JPS5962594A - ３，５―ジ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３．５〜ジ置換−トリアゾロピリミジン
誘導体、更に詳細には、次の一般式（Ｉ）（式中、１ｔ
は・・ロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、フェノ
キシ基、置換アミン基又はベンジルチオ基を示す） で表わされる３、５−ジ置換−トリアゾロピリミジン誘
導体およびその製造法に関する。

従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、８−アザ
グアニンが抗腫瘍作用を有することが知られている。然
しなから、５−置換−３−フェニル−３Ｈ−１，２，３
−）リアゾロ［４，５−ｄ）ピリミジン誘導体について
は、（Ｉ）式中、Ｒがアミノ基で表わされる化合物が知
られている（　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

ａｎｄ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　９．　４　６　
−　６　７　　（１９５７）　’：１のみであり、しか
もそれらの抗＋ｈｖ瘍作用については全く知られていな
い。

そこで本発明者は、一連の５−置＠−３−フェニル−３
１−（−１，２，３−１−リアゾロピリミジン誘導体を
合成し、その抗）ｍ瘍作用を検討した結果、上記公知化
合物はほとんど抗腫瘍作用を示さないが、（１１式で表
わされる新規化合物が優れた抗腫瘍作用を有することを
見い出し本発明を完成した。

すなわち、本発明の第一の目的は、優れた抗腫瘍作用を
有する新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピリミジン誘
導体（Ｉ）を提供せんとするにあろうまた、本発明の他
の目的は、新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピリミジ
ン誘導体（［）を製造する方法を提供せんとするにある
。

本発明の３．５−ジ置換−トリアゾロピリミジン誘導体
は、Ｒの種類により次の（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に大別で
きる。

１式中、Ｘはハロゲン原子を示す） （式中、Ｉｔ’は水酸基、低級アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換アミン基又はベンジルチオ基を示す） 本発明の化合物ｆｉｂ）の置換基Ｗにおいて、低級アル
コキシ基としてはメトキシ、エトキシ基等が、廿た置換
アミン基としてはメチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメ
チルアミノ、ピロリジノあるいはアニリノ基等が挙げら
れる。

本発明の化合物であり、咬た化合物（Ｉｂ）の原料でも
ある化合物（ｌａ）は、次の一般式（［Ｖ）（式中、Ｘ
は前記と同じ） で表わされる公知化合物（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
。

Ｐｅｒｋｉｎ　［、１９７４、１９７０）を適当な触媒
、例えばラネーニッケル等の存在下接触還元し、次いで
亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸イソアミル等でジアゾ
化し、閉環することにより容易に製造される。

本発明の化合物（ｉｂ）は、例えば次の一般式に従って
、化合物（Ｉａ）に一般式（Ｉ）で表わされる化合物を
１ズ応させることによって製造される。

（Ｉａ）　　　　　　　（ｌｉｔ）　　　　　　　　（
Ｉｂ）本反応は、化合物［ａ）　１モルに対し、化合物
（ＩＩ）を１〜数モル用いて、無溶媒あるいは適当な溶
媒中で行なわれる。なお、化合物（ＩＩＤがアルコール
類、メルカプタン類あるいは活性メチレン化合物の場合
には、適当な塩基を１〜ｆｉ、モル用いて反応を行なう
のが好−止しい。溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノールごＰγのアルコール類、ｌ’Ｊ　、　Ｎ−ジメ
ヂルボルムアミド等のアミド類あるいはベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素が使用される。

反応は水冷下又は水浴上で加温しながら数分乃至ｃｉ時
時間外われる。

反応後溶媒な留去ないし吸引Ｐ越し、そのま°ま、（プ
るい６１１．１１（当な溶媒で抽出した後溶媒を留去し
てか１−）７：ｆｃ、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、石油ベンジン、ローへキサン。石？
＋Ｉ＋Ｊ二一テノ／、インプロピルエーテル等の溶媒が
ら再Ｎ、１、晶（−て’１−ｊｒ製すれば目的化合′吻
（ｌｂ）が得られる。

１．１１丁これンよ必ソンテ応じ、通常のカラムクロマ
トグラフ−イーで史に精製することができる。

次に斯くしＣ得られる本発明化合物の代表的なものにつ
いて抗＋＋Ｉ＋を瘍作用を試験した結果を示す。

ＩＲＣ雄性マヮス（５週令）を１群８四とし、１匹あた
りＳａｒｃｏｍａ　１８０腹水癌細胞５×１０θ個を腹
腔内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す用量
を０．５憾ＣＭ　Ｃ含有生理食塩液に懸濁し、移植後２
４時間後より、１日１回、合剖６回腹腔内に投与した。

薬理作用は次式により延命率を求め評価した。

結果は第１表に示すとおりである。

第１表 ＊実施例中に表示した。

第１表から明らかな如く、本発明化合物には上記の癌δ
ｉ１１胞を移植されたマウスにおいて、延命効果がある
ことが認められた。

次に本発明の実施例を挙げて、説明する。

実施例１ ４−アニリノ−２−クロル−５−二トロビリミジ７１０
ｇをエタノール３０ｒｎｌに溶解し、ｗ−２゛ラネーニ
ッケル１．０！９−を加え常温常圧にて接触還元する　
（水素哨費吐３００−３５０　ｍｌ　）ｊ秋媒をｉ）：
ｉ過し、ｒ液を減圧留去する。残渣を２ＮＩＭ酸２ｍ、
ｌ、水５　ｍ、ｌ　、酢酸５・ｄに溶解し氷冷する。こ
れに能硝酸ナトリウム０．１６　ｇ−の水２ゴ水溶液を
１５分を要して滴下し、史に水冷下３０分撹拌する。

次いで室温で１時間１″６１．拌し、析出する結晶を吸
引Ｐ　’３Ｍし、水洗後風乾する。ベンゼン−石油ベン
ジンの混液より（）１結晶すると無色針状晶の５−クロ
ル−３−フェニル−３Ｈ−１，２，３−）リアゾロ（４
，５−（１’：ｌピリミジン（化合物番号１）が０，４
８１−（収率５２チ）得られる。

実施例２ ５−クロル−３−フェニル−３Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン（化合物番号１）０、３
０９−をメタノール３０ｒｎｌに溶解し、炭酸カリウム
０．３０７を加え４時間室温で攪拌するつ次いでメタノ
ールを留去し、残渣を水洗し、風乾する。

インプロピルエーテルより再結晶すると、無色針状晶の
５−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−１，２゜３−トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（化合物番号２）が０
．１．７　ｙ−（収率５８チ）得られる。

実施例３ ５−クロル−３−フェニル−３Ｊ（−１，２，３−トリ
アゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン（化合物番号１）０．
１０￥をエタノール２０ゴに溶解し、フェノール０．１
．２　’、炭酸カリウム０．１０Ｐ加え８時間室温で撹
拌するっ溶媒を留去し、水洗したのち風乾し、ベンゼン
−ｎ−ヘキサンの混液より再結晶す／）　ト無色針状晶
の５−フェノキシ−３−フェニル−３１−１−１，２，
３−１−リアゾロ［４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番
号３）が０．０６ｙ−Ｃ収率４８％）得られる。

実施例４ ５−クロルー：３−フェニルー：うＮ　−１２，３−ト
リアゾｏ［Ｉ４．５−ｄ］ピリミジン（化合物番号１）
０、　］　Ｏゾなジメチルホルムアミド３ｍ／！に溶ト
ｙトシ、４０チメチルアミン水溶液０５Ｍ加え、５０℃
で３０分加温する。氷水で希釈１．析出する結晶を吸引
ｉ１過し、水洗したのち風乾する。ベンゼンより再結晶
すると無色針状晶の５−メチルアミノ−３−フェニル−
３Ｈ−１，、２，３−トリアゾロＩ！、５−ｄ〕ピリミ
ジン（化合物１４号４）が０．０８　Ｖ−（収率８２％
）得られる。

実施例５ ５−クロル−３−フェニル−３８−１，２，３−）リア
ゾロ［４，５−ｄ）ピリミジン（化合物番号１）０、０
５　Ｌｌ−をジメチルホルムアミド３　ｍｌに溶解し、
アニリ７０．５　ｍｌ加え実施例４と同様に処理しクロ
ロホルムより再結晶すると無色微細針状晶の５−アニリ
ノ−３−フェニル−３１１−１，２，３−）リアゾロ（
４，５−ｄ）ピリミジン（化合物番号５）が０．０５５
１収率８０チ）得ら才する。

実施例 ５−クロル−３−フェニル−３１−１−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（化合物番号１）０
．２５５’＆エタノール３０　ｒｎｌ　Ｋ　（容′Ｐ宵
し、ベンジルメルカプタン０．２０７炭酸カリウム０．
３０９−加え８時間室温で攪拌する。ｊ３過し、ｔ４液
を減圧留去する１、析出する結晶？クロロホルムで抽出
し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、次いで水で洗
浄したのら無水硫酸ナトリウムで・乾燥する。クロロホ
ルムを留去し、残渣をベンゼンより再結晶すると無色針
状晶の５−ベンジルチオ−３−フェニル−３１−１−１
，、２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ’ｌピリミジン（
化合物番号６）が０．４０ｇ−（収率９７係）得られる
。

実施例７ 実施例１〜６と同様にして第２表Ｖこ示す化合物を得た
。尚表中には実施例１〜６で得た化合物もあわ４ｔて記
載したつ 丁　続補正書（自発） 昭Ｊｌ　５７年１１月９１」 ’ｌ”ｒ　１１’ｌ’　Ｉｉ艮′１・□若松オ（」夫殿
１、　　’Ｉｉｌ’ｌの表小 昭和５７１１′　特　　約　１ｑｊ第１７１１７２−’
ｉ２　発り」の名称 ３．５−ジ雁換−トリアソロピリミジン肪導体およびそ
の製造法 ３７山ＩＩをする名′ 巾イ′Ｉとの関係　　　出願人 ｆｉ：　　＋’Ｊｉ　　東京都中央区日本橋浜町２丁目
１２番４号名　称　Ｊ＝スエス製薬株式会社 代表者泰道直方 ４　　代　　岬　　人 ６、　補正の対象 明細壱の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１１明＃ｌｌＩ　ｍ中、第３頁、第１４行「それらの
」とあるを 「その」と訂正する。

（２）　　同、第４頁、第２行 「その」とあるを 「それらの」と引止する。

（３）　回、記６貞、第２行 ［Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　＋　Ｊとあるを ［Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ　＋　Ｊと訂正する
。

（４）　　回、第６頁、下から３行ないし下から２行「
°アルコール類、メルカプタンＤあるいは活性メチレン
化合物」とあるを １−アルコール類あるいはメルカプタン類」と訂正する
。

（５）　　回、第１０頁、第１４行 １−０．１　Ｏｆ加え」とあるを ｒＯ，１Ｏｒを加え」と訂正する。

（６）　　回、第１１負、第５行及び同、第１６行Ｆ−
０，５ｍ加え」とあるを 「０．５−を加え」と訂正する。

（力　回、第１２負、第５行 ［メルカプタン０．２０ｆ炭酸カリウム０．３０２加え
」とあるを ［メルカプタン０．２０ｆ、炭酸カリウム０．３０７を
加え」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の一１没式（１） （式中、ｌ（はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
   基、フェノキシ基、置換アミン基又はベンジルチオ基を
   示す） で表わされる３、５−ジ置換−トリアゾロピリミジン誘
   導体。 ２　次の一般式（ｌａ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされるトリアゾロピリミジン化合物を、次の一般
   式（１） ％式％（） （式中、１（′は水酸基、低級アルコキシ基、フェノキ
   シ基、置換アミン基又はベンジルチオ基を示す） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする次の
   一般式（Ｉｂ） （式中、Ｒ’は前記と同じ） で表わされる３、５−ジ置換−トリアゾロピリミジン誘
   導体の製造法。