ES2290754T3 - Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3. - Google Patents

Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3. Download PDF

Info

Publication number
ES2290754T3
ES2290754T3 ES04766189T ES04766189T ES2290754T3 ES 2290754 T3 ES2290754 T3 ES 2290754T3 ES 04766189 T ES04766189 T ES 04766189T ES 04766189 T ES04766189 T ES 04766189T ES 2290754 T3 ES2290754 T3 ES 2290754T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyloxy
alkyl
carboxyl
cyano
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04766189T
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy Jean Edgard Janssen Pharmaceutica NV FREYNE
Christopher John Janssen Pharmaceutica N.V. LOVE
Ludwig Paul Janssen Pharmaceutica N.V. COOYMANS
Nele c/o Janssen Pharmaceutica N.V. VANDERMAESEN
Peter J.J.A Janssen Pharmaceutica N.V BUIJNSTERS
Marc c/o Janssen Pharmaceutica N.V. WILLEMS
Werner C.J. Janssen Pharmaceutica N.V. EMBRECHTS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2290754T3 publication Critical patent/ES2290754T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que el anillo A representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; R1 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carboniloxilo; o alquil C1-6-oxialquil C1-6-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxi C1-6-carbonilo; X representa un enlace directo; -(CH2)n3- o -(CH2)n4-X1a-X1b-; representando n3 un número entero con un valor de 1, 2, 3 ó 4; representando n4 un número entero con un valor de 1 ó 2; representando X1a O, C(=O) o NR5; y representando X1b un enlace directo o alquilo C1-2; R2 representa cicloalquilo C3-7; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo.

Description

Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3.
La presente invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos, a su uso como medicina, a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), en particular la glucógeno sintasa cinasa 3\alpha y 3\beta; a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El documento WO 00/62778 describe inhibidores cíclicos de la proteína tirosina cinasa. En particular, describe derivados de tiazolilo que comprenden un sistema de anillos bicíclico.
El documento WO 01/44246 describe compuestos basados en pirimidina y piridina bicíclicos que tienen una actividad inhibidora de la GSK3.
El documento WO 99/65897 describe compuestos basados en pirimidina y piridina que tienen una actividad inhibidora de la GSK3.
El documento WO 02/04450 describe derivados de purina que tienen la actividad de o bien inhibir la formación de beta-amiloide o estimular la formación de la proteína precursora de s-beta-amiloide.
El documento WO 02/50073 describe pirazolo[3,4-c]piridinas como inhibidores de la GSK-3.
El documento WO 2004/018473 se refiere a derivados de 8-azapurina di y trisustituidos como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
El documento JP 59062594 describe compuestos de triazolopirimidina 3,5-disustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos, que se distinguen de la técnica anterior en su estructura, actividad farmacológica, potencia, selectividad, solubilidad, permeabilidad, estabilidad metabólica.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
1
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
el anillo A representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo;
R^{1} representa hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-carboniloxilo; o alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo;
X representa un enlace directo; -(CH_{2})_{n3}- o -(CH_{2})_{n4}-X_{1a}-X_{1b}-;
representando n3 un número entero con un valor de 1, 2, 3 ó 4;
representando n4 un número entero con un valor de 1 ó 2;
representando X_{1a} O, C(=O) o NR^{5}; y
representando X_{1b} un enlace directo o alquilo C_{1-2};
R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula
2 
\global\parskip0.900000\baselineskip
en la que -B-C- representa un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-1);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-2);
-X_{1}-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
(b-3);
-X_{1}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-X1-
(b-4);
-X_{1}-(CH_{2})_{n}-CH=CH-
(b-5);
-CH=N-X_{1}-
(b-6);
representando X_{1} O o NR^{5};
representando n un número entero con un valor de 0, 1, 2 ó 3;
representando n' un número entero con un valor de 0 ó 1;
en la que dicho sustituyente R^{2}, cuando sea posible, puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihalo-alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)_{n}R^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; -S-CN; -NR^{5}-CN; ariloxilo; ariltio; arilcarbonilo; arilalquilo C_{1-4}; arilalquiloxilo C_{1-4}; un heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9}; o
3
representando n2 un número entero con un valor de 0, 1, 2, 3 ó 4;
representando X_{2} O, NR^{5} o un enlace directo;
representando X_{3} O, CH_{2}, CHOH, CH-N(R^{5})_{2}, NR^{5} o N-C(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5} -S(=O)_{n1}-R^{8a}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)_{n}R^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihalo-alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; ariloxilo; ariltio; arilcarbonilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)-NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8a}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{10}R^{11}, -C(=O)-NR^{10}R^{11}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}, -S(=O)_{n1}-R^{12} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{10}R^{11}, -C(=O)-NR^{10}R^{11}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}, -S(=O)_{n1}-R^{12} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; polihaloalquilo C_{1-3}; alquiloxilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-3}; alquil C_{1-4}-tio; polihaloalquil C_{1-3}-tio; alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; alquil C_{1-4}-carboniloxilo; alquil C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-4}-carbonilo; nitro; ciano; carboxilo; NR^{10}R^{11}; C(=O)_{n}R^{10}R^{11}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{12}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{5} representa hidrógeno; alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};
R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4} o carboxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; cicloalquil C_{3-7}-carbonilo; adamantanilcarbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, polihalo-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a}, C(=O)NR^{6a}R^{7a} o 4 representando X_{4} O, CH_{2}, CHOH, CH-N(R^{5})_{2}, NR^{5} o N-C(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{6a} y R^{7a} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-4}; alquil C_{1-4}-carbonilo o un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N;
R^{6b} y R^{7b} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4} o carboxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; cicloalquil C_{3-7}-carbonilo; adamantanilcarbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6c}R^{7c} o C(=O)NR^{6c}R^{7c};
R^{6c} y R^{7c} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-4} o alquil C_{1-4}-carbonilo;
R^{8} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxilo; polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6}R^{7};
R^{8a} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxilo; polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6b}R^{7b};
R^{9} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8};
-NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{10} y R^{11} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; o alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-;
R^{12} representa alquilo C_{1-4} o NR^{10}R^{11};
n1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} o polihaloalquiloxilo C_{1-6}.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por la GSK3.
Según se usa en el presente documento, alquilo C_{1-3} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo C_{1-4} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-3} y butilo; alquilo C_{1-6} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquenilo C_{2-4} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, que contienen un doble enlace, tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; alquenilo C_{2-6} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, que contienen un doble enlace, tales como los grupos definidos para alquenilo C_{2-4} y pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo C_{2-4} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, que contienen un triple enlace, tales como etinilo, propinilo, butinilo y similares; alquinilo C_{2-6} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, que contienen un triple enlace, tales como el grupo definido para alquinilo C_{2-4} y pentinilo, hexinilo y similares; cicloalquilo C_{3-7} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N comprende heterociclos monocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S; los heterociclos saturados son heterociclos que contienen sólo enlaces sencillos; los heterociclos parcialmente saturados son heterociclos que contienen al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromático; el término aromático es bien conocido para un experto en la técnica y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n' + 2 electrones, es decir con 6, 10, 14, etc. electrones \pi (regla de Hückel; siendo n' 1, 2, 3, etc.).
Los ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos saturados de 4, 5, 6 ó 7 miembros son azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperidinilo (azepanilo), [1,3]diazepanilo, homopiperazinilo ([1,4]diazepanilo), [1,2]diazepanilo, oxepanilo, dioxepanilo.
Los ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados de 5 ó 6 miembros son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo y similares.
Los ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos aromáticos de 4, 5, 6 ó 7 miembros son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo.
Según se usó anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre.
El término halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Según se usa anteriormente y a continuación en el presente documento, polihaloalquilo C_{1-4} y polihaloalquilo C_{1-6} como un grupo o parte de un grupo se definen como alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} mono o polihalosustituidos, por ejemplo, metilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En el caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo C_{1-4} o polihaloalquilo C_{1-6}, éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término heterociclo como en la definición de, por ejemplo, R^{2} significa que incluye todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo.
Los heterociclos mencionados anteriormente en el presente documento pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono de anillo o heteroátomo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. De este modo, por ejemplo, cuando el heterociclo de 5 ó 6 miembros es imidazolilo puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R^{6}, R^{7} etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Las líneas trazadas en los sistemas de anillos desde los sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados del sistema de anillos, por ejemplo, para un radical de fórmula (a-1), dicho radical puede estar unido al resto del compuesto de fórmula (I) a través de un átomo de carbono del resto fenilo o a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del resto -B-C.
Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, pueden también encontrar uso sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables según se mencionaron anteriormente en el presente documento significa que comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas últimas pueden obtenerse de forma conveniente mediante el tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; u ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre. El término sal de adición comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" según se usó anteriormente en el presente documento, define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden usarse también otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico.
Las formas de N-óxido de los compuestos presentes significa que comprenden los compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado N-óxido.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" según se usó anteriormente en el presente documento define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden tener los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociados con menos de un 10%, preferiblemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y lo más preferiblemente menos de un 1% de los otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes de radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien la trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén dentro del alcance de esta invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica (por ejemplo, tautomería ceto-enólica). Aunque tales formas no se indiquen explícitamente en las fórmulas anteriores, se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, el término "compuestos de fórmula (I)" significa que incluye también sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Una primera realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que
el anillo A representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo;
R^{1} representa hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-carboniloxilo; o alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo;
X representa un enlace directo; -(CH_{2})_{n3}- o -(CH_{2})_{n4}-X_{a}-X_{b};
representando n3 un número entero con un valor de 1, 2, 3 ó 4;
representando n4 un número entero con un valor de 1 ó 2;
representando X_{a} O o NR^{5}; y
representando X_{b} un enlace directo o alquilo C_{1-2};
R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo o un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; o un radical de fórmula
5
en la que -B-C- representa un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-1);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-2);
-X_{1}-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
(b-3);
-X_{1}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-X1-
(b-4);
-X_{1}-(CH_{2})_{n}'-CH=CH-
(b-5);
representando X_{1} O o NR^{5};
representando n un número entero con un valor de 0, 1, 2 ó 3;
representando n' un número entero con un valor de 0 ó 1;
en la que dicho sustituyente R^{2}, cuando sea posible, puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)_{n}R^{6}R^{7};- NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; -S-CN; -NR^{5}-CN; ariloxilo; ariltio; arilcarbonilo; arilalquilo C_{1-4}; arilalquiloxilo C_{1-4} o un heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9}; o 6
representando n2 un número entero con un valor de 0, 1, 2, 3 ó 4;
representando X_{2} O, NR^{5} o un enlace directo;
representando X_{3} O o NR^{5};
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-6}-carbonilo; nitro; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b};-NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8a}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{10}R^{11}, -C(=O)-NR^{10}R^{11}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}, -S(=O)_{n1}R^{12} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{10}R^{11} , -C(=O)-NR^{10}R^{11}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}, -S(=O)_{n1}-R^{12} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; polihaloalquilo C_{1-3}; alquiloxilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-3}; alquil C_{1-4}-tio; polihaloalquil C_{1-3}-tio; alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; alquil C_{1-4}-carboniloxilo; alquil C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-4}-carbonilo; nitro; ciano; carboxilo; NR^{10}R^{11}; C(=O)_{n}R^{10}R^{11}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{12}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
\global\parskip0.930000\baselineskip
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a}, C(=O)_{n}R^{6a}R^{7a} o 7 representando X_{4} O o NR^{5};
R^{6a} y R^{7a} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-4}; alquil C_{1-4}-carbonilo o un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N;
R^{6b} y R^{7b} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a} o C(=O)_{n}R^{6a}R^{7a};
R^{8} representa alquilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6}R^{7};
R^{8a} representa alquilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6b}R^{7b};
R^{9} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)_{n}R^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8};
-NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{10} y R^{11} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; o alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-;
R^{12} representa alquilo C_{1-4} o NR^{10}R^{11};
n1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} o polihaloalquiloxilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que
el anillo A representa fenilo o piridilo;
R^{1} representa hidrógeno;
X representa un enlace directo o -(CH_{2})_{n3}-;
R^{2} representa fenilo o un radical de fórmula (b-4) en la que dicho R^{2} puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, en particular 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7}, alquiloxilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-6}; ciano; carboxilo; C(=O)NR^{6}R^{7}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; arilalquiloxilo C_{1-4}; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9};
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6b}R^{7b} o C(=O)_{n}R^{6b}R^{7b}; alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo o alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4} o NR^{6b}R^{7b}; alquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)_{n}R^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8a}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; o -S-CN;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6}; ciano; hidroxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxilo C_{1-6}; carboxilo; o NR^{6}R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que
R^{5} representa hidrógeno o alquenilo C_{2-4};
R^{6}, R^{7}, R^{6b} y R^{7b} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; cicloalquil C_{3-7}-carbonilo; adamantanilcarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a} respectivamente NR^{6c}R^{7c}, C(=O)NR^{6a}R^{7a} respectivamente C(=O)NR^{6c}R^{7c},
R^{8} y R^{8a} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxilo, o NR^{6}R^{7} respectivamente NR^{6b}R^{7b}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el sustituyente R^{3} está unido al anillo A en la posición meta comparado con el grupo de unión NR^{1}.
Una quinta realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el sustituyente R^{3} está unido al anillo A en la posición para comparado con el grupo de unión NR^{1}.
Una sexta realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el sustituyente R^{4} está unido al anillo A en la posición para comparado con el grupo de unión NR^{1}.
Una séptima realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el sustituyente -X-R^{2} no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, en particular el sustituyente R^{2} no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, más en particular el sustituyente -X-R^{2} está sustituido con 1 sustituyente y preferiblemente dicho sustituyente está situado en posición meta o para, en particular en posición meta, comparado con la unión del sustituyente -X-R^{2} con el nitrógeno del resto triazol del anillo de triazolpirimidina.
Una octava realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa NR^{6b}R^{7b}, más en particular monometilamino (NH(CH_{3}))o dimetilamino (N(CH_{3})_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una novena realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que
el anillo A representa fenilo o piridilo;
R^{1} representa hidrógeno;
X representa un enlace directo;
R^{2} representa fenilo en la que dicho R^{2} puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, en particular 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado de halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7}, alquiloxilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-6}; C(=O)NR^{6}R^{7}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9};
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6b}R^{7b} o C(=O)NR^{6b}R^{7b}; alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4}; alquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)NR^{6b}R^{7b}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8};
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6}; hidroxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxilo C_{1-6}; carboxilo; o NR^{6}R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una décima realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos en los que
el anillo A representa fenilo;
R^{1} representa hidrógeno;
X representa un enlace directo;
R^{2} representa fenilo en la que dicho R^{2} puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, en particular 1 sustituyente, seleccionado de halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, NR^{6}R^{7} (en particular NH-C(=O)-ciclopropilo), C(=O)NR^{6}R^{7} (en particular C(=O)NH_{2}), alquiloxilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}; o -S(=O)_{n1}-R^{8} (en particular S(=O)_{2}-NH_{2});
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b} (en particular NH_{2}); C(=O)NR^{6b}R^{7b} (en particular C(=O)NH_{2});
-S(=O)_{n1}-R^{8} (en particular -S(=O)_{2}-CH_{3} o -S(=O)_{2}-NH_{2}); -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8} (en particular-NH-S(=O)_{2}-CH_{3}); o -NR^{5}-C(=O)-R^{5} (en particular -NH-C(=O)-CH_{3});
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxilo C_{1-6}; carboxilo; o NR^{6}R^{7} (en particular NH_{2} o NH-C(=O)-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una undécima realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que
el anillo A representa fenilo o piridilo;
R^{1} representa hidrógeno;
X representa un enlace directo;
R^{2} representa fenilo en la que dicho R^{2} está sustituido con halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano; alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4};
R^{3} representa halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; C(=O)NR^{6b}R^{7b}; -S(=O)_{n1}-R^{8a}; o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a};
R^{4} representa hidrógeno o NR^{6}R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una duodécima realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que X representa un enlace directo.
Una decimotercera realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula
8
en la que dicho R^{2} puede estar opcionalmente sustituido según se definió en el presente documento.
Una decimocuarta realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula (a-1) en la que dicho sustituyente R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno con NR^{6}R^{7}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; o NR^{6}R^{7}.
Una decimoquinta realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno con NR^{6b}R^{7b}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; o NR^{6b}R^{7b}.
Una decimosexta realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula (a-1) en la que dicho sustituyente R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno con NR^{6}R^{7}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; o NR^{6}R^{7}; y en la que R^{3} representa alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno con NR^{6b}R^{7b}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; o NR^{6b}R^{7b}.
Una decimoséptima realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno.
Una decimoctava realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula (a-1), en la que dicho sustituyente R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, en particular al menos un átomo de flúor; polihaloalquilo C_{1-6}, en particular alquilo C_{1-6} sustituido con de uno a tres átomos de flúor, sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}, en particular alquiloxilo C_{1-6} sustituido con de uno a tres átomos de flúor, sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}.
Una decimonovena realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que X-R^{2} representa 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos 29, 3, 1, 22, 6, 30, 31, 11, 34, 27, 36, 35, 43, 52, 54, 56, 45, 58, 63, 97, 98, 99, 103, 104, 109, 111, 124, 126, 133, 136, 139, 145, 152, 158, 167, 168, 171, 172, 173, 175, 201, 218, 248, 254, 255, 257, 261, 259, 260, 265, 266, 267, 270, 273, 275, 276, 277, 278, 268, 301, 304, 307, 311, 313, 329, 330, 336, 38, 2, 44, 62, 81, 84, 125, 134, 137, 138, 146, 169, 202, 256, 258, 264, 268, 269, 272, 274, 287 y 298, según se enumeran en la tabla 1 a continuación, sus N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos 38, 2, 44, 62, 81, 84, 125, 134, 137, 138, 146, 169, 202, 256, 258, 264, 268, 269, 272, 274, 287 y 298, según se enumeran en la tabla 1 a continuación, sus N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos 32, 79, 101, 125, 146, 202, 214, 269, 285, 287, 293, 313, 316, 334, 339, 306 y 340 según se enumeran en la tabla 1 a continuación, sus N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la ciclación de un producto intermedio de fórmula (II) en presencia de una sal de nitrito, tal como, por ejemplo, NaNO_{2}, un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, por ejemplo HCl 6 N o HCl 1 N, y/o ácido acético y similares, y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua.
9
La reacción anterior puede usarse también para preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa o bien hidrógeno o bien nitro, estando representados dichos compuestos por las fórmulas (I-a) y (I-b), a partir de un producto intermedio de fórmula (II) en la que R^{4} representa hidrógeno, estando representado dicho producto intermedio por la fórmula (II-a).
10 
\newpage
La reacción anterior puede usarse también para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa un anillo de fenilo sustituido con aminocarbonilo, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I-c), a partir de un producto intermedio de fórmula(II) en la que R^{2} representa un anillo de fenilo sustituido con un resto imidazol, estando representado dicho producto intermedio por la fórmula (II-b).
11
Pueden prepararse también los compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo,
(CH_{3})_{2}N-C(=O)H, dimetilsulfóxido, CH_{3}-OCH_{2}-CH_{2}-OH, un alcohol, por ejemplo, 2-propanol y similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletanamina, NaH o 2,6-dimetilpiridina.
12
Pueden prepararse también los compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III') con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, (CH_{3})_{2}N-C(=O)H, dimetilsulfóxido, CH_{3}-OCH_{2}-CH_{2}-OH, un alcohol, por ejemplo, 2-propanol y similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletanamina, NaH o 2,6-dimetilpiridina.
13
En las dos reacciones anteriores, el compuesto de fórmula (I) obtenido puede aislarse, y, si fuera necesario, purificarse según las metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En el caso de que el compuesto de fórmula (I) cristalice, puede aislarse por filtración. Por otra parte, la cristalización puede provocarse mediante la adición de un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol; y combinaciones de dichos disolventes. De forma alternativa, la mezcla de reacción puede también evaporarse hasta sequedad, seguido por purificación del residuo por cromatografía (por ejemplo HPLC en fase inversa, cromatografía ultrarrápida y similares). La mezcla de reacción puede purificarse también mediante cromatografía sin evaporación previa del disolvente. El compuesto de fórmula (I) puede también aislarse mediante evaporación del disolvente seguido por recristalización en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol; y combinaciones de dichos disolventes.
El experto en la técnica reconocerá que método debe usarse, que disolvente es el más apropiado usar, o pertenece a la experimentación rutinaria encontrar el método de aislamiento más adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de forma adicional convirtiendo los compuestos de fórmula (I) entre sí según las reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógenos, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es un sistema de anillos sustituido con halógeno, por ejemplo, bromo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que dicho sustituyente R^{2} no está sustituido, en presencia de H_{2} y en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halógeno, por ejemplo, bromo, pueden convertirse en un compuesto en el que R^{3} es ciano mediante reacción con Zn y Zn(CN)_{2} en presencia de tris (dibencilidenoacetona)dipaladio, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y N,N-dimetilacetamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halógeno, por ejemplo, bromo, pueden convertirse en un compuesto en el que R^{3} es alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, mediante reacción con un alqueno C_{2-6} sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo en presencia de 1,3-bis(difenilfosfino)propano, Pd(OAc)_{2},
una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} ambos sustituidos con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} ambos sustituidos con carboxilo mediante reacción con una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es -NH-C(=O)-R^{5} pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es NH_{2} mediante reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con halógeno pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con alquil C_{1-6}-tio, mediante reacción con un reactivo de fórmula metal alcalino^{+-}S-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, Na^{+} ^{-}S-alquilo C_{1-6}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilsulfóxido. Estos últimos compuestos pueden convertirse de forma adicional en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con alquil C_{1-6}-S(=O)-, mediante reacción con un agente oxidante adecuado, tales como un peróxido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halógeno, o en la que R^{2} está sustituido con halógeno pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es alquiloxilo C_{1-6}, o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, mediante reacción con una sal de alcoholato, tal como, por ejemplo, LiO-alquilo C_{1-6}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halógeno, o en la que R^{2} está sustituido con halógeno pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxilo, o en la que R^{2} está sustituido con hidroxilo, mediante reacción con un carboxilato adecuado, por ejemplo, acetato de sodio, en un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilsulfóxido, seguido por el tratamiento del producto de reacción obtenido con una base adecuada, tal como piridina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es cloro, o en la que R^{2} está sustituido con cloro, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es flúor, o en la que R^{2} está sustituido con flúor, mediante reacción con una sal de fluoruro adecuada, tal como, por ejemplo, fluoruro de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, sulfolano.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6} o R^{2} está sustituido con alquil C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxialquilo C_{1-6} o R^{2} está sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}, desalquilando el éter en presencia de un agente de desalquilación adecuado, tal como, por ejemplo, tribromoborano, y un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es aminocarbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con aminocarbonilo o mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo mediante reacción con un agente adecuado tal como amoniaco, NH_{2}(alquilo C_{1-6}), AlCH_{3}[N(alquilo C_{1-6})_{2}]Cl opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, y en presencia de un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, metanol; tetrahidrofurano; N,N-diisopropiletano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es carboxilo, o en la que R^{2} está sustituido con carboxilo, mediante reacción con una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano o N,N-dimetilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} no está sustituido pueden convertirse en un compuesto en el que R^{2} está sustituido con halógeno, mediante reacción con un agente de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, Br_{2} o bis[tetrafluoroborato] de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, cloroformo y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como N,N-dietiletanamina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alquiloxi C_{1-6}-carbonilo o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroximetilo o en la que R^{2} está sustituido con hidroximetilo mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, LiAlH_{4}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es nitro, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es amino, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con NH_{2} pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con NH-S(=O)_{2}-NR^{6}R^{7} mediante reacción con W_{1}-S(=O)_{2}-NR^{6}R^{7} en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N dimetilacetamida y una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N dietiletanamina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es NH-C(=O)-alquilo C_{1-6}, NH-C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con NH-C(=O)-alquilo C_{1-6} o con NH-C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, o en la que R^{2} está sustituido con NH-C(=O)-alquilo C_{1-6}, NH-C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con NH-C(=O)-alquilo C_{1-6} o con NH-C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} representa NH_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con NH_{2}, o en la que R^{2} está sustituido con NH_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con NH_{2}, mediante reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano o un alcohol, por ejemplo, etanol, metoxietanol, 2-propanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es NH-S(=O)_{n1}-R^{8} o en la que R^{2} está sustituido con NH-S(=O)_{n1}-R^{8} , pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es N(alquenil C_{2-4})-S(=O)_{n1}-R^{8} o en la que R^{2} está sustituido con N(alquenil C_{2-4})-S(=O)_{n1}-R^{8}, mediante reacción con alquenilo C_{2-4}-W_{1}, en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, bromo y similares, en presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa NH_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con NH_{2}, o en la que R^{2} está sustituido con NH_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con NH_{2}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} representa N(CH_{3})_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con N(CH_{3})_{2}, o en la que R^{2} está sustituido con N(CH_{3})_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con N(CH_{3})_{2}, mediante alquilación reductora con [-O-CH_{2}-]_{n} en presencia de H_{2}, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es etilo mediante reacción con N,N-dietiletanamina en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es C(=O)-alquilo C_{1-6}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es C(=O)-N(CH_{3})_{2}, mediante reacción con N,N-dimetilformamida.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con C(=O)-alquilo C_{1-6}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con C(=O)-N(CH_{3})_{2}, mediante reacción con N,N-dimetilformamida.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden consistir en una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios pueden obtenerse aplicando los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva, o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de compuestos o sales diastereoisoméricos; se separan entonces físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereoisoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva, o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente se convierten dichos compuestos o sales diastereoisoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden obtenerse también a partir de formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones intermedias se produzcan de forma estereoespecífica.
Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los productos intermedios implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral.
Se entiende que en las preparaciones anteriores o siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción, y si fuera necesario, purificarse adicionalmente según las metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica.
Los productos intermedios de fórmula (II) pueden prepararse reduciendo un producto intermedio de fórmula (V) con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbón o paladio sobre carbón, opcionalmente en presencia de un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, opcionalmente en presencia de NH_{2}-NH_{2}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina.
14
Los productos intermedios de fórmula (V) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida o un alcohol, por ejemplo, etanol y similares, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletanamina.
15
Los productos intermedios de fórmula (V) pueden prepararse también haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) en la que W_{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletanamina o N,N-dietiletanamina, y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano.
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos intermedios de fórmula (V) en la que R^{2}-X-NH- y el resto 17 representan el mismo sustituyente que está representado por R^{a}-NH-, dichos productos intermedios que están representados por la fórmula (V-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) en la que W_{2} se define como anteriormente en el presente documento, con R^{a}-NH_{2} en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetil-acetamida, N,N-dimetilformamida o CH_{2}Cl_{2}.
18
Los productos intermedios de fórmula (V) pueden prepararse también haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (VII) y un producto intermedio de fórmula (IX) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
19
Los productos intermedios de fórmula (VI) en la que W_{1} representa cloro, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (VI-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con POCl_{3}.
20
Los productos intermedios de fórmula (X) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (XI) en la que W_{3} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y agua, o CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-OH, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N diisopropiletanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
21
Los productos intermedios de fórmula (IV) en la que R^{1} representa hidrógeno, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (IV-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV-b) con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbón o paladio sobre carbón, opcionalmente un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N dietiletanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
22
Los productos intermedios de fórmula (IV-b) en la que R^{3} representa C(=O)NR^{6b}R^{7b}, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (IV-b-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV-c) en la que W_{4} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (XV), en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona y similares.
23
Los productos intermedios de fórmula (IV-b) en la que R^{3} representa alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b} en la que R^{6b} representa alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (IV-b-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVI) con un producto intermedio de fórmula (XVII) en presencia de una base adecuada, tales como, por ejemplo, 4-N,N-dimetilamina-piridina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
24
Los productos intermedios de fórmula (IV-b) en la que R^{3} representa -CH_{2}-NH-sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} (-CH_{2}-NH-alquilo C_{1-6} (sustituido)), estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (IV-b-3), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII) con un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, NaBH(OAc)_{3}, un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
25
Los productos intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (IX) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, N,N dimetilformamida, CH_{2}Cl_{2} o 1,4-dioxano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N diisopropiletanamina.
26
Los productos intermedios de fórmula (VII) pueden prepararse reduciendo un producto intermedio de fórmula (VII-a) en presencia de Fe y una disolución de cloruro de amonio.
27
Los productos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XII) con un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, KMnO_{4}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua, y un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético. Un agente oxidante adecuado alternativo es el ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, opcionalmente en presencia de resina de morfolinometil-poliestireno HL y resina de bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamonio.
28
Los productos intermedios de fórmula (III) en la que R^{2} está sustituido con alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}H, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (III-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XII) en la que R^{2} está sustituido con alquilo C_{1-6} sustituido con NH_{2}, estando representado dicho producto intermedio por la fórmula (XII-a), con un producto intermedio de fórmula (XXII) en la que W_{5} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, en presencia de un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} y un alcohol, por ejemplo, metanol y similares, opcionalmente en presencia de resina de morfolinometil-poliestireno HL y resina de bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamonio.
\vskip1.000000\baselineskip
29
Los productos intermedios de fórmula (XII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIII) con una sal de nitrito, tal como, por ejemplo, NaNO_{2}, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua, y un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 6 N o 1 N y/o ácido acético y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
30
Los productos intermedios de fórmula (XII-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XII-b) con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua.
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\newpage
Los productos intermedios de fórmula (XIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIV) con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbón o paladio sobre carbón, opcionalmente un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina.
32
Los productos intermedios de fórmula (XIV) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII), en presencia de NaS-CH_{3} en agua.
33
Los productos intermedios de fórmula (XIV) pueden prepararse también haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de NaCH_{2}SH y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
34
Los productos intermedios de fórmula (III') pueden prepararse mediante la ciclación de un producto intermedio de fórmula (XX) en presencia de una sal de nitrito, tal como, por ejemplo, NaNO_{2}, un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, por ejemplo, HCl 6 N o HCl 1 N, y/o ácido acético y similares, y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua.
35
Los productos intermedios de fórmula (XX) pueden prepararse reduciendo un producto intermedio de fórmula (XXI) con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbón, en presencia de un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una disolución de tiofeno, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina.
36
Los productos intermedios de fórmula (XXI) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (IX) en la que W_{2} representa halógeno, estando representado dicho producto intermedio por la fórmula (IX-a), en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilbencenamina.
37
Los compuestos de fórmula (I) inhiben la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), en particular la glucógeno sintasa cinasa 3 alfa (GSK3\alpha) y/o la glucógeno sintasa cinasa 3 beta (GSK3\beta). Son inhibidores selectivos de la glucógeno sintasa cinasa 3. Compuestos inhibidores específicos son agentes terapéuticos superiores puesto que se caracterizan por una mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. Los sinónimos de GSK3 son proteína tau cinasa I (TPK I), FA (factor A) cinasa, cinasa FA y ATP-citrato liasa cinasa (ACLK).
La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), que existe en dos isoformas ya mencionadas anteriormente, es decir GSK3\alpha y GSK3\beta, es una serina/treonina cinasa dirigida por prolina identificada originariamente como una enzima que fosforila la glucógeno sintasa. Sin embargo, se ha demostrado que GSK3 fosforila numerosas proteínas in vitro tales como glucógeno sintasa, inhibidor de fosfatasa I-2, la subunidad de tipo II de la proteína cinasa dependiente de AMPc, la subunidad G de fosfatasa-1, ATP-citrato liasa, acetil-coenzima A carboxilasa, proteína básica de la mielina, proteína asociada a microtúbulos, una proteína del neurofilamento, una molécula de adhesión celular N-CAM, receptor del factor de crecimiento nervioso, factor de transcripción c-Jun, factor de transcripción JunD, factor de transcripción c-Myb, factor de transcripción c-Myc, factor de transcripción L-Myc, proteína supresora de tumores de poliposis adenomatosa del colon, proteína tau y \beta-catenina.
La diversidad de proteínas mencionada anteriormente que puede fosforilarse por GSK3 implica que GSK3 participa en numerosos procesos metabólicos y reguladores en las células. Por tanto, los inhibidores de la GSK3 pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de GSK3 tales como el trastorno bipolar (en particular depresión maniaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada con la enfermedad de Parkinson), degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con marañas, demencia con marañas y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades priónicas con marañas, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de granos argirófilos, panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) (complicación tardía de las infecciones víricas en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, depresión, cáncer, trastornos dermatológicos tales como calvicie, neuroprotección, esquizofrenia, dolor, en particular dolor neuropático. Pueden usarse también los inhibidores de la GSK3 para inhibir la motilidad del esperma y, por tanto, pueden usarse como anticonceptivos masculinos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; diabetes, en particular diabetes tipo 2 (diabetes no insulinodependiente); trastorno bipolar; cáncer; dolor, en particular dolor neuropático; depresión; enfermedades inflamatorias. Más en particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o el tratamiento de diabetes, en particular diabetes tipo 2 (diabetes no insulinodependiente); dolor, en particular dolor neuropático; depresión; enfermedades inflamatorias.
Las principales marcas neuropatológicas en la enfermedad de Alzheimer son la pérdida neuronal, la deposición de fibras amiloides y filamentos helicoidales apareados (PHF) o marañas neurofibrilares (NFT). La formación de marañas parece ser la consecuencia de la acumulación de proteína tau fosforilada de forma aberrante. Esta fosforilación aberrante desestabiliza el citoesqueleto neuronal, lo que conduce a un transporte axonal reducido, funcionamiento deficiente y en última instancia a muerte neuronal. La densidad de las marañas neurofibrilares ha demostrado ser paralela a la duración y gravedad de la enfermedad de Alzheimer. Puede proporcionarse la reducción del grado de fosforilación de tau para la neuroprotección y puede prevenirse o tratarse la enfermedad de Alzheimer o puede ralentizarse la progresión de la enfermedad. Tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, GSK3 fosforila la proteína tau. Por tanto, los compuestos que tienen actividad inhibidora para la GSK3 pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La insulina regula la síntesis del polisacárido de reserva glucógeno. La etapa limitante de la velocidad en la síntesis de glucógeno está catalizada por la enzima glucógeno sintasa. Se cree que la glucógeno sintasa está inhibida por fosforilación y que la insulina estimula la glucógeno sintasa produciendo una disminución neta en la fosforilación de esta enzima. Por tanto, con el fin de activar la glucógeno sintasa, la insulina debe o bien activar fosfatasas o bien inhibir cinasas, o ambos. Se cree que la glucógeno sintasa es un sustrato para la glucógeno sintasa cinasa 3 y que la insulina inactiva la GSK3, promoviendo así la desfosforilación de la glucógeno sintasa. Además del papel de GSK3 en la síntesis de glucógeno inducida por insulina, GSK3 puede desempeñar también un papel en la resistencia a la insulina. Se cree que la fosforilación del sustrato del receptor de insulina 1 dependiente de GSK3 contribuye a la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la inhibición de la GSK3 puede dar como resultado el aumento de la deposición de glucógeno y una reducción concomitante de la glucemia, imitando así el efecto hipoglucémico de la insulina. La inhibición de la GSK3 proporciona una terapia alternativa para tratar la resistencia a la insulina observada comúnmente en diabetes mellitus no insulinodependiente y obesidad. Por tanto, los inhibidores de la GSK3 pueden proporcionar una modalidad novedosa para el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2.
Los inhibidores de la GSK3 también pueden estar indicados para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor, en particular dolor neuropático. Después de axotomía o lesión por constricción crónica, mueren células neuronales a través de una ruta apoptótica y los cambios morfológicos se correlacionan con la aparición de hiperalgesia y/o alodinia. La inducción de apoptosis está desencadenada probablemente por un suministro reducido de factores neurotróficos ya que el transcurso temporal de la pérdida neuronal se ve alterado positivamente por la administración de neurotrofinas. Se ha demostrado que GSK participa en la iniciación de la cascada apoptótica y la retirada de factores tróficos estimula la ruta de apoptosis de la GSK3. En vista de lo anterior, los inhibidores de la GSK3 podrían reducir las señales de e incluso prevenir los niveles de dolor neuropático.
Debido a sus propiedades inhibidoras de la GSK3, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles para prevenir o tratar enfermedades mediadas por GSK3, tales como trastorno bipolar (en particular depresión maniaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada con la enfermedad de Parkinson), degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con marañas, demencia con marañas y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades priónicas con marañas, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de granos argirófilos, panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) (complicación tardía de las infecciones víricas en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, depresión, cáncer, trastornos dermatológicos tales como calvicie, neuroprotección, esquizofrenia, dolor, en particular dolor neuropático. Los presentes compuestos también son útiles como anticonceptivos masculinos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen una enfermedad mediada por GSK3, o pueden ser útiles para prevenir que los animales de sangre caliente padezcan una enfermedad mediada por GSK3. Más en particular, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen La enfermedad de Alzheimer; diabetes, en particular diabetes tipo 2; cáncer; enfermedades inflamatorias; trastorno bipolar; depresión; dolor, en particular dolor neuropático. Incluso más en particular, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen diabetes, en particular diabetes tipo 2; enfermedades inflamatorias; depresión; dolor, en particular dolor neuropático.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, pueden usarse como una medicina. En particular, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por GSK3. Más en particular, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer; diabetes, en particular diabetes tipo 2; cáncer; enfermedades inflamatorias; trastorno bipolar; depresión; dolor, en particular dolor neuropático. Incluso más en particular, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la diabetes, en particular diabetes tipo 2; enfermedades inflamatorias; depresión; dolor, en particular dolor neuropático.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan enfermedades mediadas por GSK3, más en particular un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer; diabetes, en particular diabetes tipo 2; cáncer; enfermedades inflamatorias; trastorno bipolar; depresión; dolor, en particular dolor neuropático, incluso más en particular diabetes, en particular diabetes tipo 2; enfermedades inflamatorias; depresión; dolor, en particular dolor neuropático. Dicho método comprende la administración, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres
humanos.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas por GSK3, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración por vía sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo del modo de preparación deseado para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma farmacéutica unitaria adecuada, particularmente, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o para la inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos puede facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un pipeta de aplicación en la piel ("spot-on"), como una pomada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración a través de esta vía. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en la forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones, suspensiones o polvos secos por vía oral o inhalación o insuflación nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria según se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los presentes compuestos son compuestos activos por vía oral, y se administran preferiblemente por vía oral. La dosificación exacta, la cantidad terapéuticamente eficaz y la frecuencia de administración dependen del compuesto de fórmula (I) particular usado, el estado particular que se esté tratando, la gravedad del estado que se esté tratando, la edad, peso, sexo, grado del trastorno y estado físico general del paciente particular así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, tal como conocen bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir la enfermedad de Alzheimer, tales como galantamina, donapezilo, rivastigmina o tacrina. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar la diabetes tipo 2, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir la diabetes tipo 2, tales como glibenclamida, clorpropamida, gliclazida, glipizida, gliquidona, tolbutamida, metformina, acarbosa, miglitol, nateglinida, repaglinida, acetohexamida, glimepirida, gliburida, tolazamida, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, isaglitazona. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de diabetes tipo 2. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar cáncer, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir el cáncer tales como compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino o carboplatino; compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel o docetaxel; compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán o topotecán; alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina; derivados de nucleósido antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; agentes de alquilación de nitrosourea o mostaza nitrogenada, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina o lomustina; derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina o idarubicina; anticuerpos contra HER2, por ejemplo, trastzumab; y derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo, etopósido o tenipósido; y agentes antiestrógenos incluyendo antagonistas del receptor de estrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógenos preferiblemente tamoxifeno, o de forma alternativa toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno; inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol; agentes de diferenciación, por ejemplo, retinoides, vitamina D e inhibidores de la ADN metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina; inhibidores de las cinasas, por ejemplo, flavoperidol y mesilato de imatinib o inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, R115777. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar el cáncer. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el cáncer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de cáncer. Pueden combinarse los diferentes fármacos en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir el trastorno bipolar tales como neurolépticos, antipsicóticos atípicos, anti-epilépticos, benzodiazepinas, sales de litio, por ejemplo, olanzapina, risperidona, carbamazepina, valproato, topiramato. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar el trastorno bipolar. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el trastorno bipolar, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de trastorno bipolar. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir enfermedades inflamatorias tales como esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticuerpos contra TNF-\alpha, tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, ketorolaco, trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sóduci, ácido tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutazona, tramadol, dipropionato de beclometasona, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar enfermedades inflamatorias. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar la depresión, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir la depresión tales como inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (IRMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico y antidepresivos atípicos. Ejemplos adecuados de inhibidores de la recaptación de norepinefrina incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la monoamina oxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores reversibles de la de monoamina oxidasa incluyen moclobemida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina incluyen venlafaxina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona, viloxazina, sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros antidepresivos adecuados incluyen adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación de amitriptilina/clor-
diazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinilo, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxano, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y hierba de San Juan, o Hypericum peforatum, o extractos de la misma. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar la depresión. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la depresión, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de depresión. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usa como un medicamento para prevenir o tratar el dolor, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir el dolor tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), analgésicos que actúan en el sistema nervioso central.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen salicilatos, tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, etenzamida, salicilamida; derivados de para-aminofenol, tales como, por ejemplo, paracetamol, propacetamol, fenidina; antranilatos, tales como, por ejemplo, etofenamato, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico; ácidos arilacéticos, tales como, por ejemplo, acemetacina, bufexamaco, diclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, nabumetona; ácidos arilpropiónicos, tales como, por ejemplo, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico; derivados de pirazolinona, tales como, por ejemplo, metamizol, propifenazona; pirazolidin-3,5-dionas, tales como por ejemplo kebuzona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona; arilsulfonamidas, tales como, por ejemplo, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam; ketorolaco; oxaprozina; inhibidores de Cox-2, tales como, por ejemplo, celecoxib, etodolaco, meloxicam, nimesulfida, rofecoxib.
Los analgésicos que actúan en el sistema nervioso central incluyen agonistas de opioides, tales como, por ejemplo, morfina y derivados de morfinano, por ejemplo, morfina, codeína, etilmorfina, diacetilmorfina, dihidrocodeína, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oxicodona, oximorfona; tales como, por ejemplo, derivados de piperidina, por ejemplo, petidina, cetobemidona, fentanilo, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo; tales como, por ejemplo, metadona y congéneres, por ejemplo, levometadona, acetato de levometadona, dextromoramida, dextropropoxifeno, difenoxilato, loperamida, piritramida; tilidina; tramadol; viminol.
Los analgésicos que actúan en el sistema nervioso central adecuados incluyen agonistas-antagonistas mixtos y agonistas parciales de opioides, tales como por ejemplo buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, nalbufina, nalorfina, pentazocina; antagonistas de opioides, tales como, por ejemplo, levalorfano, naloxona, naltrexona; compuestos no opiáceos, tales como, por ejemplo, carbamazepina, clonidina, flupirtina, nefopam. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente que puede prevenir o tratar el dolor. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el dolor, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de trastorno bipolar. Pueden combinarse los diferentes fármacos en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental
A continuación en el presente documento, se define "DMF" como N,N-dimetilformamida, se define "DIPE" como diisopropil éter, se define "DMSO" como dimetilsulfóxido, se define "THF" como tetrahidrofurano, se define "DMA" como N,N-dimetilacetamida.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 a. Preparación del producto intermedio 1
38
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,05 mol) en DMA (400 ml) se enfrió hasta -20ºC y se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,05 mol), después se añadió gota a gota una mezcla de 3-bromo-bencenoamina (0,05 mol) en DMA (200 ml) a -20ºC y se agitó la mezcla de reacción a -20ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción que contiene el producto intermedio 1 se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b. Preparación del producto intermedio 2
39
Se añadió gota a gota NaSCH_{3}, al 21% en H_{2}O (0,05 mol) al producto intermedio 1 (0,05 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiente, después se vertió cuidadosamente la mezcla en H_{2}O. El precipitado resultante se agitó durante el fin de semana, se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 15,73 g (92,5%). El producto se cristalizó en CH_{3}CN, después el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: producto intermedio 2.
c. Preparación del producto intermedio 3
40
Una mezcla del producto intermedio 2 (0,028 mol) en CH_{3}OH (250 ml) se hidrogenó con Pt/C al 5% (2 g) a modo de catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en DIPE (4% v/v, 1 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equiv.), el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN, después el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 5,2 g de producto
intermedio 3.
Ejemplo A2 a. Preparación del producto intermedio 4
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 410 (preparado según A1.b) (0,07 mol) y Et_{3}N (10 g) en THF (250 ml) se hidrogenó con Pd/C, al 10% (5 g) a modo de catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en DIPE (4% v/v, 5 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equiv), el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se agitó en DIPE con una pequeña cantidad de CH_{3}CN. El precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 12,3 g de producto intermedio 4 (70,2%). Se acidificó el filtrado con HCl/2-propanol mientras que se agitaba. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 5,17 g de producto intermedio 4 (25,7%).
b. Preparación del producto intermedio 5
42
Se disolvió producto intermedio 4 (0,08 mol) en una mezcla de HCl 6N (400 ml) y HOAc, p.a. (400 ml) y todo se enfrió hasta 0-5ºC. Una disolución de NaNO_{2} (0,1 mol) en H_{2}O (40 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Después, se agitó la mezcla de reacción durante otros 30 minutos mientras que se enfriaba en el baño de hielo. Después, se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se aclaró con agua, con 2-propanona, después con DIPE, y se secó. Rendimiento: 18,14 g de producto intermedio 5 (87%).
c-1. Preparación del producto intermedio 6
43
Se agitó el producto intermedio 5 (15 g, 0,058 mol) en HOAc (700 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de KMnO_{4}, p.a. (24 g, 0,15 mol) en H_{2}O desmineralizada (300 ml) durante un periodo de 60 minutos mientras que se enfriaba en un baño de hielo. Se agitó la mezcla durante una hora en el baño de hielo, después durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió bisulfito de sodio hasta que se produjo un cambio de color. Se añadió EtOAc mientras que se agitaba vigorosamente durante un tiempo. La mezcla se dejó reposar durante la noche. La mezcla se concentró hasta un volumen de \pm 50 ml. Se agitó el concentrado acuoso durante un tiempo y el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 11,023 g de producto intermedio 6 (64,8%).
c-2. Preparación del producto intermedio 34
44
Se secó (MgSO_{4}) una mezcla de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,0125 mol, anhidro) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se eliminó por filtración y el filtrado se añadió gota a gota a una disolución de producto intermedio 33
45 (preparado según A2.b) (0,0063 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), después se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se lavó con una disolución de NaHCO_{3}/H_{2}O. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE/CH_{3}CN, después el producto deseado se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 1,9 g de producto intermedio 34.
c-3. Preparación del producto intermedio 36
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 35 47 (preparado según A2.b) (0,02 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (250 ml) y metanol, p.a. (50 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la completa disolución y entonces se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,04 mol, 70%) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico extra (2 x 2,5 g, cada media hora). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente y se lavó con una disolución calculada de NaHCO_{3}/H_{2}O. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN, después el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Se evaporó el filtrado y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se volvió a cristalizar en CH_{3}OH con una pequeña cantidad de H_{2}O, después el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,984 g de producto intermedio 36 (29%).
c-4a. Preparación del producto intermedio 38
48
Una mezcla del producto intermedio 35 49 (preparado según A2.b) (0,020 mol) en HCl 12 N, p.a. (100 ml) y H_{2}O (desmineralizada) (200 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 6 horas, después se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a temperatura ambiente. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 3,61 g de producto intermedio 38 (58,5%, p.f.: > 260ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
c-4b. Preparación del producto intermedio 39 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 38 (preparado según A2.c-4a) (0,001 mol) y Et_{3}N (0,0025 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (15 ml) a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de metoxiacetilo (0,0012 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (1 ml), después se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se lavó con H_{2}O. Se separó la fase orgánica, se secó, se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,002 mol, 70%). Se agitó la mezcla resultante durante 2 horas a temperatura ambiente y se lavó con una disolución de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó, se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó durante la noche en DIPE y entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,392 g de producto intermedio 39 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c-5. Preparación del producto intermedio 41
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 40 52 (preparado según A2.b) (0,010 mol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente y se añadió en porciones ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,024 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, entonces se añadió una mezcla de NaHCO_{3} (0,025 mol) en H_{2}O y se agitó la mezcla resultante con firmeza. Cuando paró la generación de gas, se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE con una pequeña cantidad de CH_{3}CN, después el precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,218 g de producto intermedio 41 (39%).
c-6. Preparación del producto intermedio 42
53
Se agitó una mezcla del producto intermedio 38 (preparado según A2.c-4a) (0,005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente y se añadió resina morfolinometil Poliestireno HL (carga 4 mmol/g) (200-400 de malla) (0,020 mol Novabiochem), después se añadió gota a gota una mezcla de cloroformiato de etilo (0,006 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre un filtro de vidrio y el eliminador se aclaró con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (30 ml; 80/20). Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,015 mol; 70%) al filtrado y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se añadió más ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (1 g) y se agitó la mezcla durante otras 8 horas, después se añadió eliminador de bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamonio (0,045 mol; carga: 3,7 mmol/g; 20-50 de malla; Novabiochem) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. El filtrado se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado, proporcionando el producto intermedio 42.
Ejemplo A2a
a. Preparación del producto intermedio 20
54
Una disolución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,047 mol) en DMF (100 ml) se enfrió hasta -50ºC y se añadió gota a gota una mezcla de 3-(metoximetil)bencenamina (0,047 mol) en DMF (50 ml), después se agitó la mezcla a -50ºC durante 4 horas y se añadió NaSCH_{3} gota a gota (0,1 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a temperatura ambiente y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó (a vacío), proporcionando el producto intermedio 20.
b. Preparación del producto intermedio 21
55
Una mezcla del producto intermedio 20 (preparado según A2a.a) (0,029 mol) en metanol (150 ml) y THF (100ml) se hidrogenó con Pd/C (2 g) a modo de catalizador en presencia de disoluciones de tiofeno (2 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equiv., 2181 ml), el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 9 g de producto intermedio 21.
c. Preparación del producto intermedio 22
56
Se agitó el producto intermedio 21 (preparado según A2a.b) (0,029 mol) en ácido acético, p.a. (100 ml) a temperatura ambiente y se añadió HCl 1N, p.a. (30 ml), después se añadió gota a gota una mezcla de NaNO_{2} (0,03 mol) en H_{2}O (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron H_{2}O (200 ml) y una disolución de NaCl saturada (50 ml) y se extrajo la mezcla 3 veces con EtOAc. Se evaporó la fase orgánica y se purificó el concentrado sobre gel de sílice (gradiente del eluyente: CH_{2}Cl_{2}/Hexano desde 50/50 hasta 100/0). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5 g de producto intermedio 22 (60%).
d. Preparación del producto intermedio 23
57
Se agitó una mezcla del producto intermedio 22 (preparado según A2a.c) (0,017 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,04 mol) a temperatura ambiente, entonces se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se lavó con una disolución calculada de NaHCO_{3}/H_{2}O. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 3,04 g (56%) de producto intermedio 23. Se evaporó el filtrado y el residuo se cristalizó en H_{2}O/CH_{3}OH. El precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,086 g de producto intermedio 23 (20%).
Ejemplo A2b
a. Preparación del producto intermedio 51
58
Se agitó una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a -30ºC/-40ºC. Alternativamente, se añadieron gota a gota una disolución de 3-(5-oxazolil)-bencenamina (5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y una disolución de N,N-dietilbencenamina (5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante un periodo de 1 hora, seguido por agitación durante 2 horas a -20ºC/-30ºC. Se dejó que la mezcla llegara hasta temperatura ambiente mientras que se agitaba. Se diluyó la mezcla con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 50 ml de agua helada. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 490 mg de producto intermedio 51. Del filtrado, se separaron las fases y se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó. El residuo se agitó en CH_{3}CN. El precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 305 mg de producto intermedio 51.
b. Preparación del producto intermedio 52 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 51 (1 mmol) en THF (50 ml) se hidrogenó con Pt/C al 5% (0,2 g) a modo de catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en DIPE (4% v/v, 0,5 ml) y en presencia de trietilamina (equimolar). Después de la captación de H_{2}, el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 300 mg de producto intermedio 52.
\vskip1.000000\baselineskip
c. Preparación del producto intermedio 45 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del producto intermedio 52 (preparado según A2b.b) (0,001 mol) y HCl 1N (0,002 mol) en ácido acético (20 ml), después se añadió gota a gota una mezcla de NaNO_{2} (0,001 mol) en H_{2}O (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se agitó el residuo en CH_{3}CN. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,190 g de producto intermedio 45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A3 a. Preparación del producto intermedio 7 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 2-cloro-5-nitro-4(1H)-pirimidinona (0,005 mol) y 3-aminobenzonitrilo (0,005 mol) en 2-metoxietanol (25 ml, p.a.) durante 3 horas a 100-110ºC. Se evaporó el disolvente y se agitó el residuo en CH_{3}CN con una pequeña cantidad de CH_{3}OH. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,300 g de producto intermedio 7 (100%).
b. Preparación del producto intermedio 8
62
Se agitó una mezcla del producto intermedio 7 (0,006 mol) en POCl_{3} (15 ml) durante 2 horas a 95ºC, después se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se agitó el residuo en 2-propanol/H_{2}O/CH_{3}OH. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,143 g de producto intermedio 8 (69%).
c. Preparación del producto intermedio 9
63
Se calentó a reflujo (\pm 10 minutos) una mezcla de 3,5-dimetoxibencenamina (0,001 mol) y producto intermedio 8 (0,001 mol) en etanol (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,327 g de producto intermedio 9 (83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A4 a. Preparación del producto intermedio 10
64
Se agitó una disolución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,0127 mol) en DMF (60 ml) a 0ºC. Se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0127 mol). Se añadió gota a gota una disolución de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencenamina (0,0127 mol) en DMF (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora a 0ºC, después durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción que contenía producto intermedio 10 se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b. Preparación del producto intermedio 11
65
Se combinaron 2,4,6-trimetilbencenamina (0,0259 mol), 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,0259 mol) y 1,4-dioxano (25 ml) en un matraz de fondo redondo provisto con una barra de agitación y condensador de reflujo bajo Ar y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se concentró la muestra mediante evaporación rotatoria sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna dos veces (Biotage 40 M, hexanos:cloruro de metileno 1:1, segunda purificación: eluyente: 25%- -> 40% de cloruro de metileno en hexanos) para dar el producto intermedio 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A5 a. Preparación del producto intermedio 12
66
Se añadió 4-aminobencenosulfonamida (0,046 mol) a una disolución de N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (6 g) en 2-cloro-5-nitro-N-fenil-4-pirimidinamina (153 ml) y se calentó la mezcla de reacción durante la noche a 60ºC, después la mezcla se añadió gota a gota a agua helada (500 ml). Los sólidos resultantes se eliminaron por filtración y se secó en horno de vacío a 60ºC, después se suspendieron en DIPE/CH_{3}OH. La suspensión se volvió a cristalizar en diglima (dietilénglicoldimetil éter) y se recogieron los sólidos resultantes. Rendimiento: 4,7 g de producto
intermedio 12.
\vskip1.000000\baselineskip
b. Preparación del producto intermedio 13
67
Se agitó una disolución de 2-cloro-5-nitro-N-(fenilmetil)-4-pirimidinamina (0,012 mol), 3-aminobenzamida (0,012 mol) y N,N-dietiletanamina (0,012 mol) en DMF (50 ml) durante 2 horas a 60ºC. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió metanol (10 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 3,3 g de producto intermedio 13 (77%).
c. Preparación del producto intermedio 14
68
Se calentaron y combinaron el producto intermedio 11 (0,0547 mol), 4-aminobenzonitrilo (0,01367 mol) y 1,4-dioxano (30 ml) a 60ºC durante 4 días. Se eliminó el 1,4-dioxano mediante evaporación rotatoria. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a > 10 usando NaOH 1 N. Se añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción, la emulsión resultante se filtró y se lavó el sólido amarillo con cloruro de metileno abundante para dar el producto intermedio 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A6 Preparación del producto intermedio 15
69
Se enfrió una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,038 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) hasta 0ºC y se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,038 mol). Se añadió una disolución de 3-aminobenzamida (0,038 mol) en DMF (30 ml) gota a gota. Después dejó que se calentase la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. El precipitado formado se eliminó por filtración y se lavó. El filtrado se concentró. Rendimiento: 2,7 g de producto intermedio 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A6a
Preparación del producto intermedio 24
70
Se enfrió una disolución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,005 mol) en DMF (25 ml) hasta -60ºC, entonces se añadió lentamente una mezcla de 3-fluorobencenamina (0,005 mol) en DMF (12,5 ml) gota a gota y se agitó la mezcla durante 2 horas a -40º a -60ºC. Se añadió lentamente una mezcla de ácido 4-amino-2-metoxibenzoico (0,005 mol) en DMF (12,5 ml) gota a gota a -50ºC y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadieron H_{2}O y CH_{3}CN, entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío), proporcionando intermedio 24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A7 a. Preparación del producto intermedio 16 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 9 (0,0008 mol) en etanol (40 ml) se hidrogenó con Pt/C al 5% (0,050 g) a modo de catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en DIPE (4% v/v, 0,05 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equiv.), el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 10,5 g de producto intermedio 16 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b. Preparación del producto intermedio 17 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó 720 (0,0127 mol; preparado a partir del producto intermedio 10 (A4a.) según A5a.-A5b.) en DMF (80 ml) a temperatura ambiente con Pd/C al 10% (2 g) a modo de catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en DIPE (4% v/v, 2 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equiv), el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente, proporcionando el producto intermedio 17.
c. Preparación del producto intermedio 18
73
Se combinaron el producto intermedio 14 (0,001 mol), Pd/C al 10% (0,025 g), etanol (20 ml), y NH_{2}-NH_{2} (0,030 mol) para formar una suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se llevó el residuo a THF (20 ml) y metanol (1 ml). Se añadió una segunda porción de NH_{2}-NH_{2} (0,5 g), y se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una tercera porción de NH_{2}-NH_{2} (0,5 ml) y se agitó la reacción durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. Se concentró la muestra mediante evaporación rotatoria sobre gel de sílice (1 g) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage 40S, eluyente: 0,5, 1,2% 10% (de NH_{4}OH en CH_{3}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para dar un sólido. Se realizó la trituración con una variedad de disolventes y las porciones se recombinaron y se purificaron por HPLC preparatoria para dar el sólido final después de que se liofilizaran las fracciones HPLC combinadas. Rendimiento: 0,24 g de producto intermedio 18 (70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A8 Preparación del producto intermedio 19
74
Se agitó a temperatura de reflujo una mezcla de Fe (0,12 mol) en disolución de NH_{4}Cl 0,78 N (70 ml). Se añadió 4-nitro-2-(fenilmetoxi)benzonitrilo (0,047 mol) en porciones pequeñas. La mezcla de reacción resultante se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas, entonces se enfrió, se filtró y el residuo se extrajo en Soxhlet con tolueno. Se evaporó el disolvente del extracto. El residuo se secó a vacío. Rendimiento: 8,2 g del producto intermedio 19 (78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A9 a. Preparación del producto intermedio 25
75
Se añadió una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoilo (18,6 g, 0,10 mol) en acetona (100 ml) gota a gota a una disolución agitada de hidrógeno cloruro de glicinamida (11,1 g, 0,10 mol) y bicarbonato de sodio (16,8 g, 0,20 mol) en agua (50 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 2 horas adicionales, después de lo cual se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró en agua, y se secó a vacío. Rendimiento: 18,2 g de producto intermedio 25 (82%).
b. Preparación del producto intermedio 26
76
Una disolución del producto intermedio 25 (preparado según A9.a) (18,2 g, 0,082 mol) en metanol (250 ml) se agitó sobre Pd/C (al 5%, 2 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celita, y se lavó la celita con metanol. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria, y se trituró el residuo en dietil éter. El residuo se secó a vacío. Rendimiento: 14,4 g de producto intermedio 26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A10 a. Preparación del producto intermedio 27
77
Una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoilo (18,6 g, 0,10 mol) en acetona (100 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de 2-acetilaminoetilamina (11,1 g, 0,10 mol) y bicarbonato de sodio (8,4 g, 0,10 mol) en agua (50 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 2 horas adicionales, después de lo cual se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró en agua, y se secó a vacío. Rendimiento: 14,2 g de producto intermedio 27 (57%).
b. Preparación del producto intermedio 28
78
Se agitó una disolución del producto intermedio 27 (preparado según A10.a) (14,2 g, 0,082 mol) en metanol (250 ml) se sobre Pd/C (al 5%, 2 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de celita, y se lavó la celita con metanol. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria, y se trituró el residuo en dietil éter. El residuo se secó a vacío. Rendimiento: 10,6 g de producto intermedio 28 (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A11 a. Preparación del producto intermedio 29
79
Se agitó una mezcla de 4-nitrobenzaldehído (0,045 mol), 2,2,2-trifluoroetanamina (0,050 mol), HOAc (c.s.p.) y tamices moleculares (c.s.p.) en CH_{2}Cl_{2} (c.s.p.) durante 1 hora a 20ºC, entonces se añadió NaBH(OAc)_{3} (c.s.p.) y se agitó la mezcla de reacción durante 48 horas. La mezcla se filtró sobre celita y se repartió el filtrado entre EtOAc y una disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 10 g de producto intermedio 29.
b. Preparación del producto intermedio 30 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones éster del ácido bis(1,1-dimetiletil)dicarbónico (0,043 mol) a una disolución del producto intermedio 29 (preparado según A11.a) (0,043 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) en un baño de agua-hielo, después se dejó que la mezcla de reacción alcanzase 20ºC y se agitó durante 16 horas. Se añadió más éster del ácido bis(1,1-dimetiletil)dicarbónico (9 g), seguido por N,N-dimetil-4-piridinamina (1 g) y se agitó la mezcla resultante durante 24 horas. Otra vez se añadieron éster del ácido bis(1,1-dimetiletil)dicarbónico (5 g) y N,N-dimetil-4-piridinamina (2 g) extra y después de agitar durante 24 horas, se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió NH_{3}/CH_{3}OH (7 M) (para extinguir el resto de éster del ácido bis(1,1-dimetiletil)dicarbónico) y se lavó la mezcla con una disolución saturada acuosa al 80% de NaHCO_{3}, con H_{2}O y entonces con salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente. Se filtró el residuo sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}) y se recogió el residuo obtenido. Rendimiento: 12 g de producto intermedio 30.
c. Preparación del producto intermedio 31 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto intermedio 30 (preparado según A11.b) (0,036 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C al 10% (2 g) a modo de catalizador en presencia de disolución de tiofeno, al 4% en DIPE (1 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equivalentes), el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 98,5/1,5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 10 g de producto intermedio 31 (91%).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a-1). Preparación del compuesto 1 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,00034 mol) y 3-aminobencenosulfonamida (0,00034 mol) en DMSO (2 ml) durante la noche a 100ºC, después se añadieron H_{2}O y CH_{3}CN y se templó la mezcla de reacción. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 0,032 g de compuesto 1 (p.f. 177ºC).
a-2). Preparación del compuesto 32
83
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,0001 mol) y 6-cloro-3-piridinamina (0,0002 mol) en DMSO (0,5 ml) a 100ºC durante 3 horas y después se enfrió la mezcla de reacción y se purificó adicionalmente por LCMS de fase inversa. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, proporcionando el compuesto 32.
\vskip1.000000\baselineskip
b-1). Preparación del compuesto 2
84
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,001 mol) y 1-(3-aminofenil)etanona (0,002 mol) en 2-metoxietanol (10 ml) y se puso a reflujo durante 16 horas y se enfrió la disolución. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se aclaró con EtOH/DIPE y se secó. Rendimiento: 0,250 g de compuesto 2 (72%, p.f. 220-224ºC). Se evaporó el filtrado y se agitó el residuo en CH_{3}CN/CH_{3}OH (2 ml/2 ml). La mezcla se agitó durante un tiempo, después se eliminó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,098 g de compuesto 2 (28%).
\vskip1.000000\baselineskip
b-2). Preparación del compuesto 287
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 49 86 (preparado según A2a.d)
(0,00028 mol) y 4-fluorobencenamina (0,00055 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) durante la noche a 100ºC y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadieron H_{2}O y CH_{3}CN. Después de la cristalización, el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 0,0739 g de compuesto 287, p.f.: 148ºC).
b-3). Preparación del compuesto 214 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 42 (preparado según A2.c-6) (0,0002 mol) y 3-aminobenzonitrilo (0,0004 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) durante 20 horas a 120ºC y después se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía líquida de alta eficacia. Se recogieron las fracciones de producto puro y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se disolvió en CH_{3}OH y después se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,006 g de compuesto 214.
\vskip1.000000\baselineskip
b-4). Preparación del compuesto 27 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,0005 mol) y 3-amino-a-metilbencenometanol (0,001 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) durante 30 minutos a 80ºC y después se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN; el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,155 g de compuesto 27, (p.f.: 150-154ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b-5). Preparación del compuesto 28 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,0005 mol) y 3-(1-metiletoxi)bencenamina (0,001 mol) en 2-metoxietanol (2 ml, p.a.) durante 30 minutos a 80ºC, después se dejó que se enfriase la mezcla de reacción y secó por soplado en N_{2} hasta 1/2 del volúmen inicial. El concentrado se diluyó con CH_{3}OH (2 ml) y se recristalizó la mezcla. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,134 g de compuesto 28 (74%, p.f.: 142-146ºC).
b-6). Preparación del compuesto 55
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 50 91 (preparado según A2a.d) (0,0005 mol) y 3-aminobenzonitrilo (0,0005 mol) en 2-metoxibencenamina (2 ml) durante 10 horas a 100ºC, después se agitó a 70ºC durante 48 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{3}OH (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente. El precipitado resultante se eliminó por filtración y cristalizó en CH_{3}CN (3 ml), EtOH (2 ml) y en DMF (1 ml). Finalmente, el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,068 g de compuesto 55(40%, p.f.: 228-231ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b-7a). Preparación del compuesto 148 
\vskip1.000000\baselineskip
92
Se agitó una mezcla del producto intermedio 23 (preparado según A2a.d) (0,0003 mol), 3-(metilsulfinil)bencenamina (0,0003 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0003 mol) en 2-propanol (3 ml) durante 16 horas a 80ºC y entonces se evaporó el disolvente. se llevó el residuo a H_{2}O y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó, se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN con una pequeña cantidad de H_{2}O, entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,037 g de compuesto 148 (31%, p.f.: 142-146ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b-7b). Preparación del compuesto 152 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,0005 mol) y 3-(metilsulfinil)bencenamina (0,0005 mol) en 2-metoxietanol (3 ml, p.a.) y se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0005 mol), después se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 80ºC y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente del eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,102 g de compuesto 152 (55%, p.f.: 168-172ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b-8). Preparación del compuesto 297 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (preparado según A2.c-1) (0,00025 mol) y 4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencenamina (0,0005 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) durante 90 minutos a 100ºC y después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta eficacia. Se evaporaron las fracciones deseadas en el Genevac y se disolvió cada fracción residual en CH_{3}OH, entonces se combinaron las fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,0388 g de compuesto 297 (p.f.: 137ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b-9). Preparación del compuesto 313 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 32 96 (preparado según A2a.d) (0,00040 mol) y 1,1-dimetiletil éster del ácido [(4-aminofenil)metil]carbámico (0,00060 mol) en 2-metoxietanol (0,8 ml) calentando ligeramente hasta la disolución completa y después se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 100ºC. Después de que se enfriase, se filtró la mezcla y se lavó con CH_{3}CN y con DIPE. El residuo obtenido se disolvió en 2-metoxietanol templado (c.s.p.) y la disolución se calentó hasta 60ºC. Se añadió HCl, 6M en 2-propanol (0,5 ml) y se dejó enfriar la mezcla resultante hasta 20ºC durante 16 horas mientras que se agitaba. Se evaporó el disolvente y el residuo obtenido se trituró en CH_{3}CN, después el producto deseado se eliminó por filtración, se lavó con CH_{3}CN y con DIPE y se secó durante 16 horas en un horno de vacío, proporcionando compuesto 313.
b-10). Preparación del compuesto 202 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 43 98 (preparado según A2.c-6) (0,0002 mol), N-(3-aminofenil)metano sulfonamida (0,0004 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) se agitó al menos durante la noche a al menos 80ºC y entonces la mezcla en bruto se purificó por cromatografía líquida de alta eficacia. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente (Genevac). Se disolvió el residuo obtenido en CH_{3}OH y entonces se evaporó el disolvente (Genevac), proporcionando el compuesto 202.
\vskip1.000000\baselineskip
b-11). Preparación del compuesto 231 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 44 100 (0,0002 mol) y 3-aminobenzonitrilo (0,0004 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) durante al menos 48 horas a 120ºC y entonces la mezcla en bruto se purificó por cromatografía líquida de alta eficacia. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo obtenido en EtOH y después se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,017 g de compuesto 231.
c). Preparación del compuesto 3
101
Se agitó una mezcla de 4-amino-2-clorobenzonitrilo (0,00034 mol) y NaH (0,00034 mol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió el producto intermedio 6 (0,00034 mol), después se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron H_{2}O y CH_{3}CN y se calentó la mezcla hasta la disolución completa, entonces se agitó a temperatura ambiente durante unas cuantas horas. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 0,0275 g de compuesto 3 (p.f.: >260ºC).
d). Preparación del compuesto 57
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 45 103 (preparado según A2b.c) (0,0002 mol) y 3-amino-bencenosulfonamida (0,0004 mol) en 2-metoxietanol (2 ml) durante 1 hora a 100ºC, después la mezcla de reacción se agitó en CH_{3}CN en ebullición (1 ml) con EtOH (1 ml) y se agitó la mezcla durante la noche. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,043 g de compuesto 57(49%, p.f.: > 250ºC).
e). Preparación del compuesto 249
104
Se agitó una mezcla del producto intermedio 23 (preparado según A2a.d) (0,0002 mol), ácido 4-amino-2-metilbenzoico (0,0004 mol) y 2,6-dimetilpiridina (0,0006 mol) en DMF, p.a. (2 ml) durante 20 horas a 60ºC y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta eficacia y después se recogieron las fracciones deseadas. Se evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó en H_{2}O, después el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,011 g de compuesto 249.
Ejemplo B2 a. Preparación del compuesto 4
105
El producto intermedio 17 (preparado según A7.b) (0,0127 mol) en HCl 6N (50 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota nitrito de sodio (0,015 mol) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas; entonces se neutralizó con una disolución de NaOH. El precipitado formado se eliminó por filtración, se lavó y se secó. Esta fracción se disolvió en MeOH/HCl/H_{2}O. El precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se purificó por cromatografía líquida de alta eficacia sobre hiperpreparación C18 BDS (eluyente: (0,5% de NH_{4}OAc en H_{2}O/CH_{3}CN)/MeOH/CH_{3}CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío; 50ºC). Rendimiento: 0,22 g de compuesto 4.
\vskip1.000000\baselineskip
b. Preparación del compuesto 5 
\vskip1.000000\baselineskip
106
Se añadió nitrito de sodio (0,00290 mol) al producto intermedio 18 (preparado según A7.c) (0,00290 mol) en HCl concentrado (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La muestra se enfrió en un baño de hielo y se trató con base libre con NaOH sólido. Se recogió un sólido se recogió por filtración. Este sólido se secó con aire durante 2,5 días. Se adsorbió la muestra sobre gel de sílice (2,0 g) y se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40 M, eluyente 10%, 50%, 60% de EtOAc en hexanos). Las fracciones deseadas se evaporaron de forma rotativa hasta un sólido que se secó a temperatura ambiente a vacío durante 18 horas para proporcionar 0,56 g de compuesto 5 (54%).
\vskip1.000000\baselineskip
c. Preparación del compuesto 6 
\vskip1.000000\baselineskip
107
Se agitó el producto intermedio 16 (preparado según A7.a) (0,0008 mol) en HCl 6N (10 ml) y ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (0,0010 mol) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con H_{2}O, con CH_{3}OH y con DIPE y después se secó. Rendimiento: 0,184 g de compuesto 6 (62%, p.f.: 228-232ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
d-1. Preparación del compuesto 46
108 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 46 109 (preparado según A7.a) (0,00022 mol) se suspendió en HOAc (5 ml). Se añadió HCl, 6N (1,1 ml; 30 equiv.) y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió lentamente una disolución de NaNO_{2} (0,000275 mol; 1,25 equiv.) en H_{2}O (0,5 ml), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC, después durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla. El residuo se trituró en agua y algo de 2-propanona, se filtró, se lavó con agua en el embudo, entonces se secó. Rendimiento: 0,060 g de compuesto 46 (64%).
\vskip1.000000\baselineskip
d-2). Preparación del compuesto 7
110 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 6N (0,144 mol) a una disolución del producto intermedio 47 111 (preparado según A7) (0,0048 mol) en ácido acético (24 ml) y la suspensión espesa resultante se enfrió hasta 0ºC, después se añadió lentamente una disolución de NaNO_{2} (0,006 mol) en H_{2}O (6 ml) gota a gota. En la mitad de la extracción, se añadieron ácido acético extra (10 ml) y H_{2}O (10 ml). Otra vez, se añadió ácido acético extra (70 ml) y después de que se completó la adición de la disolución de NaNO_{2}, se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se eliminaron por filtración y se lavó con H_{2}O, después se trituró en el embudo en 2-propanona/H_{2}O y se lavó otra vez con H_{2}O. El sólido en bruto (sal-HCl) se disolvió en DMF y se añadió una disolución saturada de NH_{4}OH (1 ml) para alcalinizar la disolución. Se añadió H_{2}O y el precipitado resultante se eliminó por filtración, entonces se lavó con H_{2}O y se secó (a vacío). Rendimiento: 1,67 g de compuesto 7 (90%, p.f.: 212-213ºC).
e). Preparación del compuesto 298 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 1N (0,00027 mol) a una disolución del producto intermedio 48 113 (preparado según A2a.b) (0,00027 mol) en ácido acético (2,7 ml), entonces se añadió gota a gota una mezcla de NaNO_{2} (0,0003 mol) en H_{2}O (0,30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna Biotage (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se suspendió en DIPE, se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío). Rendimiento: 0,0020 g de compuesto 298 (p.f.: 232ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B3 Preparación del compuesto 8 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar una mezcla del compuesto 7 (preparado según B2.d-2) (0,00052 mol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,025 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,033 g) y Zn + Zn (CN)_{2} (0,012 g + 0,105 g) en DMA (10 ml) según el siguiente procedimiento. La mezcla de reacción se hizo reaccionar en un microondas durante 15 minutos a 150ºC, entonces la mezcla se filtró sobre dicalita y se lavó totalmente con DMF. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó en CH_{3}CN. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Esta fracción se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE/CH_{3}CN (1/1), entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,127 g de compuesto 8 (73%, p.f.: 228-230ºC).
\newpage
Ejemplo B4 a). Preparación del compuesto 9
115
Se agitó una mezcla de compuesto 7 (preparado según B2.d-2) (0,0013 mol), éster del ácido etil 2-propenoico (0,025 mol), Pd(OAc)_{2} (0,0002 mol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,0004 mol) en Et_{3}N (3 ml) y THF (100 ml) durante 16 horas en autoclave a 125ºC, se evaporó el disolvente y el residuo se agitó en CH_{3}CN en ebullición. El precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,374 g de compuesto 9 (71%, p.f.: 214-218,1ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b). Preparación del compuesto 10 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto 9 (preparado según B4.a) (0,001 mol) y NaOH (1 N) (0,015 mol) en THF, p.a. (35 ml) durante 20 horas a temperatura ambiente, después se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a 60ºC y la disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente orgánico (THF), se diluyó el concentrado acuoso con H_{2}O (20 ml) y se neutralizó con HCl (15 ml, 1 N). La mezcla se agitó durante unas cuantas horas y el precipitado resultante se eliminó por filtración. Esta fracción se suspendió en H_{2}O/DMSO y se añadió NaOH (10 ml, 1 N), después se calentó la mezcla hasta la disolución completa, se filtró sobre un filtro de papel plegado y se enfrió. El residuo se lavó 5 veces con EtOAc y se neutralizó la fase acuosa con HCl (10 ml, 1 N). La mezcla se agitó durante la noche, después el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó (a vacío). Rendimiento: 0,202 g de compuesto 10 (54%, p.f.: > 250ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B5 a). Preparación del compuesto 12 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 118 (compuesto 11 y preparado según B1.b-2) (0,00019 mol) en HCl 12 N (2 ml) y etanol (3 ml) durante 2 horas a 90ºC, después se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH, el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,027 g de compuesto 12 (p.f.: 224ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
b). Preparación del compuesto 305 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el compuesto 302 (preparado según Bl.b-2) (0,0002 mol) a 2-metoxietanol (3 ml) y se calentó hasta la disolución completa, después se añadió HCl/2-propanol (unas cuantas gotas) a la disolución y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC. Después de que se agitara durante la noche a temperatura ambiente, se añadió H_{2}O con unas cuantas gotas de NaOH 1 M. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (a vacío), proporcionando compuesto 305 (p.f.: 157ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B6 Preparación del compuesto 69 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de compuesto 62 (preparado según B1.b-2) (0,0003 mol) en DMF, p.a. (5 ml) y se añadió NaH (60%) (0,0003 mol) en N_{2}, después se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió una mezcla de 3-bromo-1-propeno (0,0003 mol) en DMF, p.a (1 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, entonces la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE con una pequeña cantidad de CH_{3}CN y el precipitado resultante se eliminó por filtración, entonces se secó. Se evaporó el filtrado y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH, entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,067 g de compuesto 69 (50%, p.f.: 158-162ºC).
Ejemplo B7 Preparación del compuesto 279 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de compuesto 270 (preparado según B1.b-1) (0,00015 mol) en 2-propanol/HCl (6 M) (1 ml) y se agitó dioxano/HCl (4 M) (3 ml) durante 20 horas a temperatura ambiente, entonces el precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto 279.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B8 Preparación del compuesto 322 y 323 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó el compuesto 295 (preparado según B5.b) a (una cantidad mínima de agua)/CH_{3}OH/KOAc. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con NaHCO_{3} al 80%/H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente para dar residuo libre de base A*. Se hidrogenó una mezcla de A* (0,000388 mol) y poli(oximetileno) (0,2 g) en metanol (50 ml) a 50ºC durante 16 horas con Pd/C al 10% (0,1 g) a modo de catalizador en presencia de disolución de tiofeno, al 4% en DIPE (0,1 ml). Después de la captación de H_{2} (2 equivalentes), se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con una disolución saturada al 80% de Na_{2}CO_{3} (acuosa), entonces se secó (MgSO_{4}) y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho Redisep. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en CH_{3}CN/DIPE y se recogieron las fracciones deseadas. Rendimiento: Fracción 1: final compuesto 323 (p.f.: 192-196ºC). Rendimiento: Fracción 2: 0,061 g de final compuesto 322 (39%).
Ejemplo B9 Preparación del compuesto 76 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto 74 (preparado según B1.b-1) (0,00016 mol) y NaOH (1 N, p.a.) (0,0005 mol) in dioxano, p.a. (3,5 ml) y DMSO, p.a. (0,5 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó, entonces el residuo se agitó en H_{2}O y se neutralizó la mezcla con HCl (1N, 0,5 ml). El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,013 g de compuesto 76 (20%, p.f.: > 260ºC).
La tabla 1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156 
\newpage
C. Datos analíticos
Se registró la masa de los compuestos con LCMS (cromatografía líquida y espectrometría de masas). Se usaron dos métodos que se describen a continuación. Los datos están recogidos en las tablas 2 y 3 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de LCMS Método BM001
Se proporcionó el gradiente de HPLC mediante un sistema Waters 600 con un calentador de columna fijado a 45ºC. Se dividió el flujo de la columna hacia un detector por red de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-Micromass LCT con una fuente de ionización por electrospray que se hizo funcionar en modo de ionización positivo. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/minuto. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A un 95% de acetato de amonio 25 mM + un 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para desarrollar una condición de gradiente desde el 100% de A hasta el 35% de B y el 35% de C en 3 minutos, hasta el 50% de B y el 50% de C en 3,5 minutos, hasta el 100% de B en 0,5 minutos, el 100% de B durante 1 minuto y volver a equilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. Se adquirieron los espectros de masas barriendo desde 100 hasta 1200. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 120ºC. Se uso nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass Mass Lynx-Openlynx.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Pico original de LCMS y valores de tiempo de retención
157
158
Método B1001
Se proporcionó el gradiente de HPLC mediante un sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna fijado a 40ºC. Se dividió el flujo de la columna hacia un detector por red de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electrospray que se hizo funcionar en modo de ionización positivo y negativo. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/minuto. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% un de acetato de amonio 25 mM + un 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para desarrollar una condición de gradiente desde el 100% de A hasta el 50% de B y el 50% de C en 6,5 minutos, hasta el 100% de B en 1 minuto, el 100% de B durante 1 minuto y volver a equilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul.
Se adquirieron los espectros de masas barriendo desde 100 hasta 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140ºC. Se uso nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass Mass Lynx-Openlynx.
TABLA 3 Pico original de LCMS y valores de tiempo de retención
160
D. Ejemplo farmacológico
Se examinó la actividad farmacológica de los presentes compuestos usando la siguiente prueba.
Se realizaron ensayos GSK3beta a temperatura ambiente en un volumen de reacción de 100 \mul de Tris 25 mM (pH 7,4) que contenía MgCl_{2}.6H_{2}O 10 mM, DDT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, glicerol al 5% y que contenía GSK3\beta 5,7 ng/\mul, péptido CREB fosforilado biotinilado 5 \muM, ATP 1 \muM, ATP-P^{33} 0,85 \muCi/ml y una cantidad adecuada de un compuesto de prueba de fórmula (I). Tras una hora, se terminó la reacción añadiendo 70 \mul de mezcla de parada (ATP 0,1 mM, perla de PVT SPA recubierta con estreptavidina 5 mg/ml de pH 11,0). Se dejaron sedimentar las perlas a las que se unió el péptido CREB fosforilado durante la noche y se contó la radioactividad de las perlas en un contador de centelleo de placas de microtitulación y se comparó con los resultados obtenidos en un experimento control (sin la presencia de un compuesto de prueba) con el fin de determinar el porcentaje de inhibición de GSK3\beta. El valor de CI_{50}, es decir, la concentración (M) del compuesto de prueba a la que se inhibe el 50% de GSK3\beta, se calculó a partir de la curva dosis-respuesta obtenida realizando el ensayo de GSK3\beta descrito anteriormente en presencia de diferentes cantidades del compuesto de prueba.
Se realizó el ensayo GSK3alfa del mismo modo que se describió anteriormente para el ensayo GSK3beta excepto por la concentración de GSK3alfa que es de 0,25 ng/\mul.
La tabla 4 enumera intervalos (concretamente, pCI_{50} > 8; pCI_{50} que oscila entre 7 y 8; pCI_{50} < 7) de valores de pCI_{50} (-log CI_{50} (M)) obtenidos en la prueba descrita anteriormente para los presentes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
162
163
164
165
166
167
168
169
170

Claims (19)

1. Compuesto de fórmula
171
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
el anillo A representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo;
R^{1} representa hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-carboniloxilo; o alquil C_{1-6}-oxialquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo;
X representa un enlace directo; -(CH_{2})_{n3}- o -(CH_{2})_{n4}-X_{1a}-X_{1b}-;
representando n_{3} un número entero con un valor de 1, 2, 3 ó 4;
representando n_{4} un número entero con un valor de 1 ó 2;
representando X_{1a} O, C(=O) o NR^{5}; y
representando X_{1b} un enlace directo o alquilo C_{1-2};
R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula
172
en la que -B-C- representa un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-1);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-2);
-X_{1}-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
(b-3);
-X_{1}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-X_{1}-
(b-4);
-X_{1}-(CH_{2})_{n}.-CH=CH-
(b-5);
-CH=N-X_{1}-
(b-6);
representando X_{1} O o NR^{5};
representando n un número entero con un valor de 0, 1, 2 ó 3;
representando n' un número entero con un valor de 0 ó 1;
en la que dicho sustituyente R^{2}, cuando sea posible, puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihalo-alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7},
-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)_{n}R^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=C)-NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=C)_{n1}-R^{8}; -NR^{5}-S(=C)_{n1}-R^{8}; -S-CN; -NR^{5}-CN; ariloxilo; ariltio; arilcarbonilo; arilalquilo C_{1-4}; arilalquiloxilo C_{1-4}; un heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9}; o
173
representando n2 un número entero con un valor de 0, 1, 2, 3 ó 4;
representando X_{2} O, NR^{5} o un enlace directo;
representando X_{3} O, CH_{2}, CHOH, CH-N(R^{5})_{2}, NR^{5} o N-C(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, (=O)-NR^{6b}R^{7b}, NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a};
alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}7b, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquil C_{1-6}tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihalo-alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; ariloxilo; ariltio; arilcarbonilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)-NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8a}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{10}R^{11}, -C(=O)-NR^{10}R^{11}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}, -S(=O)_{n1}-R^{12} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{10}R^{11}, -C(=O)-NR^{10}R^{11}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}, -S(=O)_{n1}-R^{12} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; polihaloalquilo C_{1-3}; alquiloxilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-3}; alquil C_{1-4}-tio; polihaloalquil C_{1-3}-tio; alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; alquil C_{1-4}-carboniloxilo; alquil C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-4}-carbonilo; nitro; ciano; carboxilo; NR^{10}R^{11}; C(=O)_{n}R^{10}R^{11}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{10}R^{11}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{12}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{12}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{5} representa hidrógeno; alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};
R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4} o carboxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; cicloalquil C_{3-7}-carbonilo; adamantanilcarbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, polihalo-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a}, C(=O)_{n}R^{6a}R^{7a} o 174
representando X_{4} O, CH_{2}, CHOH, CH-N(R^{5})_{2}, NR^{5} o N-C(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{6a} y R^{7a} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-4}; alquil C_{1-4}-carbonilo o un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N;
R^{6b} y R^{7b} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-4} o carboxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; cicloalquil C_{3-7}-carbonilo; adamantanilcarbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6c}R^{7c} o C(=O)_{n}R^{6c}R^{7c};
R^{6c} y R^{7c} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-4} o alquil C_{1-4}-carbonilo;
R^{8} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxilo; polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6}R^{7};
R^{8a} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxilo; polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6b}R^{7b};
R^{9} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7} -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)_{n}R^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8};
-NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{10} y R^{11} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; o alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-;
R^{12} representa alquilo C_{1-4} o NR^{10}R^{11};
n1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} o polihaloalquiloxilo C_{1-6}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X representa un enlace directo; -(CH_{2})_{n3}- o -(CH_{2})_{n4}-X_{a}-X_{b}-;
representando n3 un número entero con un valor de 1, 2, 3 ó 4;
representando n4 un número entero con un valor de 1 ó 2;
representando X_{a} O ó NR^{5}; y
representando X_{b} un enlace directo o alquilo C_{1-2};
R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo o un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; o un radical de fórmula
175
en la que -B-C- representa un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-1);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(b-2);
-X_{1}-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
(b-3);
-X_{1}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-X_{1}-
(b-4);
-X_{1}-(CH_{2})_{n'}-CH=CH-
(b-5);
representando X_{1} O o NR^{5};
representando n un número entero con un valor de 0, 1, 2 ó 3;
representando n' un número entero con un valor de 0 ó 1;
en la que dicho sustituyente R^{2}, cuando sea posible, puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6}R^{7}; C(=O)_{n}R^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; -S-CN; -NR^{5}-CN; ariloxilo; ariltio; arilcarbonilo; arilalquilo C_{1-4}; arilalquiloxilo C_{1-4}; un heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9}; o 176
representando n2 un número entero con un valor de 0, 1, 2, 3 ó 4;
representando X_{2} O, NR^{5} o un enlace directo;
representando X_{3} O o NR^{5};
R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6b}R^{7b}, -C(=O)-NR^{6b}R^{7b},
-NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}, -S(=O)_{n1}-R^{8a} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; polihaloalquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con carboxilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-tio; polihaloalquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carboniloxilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; polihaloalquil C_{1-6}-carbonilo; nitro; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b};
C(=O)_{n}R^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}-R^{8a}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8a}; -S-CN; o -NR^{5}-CN;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a}, C(=O)NR^{6a}R^{7a} o 177 representando X_{4} O o NR^{5};
R^{6a} y R^{7a} representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-4}; alquil C_{1-4}-carbonilo o un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N;
R^{6b} y R^{7b} representan cada uno independientemente hidrógeno; ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con alquil C_{1-4}-NR^{5}-; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6a}R^{7a} o C(=O)NR^{6a}R^{7a};
R^{8} representa alquilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6}R^{7};
R^{8a} representa alquilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4} o NR^{6b}R^{7b}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A representa fenilo o piridilo; R^{1} representa hidrógeno; X representa un enlace directo o -(CH_{2})_{n3}-; R^{2} representa fenilo o un radical de fórmula (b-4), en la que dicho R^{2} puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, en particular 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7}, alquiloxilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-6}; ciano; carboxilo; C(=O)NR^{6}R^{7}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; arilalquiloxilo C_{1-4}; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9}; R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6b}R^{7b} o C(=O)NR^{6b} R^{7b}; alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo o alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4}; alquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)NR^{6b}R^{7b}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; -S(=O)_{n1}, -R^{8}; -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; o -S-CN;
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6}; ciano; hidroxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxilo C_{1-6}; carboxilo; o NR^{6}R^{7}.
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 3, en el que el anillo A representa fenilo o piridilo; R^{1} representa hidrógeno; X representa un enlace directo; R^{2} representa fenilo en la que dicho R^{2} puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, en particular 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7}, alquiloxilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-6}; C(=O)NR^{6}R^{7}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y estando dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de R^{9}; R^{3} representa halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, NR^{6b}R^{7b} o C(=O)NR^{6b}R^{7b}; alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo o alquiloxi C_{1-4}-carbonilo; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con alquiloxilo C_{1-4} o NR^{6b}R^{7b}; alquil C_{1-6}-tio; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; ciano; carboxilo; NR^{6b}R^{7b}; C(=O)NR^{6b}R^{7b}; -S(=O)_{n1}-R^{8}; -NR^{5}-C(=O)-R^{5}; o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; R^{4} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6}; hidroxilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquiloxilo C_{1-6}; carboxilo; o NR^{6}R^{7}.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sustituyente R^{3} está unido al anillo A en posición meta en comparación con el grupo de unión NR^{1}.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sustituyente R^{3} está unido al anillo A en posición para en comparación con el grupo de unión NR^{1}.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} representa NR^{6b}R^{7b}.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X representa un enlace directo.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 8, en el que R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula (a-1) en la que dicho sustituyente R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno con NR^{6}R^{7}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6}R^{7}; o NR^{6}R^{7}.
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 8 ó 9, en el que R^{3} representa alquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, sustituido cada uno con NR^{6b}R^{7b}; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; alquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; polihaloalquiloxilo C_{1-6} sustituido con NR^{6b}R^{7b}; o NR^{6b}R^{7b}.
11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 7, 8 ó 10, en el que R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N; benzoxazolilo o un radical de fórmula (a-1), en la que dicho sustituyente R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno; polihaloalquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}; polihalo-alquiloxilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, carboxilo, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}alquiloxilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo , alquil C_{1-4}-carboniloxilo, NR^{6}R^{7}, -C(=O)-NR^{6}R^{7}, -NR^{5}-C(=O)-NR^{6}R^{7}, -S(=O)_{n1}-R^{8} o -NR^{5}-S(=O)_{n1}-R^{8}.
\newpage
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
178
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como una medicina,
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por GSK3.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastorno bipolar (en particular depresión maniaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada con la enfermedad de Parkinson), degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con marañas, demencia con marañas y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades priónicas con marañas, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de granos argirófilos, panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) (complicación tardía de las infecciones víricas en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, depresión, cáncer, trastornos dermatológicos, neuroprotección, esquizofrenia, dolor.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación 14, para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; diabetes; cáncer; enfermedades inflamatorias; trastorno bipolar; depresión; dolor.
17. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
18. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizada porque se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a) ciclar un producto intermedio de fórmula (II) en presencia de una sal de nitrito, un disolvente adecuado, y un ácido adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A, R^{1} a R^{4} y X son tal como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
b) ciclar un producto intermedio de fórmula (II-a) en presencia de una sal de nitrito, un disolvente adecuado, y un ácido adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A, R^{1} a R^{3} y X son tal como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
c) ciclar un producto intermedio de fórmula (II-b) en presencia de una sal de nitrito, un disolvente adecuado, y un ácido adecuado,
181
en la que el anillo A, R^{1}, R^{3}, R^{4} y X son tal como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado,
182
en la que el anillo A, R^{1} a R^{4} y X son tal como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (III') con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
183
o, si se desea, convertir compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido no tóxica, terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica, terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de los mismos.
ES04766189T 2003-07-16 2004-07-12 Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3. Expired - Lifetime ES2290754T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0350310 2003-07-16
WOPCT/EP03/50310 2003-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290754T3 true ES2290754T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=34112425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04766189T Expired - Lifetime ES2290754T3 (es) 2003-07-16 2004-07-12 Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7560458B2 (es)
EP (1) EP1658292B1 (es)
JP (1) JP2009514782A (es)
KR (1) KR20060120393A (es)
CN (1) CN100404536C (es)
AP (1) AP2006003486A0 (es)
AR (1) AR045698A1 (es)
AT (1) ATE370142T1 (es)
AU (1) AU2004260738B2 (es)
BR (1) BRPI0412596A (es)
CA (1) CA2531333A1 (es)
DE (1) DE602004008303T2 (es)
DK (1) DK1658292T3 (es)
EA (1) EA010109B1 (es)
ES (1) ES2290754T3 (es)
IL (1) IL173139A (es)
JO (1) JO2460B1 (es)
MX (1) MXPA06000540A (es)
NO (1) NO20060678L (es)
NZ (1) NZ545058A (es)
PA (1) PA8607001A1 (es)
PL (1) PL1658292T3 (es)
PT (1) PT1658292E (es)
TW (1) TW200524935A (es)
WO (1) WO2005012307A1 (es)
ZA (1) ZA200600385B (es)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
AU2004260738B2 (en) * 2003-07-16 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
PT1660458E (pt) * 2003-08-15 2012-04-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
MXPA06002997A (es) * 2003-09-18 2007-02-08 Conforma Therapeutics Corp Novedosos compuestos heterociclicos como inhibidores- hsp90.
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
US7563781B2 (en) 2005-01-14 2009-07-21 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyrimidine derivatives
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
US7968536B2 (en) * 2007-06-29 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as RAF kinase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
ES2655264T3 (es) * 2012-01-28 2018-02-19 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
AU2014224975B2 (en) * 2013-03-05 2017-09-14 Merck Patent Gmbh Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
WO2014180524A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
US10414768B2 (en) * 2014-12-05 2019-09-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
WO2017035528A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Nantneuro, Llc Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau
WO2017156527A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
EP3920885A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
WO2025104079A1 (en) * 2023-11-17 2025-05-22 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Salicylic acid and picolinic acid derivatives as inhibitors of energy coupling factor (ecf) transporters for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5962594A (ja) * 1982-09-30 1984-04-10 Ss Pharmaceut Co Ltd ３，５―ジ置換―トリアゾロピリミジン誘導体
US20020040031A1 (en) * 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for prevention of accumulation of amyloid beta peptide in the central nervous system
US6737085B2 (en) * 2000-11-01 2004-05-18 Tokiwa Phytochemical Co., Ltd. Apocynum venetum extract for use as antidepressant
AU2002222293A1 (en) * 2000-12-19 2002-07-01 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrazolo(3,4-c)pyridines as gsk-3 inhibitors
AU2004260738B2 (en) * 2003-07-16 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2531333A1 (en) 2005-02-10
CN1823068A (zh) 2006-08-23
AP2006003486A0 (en) 2006-02-28
US7560458B2 (en) 2009-07-14
TW200524935A (en) 2005-08-01
IL173139A (en) 2010-04-29
DE602004008303T2 (de) 2008-05-08
DE602004008303D1 (de) 2007-09-27
EP1658292A1 (en) 2006-05-24
NO20060678L (no) 2006-02-10
NZ545058A (en) 2008-05-30
US20090036471A1 (en) 2009-02-05
JO2460B1 (en) 2009-01-20
EP1658292B1 (en) 2007-08-15
MXPA06000540A (es) 2006-03-30
KR20060120393A (ko) 2006-11-27
CN100404536C (zh) 2008-07-23
ZA200600385B (en) 2007-05-30
AU2004260738A1 (en) 2005-02-10
ATE370142T1 (de) 2007-09-15
JP2009514782A (ja) 2009-04-09
PA8607001A1 (es) 2005-05-10
AR045698A1 (es) 2005-11-09
BRPI0412596A (pt) 2006-09-19
AU2004260738B2 (en) 2009-07-16
PT1658292E (pt) 2007-10-25
WO2005012307A1 (en) 2005-02-10
IL173139A0 (en) 2006-06-11
PL1658292T3 (pl) 2008-01-31
US20060205721A1 (en) 2006-09-14
EA200600258A1 (ru) 2006-06-30
EA010109B1 (ru) 2008-06-30
DK1658292T3 (da) 2007-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2290754T3 (es) Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3.
ES2317031T3 (es) Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno-sintasa-quinasa 3.
ES2588238T3 (es) Derivados de pirazolopirimidin-4,6-diona y su uso como producto farmacéutico
JP6473133B2 (ja) Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
CN101970444A (zh) 有机化合物
BRPI0910690B1 (pt) derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
AU2014400628A1 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
AU2020386189A1 (en) Adenosine receptor antagonist compounds
CN119403803A (zh) Parg抑制剂
CN105916858B (zh) 稠合咪唑基衍生物、其制备和作为药物的用途
US20100160349A1 (en) Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
AU2004260739B2 (en) Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
HK1155905A (en) Organic compounds