ES2291373T3 - Compuestos de isoquinolinil aroil pirrol para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Compuestos de isoquinolinil aroil pirrol para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en la que: A se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, arilo, arilalquilo(C1-C4), amino (sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4), amino alquilo de C1-C4, (estando sustituido opcionalmente el amino por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4), alquil(C1-C4)tio, alquil(C1-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, halógeno, tri(halo)alquilo de C1-C4, tri(halo)alcoxi de C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo de C1-C4, ciano y nitro; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; R4 es independientemente hidrógeno, n es un entero de 1 a 5; y m es 2; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Description
Compuestos de isoquinolinil aroil pirrol para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La invención se refiere a compuestos útiles como
agentes para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central. Más en particular, la presente invención se refiere a
compuestos de isoindolil e isoquinolinil aroil pirrol, útiles como
agentes o moduladores para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, epilepsia
y dolor neuropático, y a métodos para su tratamiento.
Los estados patológicos agrupados bajo el
término "trastorno del sistema nervioso central" entran dentro
de un ámbito de continua necesidad médica. Dichos estados
patológicos incluyen los trastornos asociados con convulsiones,
epilepsia, enfermedades neuroprotectoras, tensión muscular y dolor
neuropático.
La epilepsia continúa siendo un ámbito de
desarrollo de nuevos fármacos y terapias. Las estructuras de los
anti-convulsivos más recientes se ha resumido en
Drugs of the Future, 1991, (16)317-320. No
obstante, el impacto de dichos fármacos y terapias está pendiente
aún de una completa evaluación.
El dolor neuropático se define como un dolor
causado por un procesado somatosensorial aberrante en el sistema
nervioso periférico y central. Los estados patológicos crónicos o
debilitantes, como pueda ser neuralgia postherpética y síndrome de
miembro fantasma, entran dentro de la categoría de dolor
neuropático.
Los trastornos del sistema nervioso central
están muy extendidos y causan dolor y sufrimiento. Por otra parte,
los métodos actuales para tratar dichos trastornos a menudo son
inadecuados.
Se han sugerido anticonvulsivos para el
tratamiento de dolor neuropático. Nadin Attal., y cols. Effects of
Gabapentin on the Different Components of Peripheral and Central
Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr, Eur. Neurol. 1998,
40(4), 191-200 describe la gabapentina
anticonvulsiva que presenta la siguiente fórmula:
En la patente EE.UU. Nº 5.760.007 se describen
otros anticonvulsivos útiles en el tratamiento de dolor
neuropático. Más en particular, el documento de referencia describe
el uso del anticonvulsivo topiramato en el tratamiento de dolor
neuropático, presentando el topiramato la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La patente estadounidense 5.332.736 describe
compuestos de aroíl aminoacil pirrol sustituidos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que,
A es simultáneamente
n es un entero de 1 a
5;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
H y alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan del grupo que
consiste en H y alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de
C_{1}-C_{4},
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y fenil
alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido, estando
el sustituyente en fenilo y seleccionándose del grupo que consiste
en metilo y metoxi, o, alternativamente, están condensados y junto
con dicho átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico
seleccionado del grupo que consiste en:
en la que Y es S u O, x es de 3 a 7
y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en metilo e
hidroximetilo; y R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, amino, acilamino
(C_{1}-C_{4}), ciano, trihaloalquilo
(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo y
acilo de C_{1}-C_{4}, incluyendo sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles
como
anticonvulsivos.
La solicitud de patente estadounidense
09/505916, registrada el 17 de febrero de 2000 describe compuestos
aroíl aminoacil pirrol de fórmula:
en la que A es
simultáneamente
n es un entero de 1 a
5;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
H y alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan del grupo que
consiste en H y alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de
C_{1}-C_{4},
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y fenil
alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido, estando
el sustituyente en fenilo y seleccionándose del grupo que consiste
en metilo y metoxi, o alternativamente, están condensados y junto
con dicho nitrógeno forman un anillo heterocíclico seleccionado del
grupo que consiste en
4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-ilo,
1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-2-ilo,
en la que Y es S u O, x es de 3 a 7
y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en metilo e
hidroximetilo; y R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
halo, alquilo de C_{1}-C_{4}; alcoxi de
C_{1}-C_{4}; hidroxi, nitro, amino, acilamino
de C_{1}-C_{4}, ciano, trihaloalquilo de
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo y
acilo de C_{1}-C_{4}, incluyendo sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles
para el tratamiento de dolor
neuropático.
WO 00/48584 describe un derivado de
1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolina
para el tratamiento de dolor neuropático.
La solicitud de patente estadounidense
60/215272, registrada el 30 de junio de 2000, describe compuestos
de aroíl aminoacil pirrol de fórmula (I) y de fórmula (II):
en la
que:
A es un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a
dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo de C_{1}-C_{8}, alcoxi de
C_{1}-C_{8}, tri(halógeno)alquilo
de C_{1}-C_{8} y
tri(halógeno)alcoxi de
C_{1}-C_{8}; n es un entero de 1 a 5; R^{1}
es alquilo de C_{1}-C_{8} sustituido
opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente con -S
alquilo C_{1}-C_{8}), acilo de
C_{1}-C_{8}, carboxi, carbonilo (sustituido
además con alquilo de C_{1}-C_{8}, alcoxi de
C_{1}-C_{8}, amino o -S alquilo
C_{1}-C_{8}), oxi (sustituido además con
carbonilalquilo de C_{1}-C_{8}, carbonilalcoxi
C_{1}-C_{8} o carbonilamino), amino (sustituido
opcionalmente además con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de C_{1}-C_{8},
acilo de C_{1}-C_{8}, carbonilalquilo de
C_{1}-C_{8}, carbonil alcoxi de
C_{1}-C_{8}, sulfinilalquilo de
C_{1}-C_{8}, o sulfonil alquilo de
C_{1}-C_{8}), ureído (sustituido opcionalmente
además con alquilo de C_{1}-C_{8}), tio
(sustituido opcionalmente además con alquilo de
C_{1}-C_{8} o amino), sulfinilo (sustituido
opcionalmente además con alquilo de C_{1}-C_{8}
o amino) y sulfonilo (sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{8} o amino); R^{2} y R^{3} son
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{8} y aril alquilo de
C_{1}-C_{8},estando sustituido opcionalmente el
arilo con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en alquilo de C_{1}-C_{8}, alcoxi de
C_{1}-C_{8}, tri(halo)alquilo de
C_{1}-C_{8} y tri(halo)alcoxi de
C_{1}-C_{8}; o alternativamente, R^{4} y
R^{5} pueden condensarse
con el nitrógeno para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -(heteroaril)-(R^{6})_{0-2};
con el nitrógeno para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -(heteroaril)-(R^{6})_{0-2};
en la que x es un entero de 3 a 7;
e Y se selecciona del grupo que consiste en N, S, S=O, SO_{2} y O;
y R^{6} es un sustituyentes seleccionado del grupo que consiste
en alquilo de C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo de
C_{1}-C_{8}; y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos; siempre y cuando, en el
caso del
compuesto
cuando n es un entero de 1 a 5; R^{1} se
selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4}; R^{2} y R^{3} se seleccionan
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4}; R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilalquilo de
C_{1}-C_{4}, y fenil alquilo de
C_{1}-C_{4} sustituido estando el sustituyente
en fenilo y seleccionándose del grupo que consiste en metilo y
metoxi; o alternativamente, están condensados y forman junto con el
nitrógeno un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que
consiste en
4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-ilo,
1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-2-ilo,
en la que Y es S u O, y x es de 3 a
7; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo e
hidroximetilo; entonces A no puede ser fenilo sustituido o sin
sustituir, como agentes para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso
central.
Los compuestos de isoindolil e isoquinolinil
aroíl pirrol de la presente invención no se han descrito
anteriormente como agentes útiles para el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos de isoindolil e
isoquinolinil aroíl pirrol útiles como agentes para el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central. Un Objeto de la
presente invención consiste también en instruir sobre un método para
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
utilizando los compuestos de isoindolil e isoquinolinil aroílo de la
presente invención.
La presente invención proporciona compuestos de
isoindolil e isoquinolinil pirrol sustituidos como agentes para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de fórmula
(I) y fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A se selecciona del grupo que consiste en arilo
y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, arilo,
arilalquilo(C_{1}-C_{4}), amino
(sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}), amino alquilo de
C_{1}-C_{4}, (estando sustituido opcionalmente
el amino por uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, halógeno,
tri(halo)alquilo de C_{1}-C_{4},
tri(halo)alcoxi de C_{1}-C_{4},
hidroxi, hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, ciano
y
nitro;
nitro;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente hidrógeno,
n es un entero de 1 a 5; y
m es 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos;
Un modo de realización de la presente invención
incluye los compuestos en los que, preferiblemente, A es fenilo
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilalquilo de
C_{1}-C_{4}, amino (sustituido opcionalmente
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo de C_{1}-C_{4}), amino alquilo de
C_{1}-C_{4}, (estando el amino sustituido
opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}), alquiltio de
C_{1}-C_{4},
alquil(C-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
halógeno, trifluoroalquilo de C_{1}-C_{4},
trifluoroalcoxi de C_{1}-C_{4}, hidroxi,
hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, ciano y
nitro.
Más preferiblemente, A es fenilo sustituido
opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi,
propoxi, fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{3})amino,
N,N-di(alquil(C_{1}-C_{3})amino,
amino alquilo(C_{1}-C_{3}); -N-(alquil
(C_{1}-C_{3}) amino alquilo
(C_{1}-C_{3}),
N,N-di(alquil(C_{1}-C_{3}))amino
alquilo (C_{1}-C_{3}), metiltio, etiltio,
n-propiltio, n-butiltio,
i-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo,
i-butilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
n-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
i-butilsulfonilo, cloro, flúor, trifluorometilo,
trifluorometoxi, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo e
hidroxipropilo.
Es sobre todo preferible que A sea fenilo
sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metoxi, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, cloro y flúor.
Un método de la presente invención incluye
también los compuestos en los que, preferiblemente, R^{1},
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo. Más preferiblemente
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, metilo.
Los modos de realización de la presente
invención incluyen los compuestos en los que n es entero a partir de
2.
\newpage
Como ejemplo de la presente invención se puede
citar un compuesto seleccionado de los de la tabla 1:
y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los nombres del tipo del Índice Chemical
Abstracts Service (CAS) representativos para los compuestos de la
presente invención fueron derivados utilizando el programa
informático de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE^{TM} Index Name Pro
versión 4.5 facilitado por Advanced Chemistry Development, Inc.,
Toronto, Ontario, Canadá.
Desde otro punto de vista, entre los ejemplos de
compuestos de la presente invención se incluyen los compuestos que
se muestran en la tabla 2, (la numeración del átomo indica la
posición en el anillo en la que el (los)
sustituyente(s)
R^{4} está(n) unido(s)) de fórmula general, seleccionados entre:
R^{4} está(n) unido(s)) de fórmula general, seleccionados entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar presentes también en forma de sales farmacéuticamentes
aceptables. La sal farmacéuticamente aceptable generalmente adopta
una forma en la que el nitrógeno básico está protonado con un ácido
inorgánico u orgánico. Entre los ácidos orgánicos o inorgánicos
representativos se incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético,
propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico,
málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico,
hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico,
2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico,
salicílico, sacárico o trifluoroacético.
Por otra parte, algunas de las formas
cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como
tales, se pretende que queden abarcados en la presente invención.
Asimismo, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua
(es decir hidratos) o disolventes orgánicos comunes, pretendiéndose
que dichos solvatos queden abarcados dentro del marco de la
presente invención.
Se pretende que la definición de cualquiera de
los sustituyentes o variables en una localización en particular de
la molécula sea independiente de su definición en otra parte
distinta de esa molécula. Debe entenderse que los sustituyentes y
los patrones de sustitución de los compuestos de la presente
invención pueden ser seleccionados por la persona especializada en
la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente
estables y que se pueden sintetizar fácilmente a través de técnicas
conocidas dentro de la especialidad, así como los métodos que se
exponen aquí.
Los términos utilizados para describir la
invención son los utilizados comúnmente o son conocidos entre las
personas especializadas en la técnica. No obstante, los términos que
podrían tener otros significados se describen más adelante. Estas
definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan a lo
largo de toda la presente memoria descriptiva, a no ser que estén
limitados en casos específicos, ya sea individualmente o como parte
de un grupo más grande.
Un sustituyente seleccionado
"independientemente" se refiere a un grupo de sustituyentes en
el que los sustituyentes pueden ser diferentes. Por consiguiente,
los números de átomos de carbono designados (v.g.,
C_{1}-C_{6}) deben referirse independientemente
al número de átomos de carbono en la cadena de alquilos o la
porción alquilo de un sustituyente más grande en el que aparece
alquilo como raíz de prefijo.
El término "alquilo" se refiere a grupos de
radicales alquilo de cadena lineal o ramificada y el término
"alquileno" se refiere a un grupo de unión de alquilo de cadena
lineal o ramificada correspondiente. El término "alcoxi" se
refiere a grupos O-alquilo en los que alquilo es
como se ha definido anteriormente.
El término arilo se refiere a un anillo
aromático simple de seis eslabones de carbono o un anillo aromático
bicíclico de diez eslabones de carbono. Entre los ejemplos de
anillos de arilo se incluyen fenilo y naftilo.
El término heteroarilo se refiere a un anillo
aromático de cinco o seis eslabones en el que el anillo tiene al
menos un eslabón heteroátomo. Entre los heteroátomos adecuados se
incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de
cinco eslabones, el anillo de heteroarilo contiene un eslabón
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede
contener hasta dos nitrógenos adicionales. En el caso de los
anillos de seis eslabones, el anillo de heteroarilo puede contener
de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo
de seis eslabones tiene tres nitrógenos, están adyacentes dos átomos
de nitrógeno como máximo. Entre los ejemplos de dichos anillos de
heteroarilo se incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo,
pirazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piranilo, piridinilo,
piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo y
1,3,5-triacinilo.
Los términos "arilalquilo de
C_{1}-C_{4}" o "hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4})" se refieren a un grupo
alquileno sustituido en el carbono terminal con un grupo arilo o
hidroxi, respectivamente. De manera similar, los términos
"alquil(C_{1}-C_{4})tio" y
"alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo"
y
"alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo"
se refieren a un grupo de unión tio, sulfinilo o sulfonilo
sustituido con un grupo alquilo terminal.
Siempre que aparece el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo en un nombre de un
sustituyente (v.g., arilalquilo (C_{1}-C_{4})),
debe interpretarse que incluye aquellas limitaciones que se han
señalado antes para "alquilo" y "arilo". Los números de
átomos de carbono designados (v.g. C_{1}-C_{6})
deben referirse independientemente al número de átomos de carbono en
una fracción arilo o cicloalquilo o la porción alquilo de un
sustituyente mayor en el que aparece alquilo como raíz prefijo.
El término "hidroxi" se refiere al grupo
-OH.
El término "halógeno" o "halo" deberá
incluir yodo, bromo, cloro y flúor.
Entre los ejemplos de sustituyentes se incluyen
uno o más grupos alquilo tal como se ha descrito antes o uno o más
grupos antes descritos como alquilo sustituido.
Los nuevos compuestos de fórmula (I) y fórmula
(II) son útiles como agentes para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central. Entre los ejemplos de trastornos del
sistema nervioso central se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
epilepsia y dolor neuropático. La utilidad de los compuestos de la
presente invención se puede determinar con arreglo a los
procedimientos que aquí se describen.
Un modo de realización de la invención consiste
en una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos
de la presente invención en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Otro modo de realización es una
composición farmacéutica obtenida por mezclado de cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otro modo de realización más consiste en un proceso para
la obtención de una composición farmacéutica que comprende el
mezclado de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, se mezcla a fondo uno o más compuestos de
fórmula (I) o fórmula (II) o una sal de los mismos, como ingrediente
activo, con un vehículo farmacéutico con arreglo a las técnicas de
formación de compuestos farmacéuticos convencionales, pudiendo
adoptar dicho vehículo una amplia variedad de formas dependiendo de
la forma de preparación deseada para su administración, v.g., oral
o parenteral como por ejemplo intramuscular. En la preparación de
las composiciones en la forma de dosis oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Según esto, para
las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo suspensiones,
elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se
incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes,
conservantes, agentes colorantes y similares; para las
preparaciones orales sólidas, como por ejemplo, polvos, cápsulas y
tabletas, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen
almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Gracias a su
facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas
representan la forma de dosis unitaria más ventajosa, en cuyo caso,
se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se
desea, es posible recubrir con azúcar o entéricamente las tabletas
a través de técnicas convencionales. Para uso parenteral, el
vehículo comprenderá normalmente agua esterilizada, si bien se
pueden incluir otros ingredientes, como por ejemplo, ingredientes
con fines de favorecer la solubilidad y con fines de conservación.
Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso,
se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la
invención contendrán, por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula,
polvo, inyección, cucharada y similares, una cantidad de
ingrediente activo necesaria para proporcionar la dosis efectiva tal
como se ha descrito anteriormente.
La presente invención incluye un método para el
tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central utilizando
los compuestos de isoindolil e isoquinolinil aroíl pirrol de la
presente invención.
El término "sujeto" tal como se utiliza
aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo
sobre todo preferible un ser humano, que ha sido el objeto de
tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" tal como se utiliza aquí, significa que la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que
está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico doctor
y otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas
de la enfermedad o trastorno en tratamiento.
La presente invención proporciona por
consiguiente un método para el uso de un compuesto activo
seleccionado entre la fórmula (I) y la fórmula (II) para tratar un
trastorno del sistema nervioso central en un sujeto que lo necesita
que comprende la administración de cualquiera de los compuestos tal
como se definen aquí en una dosis terapéuticamente efectiva para
intervenir en el trastorno. En particular, la presente invención
incluye también un método para el uso de un compuesto activo
seleccionado entre la fórmula (I) y la fórmula (II) para tratar
epilepsia o los síntomas de la epilepsia en un sujeto que lo
necesita que comprende la administración de cualquiera de los
compuestos aquí descritos en una dosis terapéuticamente efectiva
para inhibir la epilepsia.
Se puede administrar un compuesto a un sujeto
que necesita tratamiento a través de cualquiera de las rutas de
administración convencionales incluyendo, pero sin limitarse sólo a
ellas, la oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal,
vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular,
intradérmica, intravenosa, etc.).
Una dosis terapéuticamente efectiva para el uso
de los compuestos de la invención o una composición farmacéutica de
los mismos para tratar un trastorno del sistema nervioso central
comprende un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente
0,01 mg y aproximadamente 12.000 mg, en particular, entre
aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 4000 mg, o, de manera más
particular, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg de
ingrediente activo por día para un ser humano de peso medio (70
kg).
Para tratar la epilepsia, una dosis
terapéuticamente efectiva para el uso de los compuestos de la
invención o una composición farmacéutica de los mismos comprende un
intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mg y
aproximadamente 12.000 mg, en particular entre aproximadamente 0,1
mg y aproximadamente 4000 mg, o más en particular, entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg del ingrediente
activo por día para un ser humano de peso medio (70 kg).
En general, se puede utilizar un compuesto que
presenta la fórmula (I) y la fórmula (II) o una composición
farmacéutica del mismo para tratar la epilepsia de manera similar a
la utilizada para fenitoína. Los aspectos médicos del tratamiento
de la epilepsia se describen en L.S. Goodman, y cols., En "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", 5ª ed. páginas 201 a
226, Macmillan (1975).
Para administración oral, preferiblemente se
proporciona una composición farmacéutica en forma de tabletas que
contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0,
50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo
para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto en tratamiento. Más
preferiblemente, una dosis unitaria contendrá entre aproximadamente
10 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una única dosis diaria o se puede administrar el
total de dosis diaria en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces
al día.
Las personas especializadas en la técnica podrán
apreciar que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos
activos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos
variará según el efecto deseado. Por consiguiente, las dosis
óptimas para su administración pueden ser determinadas fácilmente y
variarán dependiendo del compuesto utilizado en particular, el modo
de administración, la concentración de la preparación y el avance
del estado patológico. Por otra parte, factores asociados con el
sujeto en particular sometido a tratamiento, incluyendo la edad del
sujeto, el peso, la dieta y el momento de administración, tendrán
como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel
terapéutico apropiado.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes
de dosis mencionados o por medio de las composiciones y regímenes de
dosis establecidos en la técnica siempre y cuando se requiera el
uso de los compuestos de la invención para tratar trastornos en el
sistema nervioso central para un sujeto que lo necesita.
Los términos utilizados para describir la
invención son los utilizados comúnmente y son conocidos entre las
personas especializadas en la técnica. Tal como se utilizan aquí,
las abreviaturas indicadas tienen el significado que se señala a
continuación.
- AlC_{3}
- Cloruro de aluminio
- DCE
- 1,2-dicloroetano
- Et_{2}O
- Éter dietílico
- EtOH
- Etanol
- H
- Hora
- K_{2}CO_{3}
- Carbonato potásico
- MeOH
- Metanol
- NaBH_{4}
- Borohidruro sódico
- NaBH(OAc)_{3}
- Triacetoxiborohidruro sódico
- NaOtBu
- Terc-butóxido sódico
- Min
- Minuto
- 2-PrOH
- 2-propanol
- Rt
- Temperatura ambiente
- TlCl_{4}
- Tetracloruro de titanio (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de la presente
invención se pueden sintetizar con arreglo a los métodos de
síntesis generales que se describen e ilustran de manera más
concreta en los esquemas expuestos a continuación. Dado que los
esquemas son ilustrativos, la invención no deberá interpretarse como
limitada con las reacciones químicas y las condiciones expresadas.
La preparación de los distintos materiales de partida utilizados en
los esquemas entra perfectamente dentro de los conocimientos de las
personas especializadas en la técnica.
Los compuestos de la presente invención útiles
como agentes para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central pueden situarse dentro de dos categorías, aquellos que
tienen un anillo aromático en la posición
2-carbonilo y aquellos que tienen un anillo
aromático en la posición 4-carbonilo. Ambas
categorías de compuestos pueden prepararse según variaciones de lo
que es fundamentalmente el mismo esquema de reacción.
El esquema A ilustra la preparación de
compuestos que tienen el anillo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido en la posición 2. En lo que se refiere al esquema A, en
la primera etapa, se acila un compuesto pirrol simple A1 con un
compuesto A2 cloruro de benzoílo sustituido apropiadamente para
producir un compuesto A3 de benzoíl pirrol.
Un método de acilación implica el simple
calentamiento del compuesto A2 cloruro de aroílo y el compuesto A1
pirrol en un disolvente aprótico seguido de la eliminación del
exceso de cloruro de aroílo por reacción con una amina dibásica y
la extracción con HCl. En el caso en el que los sustituyentes en el
compuesto A1 pirrol afecten al rendimiento, se puede emplear de
forma expeditiva una acilación de tipo Vilsmeier (J. White and G.
McGillvrey, J. Org. Chem., 1977, 42, 42-48).
La temperatura de la acilación variará
dependiendo de la velocidad de reacción deseada y los sustituyentes
en el compuesto A1 pirrol. Preferiblemente, la acilación se lleva a
cabo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 250ºC. Una amina
dibásica adecuada es
dimetil-3-aminopropil amina.
A continuación, se acila el compuesto A3 benzoíl
pirrol en la posición 4 en una reacción de
Friedl-Crafts con el compuesto A4 cloruro de ácido
de alcanoílo halogenado para producir un compuesto A5 alcanoíl
pirrol
2-benzoíl-4-halogenado.
La reacción de Friedel-Crafts se lleva a cabo por
reflujo del compuesto A4 cloruro de ácido carboxílico halogenado
(en el que x es Cl, Br o I), el compuesto A3 en un disolvente y un
reactivo de Friedel-Crafts seguido de tratamiento
con HCl y evaporación del disolvente. Entre los reactivos de
Friedel-Crafts adecuados se incluyen cloruro de
aluminio, cloruro de zinc, BF_{3}, o TiCl_{4}. Entre los
disolventes adecuados se incluyen cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y
cloroformo la temperatura de reflujo podría variar entre 30 y
150ºC.
Para producir el compuesto A7, se amina el
compuesto A5 alcanoíl pirrol
2-benzoíl-4-halogenado
con un compuesto A6 isoindolilo o isoquinolinilo para producir el
compuesto A7 aroíl pirrol sustituido. La aminación se puede llevar
a cabo calentando los reactivos compuesto A5 y compuesto A6 neto o
en un disolvente a una temperatura comprendida entre 40ºC y 120ºC,
preferiblemente entre 50 y 90ºC. Entre los disolventes adecuados,
cuando se emplean, se incluyen etanol, i-propanol y
tolueno.
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En el esquema B se ilustra la preparación de
compuestos que tienen un anillo aromático en la posición 4.
Exceptuando los reactivos específicos, cada una de las etapas del
esquema B es análoga a la etapa correspondiente del esquema A
siendo las reacciones y la descripción de las mismas idénticas. En
lo que se refiere al esquema B, en la primera etapa se acila un
compuesto B1 pirrol simple con un compuesto B2 cloruro de ácido de
alcanoílo halogenado sustituido apropiadamente para producir un
compuesto B3 alcanoíl pirrol 2-halogenado. A
continuación, se acila el compuesto B3 alcanoíl pirrol en la
posición 4, en una reacción de Friedl-Crafts con un
compuesto B4 cloruro de benzoílo para producir un compuesto B5
alcanoíl-4-benzoíl pirrol
2-halogenado. En la tercera reacción, se amina el
compuesto B5 alcanoíl benzoíl pirrol halogenado con un compuesto B6
isoindolilo o isoquinolinilo para producir el compuesto B7 aroíl
pirrol sustituido.
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Los compuestos de la invención forman fácilmente
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Dichas
sales incluyen hidrocloruros, sulfatos, fosfatos, metano sulfonatos,
fumaratos, maleatos, citratos, lactatos y similares. Las personas
especializadas en la técnica podrán reconocer fácilmente los métodos
adecuados para la fabricación y uso de sales de adición de
ácido.
Los compuestos específicos que son
representativos de la presente invención pueden prepararse según
los siguientes ejemplos que se ofrecen a modo ilustrativo y en
ningún modo como limitación. Asimismo, los ejemplos utilizados
específicamente para preparar productos intermedios para la
posterior síntesis de los compuestos de la invención se designan
según el "procedimiento". No se ha realizado ninguna tentativa
para optimizar el rendimiento obtenido en ninguna de las
reacciones. Las personas especializadas en la técnica conocerán
cómo aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina
en los tiempos de reacción, las temperaturas, los disolventes y/o
reactivos.
Procedimiento
1
Se agitó una mezcla de 2,5 g (0,008 moles) de
2-cloro-1-[1-metil-5-(4-metiltio)benzoíl]-1H-pirrol-3-il]-etanona,
1,2 g de tetrahidrato perborato sódico y 50 mL de HOAc durante 3 h.
Se evaporó el disolvente al vacío y se repartió el residuo entre
CH_{2}Cl y NaHCO_{3}. Se separaron las sustancias orgánicas y se
volvió a lavar con NaHCO_{3}, agua, salmuera, y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el disolvente al vacío. Se pasó el
residuo a través de una columna de 40 L instantánea Biotage (gel de
sílice 9:1 CH_{2}Cl_{2}: MeOH) para dar 2,2 g (85%) de
2-cloro-1-[1-metil-5-(4-(metilsulfinil)benzoíl]-1H-pirrol-3-il]-etanona.
CIMS m/z = 324 (MH^{+}). HRMN (CDCl_{3})
\delta 8,0 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,15 (s, 1H); 4,4
(s, 2H), 4,1 (2, 3H), 2,8 (s, 3H).
Procedimiento
2
Se agitó una mezcla de 2,5 g (0,0074 moles) de
2-cloro-1-[1-metil-5-(4-metilsulfinil)benzoíl]-1H-pirrol-3-il]-etanona,
20 mL de HOAc, y 1,7 mL de H_{2}O_{2} al 30% durante 6 días. Se
eliminó por filtración el sólido para dar 0,75 g (30%) de
2-cloro-1[1-metil-5-(4-(metilsulfonil)benzoíl]-1H-pirrol-3-il]-etanona.
HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,1 (s, 2H), 8,0 (s,
2H), 7,7 (ar, 1H), 7,1 (ar, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,1 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Se sometió a reflujo una mezcla de 1,5 g (0,0049
moles) de
2-cloro-1-[1-metil-5(4-metiltiobenzoíl)-1H-pirrol-3-il]-etanona,
1,7 g (0,0074 moles) de hidrocloruro de
6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
1,9 mL (0,01 moles) de diisopropiletilamina y 40 mL de
2-PrOH durante 3 horas y a continuación se evaporó
el disolvente al vacío. Se repartió el residuo entre
Et_{2}O-THF y NaHCO_{3}; se eliminaron las
sustancias orgánicas, se lavó con agua, salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el disolvente al vacío. Se pasó el
residuo a través de una columna de 40 mL instantánea Biotage (gel
de sílice, 9:1, CH_{2}Cl_{2}: MEOH) y se convirtió el producto
a la sal de hidrocloruro con HCl etéreo en EtOH para dar 0,58 g
(25%) del compuesto 4. p.f. 231-233ºC.
CIMS m/z = 465 (MH^{+}).
HRMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,2
(s, 1H), 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 4,8
(ancho s, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,7 (d, 6H),
3,65 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,6 (s, 3H).
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Aplicando el procedimiento del ejemplo 1, se
preparó el siguiente compuesto
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central. Los siguientes ejemplos biológicos demuestran el
uso de los compuestos de la invención en un método para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo,
pero sin limitarse sólo a ellos, anti-convulsivos,
antiepilépticos, agentes neuroprotectores, relajantes musculares y
agentes para el tratamiento de dolor neuropático.
Los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) son
útiles como agentes anticonvulsivos. La actividad anticonvulsiva de
los compuestos de la invención se determina mediante el empleo de la
"Prueba de electrochoque máximo" normal (MES). En esta prueba,
la actividad se indica a través de un bloqueo del agarrotamiento
extensor tóxico, tal como describe Swinyard y cols., en J.
Pharmacol., Exptl, Therap. 106, 319 (1952). Una descripción más
reciente de la detección selectiva fármaco anticonvulsivo actual se
da en Swinyard y cols., en Epilepsia, 19 409 (1978).
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de dolor neuropático. El uso de los
compuestos en el tratamiento de dolor neuropático se determina
mediante el uso de un modelo animal. Este modelo fue desarrollado y
descrito por primera vez por S.H. Chung y J.M. Chung. An
Experimental Modelo for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental
Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50,
355-363 (denominado en adelante "Modelo de
Chung").
Se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley macho con un peso de aproximadamente
200 g cada una con isoflurano. Se expone el nervio espinal a un
nivel de L_{5} a través de una incisión inmediatamente a la
izquierda de la línea media dorsal y se cose fuertemente con hilo
de seda 6-0. En varios momentos tras la cirugía, se
somete a prueba a los animales para determinar su alodinia mecánica
con filamentos de von Frey (monofilamentos que se calibran para
mezclarse a una cantidad de presión determinada, a un intervalo
comprendido entre 0,41 y 15,1 g). Para calcular un umbral de
retirada de la pata (PWT), se mide la alodinia táctil registrando la
presión a la que se retira la pata afectada desde estímulos
graduados con arreglo al procedimiento de S.R. Chaplan, J.W.
Progrel, T.L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent
Calcium Channel Subtypes in Experiment Tactile Alodynia, J.
Pharmacol., Exp. Ther. 1994, 269, 1117-1123. Las
ratas normales pueden soportar al menos 15 g de presión sin
responder. Las ratas operadas, sin embargo, pueden responder a tan
sólo 0,25 g de presión. La cirugía se considera como éxito cuando
el animal ha respondido con una PWT inferior a 4 g de presión
aplicada en la pata afectada.
La operación simulada consiste en una cirugía
similar; se visualiza el nervio espinal sin estar ligado. Se somete
a estos animales a ensayo para determinar la alodinia mecánica y no
deberán mostrar respuesta a más de 15 g de fuerza aplicada en la
pata ipsilateral. Los resultados del ensayo se expresan como un
porcentaje del efecto máximo posible (%MPE), calculado como la PWT
en el momento de la prueba menos la PWT de referencia dividido por
la PWT máxima (15 g) menos la PWT de referencia por 100.
Se someten a ensayo los compuestos que presentan
la fórmula (I) y la fórmula (II) para determinar su actividad
contra el dolor neuropático disolviéndolos o suspendiéndolos en agua
o hidroxipropil metil celulosa, respectivamente. Se somete a ayuno
a los animales de post-operatorio de 14 a 42 días
durante toda la noche antes de la dosificación. Se administra por
vía oral la dosis a los animales y se calculan los volúmenes de
dosis por cada 4 mL/kg. La dosis detectada por selección empleada es
30 mg/kg.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I) y fórmula
(II):
en la
que:
A se selecciona del grupo que consiste en arilo
y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, arilo,
arilalquilo(C_{1}-C_{4}), amino
(sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}), amino alquilo de
C_{1}-C_{4}, (estando sustituido opcionalmente
el amino por uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, halógeno,
tri(halo)alquilo de C_{1}-C_{4},
tri(halo)alcoxi de C_{1}-C_{4},
hidroxi, hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, ciano y
nitro;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente hidrógeno,
n es un entero de 1 a 5; y
m es 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilalquilo de
C_{1}-C_{4}), amino (sustituido opcionalmente
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo de C_{1}-C_{4}, amino alquilo de
C_{1}-C_{4}, (estando el amino sustituido
opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}), alquiltio de
C_{1}-C_{4},
alquil(C-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
halógeno, trifluoroalquilo de C_{1}-C_{4},
trifluoroalcoxi de C_{1}-C_{4}, hidroxi,
hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, ciano y
nitro.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es fenilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi,
propoxi, fenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{3})alquilo,
N,N-di(alquilo(C_{1}-C_{3}))amino,
amino alquilo (C_{1}-C_{3}), N-(alquilo
(C_{1}-C_{3}) amino
alquilo(C_{1}-C_{3}),
N,N-di(alquilo(C_{1}-C_{3})amino
alquilo(C_{1}-C_{3}), metiltio, etiltio,
n-propiltio, n-butiltio,
i-butiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo,
i-butilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
n-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
i-butilsulfonilo, cloro, flúor, trifluorometilo,
trifluorometoxi, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo e
hidroxipropilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es fenilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metoxi,
metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, cloro y flúor.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es un entero de 1 a 2.
8. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-1-[5-(4-fluorobenzoíl)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-etanona;
1-(5-benzoíl-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-etanona;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
9. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula:
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en:
y sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de la reivindicación 10, que
se adapta para proporcionar una dosis comprendida entre 0,01 mg/día
y 12.000 mg/día.
12. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 o la composición de la reivindicación 10 o la
reivindicación 11 para el tratamiento de un trastorno del sistema
nervioso central, como por ejemplo para el uso de un agente
anticonvulsivo, un agente antiepiléptico, un agente neuroprotector,
un agente relajante muscular o agentes para el tratamiento de dolor
neuropático, por ejemplo, para el tratamiento de epilepsia.
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