ES2291264T3 - Formulacion farmaceutica estabilizada comprendiendo una hormona de crecimiento e histidina. - Google Patents

Formulacion farmaceutica estabilizada comprendiendo una hormona de crecimiento e histidina. Download PDF

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Abstract

Preparación farmacéutica en forma de solución acuosa tamponada de un derivado de hormona de crecimiento humana con un pH de 5 a 8, y comprendiendo: e un derivado de hormona de crecimiento humana (hGH) seleccionado entre: formas truncadas de hGH donde uno o más residuos aminoácidos presentes en la hGH han sido suprimidos; análogos de hGH donde uno o más residuos aminoácidos presentes en hGH son sustituidos por otro residuo de aminoácido; y formas de hGH con extensión terminal N- o C-; histidina en una cantidad de 0,1 a 12 mg de histidina por mg de derivado de hGH.

Description

Formulación farmacéutica estabilizada comprendiendo una hormona de crecimiento e histidina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica estabilizada comprendiendo un derivado de hormona de crecimiento humana.
Antecedentes de la invención
Las hormonas de crecimiento (GH) del hombre y de animales domésticos comunes son proteínas de aproximadamente 191 aminoácidos, sintetizados y segregados procedentes de la parte anterior de la glándula pituitaria. La hormona de crecimiento humana contiene 191 aminoácidos.
La hormona de crecimiento es una hormona clave implicada, no sólo en la regulación del crecimiento, sino también en la regulación del metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos. El efecto más importante de la hormona de crecimiento es el de promover el crecimiento.
Los sistemas orgánicos afectados por la hormona de crecimiento incluyen el esqueleto, tejido conjuntivo, músculos, y vísceras tales como el hígado, intestino y riñones.
Hasta el desarrollo de la tecnología recombinante y de la clonación del gen de la hormona de crecimiento que actualmente incrementan la producción, por ejemplo de la hormona de crecimiento humana (hGH) y Met-hGH a escala industrial, sólo se podía obtener la hormona de crecimiento humana mediante la extracción de las glándulas pituitarias de cadáveres humanos. Las reservas muy limitadas de hormona de crecimiento restringían el uso de esta última para la promoción del crecimiento longitudinal durante la infancia y la pubertad para el tratamiento de enanismo, aunque ésta ha sido propuesta para el tratamiento inter alia, de la estatura pequeña (debido a una deficiencia de la hormona de crecimiento, estatura pequeña normal y Síndrome de Turner), de la deficiencia de hormona de crecimiento en adultos, infertilidad, tratamiento de quemaduras, cicatrización de heridas, distrofia, soldadura de huesos, osteoporosis, hemorragia gástrica difusa y pseudoartrosis.
Además, se ha propuesto una hormona de crecimiento para aumentar el nivel de crecimiento en animales domésticos o para reducir la proporción de grasa en animales que deben ser sacrificados para su consumo humano.
Las preparaciones farmacéuticas de hormona de crecimiento tienden a ser inestables. Se generan productos de degradación como los productos deamidados o sulfoxidados y formas dímeras o polímeras - especialmente en soluciones de hormona de crecimiento.
Las reacciones de degradación predominantes de la hGH son 1) desamidación por hidrólisis directa o por un intermediario de succinimida cíclica para formar varias cantidades de L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH, y D-iso-asp-hGH (ref 1, 2), oxidación de los residuos de metionina en las posiciones 14 y 125 (ref 4-9, y 3) de división de enlaces peptídicos.
La desamidación se desarrolla especialmente en Asn en la posición 149.
La hGH se oxida fácilmente más bien en las posiciones 14 y 125, especialmente en una solución (4-8).
La oxidación de la hGH en una solución formando sulfóxidos se debe normalmente al oxígeno disuelto en la preparación. La solubilidad del oxígeno en agua destilada es de aproximadamente 200 \muM (9). Como la concentración de hGH en una preparación comprendiendo 4 Ul/ml es de 1,3 mg/ml correspondiendo a 60 nM de hGH, el oxígeno, en condiciones de almacenamiento normal, estará presente en un exceso de aproximadamente 3000 veces la cantidad estequiométrica para una oxidación de la hGH. No es factible tratar de resolver el problema a través de la desgasificación de tampones antes de sellar y envasar las preparaciones.
Actualmente no se considera que estos productos de degradación tengan una actividad biológica tóxica o alterada o propiedades de unión del receptor, pero existe una indicación de que la estabilidad de conformación de los sulfóxidos es reducida en comparación a la hGH nativa.
Para el desarrollo de una preparación estable, disuelta, comprendiendo la hGH, es importante conocer el nivel de formación de sulfóxidos así como los medios de control de la oxidación.
La cinética de degradación depende de la temperatura, pH y varios aditivos o adyuvantes en la formulación de la hGH.
Debido a la inestabilidad, la hormona de crecimiento es actualmente liofilizada y almacenada en forma liofilizada a 4°C hasta que sea reconstituida para su uso con el fin de minimizar la degradación.
Las preparaciones farmacéuticas liofilizadas comprendiendo hGH son, actualmente, reconstituidas por el paciente y almacenadas después como solución a baja temperatura, frecuentemente a aproximadamente 4°C en el frigorífico, durante el periodo de uso de hasta 14 días, durante el cual tendrá lugar alguna degradación.
Además, el proceso de reconstitución de la hormona de crecimiento liofilizada suele causar dificultades al paciente.
Por ello, actualmente se prefiere reconstituir la hormona de crecimiento lo más tarde posible antes de su uso y almacenar y transportar la preparación en un estado liofilizado. La cadena desde el fabricante hasta la farmacia es adecuada para tratar las preparaciones a una temperatura baja controlada de por ejemplo 4°C, que permite una duración de conservación larga de hasta dos años.
No obstante, el uso extendido de sistemas de pluma para la automedicación y el amplio campo de uso requieren una preparación que sea estable durante un largo periodo de tiempo suficiente con el usuario final en condiciones en las que un enfriamiento "suficiente" no siempre está disponible.
Preferiblemente, una preparación debe ser estable con el usuario final en un estado liofilizado durante aproximadamente un mes y además durante un mes en un estado reconstituido en un dispositivo de pluma durante el periodo previsto para el uso de un cartucho.
En consecuencia, existe una necesidad de obtener preparaciones más estables de la hormona de crecimiento que sean estables en un estado liofilizado a una temperatura relativamente alta durante un periodo y también durante un periodo de uso a una temperatura relativamente alta como solución. Tal estabilización es extremadamente importante cuando se desplaza la administración de la hormona de crecimiento de las clínicas hasta los hogares de los individuos que deben ser tratados y donde no se puede disponer de un almacenamiento óptimo como se ha indicado anterior-
mente.
Además, el cambio del modelo de administración de la hormona de crecimiento al uso de dispositivos de pluma requiere una preparación disuelta estable comprendiendo una hormona de crecimiento para facilitar la manipulación al paciente. Una preparación disuelta estable comprendiendo la hormona de crecimiento puede ser producida lista para el uso en forma de cartuchos que se disponen en el dispositivo de pluma usado por el paciente quien puede evitar así la reconstitución de la preparación, y por consiguiente, no necesitará tener una preparación liofilizada ni vehículo adecuado para la reconstitución, ni tampoco poseer la habilidad necesaria ni un equipamiento estéril para la reconstitución esterilizada de la preparación.
Por razones de seguridad también se deseará evitar la reconstitución de una preparación liofilizada precisamente antes del uso de la preparación.
Además, también será una ventaja evitar la etapa de liofilización en la producción de preparaciones de hormona de crecimiento. La liofilización es un proceso muy largo y costoso y es definido también frecuentemente como "cuello de botella" en la producción debido a la capacidad limitada del liofilizador.
Por ello existe una necesidad de reducir la velocidad de los procesos de degradación para permitir que las preparaciones de hGH disueltas sean estables durante su almacenamiento y durante un periodo de uso de hasta un mes.
Los intentos previos para estabilizar la hGH no han resultado completamente positivos con respecto a la prevención de la formación de dímeros. Los problemas asociados con la formación de dímeros están indicados por ejemplo en Becker, G.W., Biotechnology and Applied Biochemistry, 9, 478 (1987).
La publicación de patente internacional N° WO 89/09614 y la publicación de patente australiana N° 30771/89 exponen una formulación farmacéutica estable conteniendo una hormona de crecimiento humana, glicina y manitol. Tal preparación muestra una estabilidad mejorada durante un tratamiento y un almacenamiento normales en un estado liofilizado así como en el periodo de uso después de la reconstitución.
La solicitud de patente europea publicada N° 303 746 expone que la hormona de crecimiento animal puede ser estabilizada con varios estabilizadores para proporcionar una formación reducida de insolubles y el mantenimiento de la actividad soluble en ambientes acuosos, dichos estabilizadores incluyendo determinados polioles, aminoácidos, polímeros de aminoácidos que poseen un grupo lateral cargado a pH fisiológico, y sales de colina. Los polioles son seleccionados del grupo compuesto por azúcares no reducidos, polialcoholes, ácidos de azúcar, pentaeritritol, lactosa, dextranos hidrosolubles y Ficoll; los aminoácidos son seleccionados del grupo compuesto por glicina, sarcosina, lisina o sales derivadas, serina, arginina o sales derivadas, betaina, N,N,-dimetil-glicina, ácido aspártico o sales de éste, ácido glutámico o sales de éste; un polímero de un aminoácido con un grupo lateral cargado a pH fisiológico puede ser seleccionado de polilisina, ácido poliaspártico, ácido poliglutámico, poliarginina, polihistidina, poliornitina y sales de éstos; y los derivados de colina son seleccionados del grupo compuesto por cloruro de colina, citrato de dihidrógeno de colina, bitrartrato de colina, bicarbonato de colina, citrato de tricolina, ascorbato de colina, borato de colina, gluconato de colina, fosfato de colina, sulfato de di(colina) y mucato de dicolina.
EP 374120 expone una preparación estabilizada de hormona de crecimiento comprendiendo un excipiente de poliol tamponado comprendiendo un poliol que posee tres grupos hidroxi y un tampón para conseguir un pH en una gama en la que la hormona de crecimiento retiene su bioactividad durante un periodo de tiempo suficiente. La histidina es mencionada como un tampón para un poliol que posee tres grupos hidroxi.
US 4,917,685 expone una formulación que promueve el crecimiento estabilizado comprendiendo una hormona de crecimiento y un estabilizador seleccionado entre determinados polioles, aminoácidos y derivados de colina. La formulación puede estar en forma de solución acuosa.
US 4,815,568 expone una formulación que promueve el crecimiento estabilizado comprendiendo una hormona de crecimiento y un estabilizador seleccionado entre determinados aminoácidos, polímeros de aminoácido y derivados de colina. La formulación puede estar en forma de solución acuosa.
JP-A-63115821 expone una composición en polvo conteniendo una hormona de crecimiento, un aminoácido básico (por ejemplo histidina) y/o una sal de éste. La composición está prevista para una administración nasotraqueal.
Descripción de la invención
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que una preparación de un derivado de hormona de crecimiento humana comprendiendo la histidina como aditivo o sustancia tampón en una cantidad de histidina o derivado de ésta de 0,1 a 12 mg por mg de derivado de hormona de crecimiento muestra una estabilidad muy alta contra la desamidación, oxidación y la división de enlaces peptídicos. La estabilidad del producto permite el almacenamiento y el transporte de éstos en forma de preparación disuelta.
EP 303746 menciona la polihistidina como un estabilizador potencial para una hormona de crecimiento animal pero no existe ninguna indicación de que ésta estabilice una hormona de crecimiento animal o una hormona de crecimiento humana.
EP 374120 enseña que el hidrocloruro de histidina puede ser usado como un tampón para tamponar un poliol que posea tres grupos hidroxi para mejorar la estabilidad de una preparación de una hormona de crecimiento en forma de solución comprendiendo una concentración elevada de hormona de crecimiento y un poliol como estabilizador. El hidrocloruro de histidina debe ser añadido en una cantidad de aproximadamente 3% en peso de la solución correspondiente a una concentración de -0.15 M de solución de hidrocloruro de histidina. EP 374120 enseña también que la histidina sola no imparte la estabilidad química y física a una preparación de hormona de crecimiento.
La preparación de la invención es una preparación farmacéutica de un derivado de hormona de crecimiento humana en forma de solución acuosa tamponada del derivado de hormona de crecimiento tamponado con un tampón de histidina y que posee un pH de 5 a 8. La histidina está presente en la preparación en una cantidad de 0,1 a 12 mg de histidina por mg de derivado de hGH. Tal preparación está en una forma lista para el uso y puede ser almacenada y transportada como una solución acuosa sin ninguna degradación considerable. La L-histidina tiene una pKA de 6.0 y por consiguiente, es adecuada como tampón en sí en el rango de pH en cuestión.
Las preparaciones que poseen un pH de 6 a 7,5 son las preferidas.
En las preparaciones farmacéuticas de la invención, la concentración de histidina es preferiblemente de 1 mM a 100 mM. Más preferiblemente, la concentración de histidina es de 2 a 20 mM.
El derivado de hormona de crecimiento en preparaciones farmacéuticas de la invención es seleccionado de: formas truncadas de hormona de crecimiento humana donde uno o más residuos aminoácidos presentes en hGH ha(n) sido suprimido(s); análogos de hGH donde uno o más residuos aminoácidos en la molécula nativa ha(n) sido sustituido(s) por otro residuo aminoácido (preferiblemente el residuo de un aminoácido de origen natural, siempre que la sustitución no tenga ningún efecto adverso, como la antigenicidad o una acción reducida); y formas N- o C- extendidas terminalmente de hGH (tales como Met-hGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH o Ala-Glu-hGH).
El contenido de histidina en las preparaciones de la invención es calculado usando el propio peso molar de la propia histidina.
En el presente contexto, se obtiene una "alta estabilidad" cuando la preparación es más estable que las formulaciones convencionales comprendiendo un tampón de fosfato.
Parte experimental
Los ejemplos siguientes, que se refieren a la hGH per se, se han incluido para ilustrar el efecto estabilizante de la histidina (His) sobre la cadena polipéptida de hGH en solución acuosa.
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Ejemplo 1
Reducción de la desamidación
El nivel de desamidación fue examinado a 37°C para preparaciones de hGH comprendiendo 4 Ul y 12 Ul a pH 6,5 en un tampón de His en comparación con un tampón de fosfato al mismo pH.
La preparación de hGH comprendiendo 4 Ul que contiene la composición A fue preparada mediante la disolución de 13,3 mg de hGH biosintética en 10 ml de 10 mM de tampón de histidina preparado mediante la disolución de 15,5 mg de histidina en 10 ml de agua desionizada conteniendo alcohol bencílico al 0,9% y añadiendo 0,1 N de ácido clorhídrico a pH 6,5. La preparación comprendiendo 12 Ul fue preparada mediante la disolución de 40 mg de hGH en los mismos componentes indicados más arriba.
La preparación de hGH comprendiendo 4 Ul que contiene la composición B fue preparada mediante la disolución de 13,3 mg de hGH biosintética en 10 ml de 10 mM de fosfato disodio preparado mediante la disolución de 17,8 mg de disodio-hidrógeno-fosfato en 10 ml de agua desionizada, conteniendo alcohol bencílico al 0,9% (v/v) y añadiendo 0,1 N de ácido fosfórico a pH 6.5. La preparación comprendiendo 12 Ul fue preparada mediante la disolución de 40 mg de hGH en los mismos componentes indicados más arriba.
Composición A
10 mM de His
alcohol bencílico al 0,9%
HCl a pH 6,5.
Composición B
10 mM de fosfato de disodio
0.9% de alcohol bencílico
ácido fosfórico a pH 6,5.
Las preparaciones fueron examinadas por IE-HPLC para determinar el contenido de desamido-hGH inmediatamente después de la reconstitución y después de 7 días a 37°C. Los resultados aparecen en la Tabla 1 siguiente.
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TABLA 1
1 
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En las figuras citadas anteriormente, aparece que la desamidación de hGH es reducida significativamente a 37°C en tampón de histidina comparado con el tampón de fosfato.
Ejemplo 2
Reducción de la desamidación en presencia de histidina o derivados de histidina
El nivel de desamidación fue examinado a 25°C en preparaciones de hGH comprendiendo 6 Ul de hGH a pH 6,5 y a pH 7,3 en 5 mM, 10 mM y 100 mM de tampón His en comparación con 8 mM de tampón de fosfato al mismo pH. Además se probaron los derivados de His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Phe, His-Ser, éster metílico de histidina, histidinol, imidazol, imidazol-4-ácido acético, e histamina.
Las preparaciones de hGH fueron preparadas mediante la disolución de 20 mg de hGH biosintética en 10 ml de tampón de histidina de resistencia deseada preparado mediante la disolución de 7,8 mg, 15,5 mg, y 155,2 mg, respectivamente, de histidina en 10 ml de agua desionizada conteniendo alcohol bencílico 0,9% (v/v) y añadiendo 0,1 N de ácido clorhídrico al pH establecido.
Las formulaciones de hGH establecidas en la siguiente Tabla 2 fueron almacenadas a 25°C y analizadas para determinar los contenidos de desamido después de 14 y 30 días por IE-HPLC. Los resultados aparecen en la Tabla 2 siguiente.
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TABLA 2 Contenido de desamido hGH determinado por IE-HPLC en función de la formulación y del tiempo en una solución a 25°C
2
TABLA 2 (continuación)
3
En la Tabla 2 anterior, la desamidación de hGH se reduce aproximadamente un 20% por la adición de histidina con respecto al tampón de fosfato a pH 6,5 y 7,3. Además, una reducción del pH de 7,3, siendo éste el pH convencional de las preparaciones comerciales de hGH, a 6,5 produce en sí una reducción del nivel de desamidación en un 50%.
El Histidinol no parece estabilizar las preparaciones en condiciones de prueba y la adición de histidina en cantidades mayores no aumenta, sino más bien reduce el efecto deseado.
Se han obtenido resultados comparables usando análogos de histidina tales como imidazol, histamina, y imidazol-4-ácido acético así como el éster metílico de histidina que aumenta la formación de sólo un 3,1% de desamido-hGH después de 30 días a 25°C, permitiendo una duración de vida de la preparación de 3-4 meses.
La adición de Asp o Glu aumenta el nivel de desamidación con respecto al fosfato a pH 6,5.
La adición de dipéptidos del tipo His-X muestra un efecto positivo de His-Gly y His-Ala mientras que His-Ser reduce la estabilidad a la desamidación.
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Los resultados anteriores muestran que el nivel de desamidación es reducido por la reducción del pH y la adición de histidina en una concentración baja, preferiblemente de aproximadamente 5 mM-10 mM. El nivel de desamidación puede ser reducido en más del 50% reduciendo el pH y substituyendo el tampón de fosfato con histidina.
El uso de m-cresol o alcohol bencílico como conservante no parece tener ninguna influencia sobre el nivel de desamidación.
La formación de separación (hidrólisis de enlaces peptídicos) es reducida por la histidina a pH 6,5 con respecto al fosfato.
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Ejemplo 3
Reducción de la formación de sulfóxido
Se examinó la dependencia del pH y del tipo de tampón.
Dependencia de pH:
Formulación:
Una preparación comercial de hGH (Norditropin®; 12 Ul/ml comprendiendo bicarbonato, glicina y manitol + alcohol benzílico al 0,9% fue regulada a pH 8,3, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5 y 6,0 usando 0,1 N de ácido clorhídrico, y las muestras fueron dejadas a 37°C. El análisis se efectuó mediante RP-HPLC después de 0, 7 y 14 días. Los resultados aparecen en la Tabla 3 siguiente.
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TABLA 3 Formación de sulfóxido
4
Como se podrá apreciar, la formación de sulfóxido de hGH es reducida cuando se reduce el pH de 8,4 a 6,0.
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Tipo de Tampón, pH
Una preparación de B-hGH comprendiendo 12 mg/ml de agua destilada fue diluida en la proporción 1 + 10 con varios tampones en una concentración de 15 mM y se añadió un(os) aditivo(s) adicional(es) opcional(es). Las muestras fueron dejadas a 25°C, y se efectuó un análisis por RP-HPLC después de 10 y 34 días. Los resultados de la RP-HPLC y los aditivos opcionales aparecen en la Tabla 4 siguiente.
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TABLA 4 Formación de sulfóxido
5
En comparación con un tampón de fosfato, se observa una reducción marcada de la formación de B-hGH sulfoxidada en un tampón de histidina (pH 7,3). Se observa una reducción de la formación de sulfóxido con un descenso del pH en el tampón His.
No se obtuvo ningún efecto adicional por adición de antioxidantes u otros aditivos.
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Ejemplo 4
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, la hormona de crecimiento humana biosintética fue formulada en una concentración de 6 Ul/ml en alcohol bencílico al 0,9% a pH 6,5 en distintas concentraciones de histidina, 0, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 50, o 100 mM.
Las muestras fueron almacenadas 7 días a 37°C y analizadas para determinar los contenidos de formas desamidas, oxidadas y se obtuvieron dimeros y polímeros de la misma manera que el modo descrito anteriormente. Los resultados aparecen en la Tabla 5 siguiente donde los contenidos de desamido-hGH, dimeros y polímeros, y las formas oxidadas son determinadas por IE-HPLC, GP-HPLC y RP-HPLC y los contenidos de las formas divididas de hGH son medidas por IE-HPLC.
La cantidad de dímero es baja cuando la concentración es de 1 mM de histidina o superior, para la formación de desamido, las concentraciones de compuestos de histidina de hasta 30 mM proporcionan resultados aceptables, y para una formación de formas oxidadas se prefieren concentraciones de histidina inferiores a 20 mM. Se determina un resultado global óptimo para una concentración de histidina de 5 mM.
TABLA 5
6
Referencias
1) Y.-C. 1 Wang and M. A. Hanson. Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers. J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525.
2) M. C. Manning, K. Patel, R.T. Borchardt. Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceutical Research 6 (11) (1989) 903-918.
3) B. A. Johnson, J. M. Shirokawa, W. S. Hancock, M. W. Spellman, L.J. Basa y D. W. Asward. J. Biol. Chem. 264, 1462-71 (1989).
4) L. C. Teh et al., J. Biol. Chem., 262, 785-794 (1987).
5) G. W. Becker et al., Biotech. Appl. Biochem., 10, 326-337 (1988).
6) R. A. Houghten et al., Arch. Biochem. Biophys., 178, 350-355 (1977).
7) R. M. Riggin et al., Anal. Biochem., 167,199-209 (1987).
8) P. Gellerfors et al., Acta Paediatr. Scand (suppl), 370, 93-100 (1990).
9) M. J. Kaufman, Pharm. Res., 7 (3) 289-292 (1990).
Documentos relacionados en la descripción
Esta lista de documentos relacionados por el solicitante fue recopilada exclusivamente para la información del lector y no forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 8909614 A [0027]
\bullet US 4917685 A [0030]
\bullet AU 3077189 [0027]
\bullet US 4815568 A [0031]
\bullet EP 303746 A [0028] [0034]
\bullet JP 63115821 [0032]
\bullet EP 374120 A [0029] [0035] [0035].
Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción
\bulletBECKER, G.W. Biotechnology and Applied Biochemistry 1987, vol. 9, 478 [0026]
\bullet Y. C. J. WANG; M. A. HANSON Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers. J. Parenteral Science and Technology, 1988 vol. 42, 53-525 [0070]
\bullet M. C. MANNING; K. PATEL; R. T. BORCHARDT, Stability of Protein Pharmaceuticals Pharmaceutical Research 1989, vol. 6 (11), 903-918 [0070]
\bullet B. A. JOHNSON; J. M. SHIROKAWA; W. S. HANCOCK; M. W. SPELLMAN; L. J. BASA; D. W.
ASWARD. J. Biol. Chem. 1989, vol. 264, 1462-71 [0070]
\bullet L. C. TEH et al. J. Biol. Chem. 1987, vol. 262, 785-794 [0070]
\bullet G. W. BECKER et al. Biotech. Appl. Biochem., 1988, vol. 10, 326-337 [0070]
\bullet R. A. HOUGHTEN et al. Arch. Biochem. Biophys, 1977, vol. 178, 350-355 [0070]
\bullet R. M. RIGGIN et al. Biochem. 1987 vol. 167, 199-209 [0070]
\bullet P. GELLERFORS et al. Acta Paediatr. Scand 1990 vol. 370, 93-100 [0070]
\bullet M. J. KAUFMAN. Pharm. Res, 1990 vol. 7 (3), 289-292 [0070].

Claims (4)

1. Preparación farmacéutica en forma de solución acuosa tamponada de un derivado de hormona de crecimiento humana con un pH de 5 a 8, y comprendiendo:
un derivado de hormona de crecimiento humana (hGH) seleccionado entre:
formas truncadas de hGH donde uno o más residuos aminoácidos presentes en la hGH han sido suprimidos;
análogos de hGH donde uno o más residuos aminoácidos presentes en hGH son sustituidos por otro residuo de aminoácido; y
formas de hGH con extensión terminal N- o C-;
e
histidina en una cantidad de 0,1 a 12 mg de histidina por mg de derivado de hGH.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, donde la histidina está presente en una concentración de 1 mM a 100 mM.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, donde la histidina está presente en una concentración de 2 mM a 20 mM.
4. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que posee un pH de 6 a 7,5.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022858A (en) * 1991-12-20 2000-02-08 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt
US5849704A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5849700A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
DK204791D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
US6288030B1 (en) * 1993-12-22 2001-09-11 Amgen Inc. Stem cell factor formulations and methods
DE69420872T2 (de) * 1994-06-17 2000-01-13 Applied Research Systems Ars Holding N.V., Curacao Hgh enthaltende pharmazeutische zubereitungen
IL114030A (en) * 1994-06-27 2000-08-13 Hayashibara Biochem Lab Saccharide composition with a lesser reducibility its preparation and compositions containing it
US5654278A (en) * 1994-10-13 1997-08-05 Novo Nordisk A/S Composition and method comprising growth hormone and leucine
US5547696A (en) * 1994-10-13 1996-08-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
IL115592A (en) * 1994-10-13 2000-07-26 Novo Nordisk As Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine
US5631225A (en) * 1994-10-13 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
EP0805689A1 (en) * 1995-01-13 1997-11-12 Novo Nordisk A/S A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and x-lys
US5705482A (en) * 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
ZA96122B (en) * 1995-01-13 1996-07-24 Novo Nordisk As A pharmaceutical formulation
US5552385A (en) * 1995-06-05 1996-09-03 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US6936289B2 (en) 1995-06-07 2005-08-30 Danisco A/S Method of improving the properties of a flour dough, a flour dough improving composition and improved food products
ZA965367B (en) * 1995-07-12 1997-01-23 Novo Nordisk As A pharmaceutical formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
KR100236393B1 (ko) * 1996-02-02 1999-12-15 나까니시 히로유끼 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제
US20070179096A1 (en) 1996-04-24 2007-08-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Formulation
US20020077461A1 (en) * 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
ES2168236T3 (es) 1997-04-09 2005-04-16 Danisco A/S Utilizacion de lipasa para mejorar las pastas de pan y los productos de panaderia.
ES2230727T3 (es) * 1997-11-12 2005-05-01 Alza Corporation Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos.
WO1999055310A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
AU2001238540A1 (en) 2000-02-24 2001-09-03 Monsanto Technology Llc Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin
AU2001271491A1 (en) 2000-06-26 2002-01-08 Monsanto Technology Llc Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin
US6664234B1 (en) 2000-06-30 2003-12-16 Monsanto Technology Llc Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin
CA2418960A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
JP5485489B2 (ja) 2000-08-11 2014-05-07 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
BR0209154A (pt) 2001-05-18 2004-07-20 Danisco Processo de preparação de uma massa com uma enzima
JP2006523609A (ja) * 2002-12-31 2006-10-19 アルタス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質結晶およびイオン性ポリマーの複合体
RU2357750C2 (ru) 2002-12-31 2009-06-10 Элтус Фармасьютикалз Инк. Кристаллы человеческого гормона роста и способы их получения
DE602004030000D1 (de) 2003-01-17 2010-12-23 Danisco Verfahren zur in-situ-herstellung eines emulgators in einem nahrungsmittel
CA2531988C (en) 2003-08-05 2016-06-28 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
GB0405637D0 (en) 2004-03-12 2004-04-21 Danisco Protein
CN101052702B (zh) 2004-07-16 2013-01-09 杜邦营养生物科学有限公司 脂肪分解酶及其在食品工业中的应用
AU2005317166B2 (en) * 2004-12-15 2009-09-10 Biovitrum Ab (Publ) Therapeutic formulations of keratinocyte growth factor
CN103520735B (zh) * 2004-12-22 2015-11-25 Ambrx公司 包含非天然编码的氨基酸的人生长激素配方
US8293708B2 (en) * 2005-08-30 2012-10-23 Novo Nordisk Health Care A/G Liquid formulations N-terminal serine of pegylated growth hormone
WO2007033427A1 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Metabolic Pharmaceuticals Limited Stabilisation of peptides with basic amino acids
ES2371361T3 (es) 2005-12-28 2011-12-30 Novo Nordisk A/S Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones.
BRPI0713963A2 (pt) 2006-07-07 2012-11-27 Novo Nordisk Healthcare Ag conjugados de proteìna e métodos para sua preparação
CA2672284C (en) * 2006-12-18 2014-08-26 Altus Pharmaceuticals Inc. Human growth hormone formulations
JP5552046B2 (ja) 2007-06-13 2014-07-16 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体を含有する薬学的製剤
JP4959005B2 (ja) 2008-10-30 2012-06-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療
CN102369023A (zh) * 2008-12-16 2012-03-07 建新公司 寡糖-蛋白缀合物
WO2010096394A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Redwood Biosciences, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
BR112012015597A2 (pt) 2009-12-21 2017-01-31 Ambrx Inc peptídeos de somatotropina suínos modificados e seus usos
MX349301B (es) 2009-12-21 2017-07-21 Ambrx Inc Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos.
BR112013008103B1 (pt) * 2010-09-21 2021-01-26 Ferring B.V. processo para a produção do hormônio de crescimento humano (hgh) e método para reduzir a quantidade de formas poliméricas do hgh durante um processo para a produção de hgh
DK2632478T3 (da) 2010-10-27 2019-10-07 Novo Nordisk As Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller
WO2012097333A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
NZ703341A (en) 2012-06-05 2016-11-25 Neuroderm Ltd Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
US11559580B1 (en) * 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
US10702606B2 (en) 2015-12-10 2020-07-07 Menicon Co., Ltd. Peptide composition
JP2019515677A (ja) 2016-04-26 2019-06-13 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法
JP7449243B2 (ja) * 2018-05-25 2024-03-13 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド 安定な融合タンパク質製剤
US11738068B2 (en) * 2018-06-25 2023-08-29 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Protein-containing aqueous liquid formulation
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
SG11202103137WA (en) 2018-10-26 2021-04-29 Novo Nordisk As Stable semaglutide compositions and uses thereof
US12343383B2 (en) 2019-07-12 2025-07-01 Novo Nordisk A/S High concentration insulin formulation
WO2022197963A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Pfizer Inc. Long-acting growth hormone compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8504099D0 (en) 1985-02-18 1985-03-20 Wellcome Found Physiologically active substances
US4917685A (en) * 1986-05-16 1990-04-17 International Minerals & Chem. Corp. Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones
US4816568A (en) * 1986-05-16 1989-03-28 International Minerals & Chemical Corp. Stabilization of growth hormones
EP0374120A3 (en) * 1988-12-13 1991-07-31 Monsanto Company Comosition for controlled release of polypeptides
DK168790D0 (es) * 1990-07-13 1990-07-13 Novo Nordisk As

Also Published As

Publication number Publication date
RO111990B1 (ro) 1997-04-30
DE69233704D1 (de) 2007-09-13
ATE368472T1 (de) 2007-08-15
SK75494A3 (en) 1995-03-08
FI942906A0 (fi) 1994-06-17
FI942906L (fi) 1994-06-17
HU9401832D0 (en) 1994-09-28
AU667503B2 (en) 1996-03-28
EP0618807A1 (en) 1994-10-12
EP1197222A3 (en) 2004-02-04
DE10399015I1 (de) 2012-05-03
NO942300L (no) 1994-08-19
DE10399015I2 (de) 2008-08-07
NO942300D0 (no) 1994-06-17
RU94045932A (ru) 1997-04-20
SK279641B6 (sk) 1999-01-11
EP1197222A2 (en) 2002-04-17
FI115116B (fi) 2005-03-15
IL104152A (en) 1998-06-15
JP2950617B2 (ja) 1999-09-20
CA2125855C (en) 2008-05-13
ES2185625T3 (es) 2003-05-01
EP1197222B1 (en) 2007-08-01
UA41502C2 (uk) 2001-09-17
PT618807E (pt) 2003-03-31
NZ246556A (en) 1996-03-26
DE69232847T2 (de) 2003-09-11
CZ283361B6 (cs) 1998-03-18
DK0618807T3 (da) 2003-03-03
BG63075B1 (bg) 2001-03-30
DE69232847D1 (de) 2002-12-19
HUT69402A (en) 1995-09-28
EP0618807B1 (en) 2002-11-13
CZ150794A3 (en) 1995-01-18
NL300126I1 (nl) 2003-07-01
JPH07502516A (ja) 1995-03-16
MX9207374A (es) 1993-07-01
DE69233704T2 (de) 2008-05-21
KR100266502B1 (ko) 2000-09-15
CA2125855A1 (en) 1993-07-08
IL104152A0 (en) 1993-05-13
WO1993012812A1 (en) 1993-07-08
RU2122426C1 (ru) 1998-11-27
AU3344693A (en) 1993-07-28
ATE227583T1 (de) 2002-11-15
BG98806A (bg) 1995-02-28
JPH11315031A (ja) 1999-11-16

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