (20 ml) y se trató con monopersulfato de potasio sal triple (5,57 g, 9 mmoles) durante 2 horas. Se filtra, el filtrado se agita con una solución acuosa de NaHSO_{3} al 10% (10 ml) durante 5 minutos, y a continuación se extrae con AcOEt/H_{2}O. La cromatografía sobre silica gel con un gradiente heptano/AcOEt de 3:2 a 2:3 proporcionó un aceite incoloro (0,6 g, 36%).
EM: m/z = 286 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A5
Ejemplo 15
(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-(4-metil-6-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-2-il)amina
4-(2-etanosulfonil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina (0,2 g, 0,55 mmoles) y 3,5-bis(trifluormetil)bencilamina (0,51 g_{)} 2,1 mmoles) disueltos en THF (2 ml), se agitaron a 20ºC durante la noche. Se evaporó y se extrajo con AcOEt (40 ml) y NaHCO_{3} (40 ml).
La cromatografía sobre silica gel en AcOEt/heptano 2:1 proporcionó un aceite de color amarillo claro (60 mg, 20%). EM: m/z = (M+H)).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B1
5,5-dietoxi-pent-3-in-2-ona
Se disolvió dietilacetato de propargilaldehido (40 g, 312 mmoles) en YHF (200 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a -70ºC. A continuación se añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (234 ml, 374 mmoles) y la agitación continuó durante 30 minutos a -30ºC. A continuación se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (38,6 g, 374 mmoles) en THF (10 ml). Después de 30 minutos a -30ºC la reacción se interrumpió mediante la adición de solución saturada de NH_{4}Cl (20 ml). El producto se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml), solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 200 ml), se secó y se concentró. La cromatografía sobre silica gel con un gradiente heptano/acetato de etilo 100:0 a 95:5 proporcionó 38,5 g (72%) de un aceite incoloro. CG/EM m/z = 232(M).
5,5-dietoxi-1,1,1-trifluor-pent-3-in-2-ona
Se disolvió 3,3-dietoxi-1-propino (10 ml, 70 mmoles) en atmósfera de argón en THF (200 ml) y se enfrió a -70ºC. A continuación se añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (48 ml, 77 mmoles) lentamente a -70ºC, a continuación se dejó calentar a -30ºC y se agitó a -30ºC durante 30 minutos, a continuación se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió trifluoracetato de etilo (9,2 ml, 77 mmoles) de una vez a -70ºC (la temperatura subió a -50ºC) a continuación se agitó sin enfriar hasta alcanzar los -30ºC, a continuación se interrumpió con solución saturada de NH_{4}Cl (20 ml). Extracción: 2 x AcOEt, 1 x solución saturada de NH_{4}Cl, 1x solución saturada de NaCl. La cromatografía sobre silica gel en heptano/acetato de etilo 5:1 proporcionó 4,94 g (31%) de un aceite de color naranja. CG/EM: m/z = 223 (M-H).
1-ciclopropil-4,4-dietoxi-but-2-in-1-ona
Se disolvió 3,3-dietoxi-1-propino (10 ml, 70 mmoles) en atmósfera de argón en THF (150 ml) y se enfrió a -70ºC. A continuación se añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (48 ml, 77 mmoles) lentamente a -70ºC, a continuación se dejó calentar a -30ºC y se agitó a -30ºC durante 30 minutos, a continuación se enfrió de nuevo a -70ºC. La metoxi-metil-amida del ácido ciclopropancarboxílico (10 g, 77 mmoles) se añadió enseguida a -70ºC (la temperatura alcanzó -50ºC) a continuación se agitó sin enfriar hasta alcanzar los 0ºC, a continuación se interrumpió con solución saturada de NH_{4}Cl (20 ml). Extracción: 2 x AcOEt, 1 x solución saturada de NH_{4}Cl, 1 x solución saturada de NaCl. El aceite bruto de color pardo obtenido (15 g), se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/acetato de etilo 10:1. Se obtuvieron 6 g (43%) de un aceite amarillento. EM: m/z = 151 (M).
4,4-dietoxi-but-2-inal
Se disolvió 3,3-dietoxi-1-propino (10 ml, 70 mmoles) en atmósfera de argón en THF (50 ml) y se enfrió a -70ºC. A continuación se añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (48 ml, 77 mmoles) lentamente a -70ºC, a continuación se dejó calentar a -40ºC y se agitó a -40ºC durante 15 minutos, a continuación se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió DMF (6 ml, 77 mmoles) a -70ºC, a continuación se agitó sin enfriar hasta alcanzar los -10ºC, a continuación se interrumpió con solución saturada de NH_{4}Cl (10 ml). Extracción: AcOEt, solución saturada de NH_{4}Cl. Cromatografía: heptano/acetato de etilo 95:5. Se obtuvieron 300 mg (2,7%) de un aceite incoloro volátil, el cual se empleó directamente en el próximo paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B2
4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina
Se disolvieron 5,5-dietoxi-pent-3-in-2-ona (15 g, 88 mmoles) e hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea (23 g, 97 mmoles) en atmósfera de nitrógeno en THF (150 ml). A continuación se añadió trietilamina (27 ml, 194 mmoles) lentamente mientras se enfriaba con un baño de hielo para mantener la temperatura a 20ºC. La suspensión se agitó sin enfriar durante 5 horas. El producto se extrajo con AcOEt, solución saturada de NH_{4}Cl, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/AcOEt 20:1. Se obtuvieron 22,3 g (80%) de un aceite incoloro y 2,8 g de un subproducto de color amarillo.
4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-6-trifluormetil-pirimidina
Se disolvieron 5,5-dietoxi-1,1,1-trifluor-pent-3-in-2-ona (2 g, 8,9 mmoles) e hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea (2,4 g, 9,8 mmoles) en atmósfera de nitrógeno en THF (20 ml). A continuación se añadió trietilamina (2,7 ml, 19,6 mmoles) lentamente. La reacción fue exotérmica (40ºC). La suspensión se agitó durante 4 horas a 20ºC. El producto se extrajo con AcOEt, solución saturada de NH_{4}Cl, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/AcOEt 20:1. Se obtuvieron 2,5 g (76%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 367 (M+H).
4-ciclopropil-6-dietoximetil-2-hexilsulfanil-pirimidina
Se disolvieron 1-ciclopropil-4,4-dietoxi-but-2-in-1-ona (2 g, 10 mmoles) e hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea (2,7 g, 11,2 mmoles) en atmósfera de nitrógeno en THF (20 ml). A continuación se añadió trietilamina (3,1 ml, 22,4 mmoles) lentamente. La reacción fue ligeramente exotérmica (28ºC). La suspensión se agitó durante 5 horas a 20ºC. El producto se extrajo con AcOEt, solución saturada de NH_{4}Cl, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/acetato de etilo 95:5. Se obtuvieron 2,86 g (83%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 339 (M+H).
4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-pirimidina
Se disolvieron 4,4-dietoxi-but-2-inal e hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea (300 mg, 1,9 mmoles) (509 g, 2,1 mmoles) en atmósfera de nitrógeno en THF (3 ml). A continuación se añadió trietilamina (0,6 ml, 4,2 mmoles). A continuación se agitó la suspensión a 20ºC durante la noche. El producto se extrajo con AcOEt, solución saturada de NH_{4}Cl, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/acetato de etilo 95:5. Se obtuvieron 260 mg (45%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 299 (M+H).
Paso B3
2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-carbaldehido
Se disolvió 4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina (19 g, 60,8 mmoles) en THF (100 ml) y H_{2}SO_{4} acuoso 4N (100 ml) y se calentó a 50ºC durante 33 horas. Se vertió en frío, solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo y una solución saturada de NaCl. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel con un gradiente de heptano/DCM de 100:0 a 67:33. Se obtuvieron 10,7 g (74%) de un aceite de color
amarillo.
2-hexilsulfanil-6-trifluormetil-pirimidin-4-carbaldehido
Se agitó 4-dietoximetil-2-hexilsulfonil-6-trifluormetil-pirimidina (1,6 g, 4,4 mmoles) en ácido trifluoracético (15 ml) y agua (1,5 ml) durante 10 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo, solución saturada de Na_{2}CO_{3} y solución saturada de NaCl. Se obtuvieron 1,18 g (92%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 311 (M+H+H_{2}O, hidrato).
6-ciclopropil-2-hexilsulfanil-pirimidina-4-carbaldehido
Se disolvió 4-ciclopropil-6-dietoximetil-2-hexilsulfanil-pirimidina (2,7 g, 8,8 mmoles) en THF (13 ml) y HCl 4N (13 ml) y se agitó a 20ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en Na_{2}CO_{3} al 10% frío (100 ml) y se extrajo dos veces con AcOEt y una vez con solución saturada de NaCl. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/DCM con un gradiente de 100:0 a 67:33. Se obtuvieron 2 g (94%) de un aceite de color amarillo, el cual solidificó después de estar en el frigorífico. EM: m/z = 264 (M).
2-hexilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehido
Se agitó la 4-dietoximetil-2-hexilsulfanil-pirimidina (250 mg, 0,8 mmoles) en THF (5 ml) y HCl 4N (5 ml) a 20ºC durante 64 horas. La mezcla de reacción se vertió en Na_{2}CO_{3} al 10% frío y se extrajo dos veces con AcOEt y una vez con solución saturada de NaCl. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel en heptano/AcOEt 10:1. Se obtuvieron 138 mg (73%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 224 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B4
Ejemplo 16
2-hexilsulfanil-4-metil-6-pirrolidin-1-ilmetil.pirimidina
Se disolvió el 2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-carbaldehido (0,1 g, 0,42 mmoles) en etanol (1 ml) y ácido acético (0,1 ml). A continuación se añadieron pirrolidina (0,07 ml, 1 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0,4 mmoles) lentamente a 20ºC y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en una cantidad mínima de DMF (0,8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía HPLC preparativa sobre una columna YMC combiprep ODS-AQ (75 x 20 mm iD, S-5 \muM, 12 nm) con un gradiente acetonitrilo-agua. Se obtuvieron 34,7 mg (28%) de un líquido amarillo. MS: m/z = 294 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-pirrolidino-3-ol
De análoga manera, empleando el 3-pirrolidinol. EM: m/z = 310 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
[1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il-dimetil-amina
De análoga manera, empleando la 3-(dimetilamino)pirrolidina. EM: m/z = 337 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
2-hexilsulfanil-4-metil-6-piperidin-1-ilmetil-pirimidina
De análoga manera, empleando la piperidina. MS: m/z = 308 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
8-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
De análoga manera, empleando el 1,4 dioxa-8-azaespiro(4.5)decano. MS: m/z = 366 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Amida del ácido 1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-piperidin-3-carboxílico
De análoga manera, empleando la nipecotamida. MS: m/z = 351 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
4-(3,5-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina
De análoga manera, empleando la 3,5-dimetil-piperidina. MS: m/z = 336 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-piperidin-4-ol
De análoga manera, empleando la 4-hidroxipiperidina. EM: m/z = 324 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
2-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-deca-hidro-isoquinolina
De análoga manera, empleando la decahidroisoquinolina. EM: m/z = 362 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-4-metil-[1,4]diazepan
De análoga manera, empleando la N-metilhomopiperazina. EM: m/z = 337 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
2-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
De análoga manera, empleando la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. EM: m/z = 356 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-azepan
De análoga manera, empleando la hexametilenimina. EM: m/z = 322 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
(2S,6R)-4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-2,6-dimetil-morfolina
De análoga manera, empleando la cis-2,6-dimetilmorfolina. EM: m/z = 338 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-piperidin-3-ol
De análoga manera, empleando la 3-hidroxipiperidina. EM: m/z = 324 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina
De análoga manera, empleando la N-etilpiperazina. EM: m/z = 337 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
2-hexilsulfanil-4-metil-6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-pirimidina
De análoga manera, empleando la 2-metilpiperidina. EM: m/z = 322 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
1-[4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
De análoga manera, empleando la N-acetilhomopiperazina. EM: m/z = 365 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-[1,4]oxazepan
De análoga manera, empleando el hidrocloruro de homomorfolina. EM: m/z = 323 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina
De análoga manera, empleando la 2,6-dimetilpiperazina. EM: m/z = 337 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
(1S,5S)-3-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-ona
De análoga manera, empleando la (-)-citisina. EM: m/z = 413 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
1-bencil-4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-[1,4]diazepan
De análoga manera, empleando el 1-bencil-hexahidro-1,4-diazepina. EM: m/z = 413 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
4-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina
Se disolvieron 2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-carbaldehido (0,2 g, l mmol) y 2,6-dimetilpiperidina (0,23 ml, 2 mmoles), en ortotitanato de tetraisopropilo (0,5 ml) y se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con 2-propanol (5 ml) y se trató con solución de cianoborohidruro de sodio (105 mg, 2 mmoles) a 20ºC durante 20 horas. Se añadió agua (1 ml), y el precipitado resultante se eliminó por filtración y se evaporó. El producto se extrajo con AcOEt, solución saturada de NH_{4}Cl, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa sobre una columna YMC combiprep ODS-AQ (75 x 20 mm de diam. int., S-5 \muM, 12 nm) con un gradiente acetonitrilo-agua. Se obtuvieron 37 mg (36%) de un líquido incoloro. EM: m/z = 336 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina
De análoga manera, empleando el cis-2,6-dimetilpiperidina. EM: m/z = 336 (M+H).
Ejemplo 39
4(2-hexilsulfanil-6-trifluormetil-pirimidin-4-ilmetil)morfolina
Se disolvieron 2-hexilsulfanil-6-trifluormetil-pirimidin-4-carbaldehido (0,5 g, 1,7 mmoles) y morfolina (0,16 ml, 1,9 mmoles) en etanol (5 ml) y ácido acético (0,5 ml) y se trataron con complejo borano-piridina (0,19 ml, 1,9 mmoles) durante 4 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Extracción: 2 x AcOEt, 1 x Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%. Se obtuvo una mezcla del producto esperado y el aldehido reducido que era más polar. Esta mezcla se separó mediante cromatografía sobre Si-amina a partir de Silicycle con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 10:1 a 1:1. Se obtuvieron 220 mg (35%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 364 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
4-(6-Ciclopropil-2-hexilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
De análoga manera, a partir del 6-ciclopropil-2-hexilsulfanil-pirimidina-4-carbaldehido. Se obtuvieron 342 mg (54%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 336 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
4-(2-hexilsulfanil-6-etil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
De análoga manera, a partir del 6-etil-2-hexilsulfanil-pirimidina-4-carbaldehido. Se obtuvo un aceite incoloro. EM: m/z = 324 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
4-(2-hexilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina
De análoga manera, a partir del 2-hexilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehido. Se obtuvieron 62 mg (36%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 296 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C1
5-hidroxi-hex-3-in-2-ona
Una solución de 3-hexin-2,5-diol (5 ml, 45 mmoles) en acetona (50 ml) se enfrío con hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió reactivo Jones (22 ml, 45 mmoles, CrO_{3} 2M en H_{2}SO_{4} 4M) lentamente a 5ºC durante 2 horas. La solución verde resultante se decantó de las sales de cromo y se extrajo con AcOEt y solución saturada de NaCl. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel con un gradiente heptano/AcOEt. Se obtuvieron 2,2 g (45%) de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C2
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanol
5-hidroxi-hex-3-in-2-ona (2 g, 18 mmoles) e hidrobromuro de 2-hexil-isotiourea (5,2 g, 21 mmoles) se disolvieron en THF (10 ml). A continuación se añadió trietilamina (5,5 ml, 40 mmoles) y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción fue ligeramente exotérmica. La mezcla se extrajo con AcOEt y solución saturada de NH_{4}Cl. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de silica gel con un gradiente heptano/AcOEt. Se obtuvieron 2,8 g (61%) de un aceite de color amarillo claro. EM: m/z = 254 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C3
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanona
Se disolvió 1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanol (2,2 g, 8,65 mmoles) en atmósfera de nitrógeno, en acetona (20 ml). A continuación se añadió gota a gota reactivo Jones 2M preparado a partir de 20 g de CrO_{3} in 100 ml de H_{2}SO_{4} 4M (6,5 ml, 13 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a 20ºC, la solución de color verde resultante se decantó de las sales de cromo y se extrajo con AcOEt y solución saturada de NaCl. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel con un gradiente heptano/AcOEt. Se obtuvieron 960 mg (44%) de cristales de color blanco. EM: m/z = 252 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C4
Ejemplo 43
4-(1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etil)-morfolina
1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etanona (200 mg, 0,79 mmoles) y morfolina (138 \muL, 1,58 mol) se disolvieron en ortotitanato de tetraisopropilo (0,5 ml) y se calentó a 80ºC durante 16 horas. La solución de color pardo se diluyó con 2-propanol (5 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (32 mg, 0,5 mmoles) a 20ºC durante 6 horas. Extracción: 2 x AcOEt, 2 x solución saturada de NH_{4}Cl. Cromatografía: Si-amina, heptano/acetato de etilo 85:15. Se obtuvieron 86 mg (34%) de un aceite de color amarillo. EM: m/z = 324 (M+H).

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
X es -S- ó -NH-;
R^{1} es alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo o aril-O-alquilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, seleccionados del grupo formado por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo;
R^{3}/R^{4} pueden formar juntamente con el átomo N al cual están unidos un anillo no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede contener además del átomo N, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por O, S, ó N, y en donde el anillo está opcionalmente substituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NR_{2}, -CONR_{2}, -CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo; o pueden formar juntamente con el átomo N al cual están unidos, un sistema anular heterocíclico, que contiene por lo menos dos anillos y el cual puede contener uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo formado por N u O;
R^{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
y a las sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -S-.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{1} es alquilo y R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de cinco o seis miembros el cual puede contener un heteroátomo O- adicional, y el cual está sin substituir o substituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de morfolina.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, los cuales compuestos son:
4-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina,
4-(6-metil-2-pentilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina,
4-(2-hexilsulfanil-6-trifluorometil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina,
4-(2-hexilsulfanil-6-etil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y
4-[1-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-il)-etil]-morfolina.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de pirrolidina o piperidina, el cual está opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, los cuales compuestos son
2-hexilsulfanil-4-metil-6-pirrolidin-1-ilmetil-pirimidina,
2-hexilsulfanil-4-metil-6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-pirimidina,
4-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina y
4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-l-ilmetil)-2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidina.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{1} es arilalquilo opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N un anillo de cinco o seis miembros el cual puede contener un heteroátomo adicional O-.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es la
4-[2-(4-terc-butil-bencilsulfanil)-6-metil-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{3} y R^{4} forman juntamente con el átomo de N, un sistema de anillos heterocíclicos, que contienen por lo menos dos anillos y los cuales pueden contener uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo formado por N u O.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es la
(1S,5S)-3-(2-hexilsulfanil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.
12. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{5} es hidrógeno.
13. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{5} es metilo.
14. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -NH-.
15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14 ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un soporte inerte para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor GABA_{B}.
16. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15, para el tratamiento de la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, transtornos cognitivos, espasticidad y rigidez del músculo esquelético, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia asociados con la cocaína y nicotina, psicosis, transtornos de pánico, transtornos de estrés postraumático o transtornos gastrointestinales.
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, el cual procedimiento comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
para dar un compuesto de fórmula
21
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito en la reivindicación 1, ó
b) la reacción de un compuesto de fórmula
22
con una amina de fórmula
R^{1}NH_{2}
para dar un compuesto de fórmula
23
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito en la reivindicación 1, ó
c) la reacción de un compuesto de fórmula
24
con una amina de fórmula
IIHNR^{3}R^{4}
\newpage
para dar un compuesto de fórmula
25
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito en la reivindicación 1, ó
d) la reacción de un compuesto de fórmula
26
con una amina de fórmula
IIHNR^{3}R^{4}
para dar un compuesto de fórmula
27
en donde R^{1} a R^{4} son como se ha descrito en la reivindicación 1, y
si se desea, convirtiendo el compuesto de fórmula I obtenido, en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. El empleo de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, transtornos cognitivos, espasticidad y rigidez del músculo esquelético, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia asociados con la cocaína y nicotina, psicosis, transtornos de pánico, transtornos de estrés postraumático o transtornos gastrointestinales.
ES05707562T 2004-03-02 2005-02-22 Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor gaba para el tratamiento de la ansiedad, depresion y epilepsia. Expired - Lifetime ES2290885T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04100830 2004-03-02
EP04100830 2004-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290885T3 true ES2290885T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=34896109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05707562T Expired - Lifetime ES2290885T3 (es) 2004-03-02 2005-02-22 Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor gaba para el tratamiento de la ansiedad, depresion y epilepsia.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7351700B2 (es)
EP (1) EP1725239B1 (es)
JP (1) JP4563447B2 (es)
KR (1) KR100802863B1 (es)
CN (1) CN1925859B (es)
AT (1) ATE367163T1 (es)
AU (1) AU2005229505B2 (es)
BR (1) BRPI0508310A (es)
CA (1) CA2557719A1 (es)
DE (1) DE602005001696T2 (es)
ES (1) ES2290885T3 (es)
PL (1) PL1725239T3 (es)
RU (1) RU2382033C2 (es)
WO (1) WO2005094828A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2353619C2 (ru) 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
CA2692945A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Compounds - 945
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
KR102269132B1 (ko) 2014-06-10 2021-06-25 삼성디스플레이 주식회사 반방향족성 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
US10084141B2 (en) 2014-06-13 2018-09-25 Samsung Display Co., Ltd. Antiaromatic compound and organic light-emitting device including the same
HU231058B1 (hu) 2017-03-13 2020-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok
TWI907472B (zh) 2020-08-05 2025-12-11 匈牙利商羅特格登公司 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物
GB202414197D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB202414199D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel Compounds
GB202414200D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB202414193D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB202414192D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
WO2001056990A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pyridine derivates as potentiators of glutamate receptors
CA2444148A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
GB0209481D0 (en) 2002-04-24 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100802863B1 (ko) 2008-02-12
WO2005094828A1 (en) 2005-10-13
KR20060116240A (ko) 2006-11-14
EP1725239B1 (en) 2007-07-18
RU2006134632A (ru) 2008-04-10
EP1725239A1 (en) 2006-11-29
DE602005001696D1 (de) 2007-08-30
US20050197337A1 (en) 2005-09-08
CN1925859B (zh) 2010-11-24
AU2005229505A1 (en) 2005-10-13
AU2005229505B2 (en) 2010-07-15
BRPI0508310A (pt) 2007-07-24
DE602005001696T2 (de) 2008-04-10
CA2557719A1 (en) 2005-10-13
JP4563447B2 (ja) 2010-10-13
PL1725239T3 (pl) 2007-12-31
US7351700B2 (en) 2008-04-01
JP2007526266A (ja) 2007-09-13
CN1925859A (zh) 2007-03-07
RU2382033C2 (ru) 2010-02-20
ATE367163T1 (de) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2324231T3 (es) Derivados de tieno-piridina como intensificadores alostericos de gaba-b.
ES2290885T3 (es) Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor gaba para el tratamiento de la ansiedad, depresion y epilepsia.
ES2222927T3 (es) Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas.
ES2306200T3 (es) Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa.
ES2532386T3 (es) Procedimiento para preparar derivados de la tienopirimidinadiona
US20100120740A1 (en) Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
ES2391374T3 (es) Alquilciclohexiléteres de dihidrotetraazabenzoazulenos
ES2623099T3 (es) Compuestos de ácido dimetil-benzoico útiles para el tratamiento de afecciones inflamatorias
ES2293317T3 (es) Derivados de tetrahidroquinazolina com antagonistas de cfr.
WO2010039982A1 (en) Crth2 modulators
US20110034434A1 (en) Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
JPH11501640A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
KR20110093948A (ko) 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체
JPH0568474B2 (es)
ES2329413T3 (es) 3-amino-2-arilpropil azaindoles y usos de los mismos.
ES2314749T3 (es) Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
ES2348246T3 (es) Quinolinas como activadores alostéricos de receptores gaba-b.
JPH08143565A (ja) ベンズアミド化合物
CN101198330A (zh) 新阿片类化合物的组合物及其使用方法
WO1999054303A1 (en) Optically active tetrahydrobenzindole derivatives
ES2621901T3 (es) Derivados de piperazinil pirimidinas, método de preparación y su uso
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
PT780388E (pt) Ligandos de 5ht1dalfa e 5ht2
ES2202853T3 (es) Sales de derivados de oxido de sulfato opticamente activos.
MXPA06009949A (es) Derivados 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos relacionados como ligandos del receptor gaba para el tratamiento contra ansiedad, depresion y epilepsia