ES2290769T3 - Sintesis estereoselectiva de ciertos alcoholes substituidos con trifluormetilo. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Un procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de fórmula, en donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno a tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R1 es independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, aroilo, trifluormetilo, trifluormetoxilo, ó alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, en donde cada grupo substituyente de R1 está opcional-mente independientemente substituido con uno a tres grupos substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro o hidroxilo; y R2 y R3 son cada uno independientemente, hidrógenoo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ó R2 y R3 juntamente con el átomo de carbono están habitualmente unidos para formar un anillo cicloalquilo espiro de 3 a 8 átomos de carbono.
Description
Síntesis estereoselectiva de ciertos alcoholes
substituidos con trifluormetilo.
La presente invención se refiere a la síntesis
estereoselectiva de determinados alcoholes substituidos con
trifluormetilo.
Los alcoholes substituidos con trifluormetilo de
fórmula (I) han sido descritos como ligandos que se unen a un
glucocorticoide receptor. Estos compuestos son efectivos como
terapéuticos para tratar un cierto número de enfermedades moduladas
por la función receptora del glucocorticoide, entre las cuales se
incluyen los transtornos inflamatorios, autoinmunológicos y
alérgicos. Ejemplos de estos compuestos están descritos en la
solicitud de patente U.S. Pub. n^{os} 2003/0232823
(correspondiente a la Publicación Internacional PCT nº WO
03/059899), 2004/0029932 (correspondiente a la Publicación
Internacional PCT nº WO 03/082787), y 2004/0023999 (correspondiente
a la Publicación Internacional PCT nº WO 03/082280), las cuales a
partir de aquí, serán llamadas "Solicitudes de patente de
alcoholes substituidos con trifluormetilo".
Es bien conocido en la técnica que los
enantiómeros de un compuesto particular pueden tener diferentes
propiedades biológicas como la eficacia, toxicidad y propiedades
fármacocinéticas. Así, a menudo es deseable administrar un
enantiómero de un compuesto racémico terapéutico.
Los métodos sintéticos descritos en las
solicitudes de patente anteriores, describen la síntesis de
productos racémicos. La separación de los enantiómeros se ha
efectuado mediante HPLC quiral y puede efectuarse por otras rutas
convencionales de separación de enantiómeros. La HPLC quiral y otro
método de separación de enantiómeros, sin embargo, son generalmente
inadecuados para la preparación a gran escala de un enantiómero
individual. Así por lo tanto, sería deseable poder disponer de una
síntesis estereoselectiva para la preparación de estos
compuestos.
La presente invención describe una síntesis
estereoselectiva de ciertos compuestos de fórmula (I). El paso clave
implica una novedosa adición quiral auxiliar controlada, de ión
trifluormeturo, generado a partir de
trifluormetil-trimetilsilano
(TMS-CF_{3}) y ión fluoruro, para dar una
cetona-éster. No existe en la literatura química ningún ejemplo de
una adición quiral de CF_{3} auxiliar controlada para obtener
grupos carbonilo. Un informe describe la adición estereoselectiva
del ión trifluormeturo para obtener
N-terc-butansulfiniminas
\alpha,\beta-insaturadas para preparar aminas
alílicas trifluor-metiladas (G.K. Surya Prakash
et al., Org. Lett., 2001, 3, 2847).
P. Ramaiah y G.K. Surya Prakash (Synlett,
1991, 9, 643) describen la preparación de ésteres
2-hidroxi-2-(trifluor-metil)alcanoicos
racémicos mediante la adición de ión trifluormeturo generado a
partir del TMS-CF_{3} y ión fluoruro para obtener
\alpha-cetoésteres. K. Iseki et al.,
(Tetrahedron Lett, 1994, 35, 3137) describe la
trifluormetilación asimétrica de aldehidos y cetonas con
TMS-CF_{3} en presencia de fluoruros de amonio
cuaternario quirales catalíticos. Se informó de rendimientos
enantioméricos entre el 15% y el 51%. Este método se encontró que
era inadecuado para nuestro substrato, que era muy lento y que daba
menos del 1% de conversión. T. Hagiwara et al., (Main Group
Chem., 1997, 2, 13) demostró la adición de CF_{3} a
los aldehidos con el 9% de rendimiento enantiomérico mediante la
reacción con TMS-CF_{3} en presencia de un
catalizador de base Lewis quiral (quinina). Sin embargo, cuando este
sistema se aplicó a nuestro substrato, no se observó ninguna
reacción de interés.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de
fórmula X
en
donde
R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente, independientemente entre sí, substituido con uno
a tres grupos substituyentes,
en donde cada grupo substituyente de R^{1} es
independientemente entre sí alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono,
alqueniloxilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 5
átomos de carbono, ariloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 5 átomos de
carbono, alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, aroilo,
trifluormetilo, trifluormetoxilo, ó alquiltio de 1 a 5 átomos de
carbono,
en donde cada grupo substituyente de R^{1}
está opcionalmente, independientemente entre si, substituido con uno
a tres grupos substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo,
flúor, cloro o hidroxilo; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono ó R^{2} y R^{3} juntamente con el átomo de carbono están
habitualmente unidos para formar un anillo cicloalquilo espiro de 3
a 8 átomos de carbono;
el procedimiento comprende:
(a) reacción del material de partida de fórmula
A en donde X es Cl, Br ó I con magnesio metal en un disolvente
apropiado para preparar un compuesto intermedio Grignard de fórmula
B
(b) reacción del compuesto intermedio Grignard
de fórmula B con un oxalato disubstituído de fórmula C, en donde
R^{10} es un grupo alquilo o arilo, en un disolvente adecuado para
obtener un compuesto de fórmula D
(c) hidrólisis del compuesto de fórmula D en un
disolvente adecuado para obtener el ácido carboxílico de fórmula
E
(d) copulación del ácido carboxílico de fórmula
E con R*ZH, en donde R*ZH es un auxiliar quiral, y R* es un radical
quiral y Z es O ó NH, en un disolvente adecuado para obtener un
compuesto de fórmula F
(e) reacción del compuesto de fórmula F con una
fuente de iones trifluormeturo YCF_{3} en un disolvente adecuado
para obtener el compuesto de fórmula G
(f) hidrólisis del compuesto de fórmula G para
eliminar el grupo quiral auxiliar R*ZH y obtener el compuesto de
fórmula H
(g) reducción del compuesto de fórmula H para
obtener el compuesto I
y
(h) ciclación del compuesto de fórmula I para
obtener el compuesto epóxido de fórmula X
En un aspecto de la invención, el disolvente
adecuado del paso (a) se selecciona entre dimetiléter, dietiléter,
dipropiléter, diisopropiléter, dibutiléter, tetrahidrofurano (THF),
etilenglicol dimetiléter (DME), terc-butilmetiléter (MTBE) ó
una mezcla de los mismos, de preferencia dietiléter o
tetrahidrofurano.
En otro aspecto de la invención, se selecciona
el disolvente adecuado del paso (b) entre el dietiléter,
dipropiléter, diisopropiléter, dibutiléter, tetrahidrofurano (THF),
etilenglicoldimetiléter (DME), terc-butilmetiléter (MTBE) ó
una mezcla de los mismos, de preferencia dietiléter o
tetrahidrofurano.
Todavía en otro aspecto de la invención, la
hidrólisis del paso (c) se efectúa con un hidróxido de metal
alcalino, hidrólisis de transferencia de fase, o hidrólisis ácida en
un disolvente adecuado seleccionado del tetrahidrofurano (THF),
metanol, etanol, agua, DME, MTBE, IPA, dimetiléter, dipropiléter,
diisopropiléter o una mezcla de estos disolventes, de preferencia
dimetiléter, dietiléter, tetrahidrofurano (THF), ó una mezcla de los
mismos.
En otro aspecto de la invención, el disolvente
adecuado del paso (d) se selecciona entre tolueno, benceno, xileno,
hexano, pentano, heptano, acetonitrilo, cloruro de metileno, acetato
de etilo o una mezcla de los mismos.
Todavía en otro aspecto de la invención, la
reacción del paso (d) se efectúa empleando un agente de
condensación, de preferencia
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ó hidrocloruro de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), ó un agente de condensación Larock como se define en la
presente.
Todavía en otro aspecto de la invención, R*ZH es
un auxiliar quiral Seyden-Penne como se define en la
presente o es mentol, 8-fenilmentol,
trans-2-fenil-1-ciclohexanol,
un alcohol quiral derivado de la norefedrina, o un alcohol quiral
derivado del cis-aminoindinol.
En otro aspecto de la invención se selecciona el
disolvente adecuado del paso (e) entre: dietiléter, cloruro de
metilo, tolueno, benceno, acetonitrilo,
N,N-dimetil-formamida (DMF), tetrahidrofurano
(THF), terc-butilmetiléter (MTBE) ó una mezcla de los
mismos.
Todavía en otro aspecto de la invención, el
grupo auxiliar quiral R*ZH se recupera en forma de un compuesto
durante o después del paso (f).
En otro aspecto de la invención, la fuente de
ión trifluormeturo YCF_{3} se selecciona entre
TMS-CF_{3} y TES-CF_{3}.
En otro aspecto de la invención se emplea un
iniciador en el paso (e), de preferencia fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF), trifenildifluorsilicato de tetrabutilamonio
(TBAT), una trialquilamina, un trialquilfosfino, un fluoruro de
cesio, fluoruro de potasio, DMAP o piridina.
Todavía en otro aspecto de la invención, la
hidrólisis del paso (f) se efectúa empleando un agente hidrolizante,
de preferencia KOH/ROH, en donde R es un grupo alquilo inferior.
Todavía en otro aspecto de la invención, la
reducción del paso (g) se efectúa empleando un agente reductor
seleccionado entre el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL),
solución al 65% en peso de hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio en tolueno
(Red-Al®, complejo borano-yoduro,
complejo borano-ácido sulfúrico, hidruro de litio y aluminio (LAH) ó
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN).
En otro aspecto de la invención, el disolvente
adecuado del paso (g) se selecciona entre el dietiléter, tolueno,
tetrahidrofurano (THF), terc-butilmetiléter (MTBE), hexanos,
o una mezcla de los mismos.
Todavía en otro aspecto de la invención, el paso
de ciclación (h) se efectúa empleando un haluro de sulfinilo, de
preferencia cloruro de mesitilensulfonilo (MsCl) ó cloruro de
p-toluensulfonilo (TsCl).
Todavía en otro aspecto de la invención, el paso
de ciclación (h) se efectúa con una base adecuada orgánica o
inorgánica, de preferencia trietilamina (TEA), diisopropiletilamina
(DIEA), piridina, lutidina o carbonato de potasio.
Debe tomarse nota de que la invención debe
entenderse como que no incluye ninguno, alguno o todos estos
diferentes aspectos en combinaciones varias.
A los términos no específicamente definidos en
la presente, se dan los significados que serían dados a los mismos
por los expertos en la técnica a la luz de la descripción y el
contexto. Como se emplean en la especificación y reivindicaciones
del apéndice, sin embargo, a no ser que se especifique lo contrario,
los siguientes términos tienen el significado que se indica y las
siguientes convenciones van unidas a los mismos.
En los grupos, radicales o agrupaciones que se
definen más abajo, el número de átomos de carbono se especifica a
menudo precediendo al grupo por ejemplo,
C_{1}-C_{10} alquilo, significa un grupo o
radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término
"inferior" aplicado a cualquier grupo conteniendo carbonos
significa un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, como
apropiado al grupo (es decir, un grupo cíclico debe tener por lo
menos 3 átomos para constituir un anillo). En general, para los
grupos que contienen dos o más subgrupos, el grupo nombrado en
último lugar es el punto de unión al radical, por ejemplo,
"alquilarilo" significa un radical monovalente de fórmula
Alq-Ar-, mientras que "arilalquilo" significa
un radical monovalente de fórmula Ar-Alq (en donde
Alq es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo). Además, el empleo
de un término que designa un radical monovalente en donde un radical
divalente es apropiado, se construirá para designar el respectivo
radical divalente y viceversa. A no ser que se especifique
otra cosa, se aceptan las definiciones convencionales de control de
términos y valencias convencionales del átomo estable y se efectúan
en todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo
alquilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo
alifático saturado de cadena ramificada o lineal. Ejemplos de estos
términos son grupos tales como el metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo (isopropilo), n-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetiletilo
(terc-butilo), y similares. Pueden abreviarse mediante
"alq".
Los términos "alquenilo" o "grupo
alquenilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo
alifático de cadena ramificada o lineal, que contiene por lo menos
un doble enlace carbono-carbono. Ejemplo de estos
términos son grupos tales como el etenilo, propenilo,
n-butenilo, isobutenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y
similares.
Los términos "alquinilo" o "grupo
alquinilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo
alifático de cadena ramificada o cadena lineal que contienen por lo
menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de
estos términos son los grupos tales como etinilo, propinilo,
n-butinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo,
octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" y "grupo
alquileno" significan un radical divalente de hidrocarburo
alifático saturado de cadena ramificada o cadena lineal que tiene
el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de estos
términos son grupos tales como el metileno, etileno, propileno
n-butileno, y similares y pueden alternativa y
equivalentemente ser llamados en la presente, como -(alquilo)-.
Los términos "alquenileno" o "grupo
alquenileno" significan un radical divalente de hidrocarburo
alifático de cadena ramificada o cadena lineal que tiene el número
especificado de átomos de carbono y por lo menos un doble enlace
carbono-carbono. Ejemplos de estos grupos son tales
como el etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares, y
pueden alternativa y equivalentemente ser llamados en la presente
como -(alquilenilo)-.
\newpage
Los términos "alquinileno" o "grupo
alquinileno" significan un radical divalente de hidrocarburo
alifático de cadena ramificada o cadena lineal que contiene por lo
menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de
estos términos son grupos tales como el etinileno, propinileno,
n-butinileno, 2-butinileno,
3-metilbutinileno, n-pentinileno,
heptinileno, octinileno, decinileno y similares, y pueden
alternativa y equivalentemente ser llamados en la presente como
-(alquinilo)-.
Los términos "alcoxilo" o "grupo
alcoxilo" significan un radical monovalente de fórmula AlqO-, en
donde Alq es un grupo alquilo. Ejemplos de estos términos son los
grupos tales como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, y
similares.
Los términos "ariloxilo" o "grupo
ariloxilo" significan un radical monovalente de fórmula ArO-, en
donde Ar es arilo. Ejemplos de estos términos son grupos tales como
fenoxilo, naftoxilo, y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupo
alquilcarbonilo", "alcanoilo" ó grupo alcanoilo significan
un radical monovalente de fórmula AlqC(O)-, en donde Alq es
alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "grupo
arilcarbonilo", "aroilo" o "grupo aroilo", significan
un radical monovalente de fórmula ArC(O)-, en donde Ar es
arilo.
Los términos "acilo" o grupo "acilo"
significan un radical monovalente de fórmula RC(O)-, en donde
R es un substituyente seleccionado entre hidrógeno o un
substituyente orgánico. Ejemplos de substituyentes incluyen
alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo y similares. Como tales, los
términos comprenden grupos alquilcarbonilo y grupos
arilcarbonilo.
Los términos "acilamino" o "grupo
acilamino" significan un radical monovalente de fórmula
RC(O)N(R)-, en donde cada R es un
substituyente seleccionado de hidrógeno o un grupo
substituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo
alcoxicarbonilo" significan un radical monovalente de fórmula
AlcO-C(O)-, en donde Alc es alquilo.
Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, y similares.
Los términos "alquilaminocarboniloxilo" ó
"grupo alquilaminocarboniloxilo", significan un radical
monovalente de fórmula R_{2}NC(O)O-, en donde cada
R es independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" ó "grupo
alcoxicarbonilamino", significa un radical monovalente de fórmula
ROC(O)NH-, en donde R es alquilo inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" ó
"grupo alquilcarbonilamino", ó "alcanoilamino" ó "grupos
alcanoilamino", significan un radical monovalente de fórmula
AlqC(O)NH-, en donde Alq es alquilo. Ejemplos de
grupos alquilcarbonilamino incluyen acetamido
(CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxilo" o
grupo "alquilaminocarboniloxilo" significan un radical
monovalente de fórmula AlqNHC(O)O-, en donde Alq es
alquilo.
Los términos "amino" o "grupo amino"
significan un grupo -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "grupo
alquilamino" significan un radical monovalente de fórmula
(Alq)NH-, en donde Alq es alquilo. Ejemplos de grupos
alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino,
terc-butilamino y similares.
Los términos "dialquilamino" o "grupo
dialquilamino" significa un radical monovalente de fórmula
(Alq)(Alq)N-, en donde cada Alq es independientemente entre
sí, alquilo. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino,
metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino, y
similares.
Los términos "amino substituido" ó "grupo
amino substituido" significan un radical monovalente de fórmula
-NR_{2}, en donde cada R es independientemente un substituyente
seleccionado de hidrógeno o los substituyentes especificados (pero
donde ambos R no pueden ser hidrógeno). Ejemplos de substituyentes
incluyen alquilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" ó
"grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente
de fórmula AlqOC(O)NH-, en donde Alq es alquilo.
Los términos "ureido" ó grupo "ureido"
significan un radical monovalente de fórmula
R_{2}NC(O)NH-, en donde cada R es
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "grupo
halógeno" significan un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "halo" significa que uno o más
átomos de hidrógeno están reemplazados por grupos halógeno.
Los términos "alquiltio" ó "grupo
alquiltio" significan un radical monovalente de fórmula AlqS-, en
donde Alq es alquilo. Ejemplos de grupos incluyen metiltio,
etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, y
similares.
Los términos "sulfonilo" ó "grupo
sulfonilo" significan un radical divalente de fórmula
-SO_{2}-.
Los términos "carbociclo" ó "grupo
carbocíclico" significan un radical monovalente o divalente,
monocíclico o policíclico, alifático de 3 a 15 miembros, estable,
que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, el cual
puede comprender uno o más anillo(s) condensado(s) o
puenteado(s), de preferencia un anillo monocíclico de 5 a 7
miembros o un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se
especifique otra cosa, el carbociclo puede estar unido a cualquier
átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y, si
está substituido, puede estar substituido en cualquier átomo de
carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. El
término comprende cicloalquilo (incluyendo espiro cicloalquilo),
cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y
cicloalquinileno, y similares.
Los términos "cicloalquilo" o "grupo
cicloalquilo" significan un radical monovalente monocíclico o
policíclico de 3 a 15 miembros alifático saturado, estable, que
consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno los cuales
pueden comprender uno o más anillo(s) condensado(s) o
puenteado(s), de preferencia un anillo monocíclico de
preferencia, un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo
bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se especifique otra
cosa, el anillo cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de
carbono que dé como resultado una estructura estable y, si está
substituido, puede estar substituido en cualquier átomo de carbono
adecuado que dé como resultado una estructura estable. Ejemplos de
grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo, tetrahidronaftilo
(tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]
octanilo, 1-metilciclopropilo,
2-metilciclopentilo,
2-metilciclooctilo, y similares.
Los términos "arilo" o "grupo arilo"
significan un radical monovalente o divalente carbocíclico aromático
de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un anillo único (p. ej.,
fenilo o fenileno) o anillos múltiples condensados (p. ej., naftilo
o antranilo). A no ser que se especifique otra cosa, el anillo arilo
puede esta unido a cualquier átomo de carbono adecuado que dé como
resultado una estructura estable y, si está substituido, puede estar
substituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé como
resultado una estructura estable. Ejemplos de grupos arilo incluyen
fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y
similares. Puede abreviarse como "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo
heteroarilo" significan un radical monovalente o divalente
monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros, aromático, estable,
el cual puede comprender uno o más anillo(s)
condensado(s) o puenteado(s), de preferencia un
radical monocíclico de 5 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10
miembros, que tiene de uno a cuatro heteroátomos en el (los)
anillo(s) independientemente seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede
opcionalmente ser oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno
puede opcionalmente ser oxidado o ser cuaternizado. A no ser que se
especifique otra cosa, el anillo heteroarilo puede unirse a
cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono que dé como
resultado una estructura estable y, si se substituye, puede estar
substituido en cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono
que dé como resultado una estructura estable. Ejemplos de
heteroarilos preferidos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo,
indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo,
diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindolilo, isoindolilo,
azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo,
furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo,
benzodioxolanilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo,
tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo,
dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo,
azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo,
benztiazolilo, tiazolpiridinilo, tiazolpirimidinilo, benzoxazolilo,
oxazolpiridinilo, oxazolpirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo,
cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo,
dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo,
azacinnolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo,
azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo,
dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo,
y similares.
Los términos "heterociclo", "grupo
heterociclo", "heterociclilo" ó grupo "heterociclilo"
significan un anillo monovalente o divalente, monocíclico o
policíclico, de 5 a 14 miembros, no-aromático,
estable, que puede comprender uno o más anillo(s)
condensado(s) o puenteado(s), de preferencia, un
anillo monocíclico de 5 a 7 miembros, o un anillo bicíclico de 7 a
10 miembros, que tiene de uno a tres heteroátomos en el(los)
anillo(s), independientemente seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede
opcionalmente ser oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno
puede opcionalmente ser oxidado o cuaternizado. A no ser que se
especifique otra cosa, el anillo heterociclilo puede estar unido a
cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono que dé como
resultado una estructura estable, y si está substituido, puede estar
substituido en cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono
que dé como resultado una estructura estable. Ejemplos de
heterociclos preferidos incluyen, pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo, y similares.
El término "compuestos de la invención" y
expresiones equivalentes, abarca los compuestos de fórmula (I) como
se han descrito en la presente, incluyendo los tautómeros, los
profármacos, las sales, particularmente las sales farmacéuticamente
aceptables, y los solvatos e hidratos de los mismos, en donde el
contexto así lo permita. En general y de preferencia, los
compuestos de la invención y las fórmulas que designan los
compuestos de la invención, se entiende que incluyen solamente los
compuestos estables de los mismos y excluyen los compuestos
inestables, incluso si un compuesto inestable pudiera considerarse
que está literalmente comprendido por la fórmula del compuesto.
De forma similar, la referencia a compuestos
intermedios tanto si ellos mismos están o no reivindicados, se
entiende que comprende sus sales y solvatos, en donde el contexto
así lo permite. Para una mayor claridad, en casos particulares se
indican algunas veces en el texto, cuando el contexto así lo
permite, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se
pretende que excluyan otros casos cuando el contexto así lo
permita.
El término "auxiliar quiral" significa un
compuesto quiral que puede ser temporalmente unido covalentemente
al substrato de interés para inducir la diastereoselectividad en las
transformaciones químicas consecuentes, después de que el auxiliar
quiral se escinda a menudo del substrato. Los auxiliares quirales
son ya bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo, el capítulo 1
en Jacqueline Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries
and Ligands in Asymmetric Synthesis, ("Auxiliares quirales y
ligandos en síntesis asimétricas"), Wiley: Nueva York (1995), el
cual se incorpora como referencia a la presente, aunque no está
limitado a los mismos. Los auxiliares quirales aptos para la
presente invención incluyen aquellos que pueden ser covalentemente
copulados al ácido carboxílico (p. ej., alcoholes y aminas).
Auxiliares quirales representativos incluyen sin limitación, mentol,
8-fenilmentol,
trans-2-fenil-1-ciclohexanol,
alcoholes quirales derivados de la norefedrina, y alcoholes
quirales derivados del cis-amonoindinol.
El término "auxiliar quiral
Seyden-Penne" es un auxiliar quiral descrito en
Jacqueline Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and
Ligands in Asymmetric Synthesis, ("Auxiliares quirales y
ligandos en síntesis asimétricas"), Wiley: Nueva York (1995).
El término "agente de condensación"
significa un reactivo que puede copular un ácido carboxílico libre
con un alcohol o amina para formar ésteres o amidas
respectivamente. Dichos agentes de condensación son ya bien
conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Richard C, Larock,
Comprehensive Organic Transformations ("Compendio de
transformaciones orgánicas"), Wiley, el cual se incorpora a la
presente como referencia, pero no está limitada a la misma.
El término "agente de condensación Larock",
es un agente de condensación descrito en Richard C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations ("Compendio de
transformaciones orgánicas"), Wiley-VCH, Nueva
York
(1999).
(1999).
El término "agente hidrolizante" significa
un reactivo que podría convertir un derivado de ácido carboxílico
(p. ej., amidas o ésteres) en un ácido carboxílico libre. Ejemplos
de dichos agentes hidrolizantes están descritos en Richard C.
Larock, Comprehensive Organic Transformations ("Compendio
de transformaciones orgánicas"), Wiley-VCH,
Nueva York (1999), pero no están limitados a los mismos.
El término "agente hidrolizante Larock" es
un agente hidrolizante descrito en Richard C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations ("Compendio de
transformaciones orgánicas"), Wiley-VCH, Nueva
York (1999).
Los términos "opcional" u
"opcionalmente" significan que el suceso o circunstancias
descritos subsiguientemente pueden efectuarse o no, y que la
descripción incluye casos en donde el suceso o circunstancia tiene
lugar, y casos en los que no tiene lugar. Por ejemplo, "arilo
opcionalmente substituido" significa que el radical arilo puede
estar o puede no estar substituido y que la descripción incluye
tanto los radicales arilo substituidos como los radicales arilo sin
ninguna substitución.
Los términos "compuesto estable" o
"estructura estable" significan un compuesto que es
suficientemente resistente para sobrevivir el aislamiento hasta un
grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la
formulación en un agente de eficacia terapéutica o diagnóstica. Por
ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia libre" o su
carbanión, no es un compuesto contemplado por la invención.
El término "substituido" significa que uno
o más hidrógenos cualesquiera de un átomo de un grupo o agrupación,
tanto si está específicamente designado como si no, está reemplazado
con una selección del grupo indicado de substituyentes, con la
condición de que no se supere la valencia del átomo normal, y que la
substitución de como resultado un compuesto estable. Si una unión a
un substituyente se muestra que cruza la unión que conecta dos
átomos en un anillo, entonces dicho substituyente puede unirse a
cualquier átomo del anillo. Cuando un substituyente esté listado
sin indicar el átomo mediante el cual dicho substituyente está unido
al resto del compuesto, entonces dicho substituyente puede unirse
por medio de cualquier átomo de dicho substituyente. Por ejemplo,
cuando el substituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo,
a no ser que se especifique otra cosa, dicho grupo piperazinilo,
piperidinilo o tetrazolilo puede estar unido al resto del compuesto
de la invención por medio de cualquier átomo de dicho grupo
piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. Generalmente, cuando
cualquier substituyente o grupo tiene lugar más de una vez en
cualquier constituyente o compuesto, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cada otro caso. Así por ejemplo,
si un grupo se muestra que está substituido con 0 a 2 R^{5},
entonces dicho grupo está opcionalmente substituido con hasta dos
grupos R^{5}, y dichos R^{5} se seleccionan independientemente
en cada caso de la lista de posibles R^{5}. Dichas combinaciones
de substituyentes y/o variables, sin embargo, son permisibles
solamente si dichas combinaciones dan por resultado compuestos
estables.
\newpage
En una versión específica, el término
"alrededor de" o "aproximadamente a", significa dentro del
20%, de preferencia dentro del 10%, y con más preferencia dentro
del 5% de un valor o margen dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones
descritas en la presente se expresa como un tanto por ciento del
rendimiento teórico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona procedimientos para la
preparación de compuestos de fórmula (I). En todos los esquemas, a
no ser que se especifique otra cosa, R^{1} a R^{5} en las
fórmulas que siguen a continuación, pueden tener los significados
de R^{1} a R^{5} en las solicitudes de patente del alcohol
substituido con trifluormetilo. Los compuestos intermedios
empleados en la preparación de compuestos de la invención son, o
bien comercialmente adquiribles, o bien pueden prepararse
fácilmente mediante métodos ya conocidos por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, el
2-(2-cloro-1,1-dimetiletil)-4-fluor-1-metoxibenceno,
se sintetizó calentando una mezcla de
4-fluoranisol, cloruro de metalilo y ácido sulfúrico
a 50ºC.
El epóxido de fórmula (II) es una clave
intermedia en la síntesis de ciertos compuestos racémicos de fórmula
(I) como se describe en la solicitud de patente U.S. Pub. nº
2004/0162321 (correspondiente a la Publicación Internacional PCT nº
2004/063163). El tratamiento del epóxido de fórmula (II) con el
nucleófilo R^{5}H en presencia de una base, abre el epóxido para
dar el racémico (I) como se describe más adelante en el esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
La síntesis estereoselectiva de un enantiómero
individual del epóxido (II) se describe más adelante. La preparación
del enantiómero deseado de fórmula (I) puede lograrse a
continuación mediante la reacción del enantioméricamente puro (II)
con el apropiado nitrógeno, oxígeno, azufre o carbono nucleófilo
(R^{5}H).
Las condiciones óptimas y tiempos de reacción
pueden variar en función de los reactantes particulares empleados.
A no ser que se especifique otra cosa, los disolventes,
temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden
seleccionarse fácilmente mediante una persona experta en la técnica.
En la sección de Ejemplos Experimentales se proporcionan
procedimiento específicos. Típicamente, el progreso de la reacción
puede monitorizarse mediante cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) si se desea, y
compuestos intermedios, y los productos pueden purificarse mediante
cromatografía sobre silica gel y/o mediante recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente es un ejemplo representativo que
ilustra el proceso de la invención. Las HPLC empleadas para
caracterizar los productos y compuestos intermedios fueron
efectuadas en un columna C_{18} Super-ODS
(Supelco, part nº 818197, 4,6 mm x 10 cm) eluyendo con un gradiente
desde el 5% de acetonitilo/95% de agua/0,05% de TFA hasta el 95% de
acetonitrilo/5% de agua/0,05% de TFA durante 15 minutos y a
continuación, retenido con 95% de acetonitrilo/5% de agua/0,05% de
TFA durante 5 minutos. Las referencias a la concentración o
evaporación de soluciones se refieren a la concentración sobre un
evaporador rotativo.
Se colocaron virutas de magnesio (46 g, 1,89
moles) en un matraz de 5000 ml de tres bocas equipado con un
agitador mecánico y un embudo adicional. El matraz se calentó a
120ºC al vacío y a continuación se llenó con nitrógeno mientras se
enfriaba a temperatura ambiente. Este procedimiento se repitió tres
veces, a continuación el matraz se enfrió a temperatura ambiente y
se mantuvo con una corriente constante de nitrógeno. Se añadió
dietiléter anhidro (1000 ml) y la mezcla se agitó aproximadamente a
260 rpm. Se añadió dibromoetano (86,25 g, 0,46 moles) a la mezcla a
través de un embudo de adición durante aproximadamente 1 hora
mientras la temperatura se mantenía entre 22ºC y 27ºC. La adición
de dibromoetano al matraz fue exotérmica y se aplicó agua de
refrigeración para mantener este margen de temperatura.
Se disolvieron
2-(2-cloro-1,1-dimetiletil)-4-fluor-1-metoxibenceno
(100 g, 0,46 moles) y dibromoetano (86,25 g, 0,46 moles) en
dietiléter anhidro (1000 ml) y la solución resultante se cargó en el
embudo de adición. La solución se añadió a la mezcla de reacción
durante 3,5 horas mientras la temperatura se mantenía entre 22ºC y
25ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La HPLC no mostró ningún material de partida residual, y mostró un
ratio del reactivo entre el reactivo Grignard deseado y el
subproducto copulado Wurtz, del 94% del área al 6% del área.
La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y se
añadió oxalato de dietilo (99,6 g, 0,69 moles) en 100 ml de
dietiléter durante aproximadamente 15 minutos mientras se mantenía
la temperatura interna por debajo de -65ºC. La reacción se dejó
agitándose a, o por debajo de, -65ºC durante 6 horas. Se añadió HCl
2N (250 ml) y se añadieron 300 ml de agua a la suspensión mientras
se agitaba a 300 rpm. La solución transparente de dos fases se dejó
que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5
horas. Después de la separación de las fases, la capa orgánica se
lavó una vez con agua (500 ml), y se concentró. La mezcla del
producto crudo resultante se disolvió en 250 ml de THF a -10ºC. Se
añadió NaOH 2N (600 ml) a una velocidad que mantenía la temperatura
por debajo de 10ºC. La reacción se calentó a continuación a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La suspensión resultante
se filtró, y la torta se lavó con tres porciones de 50 ml de NaOH
1N. La solución acuosa se extrajo con dos porciones de 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} y a continuación se acidifificó la capa acuosa de
pH 1 a 2 empleando HCl 6N. A continuación se extrajo el ácido con
CH_{2}Cl_{2} (1 x 600 ml; 1 x 200 ml). Se añadió tolueno (200
ml) a las capas orgánicas combinadas y la solución resultante se
secó con sulfato de magnesio (MgSO_{4}). La filtración y
concentración dieron 94 g de ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico
en forma de un aceite (rendimiento: 80% del cloruro de
partida).
El compuesto carboxílico de más arriba (66,52 g,
271,3 mmoles) y
(1R,2S)-2-fenilciclohexanol,
se colocaron en un matraz de 1000 ml, seguido de
TsOH-H_{2}O y tolueno. La mezcla se calentó a
reflujo (con agitación) durante 3 a 8 horas con eliminación de agua
de la mezcla de reacción recogiéndola en un purgador
Dean-Stark, hasta que la HPLC mostró que el
auxiliar quiral había reaccionado completamente.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y a continuación se lavó con tres porciones de 125 ml de
solución acuosa (5%) de NaHCO_{3}, y una porción de 125 ml de sal
muera. La capa orgánica se separó y evaporó para dar 99,8 g (96%)
del éster
(1R,2S)-2-fenilciclohexilo
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico,
en forma de un aceite.
El éster anterior (10 g, 24,2 mmoles) se colocó
en un matraz de 250 ml seco de tres bocas, equipado con un agitador
mecánico y bajo una corriente constante de nitrógeno. Se añadió
tolueno anhidro (100 ml) y la mezcla se agitó a aproximadamente 200
rpm para disolver el aceite, formando una solución transparente
débilmente amarilla. Se añadió TMSCF_{3} (5,2 g, 36,4 mmoles), y
la solución se enfrió a -26ºC. Se añadió TBAF (1,2 ml, 1,2 mmoles,
de una solución 1M en THF), lentamente mientras la temperatura
interna se mantenía por debajo de -15ºC. La solución resultante se
agitó a -20ºC durante 5 minutos antes de dejar que se calentara a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos el análisis HPLC indicó
que ya no había más éster y que se había formado el éster
(1R,2S)-2-fenilciclohexilo
del ácido
4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metil-(2S)-2-trifluormetil-2-(tris-silanilmetoxi)pentanoico,
en un exceso 5:1 diastereomérico sobre el diastereómero no deseado.
Se añadió agua (20 ml) al matraz y la mezcla se agitó a
continuación durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con 20 ml de sal muera. El disolvente se eliminó
al vacío y el aceite se disolvió con 40 ml de heptano para dar 14,2
g de producto crudo en forma de un aceite de color naranja. Se
añadieron 30 ml de MeOH agitando vigorosamente. Después de
aproximadamente 5 minutos, aparecieron unos cristales blancos.
Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, el sólido se filtró
y se lavó con 5 ml de MeOH dos veces y se secó. El isómero
(2S,1'R,2'S) deseado (6,75 g, 50%), se obtuvo
como un compuesto cristalino de color blanco. El exceso y pureza
diastereoméricos fueron ambos > 99% (HPLC área del pico).
El éster anterior (9,0 g, 16,2 mmoles) se añadió
a una solución de KOH/MeOH preparada a partir de 3,6 g de KOH y 45
ml de MeOH. La mezcla se calentó a reflujo (70ºC) durante 15 horas y
la HPLC indicó que la reacción había sido completa. Se añadieron 50
ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo de nuevo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Las capas orgánicas combinadas se guardaron aparte para una
posterior recuperación del auxiliar quiral.
La capa acuosa se comprobó mediante HPLC para
asegurar la completa eliminación del compuesto auxiliar residual.
La capa acuosa se acidificó a continuación a pH 2 empleando HCl 5N y
el producto se extrajo con dos porciones de 75 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron con
sulfato de magnesio y se concentraron para dar 5,1 g de ácido
(S)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetilpentanoico
(96% de rendimiento).
El ácido carboxílico anterior (5,1 g disueltos
en 10 ml de THF), se añadió despacio a una solución de 62,8 ml de
una solución 1,5 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en
tolueno a -30ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió con 200 ml de solución
acuosa de tartrato NaK 1M. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se filtró a
través de tierra de diatomeas. Las capas se separaron y la capa
orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a sequedad
para dar el
(R)-4-(5-fluor-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluormetilpentano-1,2-diol
(45 g, 92% de rendimiento).
Una solución del diol anterior (4,4 g) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió a -30ºC y se trató con
trietilamina (9,9 ml). Se añadió despacio, cloruro de
metansulfonilo (1,34 ml) durante aproximadamente 20 minutos de forma
que la temperatura de reacción se mantuvo debajo de -20ºC. La
suspensión resultante se calentó gradualmente a temperatura
ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla se diluyó con
metilterc-butiléter (50 ml), se lavó con tres porciones de
30 ml de NaHCO_{3} de solución acuosa al 5%, y se concentró para
dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,1 g,
100%)
A continuación, se describen dos ejemplos
adicionales para el paso clave de la adición asimétrica de
trifluormetilo, para facilitar la comprensión de la presente
invención.
Empleando el
trans-2-fenil-1-ciclohexanol
como compuesto auxiliar, hemos demostrado que un cetoéster
substituido con alquilo experimenta también una adición de
trifluormetilo asimétrico controlada por el compuesto auxiliar.
En el caso del fenilo substituido, han sido
examinados experimentalmente un número de compuestos auxiliares
quirales. En todos los casos, se observó una inducción
asimétrica.
Claims (28)
1. Un procedimiento para la síntesis
estereoselectiva de un compuesto de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente independientemente substituido con uno a tres
grupos substituyentes,
en donde cada grupo substituyente de R^{1} es
independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo,
heteroarilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2
a 5 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 5 átomos de carbono,
ariloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1
a 5 átomos de carbono, aroilo, trifluormetilo, trifluormetoxilo, ó
alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono,
en donde cada grupo substituyente de R^{1}
está opcionalmente independientemente substituido con uno a tres
grupos substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor,
cloro o hidroxilo; y
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ó
R^{2} y R^{3} juntamente con el átomo de carbono están
habitualmente unidos para formar un anillo cicloalquilo espiro de 3
a 8 átomos de carbono, el cual procedimiento comprende:
(a) reacción del material de partidade fórmula A
en donde X es Cl, Br ó I, con magnesio metal en un disolvente
apropiado para preparar un compuesto intermedio Grignard, de fórmula
B
(b) reacción del compuesto intermedio Grignard
de fórmula B con un oxalato disubstituído de fórmula C, en donde
R^{10} es un grupo alquilo o arilo, en un disolvente adecuado para
obtener un compuesto de fórmula D
(c) hidrólisis del compuesto de fórmula D en un
disolvente adecuado para obtener el ácido carboxílico de fórmula
E
\newpage
(d) copulación del ácido carboxílico de fórmula
E con R*ZH, en donde R*ZH es un compuesto auxiliar quiral, y R* es
un radical quiral y Z es O ó NH, en un disolvente adecuado para
obtener un compuesto de fórmula F
(e) reacción del compuesto de fórmula F con una
fuente de iones trifluormeturo YCF_{3} en un disolvente adecuado
para obtener el compuesto de fórmula G
(f) hidrólisis del compuesto de fórmula G para
eliminar el grupo quiral auxiliar R*ZH y obtener el compuesto de
fórmula H
(g) reducción del compuesto de fórmula H para
obtener el compuesto de fórmula I
y
(h) ciclación del compuesto de fórmula I para
obtener el compuesto epóxido de fórmula X
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el disolvente adecuado del paso (a) se
selecciona entre dimetiléter, dietiléter, dipropiléter,
diisopropiléter, dibutiléter, tetrahidrofurano (THF), etilenglicol
dimetiléter (DME), terc-butilmetiléter (MTBE) ó una mezcla de
los mismos.
3. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde el disolvente adecuado del paso
(a) se selecciona entre el dietiléter o el tetrahidrofurano.
4. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente adecuado del paso
(b) se selecciona entre el dietiléter, dipropiléter,
diisopropiléter, dibutiléter, tetrahidrofurano (THF),
etilenglicoldimetiléter (DME), terc-butilmetiléter (MTBE) ó
una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente adecuado del paso
(b) se selecciona entre el dietiléter y el tetrahidrofurano.
\newpage
6. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde la hidrólisis del paso (c) se
efectúa con un hidróxido de metal alcalino, hidrólisis de
transferencia de fase, o hidrólisis ácida en un disolvente adecuado
seleccionado entre el tetrahidrofurano (THF), metanol, etanol, agua,
DME, MTBE, IPA, dimetiléter, dipropiléter, diisopropiléter o una
mezcla de estos disolventes.
7. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde el disolvente adecuado del paso
(c) se selecciona entre el dimetiléter, dietiléter, tetrahidrofurano
(THF), ó una mezcla de los mismos.
8. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente adecuado del paso
(d) se selecciona entre el tolueno, benceno, xileno, hexano,
pentano, heptano, acetonitrilo, cloruro de metileno, acetato de
etilo, o una mezcla de los mismos.
9. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde la reacción del paso (d) se
efectúa empleando un agente de condensación.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde el agente de condensación es el
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ó el
hidrocloruro de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC).
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde el agente de condensación es un agente de
condensación Larock.
12. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R*ZH es un compuesto auxiliar
quiral Seyden-Penne.
13. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde en R*ZH, Z es 0.
14. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde en R*ZH, Z es NH.
15. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde en R*ZH, es mentol,
8-fenilmentol,
trans-2-fenil-1-ciclohexanol,
un alcohol quiral derivado de la norefedrina, o un alcohol quiral
derivado del cis-aminoindinol.
16. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde el disolvente adecuado del paso
(e) se selecciona entre el dietiléter, cloruro de metileno, tolueno,
benceno, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida
(DMF), tetrahidrofurano (THF), terc-butilmetiléter (MTBE), ó
una mezcla de los mismos.
17. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde el grupo auxiliar quiral R*ZH se
recupera en forma de un compuesto durante o después del paso
(f).
18. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde la fuente de iones trifluormeturo
YCF_{3} se selecciona entre TMS-CF_{3} y
TES-CF_{3}.
19. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18, en donde se emplea un iniciador en el paso
(e).
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en donde el iniciador es el fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF), el trifenildifluorsilicato de
tetrabutilamonio (TBAT), una trialquilamina, una trialquilfosfina,
fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, DMAP, ó piridina.
21. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 20, en donde la hidrólisis del paso (f) se
efectúa empleando un agente hidrolizante.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en donde el agente hidrolizante es el KOH/ROH en
donde R es un grupo alquilo inferior.
23. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 22, en donde la reducción del paso (g) se
efectúa empleando un agente reductor seleccionado entre hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL), 65% en peso de solución de hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio en
tolueno (Red-AlR®), complejo
borano-yodo, complejo borano-ácido sulfúrico,
hidruro de litio y aluminio (LAH) ó
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN).
24. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 23, en donde el disolvente adecuado del paso
(g) se selecciona entre el dietiléter, tolueno, tetrahidrofurano
(THF), terc-butilmetiléter (MTBE), hexanos, o una mezcla de
los mismos.
25. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 24, en donde la ciclación del paso (h) se
efectúa empleando un haluro de sulfonilo.
\newpage
26. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 25, en donde el haluro de sulfonilo se
selecciona entre el cloruro de mesitilensulfonilo (MsCl) y el
cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl).
27. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 26, en donde la ciclación del paso (h) se
efectúa con una base adecuada orgánica o inorgánica.
28. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en donde la base adecuada se selecciona entre la
trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), piridina, lutidina,
o carbonato de potasio.
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