ES2291477T3 - Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. - Google Patents

Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de (2S)-4, 4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo y un compuesto de fórmula (I): en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; X es H o metilo, y R se selecciona entre isopropilsulfonilo, bencilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, mesitilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo o arilo opcionalmente sustituido, donde "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido; "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos benceno forman sistemas de anillo, y también un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C1-C6, a través del cual puede estar unido el grupo arilo; "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o bicíclico, incluyendo sistemas de anillo puente o condensados que incluyen sistemas condensados cicloalquilo/arilo, y también incluye un enlazador alquileno opcional al que puede estar unido el cicloalquilo; dicho cicloalquilsulfonilo está opcionalmente sustituido una o más veces con oxo o alquilo; y dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con ciano, halógeno, nitro o haloalquilo.

Description

Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las dipeptidil peptidasas, tales como II (DPP-II) y IV (DPP-IV), a métodos para su producción y a su utilidad terapéutica.
Antecedentes de la invención
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una serina proteasa que escinde la post-prolina/alanina que se halla en diversos tejidos del organismo, incluyendo riñones, hígado e intestino. Se cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples péptidos fisiológicamente importantes que incluyen, aunque sin limitarse a ello, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P, beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina, gonadotropina coriónica, aprotinina, péptido del lóbulo intermedio tipo corticotropina, péptido activador de adenilil ciclasa pituitaria, (Tyr)melanostatina, LD78beta(3-70), RANTES, eotaxin procolipasa, enterostatina, vasostatina 1, endomorfina, morficeptina, factor derivado de las células estromales, quimioquina derivada de macrófagos, proteína quimiotáctica de los granulocitos 2 y GHRH/GRF. Como ejemplos del valor terapéutico de la DPP-IV, se cree que la DPP-IV está implicada en una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitación, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos murinos mediados por citocinas. Por ejemplo, la DPP-IV, también conocida como CD26, media la activación de las células T y la infección por el VIH (Ohtsuki et al., 2000). Las células T que expresan DPP-IV/CD26 se infectan preferencialmente y disminuyen en individuos infectados con VIH (Ohtsuki et al., 2000). Los inhibidores de DPP-IV han demostrado efectos antinflamatorios en modelos animales de artritis (Tanaka et al, 1997). Además, se ha demostrado que la inhibición de DPP-IV prolonga la supervivencia al trasplante cardíaco (Korom et al., 1997). Los estudios in vitro sugieren que la expresión de DPP-IV/CD26 se correlaciona con la progresión tumoral de melanomas malignos en la piel (Van den Oord, 1998). Además, se cree que la DPP-IV regula el metabolismo, escindiendo la penúltima prolina/alanina en el extremo
amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).
Más específicamente, los GLP ayudan a metabolizar la glucosa y, por ende, la regulación de los GLP probablemente debería ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes. La diabetes, por ejemplo de tipo 2 (también denominada diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM) o diabetes de inicio en la madurez), produce concentraciones elevadas de azúcar en la sangre debido a insuficiencias absolutas o relativas de insulina. La diabetes de tipo 2 es la forma más común de diabetes, que equivale al 90% de los casos, o a aproximadamente 16 millones de estadounidenses. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 producen cantidades variables, algunas veces normales, de insulina, pero tienen anormalidades en las células hepáticas y musculares que se resisten a sus acciones. La insulina se une a los receptores de las células, pero la glucosa no penetra, una condición que se conoce como resistencia a la insulina. Muchos diabéticos de tipo 2 parecen ser incapaces de segregar suficiente insulina para superar la resistencia a la insulina. El GLP-1 potencia la secreción de insulina. Por lo tanto, la regulación de GLP-1 se correlaciona con una regulación de la secreción de insulina. Además, el GLP-1 disminuye la producción de glucosa, el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos (Deacon et al., 1995). Asimismo, el GLP-2 mantiene la integridad del epitelio de la mucosa intestinal a través de efectos en la movilidad gástrica, la absorción de nutrientes, proliferación y apoptosis de células de la cripta, y la permeabilidad intestinal (Drucker, 2001).
Los inhibidores de DPP-IV conservan la función del GLP-1 por un plazo más largo (Balka, 1999). Por lo tanto, los inhibidores de DPP-IV pueden promover saciedad, adelgazamiento y los efectos antidiabéticos del GLP-1 (Deacon et al., 1995; Holst y Deacon, 1998). Por ejemplo, la inhibición de DPP-IV con el compuesto conocido NVP-DPP728 aumenta las concentraciones en plasma de GLP-1 (2-36 amida) y mejora la tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker obesas. Véase, Diabetologia 42: 1324-1331). El GLP-1 administrado tanto por vía subcutánea como intravenosa se degrada rápidamente desde el extremo NH_{2} en pacientes diabéticos de tipo II y en sujetos sanos. Véase, Diabetes 44:1126, 1995.
Además, los inhibidores de DPP-IV conservan el GLP-2 por períodos de tiempo más largos y, en consecuencia, pueden ser útiles para tratar insuficiencias intestinales y trastornos de las membranas mucosas (Hartmann B et al., 2000).
Si bien la DPP-IV es la proteasa predominante que regula el recambio de GLP, se puede observar una especificidad como inhibidor o sustrato similar con las proteasas relacionadas. Las serina proteasas relacionadas incluyen, aunque sin limitarse a ello, dipeptidil peptidasa-II (DPP-II), dipeptidil peptidasa IV beta, dipeptidil peptidasa 8, dipeptidil peptidasa 9, aminopeptidasa P, proteína activadora de fibroblastos alfa (seprasa), prolil tripeptidil peptidasa, prolil oligopeptidasa (endoproteinasa Pro-C), atractina (dipeptidil-aminopeptidasa soluble), acilaminoacil-peptidasa (N-acilpéptido hidrolasa; fMet aminopeptidasa) y Pro-X carboxipeptidasa lisosómica (angiotensinasa C, prolil carboxipeptidasa). Las metalopeptidasas que escinden la prolina que pueden compartir especificidad como inhibidor o sustrato similar a la DPP-IV incluyen la membrana Pro-X carboxipeptidasa (carboxipeptidasa P), enzima convertidora de angiotensina (Peptidil-dipeptidasa A multipeptidasa], colagenasa 1 (colagenasa intersticial; metaloproteinasa de matriz 1; MMP-1; Mcol-A), ADAM 10 (alfa-secretasa, desintegrina metaloproteinasa asociada a la mielina), neprilisina (atriopeptidasa; CALLA; CD10; endopeptidasa 24.11; encefalinasa), macrófago elastasa (metaloelastasa; metaloproteinasa de matriz 12; MMP-12], Matrilisina (metaloproteinasa de matriz 7; MMP-7) y neurolisina (endopeptidasa 24.16; endopeptidasa microsómica; oligopeptidasa mitocondrial). Véase http: // merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
Además, más allá de las serina peptidasas mamíferas y de las metalopeptidasas que escinden la prolina, otras proteasas no mamíferas pueden compartir especificidad como inhibidor o sustrato similar a la DPP-IV. Los ejemplos no limitativos de dichas serina proteasas no mamíferas incluyen prolil aminopeptidasa (prolil iminopeptidasa), prolil endopeptidasa de tipo serina específica de IgA1 (IgA proteasa, Neisseria, Haemophilus), dipeptidil aminopeptidasa A (STE13) (Saccharomyces cerevisiae), dipeptidil aminopeptidasa B (hongo), homólogo de prolil oligopeptidasa (Pyrococcus sp.), oligopeptidasa B (proteinasa alcalina II Escherichia coli; proteasa II), dipeptidil aminopeptidasa B1 (Pseudomonas sp.), dipeptidil-peptidasa IV (bacteria), dipeptidil aminopeptidasa (Aureobacterium), dipeptidil-peptidasa IV (insecto), dipeptidil-peptidasa V, alergeno Tri t 4 (Trichophyton tonsurans), alanil DPP segregado (Aspergillus oryzae), peptidasa II-mes (Prosopis velutina) y serina proteasa bamboo (Pleioblastus hindsii). Los ejemplos no limitativos de dichas metalopeptidasas que escinden prolina no mamíferas incluyen penicilolisina (metaloendopeptidasa de ácido fúngico), peptidil-dipeptidasa específica de prolina (Streptomyces), coccolisina (gelatinasa, Enterococcus faecalis), aminopeptidasa Ey, (yema de huevo de gallina) (apdE g.p.; Gallus gallus domesticus), gametolisina (proteasa degradante de la pared celular Chlamydomonas) y también metaloproteasas que escinden prolina de veneno de serpiente. Véase http: // merops.iapc.bbsrc.ac.uk/ para referencia futura.
La dipeptidil peptidasa II (DPP II) es una serina proteasa localizada en los lisosomas de las células, y se cree que está implicada en la degradación lisosómica y el recambio de las proteínas. El orden de expresión de la DPP-II es riñón >> testículo > o = corazón > cerebro > o = pulmón > bazo > músculo esquelético > o = hígado (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001, 129:279-88). Esta expresión sugiere una posible utilidad en trastornos del riñón o trastornos asociados con los lisosomas. Los estudios de especificidad de sustrato indicaron que la DPP-II purificada hidroliza específicamente residuos alanina o prolina a pH ácido (4,5-5,5). La DPP-II tiene una homología de secuencia significativa y una especificidad de sustrato para la prolina dipeptidasa y la prolil carboxipeptidasa de células estables, lo que sugiere posibles funciones de superposición entre estas proteasas (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001, 129:279-88).
El documento WO01/34594 describe compuestos que son inhibidores de dipeptidil peptidasa IV y que son o contienen ciertos restos que se asemejan a la prolina dentro de sus estructuras núcleo.
La presente invención incluye nuevos inhibidores de DPP-II y/o DPP-IV, como también métodos para su uso terapéutico y métodos para su producción. Aunque sin limitación, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ello, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos como glomerulonefritis, lipodistrofia, y daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo, abortos murinos mediados por citocinas.
Sumario de la invención
La presente invención incluye nuevos inhibidores de proteasas que escinden la post prolina/alanina, incluyendo serina proteasas, dipeptidil peptidasas, DPP-II y DPP-IV. Estos compuestos exhiben características sorprendentes que incluyen mejor potencia, mayor duración de la acción, mejor estabilidad y/o disminución de la toxicidad.
Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I):
1
en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; X es H o metilo, y R se selecciona entre isopropilsulfonilo, bencilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, mesitilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo, arilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, X es H. Preferiblemente, el arilo está sustituido una o más veces con ciano, halógeno, nitro o haloalquilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo o bencilo. Preferiblemente, el cicloalquilsulfonilo está sustituido una o más veces con oxo o alquilo. Más preferiblemente, el cicloalquilsulfonilo es dimetiloxo-biciclo[2.2.1]-heptilmetilsulfonilo.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (II):
2
en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; R^{1} es H u oxo, y R^{2} es alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, preferiblemente R^{1} es oxo. Preferiblemente, R^{2} es arilo, preferiblemente fenilo y más preferiblemente está sustituido una o más veces con halógeno. En otro aspecto de esta realización, preferiblemente R^{1} es H. Preferiblemente, R^{2} es alquilsulfonilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el alquilsulfonilo es alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente isopropilsulfonilo. Preferiblemente, el heteroarilo opcionalmente sustituido es piridilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente sustituido una o más veces con ciano.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (III):
3
en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; R^{4} se selecciona entre alquilo o arilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente t-butilo. Prefe-
riblemente, el arilo está sustituido una o más veces con halógeno o haloalquilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (IV):
4
en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y R^{5} es alcoxicarbonilo. Preferiblemente, R^{5} es alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente R^{5} es etiloxicarbonilo.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (V):
5
en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y R^{6} es alquilsulfonilo o arilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el alquilsulfonilo es alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente isopropilsulfonilo. Preferiblemente, el arilo está sustituido una o más veces con halógeno o ciano. Preferiblemente, el arilo es fenilo.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (VI):
6
en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y R^{7} es alquilsulfonilo. Preferiblemente R^{7} es alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente R^{7} es isopropilsulfonilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperdinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-4,4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(3-ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-fenilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de 3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo (cis y trans);
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(4-terc-butilciclohexil)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo e hidrocloruro;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo e hidrocloruro;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[({[(3R)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidinil]metil}-amino)acetil]-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}amino)acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-({[(1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil) piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Bis(trifluoroacetato) de 6-[(3S)-3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)pirrolidin-1-il]nicotinonitrilo; y
Trifluoroacetato de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo.
Preferiblemente, para cada realización de la presente invención, A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado.
Otro aspecto de la presente invención incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, dicha formulación farmacéutica incluye además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención incluye un método para inhibir una proteasa que escinde post-prolina/alanina, que comprende administrar un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la proteasa que escinde post-prolina/alanina es una serina proteasa. Más preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa. Más preferiblemente, la dipeptidil peptidasa es DPP-II o DPP-IV.
Otro aspecto de la presente invención incluye un método para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, el método incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención administrada para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para la inhibición de una proteasa que escinde post prolina/alanina. Preferiblemente, la proteasa que escinde post-prolina/alanina es una serina proteasa. Preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa. Preferiblemente, la dipeptidil peptidasa es DPP-II o DPP-IV.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso como una sustancia terapéutica activa. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso en la elaboración de un medicamento para la inhibición de la serina proteasa. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia; daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
Descripción detallada de la realización preferida
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isobutilo y similares.
Tal como se usa en toda la memoria, el número preferido de átomos de carbono estará representado, por ejemplo, por la frase "alquilo C_{x}-C_{y}" que se refiere a un grupo alquilo, según se define en esta memoria, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará también terminología similar para otros intervalos preferidos.
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada divalente que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquileno" incluye, sin limitación, metileno, a saber, -CH_{2}-.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada, que contiene uno o más dobles enlaces carbono a carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, vinilo y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada divalente, que contiene uno o más dobles enlaces carbono a carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquenileno" incluye, sin limitación, vinileno, a saber, -CH=CH-.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático recto o ramificado que contiene uno o más triples enlaces, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquinilo", tal como se emplea en esta memoria, incluyen, sin limitación, etinilo y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada divalente, que contiene por lo menos un triple enlace carbono a carbono, que puede además estar sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquinileno" incluye, sin limitación, etinileno, a saber, -C\equivC-.
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El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, tal como un sistema de anillo benceno opcionalmente sustituido, como fenilo. El término abarca sistemas condensados en los que uno o más anillos benceno opcionalmente sustituidos forman, por ejemplo, sistemas de anillo antraceno, fenantreno o naftaleno. El término incluye anillo(s) opcionalmente sustituido(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el grupo arilo. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque sin limitación, fenilo, bencilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, como también sus derivados sustituidos.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillo aromático bicíclico condensado, que comprende dos o más anillos aromáticos. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos admisibles. El término incluye anillo(s) opcionalmente sustituido(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el grupo heteroarilo. Son ejemplos de grupos "heteroarilo", como se usa en este documento, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o bicíclico, que puede además estar sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución, y que opcionalmente incluyen un enlazador alquileno a través del cual puede estar unido el cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos, aunque sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando se sustituyan, una ubicación para el sustituyente en los grupos cicloalquilo de la presente invención es la "posición 1". Para ilustrar, sin limitación, una ubicación preferida para un sustituyente se representa a continuación con el sustituyente denominado "R":
7
El término "cicloalquilo" incluye también sistemas de anillo puente o condensados, como hidrindano, decalina o adamantilo. Para facilidad de referencia, también se incluyen dentro del término los sistemas condensados cicloalquilo/arilo, por ejemplo, un cicloalquilo, tal como ciclohexilo, se condensa con un anillo aromático, tal como un anillo benceno, para formar grupos tales como
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Tal como se emplea en esta memoria, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a un anillo heterocíclico, preferiblemente de tres a catorce miembros, que está saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Estos anillos heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos, como átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Tal como se emplean en esta memoria, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos, permitiéndose múltiples grado de sustitución, y también incluyen un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el grupo heterociclilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otros anillos "heterocíclicos", anillo(s) arilo o anillo(s) cicloalquilo. Los ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, que está sustituido con por lo menos un halógeno. Los ejemplos no limitativos de grupos "haloalquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo independientemente sustituidos con uno o más halógenos, p. ej., fluoro, cloro, bromo, y/o yodo. El término "haloalquilo" debe interpretarse que incluye dichos sustituyentes como perfluoroalquilo, por ejemplo, trifluorometilo, CF_{3} y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término "haloalcoxi" se refiere al grupo -OR_{a}, en el que R_{a} es haloalquilo, según se define en la presente memoria.
Como se emplea en esta memoria, el término "alcoxi" se refiere al grupo -OR_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se emplea en esta memoria, el término "ariloxi" se refiere al grupo -OR_{b}, en el que R_{b} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como ejemplo, y para aplicar en toda la memoria, ya que el término "arilo" incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos, el término "ariloxi" incluye grupos ariloxi opcionalmente sustituidos. La sustitución opcional se aplica a todos los términos aplicables definidos en esta memoria. Además, según se definió anteriormente, el término "arilo" incluye grupos arilo unidos a alquileno. Por lo tanto, debe considerarse que los términos tales como "ariloxi" y similares incluyen grupos arilo unidos a alquileno. Como ejemplo, en consecuencia, y no como limitación, un grupo ariloxi puede ser -OR_{b}, donde R_{b} es bencilo, donde el grupo bencilo puede estar además sustituido.
Como se emplea en esta memoria, el término "heteroariloxi" se refiere al grupo -OR_{b}, en el que R_{b} es heteroarilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "ariloxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroariloxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es heteroarilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "alcoxitiocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "ariloxitiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)OR_{a}, en el que R_{a} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroariloxitiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)OR_{a}, en el que R_{a} es heteroarilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "oxo" se refiere al grupo =O.
Como se usa en esta memoria, el término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en esta memoria, el término "tio" se refiere al grupo -S-.
Como se usa en esta memoria, el término "sulfinilo" se refiere al grupo -S(O)-.
Como se usa en esta memoria, el término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}-.
Como se usa en esta memoria, el término "alquiltio" se refiere al grupo -SR_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "ariltio" se refiere al grupo -SR_{b}, en el que R_{b} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroariltio" se refiere al grupo -SR_{b}, en el que R_{b} es heteroarilo, como se define en esta memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "arilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R_{b}, en el que R_{b} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R_{b}, en el que R_{b} es heteroarilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}R_{a}, en el que R_{a} es cicloalquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "arilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}R_{b}, en el que R_{b} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R_{b}, en el que R_{b} es heteroarilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término "ciano" se refiere al grupo CN.
Como se usa en esta memoria, el término "cianoalquilo" se refiere al grupo -R_{a}CN, en el que R_{a} es un alquileno como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "carboxi" se refiere al grupo -COOH.
Como se usa en esta memoria, el término "carbamoílo" se refiere al sustituyente -C(O)NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilcarbamoílo" se refiere al grupo -C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un Ra es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilcarbamoiloxi" se refiere al grupo -C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un Ra es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo.
Como se usa en esta memoria, el término "arilcarbamoílo" se refiere al grupo -C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es arilo y el otro R_{a} es independientemente H o arilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilcarbamoílo" se refiere al grupo -C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es heteroarilo y el otro R_{a} es independientemente H o heteroarilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "carbamoílo" se refiere al grupo -C(S)NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término "alquiltiocarbamoílo" se refiere al grupo -C(S)N(R_{a})_{2}, en el que un Ra es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo.
Como se usa en esta memoria, el término "ariltiocarbamoílo" se refiere al grupo -C(S)N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es arilo y el otro R_{a} es independientemente H o arilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroariltiocarbamoílo" se refiere al grupo -C(S)N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es heteroarilo y el otro R_{a} es independientemente H o heteroarilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilamino" se refiere al grupo -N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilamino" se refiere al grupo -N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es cicloalquilo y el otro R_{a} es independientemente H o cicloalquilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "arilamino" se refiere al grupo -N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es arilo y el otro R_{a} es independientemente H o arilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilamino" se refiere al grupo -N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es heteroarilo y el otro R_{a} es independientemente H o heteroarilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "acilo" se refiere al grupo -C(O)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "tioacilo" se refiere al grupo -C(S)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "tioaciloxi" se refiere al grupo -OC(S)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
Como se usa en esta memoria, el término "hidroxialquilo" se refiere al grupo -R_{a}OH, en el que R_{a} es un alquileno, como se define en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo. Todas las formas polimorfas ("polimorfismos") están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfismos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica tales como modelos de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros quirales, o pueden existir de otra manera en forma de estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye estereoisómeros puros como también mezclas de estereoisómeros, como enantiómeros/diastereómeros purificados o mezclas enantioméricamente/diastereoméricamente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados per se, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Como se observó anteriormente, la presente invención incluye sales, solvatos y derivados farmacéuticamente funcionales de los compuestos de la presente invención. Las sales incluyen sales de adición, sales de metal o sales de amonio opcionalmente alquiladas. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhídrica, bromhídrica, yodhídrica, fosfórica, sulfúrica, trifluoroacética, tricloroacética, oxálica, maleica, pirúvica, malónica, succínica, cítrica, mandélica, benzoica, cinámica, metanosulfónica, etanosulfónica, pícrica y similares. Otras sales incluyen litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Incluso otras sales incluyen sal de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, estearato de sodio, subacetato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Se hace referencia también al Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2, en relación a las sales.
Como se usa en esta memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto o una sal o derivado farmacéuticamente funcional del mismo y un disolvente. Dichos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético.
La expresión "derivado farmacéuticamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, que, cuando se administra a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo o residuo del mismo. Dichos derivados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a la descripción de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles and Practice.
Si bien los compuestos de la presente invención pueden administrarse como el compuesto químico bruto, preferiblemente los compuestos de la presente invención se presentan como un ingrediente activo dentro de una formulación farmacéutica, como se conoce en la técnica. Por consiguiente, la presente invención también incluye una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, pueden incluirse también otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos ("activos") en la formulación farmacéutica. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes antidiabéticos, como uno o más de los siguientes agentes: insulina, inhibidores de \alpha-glucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, emiglitato, miglitol y voglibosa. Los ejemplos no limitativos de biguanidas incluyen metformina, buformina y fenformina. Los ejemplos no limitativos de secretagogos de insulina incluyen sulfonilureas. Los ejemplos no limitativos de sensibilizantes de insulina incluyen ligandos de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR), tales como los agonistas de PPAR-\gamma, por ejemplo Actos^{TM} y Avandia^{TM}.
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Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas especialmente formuladas para administración por vía oral, bucal, parental, transdérmica, por inhalación, intranasal, transmucosal, implante o rectal. Entre la diversidad de formas de administración, típicamente se prefiere la administración oral. Para la administración oral, los comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes y/o humectantes. Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos no limitativos de cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol. Los ejemplos no limitativos de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón. Un ejemplo no limitativo de un humectante incluye laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir además de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleaginosos. Además, las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales. Los ejemplos no limitativos de dichos aditivos incluyen agentes de suspensión, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas. Además, agentes emulgentes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; pueden incluirse vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico. A su vez, pueden incorporarse conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido ascórbico a la preparación. Tales preparaciones también se pueden formular como supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden formular también para la administración parenteral por inyección o infusión continua. Las formulaciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención también se pueden formular como una preparación de medicamento para liberación lenta. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse mediante implantación, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular, o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable, o con resinas de intercambio iónico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha dosis unitaria puede contener cantidades determinadas de un compuesto de la presente invención, dependiendo de la condición que se esté tratando, de la vía de administración y de la edad, peso y afección del paciente. Los ejemplos de dichas cantidades incluyen una formulación que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,9% de ingrediente activo. Las formulaciones en dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis predeterminada, como una dosis diaria, o su fracción apropiada, de un ingrediente activo. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Como se usa en esta memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que desea, por ejemplo, un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención, o mejoría de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una reducción en el ritmo de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de una serie de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración. La eficacia terapéutica quedará a criterio del médico o veterinario. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o su derivado farmacéuticamente funcional, puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención per se. La dosis puede variar, dependiendo de la inhibición apropiada de DPP-IV para los fines del tratamiento o la profilaxis de una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ellas, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos mediados por citocinas en murinos.
Cuando un compuesto de la invención se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente, no están indicados ni se esperan efectos toxicológicos.
Deberá interpretarse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos en la presente memoria. La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede utilizarse como base para la prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tomar la forma de un producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.
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Los siguientes Ejemplos ilustran los aspectos de la presente invención, pero no deben interpretarse como limitaciones. Como se usan en este documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales o mediante recursos conocidos y se utilizaron sin más purificación.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un instrumento Varian VXR-300, un Varian Unity-300, un Varian Unity-400, o un General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), br (ancho).
Los espectros de masas (MS) de baja resolución se registraron en un espectrofotómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 o un SCIEX-APliii; se obtuvieron MS de alta resolución usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se realizaron con métodos de ionización por electronebulización (ESI), ionización química (Cl), impacto electrónico (EI) o bombardeo rápido de átomos (FAB). Se obtuvieron espectros de infrarrojo (IR) en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck (60F-254), se visualizaron con luz UV, solución etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o p-anisaldehído. La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó en gel de sílice (malla 230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Modelo 241. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Mel-Temp II y no están corregidos.
Se incluyen los nombres IUPAC para identificar mejor los compuestos de la presente invención. Los nombres IUPAC expuestos en la presente memoria no deberán limitar el alcance de la presente invención en modo alguno.
Parte experimental
Los compuestos de la invención se pueden preparar según el esquema preferido que se detalla a continuación:
9
Más específicamente, se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un haluro ácido (por ejemplo, bromuro de bromoacetilo) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina) para generar los compuestos de la fórmula (VIII). Los compuestos de la fórmula (VIII) pueden luego hacerse reaccionar con una amina básica en un disolvente orgánico (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina) para generar los compuestos de la fórmula I.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden generarse como se describe a continuación:
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Más específicamente, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un aminoácido adecuadamente protegido (donde P designa un grupo protector adecuado) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU) con una base orgánica adecuada (por ejemplo, base de Hunig) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) para generar los compuestos de fórmula (IX). Un compuesto de fórmula (IX) puede luego desprotegerse para generar los compuestos de fórmula I.
Los grupos protectores de amina típicos y su eliminación se pueden hallar en: "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley & Sons, Tercera Edición 1999.
Ejemplo Intermedio 1
11
4-Metilbencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo A. Hidrocloruro de (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxilato de metilo
A una solución de MeOH (420 mL) que contiene L-hidroxiprolina (62,67 g, 478 mmol) enfriada en un baño de agua con hielo se le añade cloruro de tionilo (58,6 g, 492,3 mmol) gota a gota. Tras completar la adición, la suspensión se agita a TA durante 2 h. La mezcla se calienta luego a reflujo durante 6 h, tras las cuales se enfría hasta TA y se elimina el disolvente a vacío. El sólido residual se bombea en alto vacío produciendo 86,03 g (474 mmol, 99% de rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,62-4,57 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H, J = 12,2, 3,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,41 (dd, 1H, J = 13,6, 7,6 Hz), 2,19 (m, 1H) ppm.
B. (2S,4R)-4-Hidroxi-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (1,4 L) que contiene el compuesto A (88,67 g, 0,49 mol) y dicarbonato de di-t-butilo (109,8 g, 0,50 mol) se le añadió, a 0ºC, trietilamina (123,6 g, 1,22 mol) gota a gota durante 1,5 h. La solución resultante se añadió luego lentamente a TA durante una noche. El disolvente se eliminó luego a vacío y se añadió Et_{2}O al sólido residual. El sólido se recogió vía filtración a vacío y se lavó abundantemente con Et_{2}O. Al filtrado se le eliminó luego el disolvente a vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat. y NaHCO_{3} sat., y después se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a vacío produjeron un aceite amarillo claro que, después de bombear en alto vacío durante \sim15 min., se solidificó. Al sólido resultante se le añadieron 500 mL de hexanos, luego se agitó durante una noche. El sólido se recogió por filtración a vacío y se bombeó en alto vacío, produciendo 104,5 g (0,43 mol, 87% de rendimiento) del compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,37-4,32 (m, 2H), 3,72-3,71 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,42 (m, 9H) ppm.
C. (2S,4S)-4-Fluoro-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
A un matraz de 2 L que contenía el compuesto B (124,25 g, 0,51 mol), en 1,25 L de 1,2-dicloroetano, enfriado hasta -30ºC, se le añadió DAST puro (125 g, 0,78 mol). La reacción se calentó lentamente hasta -10ºC durante 1 h, tras la cual se eliminó el baño frío. Se siguió agitando a TA durante 24 h y luego la solución oscura se vertió en matraces de 2 L que contenían hielo triturado y NaHCO_{3} sólido. Los matraces se arremolinaron periódicamente y se agitaron hasta que no se observó evolución de CO_{2} (nota: se añadió periódicamente NaHCO_{3} sólido adicional). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite oscuro residual se disolvió en 200 mL de EtOAc y luego se añadieron 800 mL de hexanos. A esta solución se le añadieron 100 g de SiO_{2}. Después de agitar durante 30 min, la solución se filtró con SiO_{2} que se estaba lavando con hexanos/EtOAc (4:1, \sim500 mL). La eliminación del disolvente a vacío y el bombeo en alto vacío durante una noche produjeron 121,81 g (0,40 mol, 97% de rendimiento) del compuesto C como un aceite oscuro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,18 (d(br), 1H, J= 53 Hz), 4,53 (d, 1/2H, J= 9,7 Hz). 4,40 (d, 1/2H, J= 9,4 Hz), 3,87-3,59 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,51-2,28 (m, 2H), 1,46 (s, 3H, rotómero), 1,41 (s, 6H, rotómero) ppm.
D. Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarboxílico
A un matraz de 2 L que contenía el compuesto C (121,8 g, 0,49 mol), en 1,1 L de dioxano, se le añadieron 380 mL de H_{2}O seguidos de hidróxido de litio hidratado (103,6 g, 2,46 mol) a TA. La solución resultante se agitó durante 23 h (nota: por TLC, la reacción pareció estar lista después de 5 h.), tras las cuales el volumen de dioxano se eliminó a vacío. El material residual se disolvió en H_{2}O adicional y luego se añadió carbón. Después de agitar durante 15 min, la solución se filtró a través de un lecho de Celite. Al filtrado se le añadió NaCl sólido hasta que ya no se disolvió más. Se enfrió entonces en un baño de agua con hielo y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 3 mientras se mantenía la temperatura de la solución entre 5-10ºC. El producto comenzó a precipitar a pH 4 y, tras alcanzar pH 3, el sólido tostado se recogió por filtración a vacío. Después de bombear en alto vacío durante una noche, el sólido se disolvió en CH_{3}CN (1,5 L) y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío y el bombeo en alto vacío produjeron 92,7 g (0,40 mol, 81% de rendimiento) del compuesto C como un sólido tostado.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 12,5 (s(ancho), 1H), 5,22 (d(ancho), 1H, J = 54 Hz), 4,25 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,33 (m, 9H) ppm.
E. (2S,4S)-2-(Aminocarbonil)-4-fluoro-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A un matraz de 2 L con 3 cuellos y un agitador accionado por aire se le añadió el compuesto D (92,7 g, 0,40 mol), CH_{3}CN (1,1 L), dicarbonato de di-t-butilo (130 g, 0,60 mol) y piridina (32,4 g, 0,41 mol) a TA. Después de agitar durante 20 min, se añadió carbonato de hidrógeno y amonio (47,2 g, 0,60 mol). La reacción se agitó durante 23 h, tras las cuales se eliminó el volumen de CH_{3}CN. El residuo se disolvió luego en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución 1:1 1M de HCl/NaCl sat. La capa acuosa se extrajo 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido tostado se trituró con hexanos (\sim0,5 L) y se recogió con filtración a vacío. Después de bombear en alto vacío, se obtuvieron 68,75 g (0,30 mol, 74% de rendimiento) del compuesto E como un sólido tostado claro. El filtrado, después de la eliminación del disolvente a vacío, produjo un aceite oscuro que parecía también contener producto adicional por ^{1}H RMN.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,21 (s(ancho), 1/2H), 7,14 (s(ancho), 1/2H), 6,94 (s(ancho), 1H), 5,19 (d(ancho), 1H, J = 54 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,39 (s, 3H, rotómero), 1,34 (s, 6H, rotómero) ppm,
F. (2S,4S)-2-Ciano-4-fluoro-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A un matraz que contenía imidazol (2,93 g, 43,1 mmol) se le añadió piridina (75 g, 0,9 mol, 15 volúmenes en peso a la amida). La solución se enfrió luego hasta 0ºC y, después de agitar durante 10 min, se le añadió BOC-4-fluoroprolina carboxamida (5,0 g, 21,6 mmol) en una porción. La solución se enfrió luego hasta -30ºC (nota: llevar por debajo de esta temperatura puede producir una solución heterogénea) y se añadió POCl_{3} (13,2 g, 86,4 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Tras completar la adición, el baño de acetona en hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo y se siguió agitando a 0ºC durante 1 h, tras lo cual se vertió en una mezcla de hielo triturado, NaCl sólido y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). El disolvente se eliminó a vacío (nota: se mantiene el baño en un evaporador rotatorio a < 35ºC) y el residuo se disolvió en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat. y HCl 1,0 M (2X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 4,0 g (18,6 mmol, 86% de rendimiento) del compuesto F como un sólido tostado claro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,32 (d(ancho), 1H, J = 52 Hz), 4,78 (m, 1H), 3,74-3,48 (m, 2H), 2,55-2,40 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 9H) ppm.
\newpage
G. 4-Metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{3}CN (1 L) que contenía el compuesto F (56,62 g, 0,26 mol) se le añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (75,4 g, 0,40 mol) a TA. Después de 24 h, se eliminó el CH_{3}CN a vacío y luego se disolvió el aceite marrón residual en 500 mL de EtOAc. Dentro de 1 min, se precipitó un sólido y la solución se enfrió en un baño de agua con hielo y luego se agitó durante 1 h. El sólido se recogió por filtración a vacío. El sólido recogido se enjuagó con EtoAc (\sim500 mL) frío (-20ºC) y luego se bombeó en alto vacío durante una noche, produciendo 60,94 g (0,21 mol, 82% de rendimiento) del compuesto G como un sólido tostado claro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 51, 3,4 Hz), 4,96 (dd, 1H, J = 9,8, 3,6 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,84-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
Ruta alternativa para el Ejemplo Intermedio 1
12
4-Metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo A. (2S,4R)-2-(Aminocarbonil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de THF (420 mL) que contenía BOC-L-hidroxiprolina (30,0 g, 129 mmol) y trietilamina (14,4 g, 141,9 mmol), enfriada hasta -15ºC, se le añadió cloroformato de etilo (15,4 g, 141,9 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 10 min, tras los cuales se añadieron 80 mL de NH_{4}OH al 28%. La reacción se dejó calentar lentamente hasta 5ºC durante 2 h, tras las cuales se añadió NH_{4}Cl sat. hasta que todo el sólido blanco se había disuelto. El THF se separó y la capa acuosa se extrajo con THF. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite residual se trató con Et_{2}O y una cantidad pequeña de CH_{2}Cl_{2} y MeOH. Después de conservar en el congelador durante 1 h, se recogió el sólido blanco resultante por filtración a vacío, produciendo 22,0 g (95,6 mmol, 74% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,33-7,29 (d(ancho), 1H, rotómeros), 6,88-6,80 (d(ancho), 1H, rotómeros), 4,94 (s(br), 1H), 4,18 (s(ancho), 1H), 4,04 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,36-1,31 (d, 9H, rotómeros) ppm.
B. (2S,4R)-2-Ciano-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de piridina (180 mL) que contenía el compuesto A (17,89 g, 77,8 mmol), enfriada hasta -20ºC, se le añadió anhídrido trifluoroacético (40,8 g, 194,4 mmol) gota a gota. Tras completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta TA. Después de 6 h, la reacción se inactivó con H_{2}O y luego se vertió en EtOAc (aproximadamente 500 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat., HCl 1,0 M y NaOH 2,0 M, y luego se secó sobre MgSO_{4}. Al filtrado se le añadió carbón y, después de agitar durante 10 min, la solución se filtró a través de un lecho de Celite. El disolvente se eliminó a vacío (la temperatura del evaporador rotatorio fue de 34ºC) produciendo 13,21 g (62,3 mmol, 80% de rendimiento) del compuesto B como un aceite anaranjado.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,60 (m, 1H), 4,40 (s(ancho), 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,36-2,34 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 9H, rotómeros)
C. (2S,4S)-2-Ciano-4-fluoro-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución de 1,2-dicloroetano (300 mL) que contenía el compuesto B (13,21 g, 62,3 mmol), enfriada hasta-30ºC, se le añadió DAST (15,1 g, 93,4 mmol). Después de 30 min, el baño frío se eliminó y se siguió agitando durante 24 h, tras las cuales la reacción se inactivó cautelosamente con NaHCO_{3} sat. La solución se vertió luego en hielo triturado y los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2X). Después de un lavado final con NaHSO_{4} sat., los compuestos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 10,86 g (50,7 mmol, 81% de rendimiento) del compuesto C como un semisólido marrón.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,32 (d(ancho), 1H, J = 52 Hz), 4,78 (m, 1H), 3,74-3,48 (m, 2H), 2,55-2,40 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 9H) ppm.
D. 4-Metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{3}CN (200 mL) que contenía el compuesto C (10,86 g, 50,7 mmol) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (14,8 g, 78 mmol) a TA. La solución resultante se agitó durante 24 h, tras las cuales se eliminó el CH_{3}CN a vacío. El aceite marrón residual se disolvió en EtOAc (300 mL) y dentro de 1 min precipitó un sólido. La solución se enfrió en un baño de hielo durante 2 h y luego se recogió el sólido por filtración a vacío. Luego se lavó con 300 mL de EtOAc frío (-20ºC), produciendo 10,07 g (35,2 mmol, 69% de rendimiento) del compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 51, 3,4 Hz), 4,96 (dd, 1H, J = 9,8, 3,6 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,84-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
Ejemplo Intermedio 2
13
4-Metilbencenosulfonato de (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo A. (2S,4S)-2-(Aminocarbonil)-4-hidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución de THF (420 mL) que contenía BOC-L-hidroxiprolina (30,0 g, 129 mmol) y Et_{3}N (14,4 g, 141,9 mmol), enfriada hasta -15ºC, se le añadió cloroformato de etilo (15,4 g, 141,9 mmol) gota a gota. La solución blanca resultante se agitó a -15ºC durante 30 min, tras los cuales se añadieron con jeringa 80 mL de una solución de NH_{4}OH al 28%. Tras completar la adición, se eliminó el baño de hielo y se siguió agitando durante 19 h. La solución homogénea se vertió en NH_{4}Cl sat. y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con THF y luego se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío y el semisólido se bombeó en alto vacío durante 2 h. El sólido blanco resultante se recogió por filtración a vacío con Et_{2}O, produciendo 15,86 g (68,9 mmol, 53% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,34 (s(ancho), 1H, rotómero), 7,31 (s(ancho), 1H, rotómero), 6,90 (s(ancho), 1H, rotómero), 6,82 (s(ancho), 1H, rotómero), 4,95 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,05 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,37 (s, 3H, rotómero), 1,32 (s, 6H, rotómero) ppm.
B. (2S)-2-(Aminocarbonil)-4-oxo-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (12 mL) que contenía cloruro de oxalilo (607 mg, 4,78 mmol), enfriada hasta-78ºC, se le añadió solución de CH_{2}Cl_{2} (3 mL) que contenía DMSO. Después de 5 min, se añadió gota a gota (2S,4S)-2-(aminocarbonil)-4-hidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,35 mmol, según se describió en la etapa E anterior) en una solución CH_{2}Cl_{2}/THF (20 mL/15 mL). Tras completar la adición, la reacción se agitó durante 20 min, tras los cuales se añadió Et_{3}N (2,20 g, 21,7 mmol). Después de 10 min, se eliminó el baño frío y se siguió agitando durante 1 h. La solución se vertió en NaHCO_{3} sat. y los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1)), produciendo 560 mg (2,45 mmol, 56% de rendimiento) del compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,58 (s(ancho), 1H), 7,15 (s(ancho), 1H, rotómero), 7,09 (s(ancho), 1H, rotómero), 4,51 (d, 1H, J = 9,7 Hz, rotómero), 4,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz, rotómero), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,39 (s, 3H, rotómero), 1,37 (s, 6H, rotómero) ppm.
C. (2S)-2-(Aminocarbonil)-4,4-difluoro-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (10 mL) que contenía el compuesto B (423 mg, 1,85 mmol), enfriada hasta-70ºC, se le añadió DAST (889 mg, 5,50 mmol). La solución resultante se agitó a -70ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con NaHCO_{3} sat. y los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre MgSO_{4}, el sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1)), produciendo 211 mg (0,84 mmol, 46% de rendimiento) del compuesto C.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,38 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,44 (s(ancho), 9H) ppm.
D. (2S)-2-Ciano-4,4-difluoro-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución de piridina (20 mL) que contenía el compuesto C (658 mg, 2,63 mmol) e imidazol (358 mg, 5,26 mmol), enfriada hasta -35ºC, se le añadió POCl_{3} (1,61 g, 10,5 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1,5 h, momento en el cual se había calentado hasta 10ºC. La solución se diluyó con EtOAc y luego se lavó tres veces con HCl 1 M. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 610 g (2,63 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto D que se absorbió directamente.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,88 (s(ancho), 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,50 (s, 9H) ppm,
E. 4-Metilbencenosulfonato de (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{3}CN (15 mL) que contenía el compuesto D (512 mg, 2,21 mmol) se le añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (839 mg, 4,42 mmol) a TA. La solución resultante se agitó durante 2 h, tras las cuales se eliminó el CH_{3}CN a vacío. Al aceite residual se le añadió EtOAc (\sim10 mL) y éste se eliminó luego a vacío. El sólido resultante se trituró con Et_{2}O y luego se añadió EtOAc. El sólido se recogió por filtración a vacío, produciendo 375 g (1,23 mmol, 56% de rendimiento) del compuesto E como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) \delta 400 MHz d 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,08-2,89 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 9H) ppm.
Ejemplo Intermedio 3
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14 
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(2S,4S)-1-(Bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
Se disolvió bromuro de bromoacetilo (503 \muL, 5,77 mmol, 1,1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron gota a gota 4-metilbencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (compuesto G, según se describió previamente) (1,5 g, 5,24 mmol, 1,0 eq) y diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,77 mmol, 1,1 eq) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (7 mL) a la solución de bromuro durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y se inactivó luego con H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, produciendo 1,2 g (5,24 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto A como un sólido púrpura que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,57 (dt(ancho), 1H, J = 51,7 y 3,1 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,20-3,80 (m(ancho), 4H), 2,61-2,39 (m(ancho), 2H) ppm.
Ejemplo Intermedio 4
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15 
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(2S)-1-(Bromoacetil)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (5 mL) que contenía bromuro de bromoacetilo (365 mg, 1,80 mmol), enfriada hasta -10ºC, se le añadió gota a gota 4-metilbencenosulfonato de (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (ya descrito) (500 mg, 1,64 mmol) y trietilamina (199 mg, 1,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Después de agitar durante 2 horas a 10ºC, la reacción se inactivó con H_{2}O y los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con HCl 1,0 M. Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 400 mg (1,57 mmol, 96% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,21-4,04 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 2,97-2,72 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 1 
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16 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperdinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. 1-(Isopropilsulfonil)-4-piperdinilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 4-N-BOC-aminopiperidina (5,0 g, 25,0 mmol), trietilamina (3,8 mL, 27,5 mmol) y 50 mL de CH_{3}CN seco a un matraz de 100 mL con fondo redondo. La mezcla resultante se enfrió a 0-5ºC y se mezcló con cloruro de 2-propanosulfonilo (3,9 g, 27,5 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un período de 1,5 horas. La reacción se concentró hasta secarse y el sólido resultante se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat. y se concentraron hasta secarse para proveer 6,9 g (91% de rendimiento) del compuesto A como un sólido tostado que se usó sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,45 (s(ancho), 1H), 3,79 (d, 2H, J = 13 Hz), 3,58 (s(ancho), 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 1,99 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,48-1,38 (m, 11H), 1,32 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ppm.
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B. Hidrocloruro de 1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinamina
Se disolvió el compuesto B (6,5 g, 21,0 mmol) en 65 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se enfrió hasta 0-5ºC y se mezcló con HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (52,5 mL, 0,21 mol). La reacción se agitó a TA por un período de 16,0 horas y se concentró hasta secarse a vacío. El sólido blanquecino resultante se trituró en éter y se filtró a vacío. El producto se secó en alto vacío para proveer 4,9 g (94% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 3,89 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J = 12,1 Hz), 2,05 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,31 (d, 6H, J = 6,7 Hz) ppm.
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C. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (ya descrito) (1,2 g, 5,24 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (1,4 g, 5,76 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (50 mL, 0,1 M). Se añadió luego diisopropiletilamina (4,6 mL, 26,2 mmol, 5,0 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 10 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 5% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2} produciendo 833 mg (2,3 mmol, 44% de rendimiento) de un sólido esponjoso blanco. Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío, produciendo el compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 9,16 (s(ancho), 2H), 5,60 (d(ancho), 1H, J = 51,8 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,26 (d, 2H, J = 16,5 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,21 (t(ancho), 1H, J = 8,3 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 12,2 Hz), 2,52 (d, 2H, J = 15,2 Hz), 2,09 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,20 (d, 6H, J = 6,9 Hz) ppm.
Ejemplo 2 
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17 
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(2S)-4,4-Difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. Hidrocloruro de (2S)-4,4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (4 mL) que contenía hidrocloruro de 1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinamina (ya descrito) (300 mg, 1,2 mmol) se le añadió Et_{3}N (249 mg, 2,46 mmol). La solución se añadió gota a gota a una solución de CH_{2}Cl_{2} (4 mL) que contenía (2S)-1-(bromoacetil)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (250 mg, 0,98 mmol) enfriada hasta 0ºC. Después de agitar durante 15 min, se eliminó el baño de hielo y la solución se dejó alcanzar temperatura ambiente, tras lo cual se agitó durante 4 horas. La solución se inactivó con H_{2}O, los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3X) y se combinaron. Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 220 mg (581 mmol, 59% de rendimiento) del compuesto A como la base libre y como un sólido beis. A una solución de dioxano (2 mL) que contenía el compuesto A (100 mg, 0,26 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (0,66 mL, 2,64 mmol). Después de agitar durante 2 horas, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo 8,0 mg (0,019 mmol, 7,0% de rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,15 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,39-3,26 (m, 3H), 3,04 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,19 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,30 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ppm.
Ejemplo 3 
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18 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. (1S)-1-[(4-Fluoroanilino)carbonil]-3-(metilsulfanil)propilcarbamato de terc-butilo
A una solución de DMF (80 mL) que contenía BOC-L-metionina (5,0 g, 20,0 mmol) y diisopropiletil amina (3,89 g, 30,1 mmol) se le añadió HATU (7,6 g, 20,0 mmol) a TA. Después de 15 min se añadió 4-fluoroanilina (2,22 g, 20,0 mmol) en 10 mL de DMF. La solución resultante se agitó durante 2 días, tras los cuales la solución se vertió en EtOAc y los compuestos orgánicos se lavaron con H_{2}O (3X), HCl 1M y NaHCO_{3} sat. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite oscuro residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (7:3)), produciendo 5,13 mg (15,0 mmol, 75% de rendimiento) del compuesto A como una espuma amarilla.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,56 (s(ancho), 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 5,35 (d(ancho), 1H, J = 7,6 Hz), 4,42 (s(ancho), 1H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) ppm.
B. Yoduro de (1S)-3-(dimetilsulfonio)-1-[(4-fluoroanilino)carbonil]propil-carbamato de terc-butilo
A un matraz que contenía el compuesto A (1,73 g, 5,06 mmol) se le añadieron 22 mL de yodometano. Después de agitar durante la noche, el yodometano se eliminó a vacío, produciendo 2,28 g (4,71 mmol, 93% de rendimiento) del compuesto B que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 10,1 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,17-7,12 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) ppm.
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C. (3S)-1-(4-Fluorofenil)-2-oxopirrolidinilcarbamato de terc-butilo
A una solución de THF (90 mL) que contenía el compuesto B (2,28 g, 4,71 mmol), enfriada hasta 0ºC, se le añadieron 4,94 mL de una solución 1 M de LiHMDS en THF (4,94 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó con NaHSO_{4} sat. y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. Después de secar sobre MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y el sólido residual se trituró con Et_{2}O. El sólido se recogió por filtración a vacío y al filtrado también se le eliminó el disolvente a vacío. Después de la trituración con Et_{2}O, los sólidos se combinaron para producir 954 mg (3,24 mmol, 69% de rendimiento) del compuesto C como un sólido beis.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,60-7,56 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 5,22 (s(ancho), 1H), 4,33 (s(ancho), 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 2,77 (s(ancho), 1H), 2,00 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) ppm.
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D. Trifluoroacetato de (3S)-3-amino-1-(4-fluorofenil)-2-pirrolidina
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (15 mL) que contenía el compuesto C (954 mg, 3,24 mmol) se le añadió 1,25 mL de TFA (5 eq). Después de 30 min, se añadió 1,25 mL adicional de TFA y, después de 2 h, el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 998 mg (3,24 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto bruto D que se absorbió.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,69-7,66 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J = 10,9, 8,7 Hz), 3,99-3,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,15 (m, 1H) ppm.
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E. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{3}CN (12 mL) que contenía el compuesto D (1,47 g, 4,77 mmol) y diisopropiletil amina (1,02 g, 7,86 mmol) se le añadió (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (ya descrito) (560 mg, 2,38 mmol) en 12 mL de CH_{3}CN a TA. Después de 5 h, se eliminó el CH_{3}CN a vacío y se disolvió el aceite residual en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat., NH_{4}Cl diluido y NaCl sat. Tras secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y la espuma residual se purificó por cromatografía en columna (inicialmente 1% NH_{3} en EtOH/2% MeOH/CH_{2}Cl_{2} seguidos por 1% NH_{3} en EtOH/5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), produciendo 211 mg (0,60 mmol, 25% de rendimiento) del compuesto E.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,64-7,60 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 5,43 (dt, 1H, J = 51,5 & 3,1 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,93 (m, 1H), 3,84-3,57 (m, 7H), 2,65-2,31 (m, 3H), 1,95 (m, 1H) ppm.
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F. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A un matraz que contenía el compuesto E (211 mg, 0,60 mmol) disuelto en 2 mL de dioxano se le añadieron 2 mL de una solución en dioxano 4,0 M de HCl. Después de 5 min, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O. El Et_{2}O se eliminó luego a vacío y el sólido resultante se trituró con Et_{2}O y se recogió por filtración a vacío, produciendo 218 mg (0,57 mmol, 93% de rendimiento) del compuesto F como un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,70-7,67 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 5,49 (d(ancho), 1H, J = 51,3 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,47 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 4,40 (m, 1H), 4,22 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 4,04-3,74 (m, 6H), 2,75-2,40 (m, 2H), 2,27 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 4 
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19 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. (1S)-1-{[(4-Fluorobencil)amino]carbonil}-3-(metilsulfanil)propilcarbamato de terc-butilo
A una solución en DMF (80 mL) que contenía BOC-L-metionina (5,0 g, 20,0 mmol) se le añadió diisopropiletil amina (3,89 g, 30,1 mmol) seguida de HATU (7,6 g, 20,0 mmol) a TA. Después de 15 min, se añadió 4-fluorobencilamina (2,51 g, 20,0 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche, tras lo cual la solución se vertió en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con H_{2}O (3X), HCl 1,0 M y NaHCO_{3} sat. Después de secar sobre MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y el sólido residual se trituró con hexanos. Después de bombear en alto vacío, se obtuvieron 6,27 g (17,6 mol, 88% de rendimiento) del compuesto A como un sólido tostado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,33 (s(ancho), 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,23-4,22 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,36 (s, 9H) ppm.
B. Yoduro de (1S)-3-(dimetilsulfonio)-1-{[(4-fluorobencil)amino]carbonil}-propilcarbamato de terc-butilo
A un matraz que contenía el compuesto A (2,0 g, 5,62 mmol) se le añadieron 25 mL de yoodometano a TA. La solución resultante se calentó luego moderadamente hasta que se había disuelto todo el sólido. La reacción se agitó durante una noche y luego se eliminó el yodometano a vacío. La espuma amarilla resultante se trituró con Et_{2}O y luego se eliminó el Et_{2}O a vacío. Después de bombear en alto vacío, se obtuvieron 2,80 g (5,62 mmol, 100% de rendimiento) de la sal B como un sólido amarillo que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 8,46 (t(ancho), 1H, J = 5,6 Hz), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) ppm.
C. (3S)-1-(4-Fluorobencil)-2-oxopirrolidinilcarbamato de terc-butilo
A una solución en THF (110 mL) que contenía el compuesto B (2,80 g, 5,62 mmol), enfriada hasta 0ºC, se le añadieron 6,18 mL de una solución en THF 1,0 M de LiHMDS. Después de agitar durante 4 h a 0ºC, la reacción se inactivó con NaHSO_{4} sat. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc y luego se lavaron con NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite anaranjado residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (1:1)), produciendo 1,43 g (4,64 mmol, 83% de rendimiento) del compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,21-7,18 (m, 2H), 7,03 6,99 (m, 2H), 5,14 (s(ancho), 1H), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,18 (s(ancho), 1H), 3,20-3,17 (dd, 1H, J = 9,55, 3,9 Hz), 2,60 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) ppm.
D. Trifluoroacetato de (3S)-3-amino-1-(4-fluorobencil)-2-pirrolidina
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (20 mL) que contenía el compuesto C (1,42 g, 4,61 mmol) se le añadió 1,8 mL de TFA a TA. Después de 30 min se añadió 1,8 mL adicional de TFA. Se siguió agitando durante un total de 1 h, tras la cual se eliminó el disolvente a vacío, produciendo 1,48 g (4,61 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto D que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 11,2 (s(ancho), 1H), 8,27 (s(ancho), 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,24 (t(ancho), 1H J = 8,9 Hz), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,24 (m, 1H) ppm.
E. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{3}CN (10 mL) que contenía el compuesto D (1,26 g, 3,90 mmol) y diisopropiletil amina (756 g, 5,85 mmol) se le añadió (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (ya descrito) (459 mg, 1,95 mmol) a TA. La solución resultante se agitó durante 4,5 h, tras las cuales se eliminó el volumen de CH_{3}CN a vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (inicialmente 2% NH_{3} en EtOH/CH_{2}Cl_{2} a 10% NH_{3} en EtOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 330 mg (0,91 mmol, 47% de rendimiento) del compuesto E.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,30-7,26 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 5,43 (d,t, 1H, J = 51,5, 3,2 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,48-4,38 (m, 2H), 3,98-3,56 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,79 (m, 1H) ppm.
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F. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de Et_{2}O (1 mL)/dioxano (2 mL)/MeOH (0,5 mL) que contenía el compuesto E (218 mg, 0,60 mmol) se le añadieron 2,0 mL de una solución en dioxano 4,0 M de HCl. Después de 10 min, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O. El Et_{2}O se eliminó a vacío y el sólido residual se bombeó en alto vacío. El sólido se trituró con Et_{2}O y se recogió por filtración a vacío, produciendo 189 mg (0,47 mmol, 79% de rendimiento) del compuesto F como un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,35-7,31 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 5,48 (d(ancho), 1H, J = 51,5 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,86-4,44 (m, 2H), 4,33-4,16 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (ddd, 1H, J = 37,2, 12,1, 3,3 Hz), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,71-2,39 (m, 2H), 2,07 (m, 1H) ppm.
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Ejemplo 5 
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20 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. (2S,4S)-1-{[(1-Bencilpiperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrito (ya descrito) (411 mg, 1,75 mmol, 1,0 eq) y 4-amino-1-bencilpiperidina (393 \muL, 1,93 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (20 mL, 0,1 M). Se añadió luego N,N-diisopropiletilamina (610 \muL, 3,5 mmol, 2,0 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 5% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 202 mg (0,586 mmol, 33% de rendimiento) de un sólido blanco esponjoso. Para formar la sal de HCl, la se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,38-7,33 (m, 5H), 5,45 (d, 1H, J = 50,5 Hz), 4,91 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,19 (s, 2H), 4,05 (ABq, 2H, J = 43,6, 16,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,04 (t, 2H, J = 12,5 Hz), 2,60 (t, 1H, J = 15,3 Hz), 2,37 (m, 1H), 2,27 (d, 2H, J = 13,8 Hz), 1,85-1,74 (m, 2H) ppm.
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Ejemplo 6
21
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-(4-Fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de p-xileno (25 mL) que contenía 4-fluorobromobenceno (275 \muL, 2,5 mmol, 1,0 eq), 4-N-BOC-aminopiperidina (1,0 g, 4,99 mmol, 2,0 eq) y t-butóxido de potasio (393 mg, 3,5 mmol, 1,4 eq) se le añadió acetato de paladio (II) (6 mg, 1% mol y fosfina de tri-t-butilo (20 mg, 4% mol). La mezcla resultante se calentó luego hasta 120ºC durante 4 h, tras las cuales se vertió en una solución sat. de NaHCO_{3} y se extrajo (2X) con EtOAc. Los compuestos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. 485 mg (1,65 mmol, 67% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,96-6,84 (m, 4H), 4,48 (s(ancho), 1H), 3,58 (s(ancho), 1H), 3,48 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,58-1,52 (m, 11H) ppm.
B. 1-(4-Fluorofenil)piperidin-4-amina
Se añadió el compuesto A (485 mg, 1,65 mmol, 1,0 eq) a una mezcla agitada de HCl 4,0 M en dioxano (2,9 mL) y HCl 2,0 M en Et_{2}O (2,9 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h, tras las cuales se añadió Et_{2}O, y el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío. 285 mg (1,24 mmol, 75% de rendimiento) aislados de un sólido tostado. Se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
C. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (265 mg, 1,13 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (285 mg, 1,24 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (15 mL, 0,1M). Se añadió luego N,N-diisopropiletilamina (433 \muL, 2,49 mmol, 2,2 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 112 mg (0,321 mmol, 28% de rendimiento) de un sólido blanco esponjoso. Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,49 (s(ancho), 2H), 7,24 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 50,8 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,32 (Abq, 2H, J = 64,9, 16,4 Hz), 4,03 (m, 1H), 3,88-3,75 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,67-2,39 (m, 4H), 2,19-2,09 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 7
22 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-(4-Cianofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se calentó una solución DMSO (25 mL, 0,1M) que contenía 4-N-BOC-aminopiperidina (500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 4-fluorobenzonitrilo (303 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) a 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre Na_{2}SO4 y se concentraron a vacío. Se utilizó el sólido en la siguiente etapa sin purificación adicional. 642 mg (2,13 mmol, 85% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,48 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,46 (s(ancho), 1H), 3,79 (d, 2H, J = 13,1 Hz), 3,68 (s(ancho), 1H), 3,01 (t, 2H, J = 14,3 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,51-1,41 (m, 11H) ppm.
B. 4-(4-Aminopiperidin-1-il)benzonitrilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (50 mL) que contenía ácido trifluoroacético (2,5 mL) se le añadió el compuesto A (642 mg, 2,13 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 618 mg (2,13 mmol, 100% de rendimiento) de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,83 (s(ancho), 2H), 7,58 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 3,98 (d, 2H, J = 13,3 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 12,2 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 15,2 Hz), 1,51-1,41 (m, 2H) ppm.
C. (2S,4S)-1-({[1-(4-Cianofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (501 mg, 2,13 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (618 mg, 2,13 mmol, 1,0 eq) en CH_{3}CN (25 mL, 0,1M). Se añadió luego N,N-diisopropiletilamina (779 \muL, 4,47 mmol, 2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 10 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2} produciendo 276 mg (0,777 mmol, 36% de rendimiento) de un sólido blanco esponjoso. Para formar la sal de HCl, la sal de HCl se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,51 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 50,7 Hz), 4,92 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,08 (Abq, 2H, J = 46,7, 16,6 Hz), 3,89-3,81 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 11,9 Hz), 2,61 (t, 1H, J = 16,2 Hz), 2,38 (m, 1H), 2,08 (d, 2H, J = 16,7 Hz), 1,65-1,54 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 8
23
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-(4-Ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M) que contenía 4-N-BOC-aminopiperidina (500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 2,4-difluorobenzonitrilo (348 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. 530 mg (1,66 mmol, 66% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,40 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,45 (s(ancho), 1H), 3,78-3,66 (m, 3H), 3,04 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,49-1,39 (m, 11H) ppm.
B. 4-(4-Aminopiperidin-1-il)-2-fluorobenzonitrilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A (530 mg, 1,66 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 553 mg (1,66 mmol, 100% de rendimiento) de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,50 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,86-6,83 (m, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 13,8 Hz), 3,39 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 1,67-1,58 (m, 2H) ppm.
C. (2S,4S)-1-({[1-(4-Ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (449 mg, 1,91 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (700 mg, 2,1 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (25 mL, 0,1M). Se añadió luego N,N-diisopropiletilamina (699 \muL, 4,01 mmol, 2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 10 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 266 mg (0,712 mmol, 37% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,50 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,86-6,83 (m, 2H), 5,55 (d, 1H, J = 51,3 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,26-3,73 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,04 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 2,71-2,39 (m, 2H), 2,22 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 1,74-1,63 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 9
24
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-(4-Ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M) que contenía 4-N-BOC-aminopiperidina (500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 2,4,6-trifluorobenzonitrilo (393 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre Na_{2}SO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. 594 mg (1,76 mmol, 70% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,37 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 4,46 (s(ancho), 1H), 3,76-3,69 (m, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,48-1,38 (m, 11H) ppm.
B. 4-(4-Aminopiperidin-1-il)-2,6-difluorobenzonitrilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A (594 mg, 1,76 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 620 mg (1,76 mmol, 100% de rendimiento) de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 6,75 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 13,9 Hz), 3,40 (m, 1H), 3,10 (t, 2H, J = 12,2 Hz), 2,09 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 1,65-1,55 (m, 2H) ppm.
C. (2S,4S)-1-({[1-(4-Ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (376 mg, 1,60 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (620 mg, 1,76 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (20 mL, 0,1M). Se añadió luego N,N-diisopropiletilamina (585 \muL, 3,36 mmol, 2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 235 mg (0,6 mmol, 38% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para formar la sal de HCl; la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 6,76 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 51,2 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,26-3,73 (m, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,09 (t, 2H, J = 14,5 Hz), 2,66-2,40 (m, 2H), 2,22 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 1,71-1,61 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 10 
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25 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(3-ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-(3-Ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M) que contenía 4-N-BOC-aminopiperidina (500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 3,5-difluorobenzonitrilo (348 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase móvil. 677 mg (2,12 mmol, 85% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,88 (s, 1H), 6,76-6,72 (m, 2H), 4,46 (s(ancho), 1H), 3,69-3,58 (m, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 1,52-1,40 (m, 11H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-(4-Aminopiperidin-1-il)-5-fluorobenzonitrilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A (677 mg, 2,12 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 707 mg (2,12 mmol, 100% de rendimiento) aislados de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,82 (s(ancho), 2H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,90 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,24 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,52-1,42 (m, 2H) ppm.
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C. (2S,4S)-1-({[1-(3-Ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (454 mg, 1,93 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (707 mg, 2,12 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (25 mL, 0,1M). Se añadió luego N,N-diisopropiletilamina (706 \muL, 4,05 mmol, 2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 2% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 269 mg (0,721 mmol, 37% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 9,15 (s(ancho), 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 52,1 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,28-3,77 (m, 6H), 3,23 (m, 1H), 2,82 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 2,56-2,31 (m, 2H), 2,09 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 1,65-1,54 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 11 
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26 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-(3,5-Difluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M) que contenía 4-N-BOC-aminopiperidina (500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 1,3,5-trifluorobenceno (256 \muL, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexano/EtOAc como la fase móvil. 572 mg (1,83 mmol, 73% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,24 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,45 (s(ancho), 1H), 3,68-3,58 (m, 3H), 2,91 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 2,04 (d, 2H, J = 13,0 Hz), 1,52-1,42 (m, 11H) ppm.
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B. 1-(3,5-Difluorofenil)piperidin-4-amina
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A (572 mg, 1,83 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 597 mg (1,83 mmol, 100% de rendimiento) aislados de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,80 (s(ancho), 2H), 6,63 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,46 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 3,83 (d, 2H, J = 13,3 Hz), 3,23 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 13,8 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 1,52-1,46 (m, 2H) ppm.
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C. (2S,4S)-1-({[1-(3,5-Difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Se disolvieron (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (280 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (429 mg, 1,31 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (20 mL). Se añadió luego diisopropiletilamina (435 \muL, 2,5 mmol, 2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 2% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 174 mg (0,475 mmol, 40% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 6,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,43 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 50,8 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,10 (Abq, 2H, J = 46,3, 16,3 Hz), 3,86 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 15,8 Hz), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 1,72-1,63 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 12
27
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-fenilciclohexil)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo A. Ácido [(4-fenilciclohexil)amino]acético
A una solución de MeOH (130 mL) que contenía glicina (5,0 g, 66,6 mmol) y 4-fenilciclohexanona (12,76 g, 73,3 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (3,34 g, 53,1 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la suspensión blanca se recogió por filtración a vacío y se lavó con MeOH. El precipitado se secó en alto vacío para producir 10,4 g (44,5 mmol, 66% de rendimiento) del producto A como un sólido blanco puro.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,29-7,08 (m, 5H), 3,17 (s, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,87 (d, 2H, J= 14,6 Hz), 1,73 (d, 2H, J= 11,5 Hz), 1,48-1,30 (m, 2H), 1,21-1,00 (m, 2H) ppm.
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B. Ácido [(terc-butoxicarbonil)(4-fenilciclohexil)amino]acético
A una solución (1:1) de dioxano/H_{2}O (12 mL) que contenía el compuesto A (0,5 g, 2,14 mmol) y NaOH (0,21 g, 5,35 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,17 g, 5,35 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 312 mg (0,94 mmol, 44% de rendimiento) del producto B como un sólido blanco puro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,31-7,06 (m, 5H), 4,16-3,98 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 4H), 1,73-1,34 (m, 13H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[(2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil-(4-fenilciclohexil)-carbamato de terc-butilo
A una solución de DMF (2 mL) que contenía el compuesto B (0,2 g, 0,60 mmol) se le añadió diisopropiletilamina (70 mg, 0,60 mmol) y HATU (0,23 g, 0,60 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió una solución de DMF (2 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (0,16 g, 0,544 mmol) y diisopropiletil amina (70 mg, 0,60 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,14 g (0,34 mmol, 63% de rendimiento) del producto C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,28-7,09 (m, 5H), 5,52 (d, 1H, J= 51,7 Hz), 4,97 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20-3,71 (m, 6H), 2,74-2,31 (m, 4H), 2,02-1,81 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 13H) ppm.
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D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-fenilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución de dioxano (3 mL) que contenía el compuesto C (50 mg, 0,12 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (0,3 mL, 1,12 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo 32 mg (0,019 mmol, 76% de rendimiento) del compuesto D como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,36-7,10 (m, 5H), 5,58 (d, 1H, J= 51,5 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,37-3,65 (m, 5H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,73-2,41 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,14-1,93 (m, 2H), 1,76-1,49 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 13
28
Hidrocloruro de 3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo A. N-[8-(Etoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]glicina
A una solución de MeOH (310 mL) que contenía glicina (10,0 g, 133,2 mmoL) y 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]-8-carboxilato de etilo (28,9 g, 146,5 mmoL) se le añadió cianoborohidruro de sodio (6,70 g, 106,6 mmoL). Después de 2 días, el volumen de MeOH se eliminó a vacío y el aceite pegajoso beis se trituró repetidamente con éter para producir un sólido tostado extremadamente hidroscópico que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,31 (s(ancho), 1H), 4,21 (s(ancho), 1H), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,20-2,04 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 3H), 1,79-1,54 (m, 3H), 1,30-1,19 (m, 3H) ppm.
B. Ácido {(terc-butoxicarbonil)[8-(etoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino}acético
A una solución (1:1) de dioxano/H_{2}O (15 mL) que contenía el compuesto A (2,0 g, 7,80 mmol) y NaOH (0,78 g, 19,5 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,23 g, 19,5 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 1,93 mg (5,41 mmol, 70% de rendimiento) del producto B como un sólido tostado.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,29 (s(ancho), 2H), 4,20-4,07 (m, 2H), 3,89-3,63 (m, 3H), 2,34 (s(ancho), 1H), 1,98 (s(ancho), 2H), 1,86-1,62 (m, 3H), 1,53-1,32 (m, 11H), 1,21-1,21 (m, 3H) ppm.
C. 3-((terc-Butoxicarbonil){2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo
A una solución de DMF (7 mL) que contenía el compuesto B (0,68 g, 1,92 mmol) se le añadió diisopropiletil amina (0,25 g, 1,92 mmol) y HATU (0,73 g, 1,92 mmol). Después de agitar a TA durante 30 min, se añadió una solución DMF (3 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (0,5 g, 1,75 mmol) y diisopropiletil amina (0,25 g, 1,92 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a vacío. El aceite marrón se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1)), produciendo 0,35 g (0,77 mmol, 43% de rendimiento) del producto C como un sólido blanco pegajoso.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,51 (d, 1H, J= 51,3 Hz), 4,96 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,30 (s(ancho), 2H), 4,24-3,62 (m, 7H), 2,80 (s, 2H), 2,73-2,25 (m, 4H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,88-1,58 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 9H), 1,33-1,17 (m, 3H) ppm.
D. Hidrocloruro de 3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo
A una solución de dioxano (2 mL) que contenía el compuesto C (0,35 g, 0,77 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (2 mL, 7,7 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo 50 mg (0,019 mmol, 17% de rendimiento) del producto D como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,54 (d, 1H, J= 52 Hz), 5,04 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,39 (s(ancho), 2H), 4,25-3,69 (m, 6H), 3,27-3,13 (m, 1H), 2,71-2,37 (m, 4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J= 7,2 Hz) ppm.
Ejemplo 14
29
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo A. Ácido {[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acético
A una solución de MeOH (5 mL) que contenía glicina (0,18 g, 2,37 mmol) y 4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (véase J. Med. Chem., 15, 1235 (1972); Lednicer, D. et al. para la preparación de este compuesto) (0,5 g, 2,6 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (0,12 g, 1,89 mmol). Después de agitar durante 12 h, el volumen de disolventes se redujo a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O y hexanos, produciendo la precipitación de un sólido blanco que se recogió por filtración a vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,45 g (1,79 mmol, 76% de rendimiento) del producto A como una mezcla 3:1 de diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,38-7,27 (m, 2H secundario), 7,27-7,18 (m, 2H primario), 7,08-6,93 (m, 4H primario + secundario), 3,52 (s, 4H primario + secundario), 3,45-3,35 (m, 1H secundario), 3,23-3,06 (m, 1H primario), 2,83-2,71 (m, 1H secundario), 2,64-2,51 (m, 1H primario), 2,29-2,14 (m, 2H primario), 2,07-1,76 (m, 8H primario + secundario), 1,66-1,48 (m, 6H primario + secundario) ppm.
B. Ácido {(terc-butoxicarbonil)[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acético
A una solución (3:2) de dioxano/H_{2}O (5 mL) que contenía una mezcla diastereomérica 3:1 del compuesto A (0,45 g, 1,79 mmol) y NaOH (0,18 g, 4,48 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,98 g, 4,48 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 0,27 g (0,77 mmol, 43% de rendimiento) del producto B como una mezcla 3:1 de diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,4-7,34 (m, 2H secundario), 7,26-7,18 (m, 2H primario), 7,07-6,93 (m, 4H primario + secundario), 4,10-4,00 (m, 1H primario), 3,92 (s, 2H secundario), 3,86 (s, 2H primario), 3,68-3,65 (m, 1H secundario), 3,00-2,97 (m, 1H secundario), 2,55-2,44 (m, 1H primario), 2,32-2,23 (m, 2H secundario), 1,97-1,82 (m, 6H primario + secundario), 1,68-1,51 (m, 8H primario + secundario), 1,51-1,38 (m, 18H primario + secundario) ppm.
C. 2-[(2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil[4-(4-fluorofenil)-ciclohexil]carbamato de terc-butilo
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (3 mL) que contenía una mezcla 3:1 del compuesto B (0,27 g, 0,76 mmol) se le añadieron HOBT (0,16 g, 1,15 mmol) y EDC (0,16 g, 0,85 mmol). Después de agitar a TA durante 30 min, se añadió una solución de CH_{2}Cl_{2} (2 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (0,24 g, 0,85 mmol) y diisopropiletil amina (0,11 g, 0,85 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a vacío. El aceite incoloro se recristalizó a partir de Et_{2}O, proporcionando 145 mg del producto que se sometió a purificación adicional vía HPLC semi-prep, produciendo 90 mg (0,20 mmol, 26% de rendimiento) del producto trans C.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,26-7,16 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 2H), 5,53 (d, 1H, J= 52 Hz), 4,98 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,19-3,71 (m, 5H), 2,30-2,72 (m, 3H), 2,03-1,80 (M, 4H), 1,69-1,51 (m, 4H), 1,51-1,35 (m, 9H) ppm.
D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución de dioxano (1 mL) que contenía el compuesto C (0,09 g, 0,20 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (0,5 mL, 1,98 mmol) y HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,5 mL, 0,99 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo 15 mg (0,039 mmol, 20% de rendimiento) del producto D como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,26-7,20 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 2H), 5,55 (d, 1H, J= 52 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,25-3,73 (m, 5H), 3,24 (s(ancho), 1H), 2,72-2,40 (m, 3H), 2,27 (s(ancho), 2H), 2,02 (s(ancho), 2H), 1,67-1,55 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 15
30
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo A. Ácido ({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)acético
A una solución de MeOH (10 mL) que contenía glicina (0,2 g, 2,75 mmol) y fenilciclohexanona de 4-trifluorometilo (véase J. Med. Chem., 15, 1235 (1972); Lednicer, D. et al. para la preparación de este compuesto) (1,0 g, 3,99 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (0,13 g, 2,2 mmol). Después de agitar durante 12 horas, el precipitado blanco se recogió por filtración a vacío y se lavó con MeOH. El sólido se secó en alto vacío para producir 0,4 g (1,32 mmol, 50% de rendimiento) del producto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,59 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,7-2,64 (m, 1H), 2,25 (d, 2H, J=10,7 Hz), 2,03 (d, 2H, J= 12 Hz), 1,69-1,53 (m, 4H) ppm.
B. Ácido (terc-butoxicarbonil){4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)-acético
A una solución (1:1) de dioxano/H_{2}O (10 mL) que contenía el compuesto A (0,37 g, 1,22 mmol) y NaOH (60 g, 1,46 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,32 g, 1,46 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 0,49 g (1,21 mmol, 55% de rendimiento) del producto B como un sólido blanco puro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,57 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,00-1,87 (m, 4H), 1,7-1,55 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) ppm.
C. 2-[(2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil{4-[4-(trifluorometil)-fenil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo
A una solución de THF (3 mL) que contenía el compuesto B (0,27 g, 0,67 mmol) se le añadió diisopropiletilamina (0,10 g, 0,74 mmol) y HATU (0,28 g, 0,74 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió una solución de THF (2 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (0,21 g, 0,74 mmol) y diisopropiletil amina (0,10 g, 0,74 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,13 g (0,26 mmol, 41% de rendimiento) del producto C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,57 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 5,53 (d, 1H, J= 51,7 Hz), 4,98 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,21-3,62 (m, 5H), 2,73-2,33 (m, 3H), 2,06-1,84 (m, 4H), 1,75-1,53 (m, 4H), 1,49-1,43 (m, 9H) ppm.
D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}-amino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución de dioxano (1 mL) que contenía el compuesto C (0,13 g, 0,26 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (0,78 mL, 3,12 mmol) y HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,78 mL, 1,56 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío. El producto se purificó por HPLC semi-prep, proporcionando 48 mg (0,11 mmol, 42% de rendimiento) del producto D como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 7,60 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 5,56 (d, 1H, J= 51,2 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,29-3,71 (m, 5H), 2,76-2,41 (m, 3H), 2,37-2,23 (m, 2H), 2,10-2,0 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 4H) ppm.
Ejemplos 16 y 17
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31 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo (cis y trans, respectivamente) A. 8-Piridin-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
A una solución de Et_{2}O (70 mL) que contenía 2-bromopiridina (7,62 g, 48,2 mmoL), enfriada hasta -78ºC, se le añadieron 18,3 mL de una solución en heptano 2,7 M de n-BuLi (49,7 mmoL). La solución oscura resultante se agitó durante 15 min a -78ºC, tras los cuales se añadió 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (7,16 g, 45,8 mmoL) en 40 mL de THF. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y se inactivó con H_{2}O. Tras calentar, la solución se vertió en H_{2}O adicional, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite oscuro residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (3:2)), produciendo 4,51 g (20,2 mmol, 44% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,50 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,22-2,05 (m, 4H), 1,73-1,67 (m, 4H) ppm.
B. 2-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridina
A una solución de piridina (50 mL) que contenía el compuesto A (5,69 g, 25,5 mmol) enfriada, hasta 0ºC, se le añadió cloruro de tionilo (15,2 g. 127,6 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se vertió en hielo triturado. Los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa se convirtió en una base con NaOH 2,0 M, y se extrajo nuevamente con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 4,86 g (23,7 mmoL, 93% de rendimiento) del compuesto B como un aceite anaranjado que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}), 400 MHz \delta 8,53 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (m, 1H), 6,57 (s(ancho), 1H), 4,01 (s, 4H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,51 (s(ancho), 2H), 1,93 (t, 2H, J = 6,5 Hz) ppm.
C. 2-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)piridina
Se evacuó un matraz de 2 cuellos que contenía el compuesto B (4,86 g, 23,7 mmoL) y 610 mg de Pd al 10%/C en 60 mL de EtOAc tres veces a vacío y después se rellenó con hidrógeno vía un globo (3X). Después de agitar bajo un globo de hidrógeno durante 5 h, la solución se filtró a través de un lecho de Celite que se enjuagó completamente con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto se volvió a someter a las condiciones de reacción para proveer 4,11 g (19,8 mmoL, 84% de rendimiento) del compuesto C como un aceite amarillo que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,53 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,19 (m, 1H), 3,96 (s, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 2H) ppm.
D. 4-Piridin-2-ilciclohexanona
A un matraz que contenía el compuesto C (4,10 g, 19,8 mmoL), enfriado hasta 0ºC, se le añadieron 30 mL de TFA seguidos por 2 mL de H_{2}O. Después de 2,5 h, la solución se vertió cautelosamente en NaHCO_{3} sat. Los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2X) y luego la capa acuosa se convirtió a una base con NaOH 2,0 M. Después de extraer con CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc (1:1)), produciendo 2,58 g (14,7 mmoL, 74% de rendimiento) del compuesto D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,53 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,13 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 4H), 2,31-2,27 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 2H) ppm.
E. Ácido [(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acético
A una solución de MeOH (10 mL) que contenía glicina (0,19 g, 2,59 mmol) y el compuesto D (0,5 g, 2,78 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (0,13 g, 2,02 mmol). Después de agitar durante 12 horas, el precipitado blanco se recogió por filtración a vacío y se lavó con MeOH. El precipitado se secó en alto vacío para producir 0,12 g (0,51 mmol, 47% de rendimiento) del producto E como una mezcla 3:2 de disatereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,45 (d, 2H primario + secundario, J= 4,7 Hz), 7,90-7,40 (m, 2H primario + secundario), 7,34 (d, 2H primario + secundario, J= 7,8 Hz), 7,27-7,24 (m, 2H primario + secundario), 3,52 (s, 4H primario + secundario), 3,20-3,14 (m, 2H primario + secundario), 2,78-2,70 (m, 2H primario + secundario), 2,62 (d, 4H primario + secundario, J= 11,8 Hz), 2,08 (d, 4H primario + secundario, J= 12,6 Hz), 1,75-1,53 (m, 8H primario + secundario) ppm.
F. Ácido [(terc-butoxicarbonil)(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acético
A una solución (1:1) dioxano/H_{2}O (10 mL) que contenía el compuesto E como una mezcla 3:2 de diastereómeros (0,5 g, 2,13 mmol) y NaOH (0,17 g, 4,26 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,93 g, 4,26 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 0,46 g (1,37 mmol, 65% de rendimiento) del producto F como una mezcla 3:2 de diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8.51 (d, 1H secundario, J= 3,9 Hz), 8,43 (d, 1H primario, J= 4.8 Hz), 7,85-7,74 (m, 2H primario + secundario), 7, 50 (d, 1h primario + secundario), 3,8 (s, 1H secundario), 3,09 (s, 1H secundario), 2,76-2,64 (m, 1H primario), 2,43-2,40 (m, 2H secundario), 2,07-1,81 (m, 6H primario + secundario), 1,81-1,52 (m, 8H), 1,52-1,37 (m, 18H primario + secundario) ppm.
G. 2-[(2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil(4-piridin-2-ilciclohexil)-carbamato de terc-butilo
A una solución de THF (6 mL) que contenía el compuesto F como una mezcla 3:2 de diastereómeros (0,46 g, 1,37 mmol) se le añadió diisopropiletilamina (0,2 g, 1,37 mmol) y HATU (0,57 g, 1,37 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió una solución de THF (2 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (0,43 g, 1,37 mmol) y diisopropiletil amina (0,2 g, 1,37 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4} y el volumen de disolventes se redujo a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,48 g (1,12 mmol, 80% de rendimiento) del producto isomérico como un sólido blanco que se sometió a purificación adicional por HPLC semi-prep, proporcionando el diastereómero 1 (trans) (0,18 g, 0,4 mmol) y el diastereómero 2 (cis) (0,15 g, .32 mmol).
Diastereómero 1: ^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,48 (d, 1H, J= 6,7 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,22-7,15 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J= 51,3 Hz), 4,92 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 4,01-3,58 (m, 4H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,65-2,29 (m, 4H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,76-1,48 (m, 4H), 1,43-1,32 (m, 9H) ppm.
Diastereómero 2: ^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,42 (d, 1H, J= 5,9 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 9,1 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J= 51,3 Hz), 4,98 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,26-3,62 (m, 5H), 2,75-2,34 (m, 3H), 2,06-1,85 (m, 4H), 1,79-1,54 (m, 4H), 1,54-1,32 (m, 9H) ppm.
H. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo (trans)
A una solución Et_{2}O (2 mL) que contenía el compuesto G (diastereómero 1) (0,18 g, 0,35 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (2,12 mL, 8,5 mmol). Después de agitar durante 40 min, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con EtOAc. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo 0,13 mg (0,035 mmol, 100% de rendimiento) del producto H como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,78 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 8,65 (t, 1H, J= 7,9 H), 8,17 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,00 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 5,55 (d, 1H, J= 51,2 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,4 Hz, 4,29-3,68 (m, 5H), 3,58 (s, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 2,72-2,41 (m, 2H), 2,28-2,00 (m, 7H) ppm.
I. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo (cis)
A una solución Et_{2}O (2 mL) que contenía el compuesto G (diastereómero 2) (0,15 g, 0,35 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,80 mL, 7 mmol). Después de agitar durante 40 min, el volumen de disolvente se redujo a vacío y la solución se trituró con EtOAc. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, proporcionando 30 mg (0,08 mmol, 21% de rendimiento) del producto I como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,76 (d, 1H, J= 5,9 Hz), 8,62-8,57 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,98 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 5,56 (d, 1H, J= 51,4 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 4,28-3,70 (m, 4H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,62-2,37 (m, 4H), 2,25 (d, 2H, J= 12,9 Hz), 1,87-1,69 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 18
32
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(4-terc-butilciclohexil)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. Ácido [(4-terc-butilciclohexil)amino]acético
A una solución de MeOH (100 mL) que contenía glicina (5,0 g, 66,6 mmol) y 4-terc-butilciclohexanona (11,30 g, 73,3 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (3,34 g, 53,3 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la suspensión blanca se recogió por filtración a vacío y se lavó con MeOH. El precipitado se secó en la bomba de alto vacío para producir 10,4 g (44,5 mmol, 66% de rendimiento) del producto A como una mezcla 3:1 de diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 3,47 (s, 2H secundario), 3,46 (s, 2H primario), 3,37 (s, 1H secundario), 3,02-2,91 (m, 1H primario), 2,18-2,03 (m, 4H primario + secundario), 1,96-1,88 (m, 2H primario), 1,76-1,64 (m, 3H primario + secundario), 1,41-1,20 (m, 4H primario + secundario), 1,20-1,00 (m, 5H primario + secundario), 0,92-0,84 (m, 18H primario + secundario) ppm.
B. Ácido [(terc-butoxicarbonil)(4-terc-butilciclohexil)amino]acético
A una solución (1:1) en dioxano de H_{2}O (10 mL) que contenía el compuesto A como una mezcla 3:1 de diastereómeros (1 g, 4,70 mmol) y NaOH (0,47 g, 11,78 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,56 g, 11,8 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 1,28 g (4,08 mmol, 87% de rendimiento) del producto B como una mezcla 3:1 de diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 4,04-3,65 (m, 6H primario + secundario), 1,86-1,66 (m, 6H primario + secundario), 1,64-1,57 (m, 2H primario + secundario), 1,50-1,27 (m, 22H primario + secundario), 1,21-1,09 (m, 4H primario + secundario), 1,005-,98 (m, 2H), 0,87-,70 (m, 18H) ppm.
C. 4-terc-Butilciclohexil{2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-carbamato de terc-butilo
A una solución de THF (2 mL) que contenía el compuesto B como una mezcla 3:1 de diastereómeros (0,44 g, 1,41 mmol) se le añadió diisopropiletilamina (0,2 g, 1,54 mmol) y HATU (0,59 g, 1,54 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió una solución de THF (1 mL) que contenía 4-metilbencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (0,44 g, 1,54 mmol) y diisopropiletil amina (0,2 g, 1,54 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)) y se sometió a purificación adicional por HPLC semi-prep, proporcionando 0,4 g (0,98 mmol, 70% de rendimiento) del producto C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,51 (d, 1H, J= 51,5 Hz), 4,96 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,20-3,67 (m, 5H), 2,72-2,31 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 4H), 1,50-1,37 (m, 9H), 1,37-0,91 (m, 5H), 0,90-0,82 (m, 9H) ppm.
D. Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(4-terc-butilciclohexil)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución de dioxano (1 mL) que contenía el compuesto C (0,4 g, 0,98 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (4,8 mL, 19,2 mmol). Después de agitar durante 30 horas, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo 0,27 g (0,77 mmol, 79% de rendimiento) del producto D como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 5,54 (d, 1H, J= 51,3 Hz), 5,04 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,32-3,70 (m, 4H), 3,13-2,99 (m, 1H), 2,73-2,37 (m, 2H), 2,21 (d, 2H, J= 12,7 Hz), 1,97 (d, 2H, J= 13,1 Hz), 1,46-1,30 (m, 2H), 1,21-1,03 (m, 3H), 0,93-0,85 (m, 9H) ppm.
Ejemplo 19
33
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo e hidrocloruro A. 2-Propanosulfonato de [(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metilo
Se añadió carbonato de potasio, 1,6 g (11,6 mmol) a una solución agitada de 505 mg (5 mmol) de (3S)-pirrolidinilmetanol (J.Med.Chem. 1987, 30, 1711) y 1,42 g (10 mmol) de cloruro de i-propilsulfonilo en 10 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos-EtOAc 1:1) para obtener 740 mg (47% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,22 (dd, J= 6,2, 10,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J= 7,6, 10,2 Hz, 1H), 3,58 (dd, J= 7,2, 10,2 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,16-3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,35 (dd, J= 1,8, 6,9 Hz, 6H) ppm.
B. (3R)-3-(Azidometil)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidina
Se agitó una mezcla de 740 mg (2,35 mmol) del compuesto A, (1,49 g, 10 mmol) de yoduro de sodio y 0,65 g (10 mmol) de azida de sodio en 5 mL de DMF a 70ºC durante 12 horas, luego se enfrió hasta 20ºC. Se añadió acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y se filtraron las sales. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos-EtOAc 1:1) para obtener 467 mg del compuesto B (Rendimiento: 85 %).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56 (dd, J= 7,1, 9,8 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 1,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,35 (dd, J= 2,1, 6,8 Hz, 6H) ppm.
C. [(3R)-1-(Isopropilsulfonil)pirrolidinil]metanamina
El compuesto B (467 mg, 2,0 mmol), disuelto en 10 mL de etanol. Paladio (250 mg al 10% sobre carbono activado) se añadió a la solución, y la mezcla se agitó durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno a 20ºC. La mezcla se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 389 mg del compuesto C (Rendimiento: 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56 (dd, J= 7,4, 9,6 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,13 (dd, J= 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,34 (dd, J= 2,2, 6,9 Hz, 6H) ppm.
D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]-metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
Una solución de 1-N-bromoacetil-(2S)-ciano-(4S)-fluoropirrolidina (ya descrita) (389 mg, 1,65 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió a una solución agitada de 389 mg (1,88 mmol) del compuesto C y N,N-diisopropil-etilamina (258 mg, 2 mmol) en 5 mL de acetonitrilo a 50ºC. La mezcla se agitó a 50ºC durante 2h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto D. Este compuesto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se acidificó hasta pH \sim1 con HCl 2,0 M en éter y luego la solución se concentró a presión reducida para obtener la sal de hidrocloruro del compuesto D como una espuma blanca (350 mg, Rendimiento: 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400 MHz \delta 9,22 (s (ancho), 2H), 5,51 (d, J= 51,6, 1H), 5,04 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 3,00 (d, J= 12 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,22 (m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
E. (2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
El compuesto D (200 mg, 0,5 mmol) se disolvió en 5 mL de acetonitrilo y luego se añadieron 500 mg (3,6 mmol) de carbonato de potasio a la solución. La mezcla se agitó a 20ºC durante 3 horas y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (5% metanol en cloruro de metileno) para obtener 177 mg del compuesto E (rendimiento: 97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,40 (dt, J= 3,5, 51,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 3, 85 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,38 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (s(ancho), 1H), 1,68 (m, 1H), 1,32 (dd, J= 2,2, 6,8 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 20
34
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo e hidrocloruro
El compuesto se sintetizó exactamente como se describió para la síntesis de diastereómeros, excepto que se usó (R)-pirrolidina-3-metanol (J.Med.Chem. 1987, 30, 1711) como el material de partida del (S)-enantiómero.
\vskip1.000000\baselineskip
A. [(3R)-1-(Isopropilsulfonil)pirrolidinil]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,22 (dd, J= 6,2, 10,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J= 7,6, 10,2 Hz, 1H), 3,58 (dd, J= 7,2, 10,2 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,16-3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,35 (dd, J= 1,8, 6,9 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
B. (3S)-3-(Azidometil)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56 (dd, J= 7,1, 9,8 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 1,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,35 (dd, J= 2,1, 6,8 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
C. [(3S)-1-(Isopropilsulfonil)pirrolidinil]metanamina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56 (dd, J= 7,4, 9,6 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,13 (dd, J= 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,34 (dd, J= 2,2, 6,9 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]-metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400 MHz \delta 9,20 (s(ancho), 2H), 5,51 (d, J= 51,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,00 (s(ancho), 1H), 2,60 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,22 (m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
E. (2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,41 (dt, J= 3,5, 51,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (s(ancho), 1H), 2,09 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,33 (dd, J= 2,2, 7,0 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 21 
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35 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[({[(3R)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidinil]metil}-amino)acetil]-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo A. 3-Fluoro-5-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidinil]benzonitrilo
Se calentaron una solución agitada de (3R)-pirrolidinilmetanol (808 mg, 8 mmol) (J.Med.Chem. 1987, 30, 1711) y 3,5 difluorobenzonitrilo (1,28 g, 12 mmol) en 6 mL de DMSO anhidro hasta 105ºC durante dos horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió éter (200 ml) y la solución se extrajo con 50 ml de H_{2}O (3X). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió (hexanos-EtOAc 1:1) para obtener 720 mg (rendimiento: 41%) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (dt, J= 11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J= 6,3, 10,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 7,1, 10,4 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 7,8, 9,5 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,12 (dd, J= 6,5, 9,6 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,58 (s(ancho), 1H) ppm.
B. 3-Fluoro-5-[(3S)-3-(yodometil)pirrolidinil]benzonitrilo
Se añadieron yodo (1,02 g, 4 mmol) a una solución agitada de 440 mg (2 mmol) del compuesto A y 2,1 g (8 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y luego se añadió una mezcla de hexanos-EtOAc (3:1). El precipitado resultante se filtró y luego el residuo se transfirió a una columna rellena con gel de sílice y se purificó por cromatografía (hexanos-EtOAc 5:1) para obtener 580 mg del compuesto B (rendimiento: 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (dt, J= 11,7, 2,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J= 7,4, 9,4 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,28 (dd, J= 6,3, 9,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05(dd, J= 7,6, 9,5, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,86 (m, 1H) ppm.
C. 3-[(3S)-3-(Azidometil)pirrolidinil]-5-fluorobenzonitrilo
Se añadió azida de sodio (200 mg, 3,07 mmol) a una solución agitada del compuesto B (550 mg, 1,66 mmol) en 5 mL de DMF. La mezcla se agitó durante 12 horas y luego se diluyó con 100 mL de acetato de etilo. La mezcla se extrajo con 25 mL de agua (3X) y luego se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 390 mg (rendimiento: 96%) del compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,62 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (dt, J= 11,7, 2,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 5H), 3,05 (dd, J= 6,7, 9,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,86 (m, 1H) ppm.
D. 3-[(3R)-3-(Aminometil)pirrolidinil]-5-fluorobenzonitrilo
El compuesto C (390 mg, 1,59 mmol) se disolvió en 10 mL de etanol y luego se añadieron 200 mg de Pd al 10%/C a la solución. La mezcla se agitó durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno a 20ºC. La mezcla se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 350 mg (Rendimiento: 100%) del compuesto D.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400 MHz \delta 6,85 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,39 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 3,20-3,45 (m, 5H), 3,04 (dd, J= 6,7, 9,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,74 (m, 1H) ppm.
E. (2S,4S)-1-[({[(3R)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
Una solución de 1-N-bromoacetil-(2S)-ciano-(4S)-fluoropirrolidina (236 mg, 1,0 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió a una solución agitada del compuesto D (350 mg, 1,59 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmol) en 5 mL de acetonitrilo a 50ºC. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y se obtuvo el compuesto E por cristalización de 1 mL de diclorometano a 0ºC. (67 mg, rendimiento: 18%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400 MHz \delta 9,05 (s(ancho), 2H), 6,90 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,62 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 5,53 (d, J= 51,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 3,00 (m, 2H) 2,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 22
36
(2S,4S)-4-Fluoro-1-({[4-nitrofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A. Hidrocloruro de 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina
Se mezcló piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) con 4-bromonitrobenceno (2,0 g, 10,0 mmol), trietilamina (2,0 mL) y DMF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante un período de 2,0 horas y se dejó enfriar hasta TA. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se lavaron luego con NaCl saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron hasta secarse. El sólido anaranjado bruto resultante se mezcló con 1,4-dioxano (5,0 mL) y HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (25 mL). La reacción se agitó a TA durante un período de 16,0 horas y después se concentró hasta sequedad. El sólido amarillo brillante se trituró usando éter, y el sólido resultante se filtró. Después de secar en alto vacío, la reacción proporcionó un total de 953 mg de sal de hidrocloruro pura.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 8,02 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H) ppm.
B. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo
En un matraz de fondo redondo se mezclaron el compuesto A (493 mg, 1,91 mmol), (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (300 mg, 1,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL) y acetonitrilo (10 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 17,0 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los compuestos orgánicos se concentraron hasta sequedad y se secaron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/ 1% MeOH, con 1,7% NH_{3}) para proporcionar 200 mg de sólido puro.
^{1}H RMN (D_{4} MeOH) 400 MHz \delta 8,08 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 5,45 (d (ancho), 1H, J= 50,4 Hz), 4,96 (d (ancho), 1H, J= 8,0 Hz), 4,10-3,41 (m, 6H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,70-2,33 (m, 2H) 2,08-1,97 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 23
37
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}amino)acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-[4-(Trifluorometil)fenil]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se mezclaron bromobenceno de 4-triflourometilo (3,2 g, 15,0 mmol), triisopropilfosfina (10,0 mg, 0,062 mmol), Pd(OAc)_{2} (3,0 mg, 0,013 mmol) y xilenos (50 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a 110ºC durante un período de 30 min, tras los cuales se mezcló con piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 4,0 horas y luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron hasta un aceite bruto. El aceite se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (90% hexanos/10% EtOAc) para proporcionar un total de 472 mg de sólido mayormente puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,44 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,92 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 3,81-3,68 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,12-1,84 (m, 2H), 1,60-1,09 (m, 12H), ppm.
B. Hidrocloruro de 1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina
En un matraz con fondo redondo se mezclaron 1-[4-(trifluorometil)fenilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (472 mg, 1,42 mmol) y una solución de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (20 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un período de 17,0 horas. Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta secarse para producir un sólido bruto. El sólido resultante se trituró con éter y se filtró para proporcionar un total de 377 mg del producto deseado (92% de rendimiento). El producto se utilizó sin mayor purificación.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,57-7,44 (m, 2H, J= 8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3,96-3,82 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 2H) ppm.
C. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}amino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo
En un matraz con fondo redondo se mezclaron hidrocloruro de 1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina (337 mg, 1,34 mmol), (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (316 mg, 1,34 mmol), trietilamina (408 mg, 04,03 mmol) y acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 17,0 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los compuestos orgánicos se concentraron hasta sequedad y se secaron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/ 1% MeOH, con 1,7% NH_{3}) para proporcionar un sólido puro. El sólido se disolvió en una solución 1/1 de acetona/éter y se mezcló con varias gotas de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano. El sólido resultante se filtró y se secó a vacío para producir un total de 277 mg de sólido puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,45 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,93(d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,42 (d (ancho), 1H, J= 50,8 Hz), 4,97 (d (ancho), 1H, J= 9,2 Hz), 3,98-3,77 (m, 1H); 3,80-3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,96-2,80 (m, 2H) 2,78-2,64 (m, 2H), 2,56-2,22 (m, 1H), 2,17-1,77 (m, 4H), 1,61-1,47 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 24
38
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. Hidrocloruro de 1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-amina
En un reactor con tubo sellado se mezclaron piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) y 2-clorobenzoxazol (2,3 g, 15,0 mmol). El reactor se selló y el tubo se calentó mientras se agitaba a una temperatura de 100ºC durante 2,0 horas. El tubo se enfrió hasta TA y el sólido oleoso resultante se disolvió en HCl 4,0 N en 1,4 dioxano (25 mL). La reacción se agitó durante 16,0 horas y se concentró hasta secarse. El sólido resultante se trituró con éter y se filtró. El producto se lavó con éter y se secó para dar 1,1 g de sólido bruto.
B. Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
En un matraz de fondo redondo se mezclaron el compuesto A (1,1 g, 4,25 mmol), (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (500 mg, 2,13 mmol), trietilamina (1,0 mL) y acetonitrilo (10 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 17,0 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los compuestos orgánicos se concentraron hasta sequedad y se secaron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/ 1% MeOH, con 1,7% NH_{3}) para proporcionar un sólido puro (111 mg). El sólido se disolvió en una solución 1/1 de acetona/éter y se mezcló con varias gotas de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano. El sólido resultante se filtró y se secó a vacío para producir un total de 78 mg del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{4} MeOH) MHz \delta 7,62 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,50-7,38 (d, 3H), 5,50 (d (ancho), 1H, J= 52 Hz), 5,07 (d (ancho), 1H, J= 9,2 Hz), 4,64-3,52 (m, 9H), 2,77-2,36 (m, 4H), 2,08-1,89 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 25 
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39 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-({[(1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. 1-({[(1S,4S)-7,7-Dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 4-N-BOC-aminopiperidina (0,334 g, 1,67 mmol) en 5 mL de diclorometano seco. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,873 mL, 4,98 mmol) seguida de la adición de cloruro de (1 R)-(-)-alcanforsulfonilo (0,50 g, 2,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó luego a vacío y el residuo resultante se disolvió en 15 ml de acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta secarse para producir 0,664 g (96% de rendimiento) del compuesto A que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,64-4,39 (m, 1H) 3,91-3,70 (d, 2H), 3,69-3,50 (m, 1H), 3,13-2,85 (m, 2H) 2,63-2,25 (m, 2H), 2,21-1,89 (m, 6H), 1,65 (s, 6H) 1,42 (s, 9H) ppm.
B. 4-Metilbencenosulfonato de (1S,4S)-1-{[(4-aminopiperidin-1-il)sulfonil]-metil}-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona
El compuesto A (0,664 g, 1,60 mmol) se disolvió en 5 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,305 g, 1,60 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 24 horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se secó en alto vacío para proveer 0,780 g (99% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,49 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 7,3 Hz) 4,15 (m, 1H) 3,93-3,72 (m, 2H), 3,69-3,50 (m, 1H), 3,13-2,85 (m, 2H) 2,64-2,26 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) 2,21-1,89 (m, 6H), 1,64 (s, 6H) ppm.
C. (2R,4R)-1-({[1-({[(1S,3S)-3-Etil-1,2,2-trimetil-5-oxociclopentil]metil}-sulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto B (0,729 g, 1,5 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (3 mL). Se añadió N, N-diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50ºC. Se añadió luego (2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoro-pirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) (0,352 g, 1,5 mmol) en 2 mL de acetonitrilo seco gota a gota a la mezcla durante 10 min. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó luego a vacío y el residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y la solución resultante se enfrió hasta 0ºC. Se formó un precipitado blanco después de algunos minutos y se separó por filtración. El precipitado se lavó 3 veces con 5 mL de cloruro de metileno y se secó a vacío durante 3 horas para producir 0,50 g del compuesto C (71% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,56 (d, 1H, J = 50,1 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,53 (s, 1H), 3,69-3,30 (m, 7H), 3,40-3,35 (m, 4 H), 3,23-3,05 (m, 2H) 2,76-2,52 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,28-1,62 (m, 6H), 1,42 (s, 6H), 1,32-1,24 (m, 2H) ppm.
D. Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(1-{[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hep-1-il)metil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto C (0,500 g, 1,1 mmol) se combinó con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. El disolvente se eliminó a vacío para dar 0,553 g del compuesto D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,47 (d, 1H, J = 50,1 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,54 (s, 1H), 3,69-3,32 (m, 7H), 3,39-3,34 (m, 4 H), 3,22-3,06 (m, 2H) 2,76-2,52 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,29-1,63 (m, 6H), 1,42 (s, 6H), 1,33-1,25 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 26 
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40 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A. Éster terc-butílico del ácido (1-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il)-carbámico
Se disolvió 4-N-BOC-amino-piperidina (2,0 g, 9,90 mmol) en 15 mL de diclorometano seco. Se añadió N, N-diisopropiletilamina (3,4 mL, 19,80 mmol) seguida de la adición de cloruro de bencilsulfonilo (2,1 g, 10,9 mmol), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en 25 mL de acetato de etilo. Se añadieron 65 mL de bicarbonato sódico saturado y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta secarse para producir 3,19 g (94% de rendimiento) del compuesto A que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,45-7,24 (m, 5H) 4,46 (s, 2H), 3,48-3,22 (m, 2H), 3,24-3,00 (m, 1H) 2,90-2,58 (m, 2H), 2,02-1,81 (m, 2H), 1,67-1,27 (s, 11H) ppm.
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B. p-Toluenosulfonato de (1-fenilmetanosulfonil)piperidin-4-ilamina
El compuesto A (1,0 g, 2,82 mmol) se disolvió en 15 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,590 g, 3,10 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 24 horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3 veces con 15 mL de acetato de etilo. El filtrado se secó en alto vacío para proveer 1,2 g (99% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,34 (m, 5H) 7,42 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,48-3,22 (m, 2H), 3,24-3,00 (m, 1H), 2,90-2,58 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,02-1,81 (m, 2H), 1,67-1,27 (m, 2H) ppm.
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C. (2S,4S)-1-({[1-(Bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto B (1,0 g, 2,47 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (15 mL). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL, 6,15 mmol) a la solución en agitación y la mezcla se siguió agitando hasta que se había disuelto todo el material. Se añadió luego (2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo sólido (descrito previamente) (0,290 g, 1,23 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de NaOH 0,1 M a la solución, junto con 25 mL de NaCl saturado. La mezcla se lavó 3 veces con 25 mL de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido resultante se cromatografió en 35 g de gel de sílice (1% a 5% acetato de etilo/99% a 95% hexanos) para proporcionar 0,524 g del compuesto C (52% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,47-7,26 (m, 5H) 5,51 (d, 1H, J = 50,1 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,71-4,22 (d, 3H), 3,89-3,23 (m, 4H), 3,24-3,00 (m, 1H) 2,95-2,66 (m, 4H), 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
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D. Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto C (0,524 g, 1,28 mmol) se combinó con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. El disolvente se eliminó a vacío para dar 0,570 g del compuesto E.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,49-7,27 (m, 5H) 5,55 (d, 1H, J= 50,1 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,73-4,24 (m, 3H), 3,91-3,25 (m, 4H), 3,25-3,04 (m, 1H) 2,97-2,67 (m, 4H), 2,09-1,88 (m, 2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 27 
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41 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo A. Éster terc-butílico del ácido [1-(2-naftalen-1-il-etanosulfonil)-piperidin-4-il]carbámico
Se disolvió 4-N-BOC-aminopiperidina (0,326 g, 1,63 mmol) en 5 mL de diclorometano seco. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,860 ml, 4,91 mmol) seguida de la adición de cloruro de 2-(1-naftil)etanosulfonilo (0,50 g, 1,96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en 15 ml de acetato de etilo. Se añadieron 25 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta secarse para dar 0,630 g (94% de rendimiento) del compuesto A que se utilizó sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,29-7,33 (m, 7H) 4,53-4,35 (m, 1H), 4,00-3,75 (m, 1H) 3,72-3,48 (m, 3H), 3,44-3,21 (m, 2H) 2,91 (s, 2H), 2,02 (s, 2H) 1,76-1,51 (m, 3H), 1,44 (s, 9H) ppm.
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B. p-Toluenosulfonato de 1-(2-naftalen-1-iletanosulfonil)piperidin-4-ilamina
El compuesto A (0,630 g, 1,51 mmol) se disolvió en 5 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,287 g, 1,51 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 24 horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se secó en alto vacío para proveer 0,738 g (99% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,26 (s, 3H) 8,10-7,38 (m, 11H) 3,76-3,59 (m, 2H), 3,55-3,31 (m, 6H), 3,07-2,77 (m, 2H) 2,53 (s, 3H), 1,73-1,41 (m, 2H) ppm.
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C. (2S,4S)-4-Fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto C (0,701 g, 1,43 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (5 mL). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,625 mL, 3,57 mmol) a la solución en agitación y la mezcla se siguió agitando hasta que se había disuelto todo el material. Se añadió luego (2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo sólido (ya descrito) (0,167 g, 0,714 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de NaOH 0,1 M a la solución, junto con 10 mL de NaCl saturado. La mezcla se lavó 3 veces con 15 mL de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido resultante se cromatografió en 35 g de gel de sílice (5% a 10% EtOAc/95% a 90% hexanos) para proporcionar 0,273 g del compuesto C (40% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,28-7,20 (m, 7H) 5,38 (d, 1H, J = 50,1 Hz), 4,94 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,51-4,27 (m, 1H), 3,96-3,64 (m, 7H), 3,62-3,45 (m, 2H) 3,38-3,29 (m, 2H), 3,29-3,11 (m, 2H) 2,97-2,13 (m, 6H), 1,45 (s, 2H) ppm.
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D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto C (0,273 g, 0,578 mmol) se combinó con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y luego el disolvente se eliminó a vacío para dar 0,293 g del compuesto D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,27-7,21 (m, 7H) 5,38 (d, 1H, J= 50,1 Hz), 4,94 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,53-4,29 (m, 1H), 3,98-3,65 (m, 7H), 3,64-3,46 (m, 2H) 3,39-3,29 (m, 2H), 3,31-3,12 (m, 2H) 2,98-2,14 (m, 6H), 1,46 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 28 
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42 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A. Éster terc-butílico del ácido [1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)piperidin-4-il]carbámico
Se disolvió 4-N-BOC-aminopiperidina (0,500 g, 2,49 mmol) en 5 mL de diclorometano seco. Se añadió N, N-diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,47 mmol) seguida de la adición de cloruro de 2-mesitilenosulfonilo (0,652 g, 2,99 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en 15 ml de acetato de etilo. Se añadieron 25 mL de una solución de bicarbonato sódico saturado y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta secarse para producir 0,947 g (98% de rendimiento) del compuesto A que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,98 (s, 2H) 4,56-4,32 (m, 1H), 3,76-3,42 (m, 4H), 3,04-2,69 (m, 2H) 2,64 (s, 6H), 2,21 (s, 3H) 2,04-1,85 (m, 2H), 1,06 (s, 9H) ppm.
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B. p-Toluenosulfonato de 1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)piperidin-4-ilamina
El compuesto A (0,947 g, 2,47 mmol) se disolvió en 5 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,563 g, 2,96 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 18 horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3 veces con 10 ml de acetato de etilo y se recogió en un matraz de fondo redondo. El acetato de etilo residual se eliminó en alto vacío para dar 0,525 g (66% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,30 (s, 3H), 7,44 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,09 (s, 2H) 4,56-4,32 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,94-2,66 (m, 1H) 2,53 (s, 6H), 2,24 (s, 3H) 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
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C. (2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto B (0,517 g, 1,6 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (5 mL). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,0 mL, 11,0 mmol) a la solución en agitación y la mezcla se siguió agitando hasta que se había disuelto todo el material. Se añadió luego (2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo sólido (ya descrito) (0,800 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de NaOH 0,1 M a la solución, junto con 10 mL de NaCl saturado. La mezcla se lavó 3 veces con 15 mL de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido resultante se cromatografió en 35 g de gel de sílice (1% MeOH/99% diclorometano/con 7% NH_{3}) para proporcionar 0,643 g del compuesto C (67% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,07 (s, 2H) 5,56 (d, 1H, J = 51,2 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,51-4,27 (m, 1H), 4,17-3,43 (m, 6H), 2,95-2,66 (m, 3H) 2,53 (s, 6H), 2,24 (s, 3H) 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
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D. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo
El compuesto C (0,516 g, 1,6 mmol) se combinó con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y luego el disolvente se eliminó a vacío para dar la sal deseada D (0,757 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,09 (s, 2H) 5,56 (d, 1H, J = 51,2 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,51-4,27 (m, 1H), 4,17-3,43 (m, 6H), 2,95-2,66 (m, 3H) 2,55 (s, 6H), 2,23 (s, 3H) 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 29 
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43 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. (3R)-1-(Isopropilsulfonil)pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
A una solución de cloruro de isopropilsulfonilo (0,30 mL, 2,67 mmol) en diclorometano (7 mL) se le añadió una solución de (3S)-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (510 mg, 2,74 mmol) y trietilamina (0,375 mL, 2,69 mmol) en diclorometano (9 mL). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se vertió en agua y se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. La mezcla bruta se cromatografió en gel de sílice (5% MeOH/95% CHCl_{3}) para producir 740 mg del compuesto A como un sólido amarillo claro (94% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz \delta 4,76 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H) ppm.
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B. Hidrocloruro de (3R)-1-(isopropilsulfonil)-3-pirrolidinamina
A una solución del compuesto A (524 mg, 1,79 mmol) en dioxano (2 mL) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (4 mL, 16 mmol). Después de agitar durante una noche, el disolvente se evaporó a vacío y el sólido resultante se disolvió en tolueno, que luego se evaporó a vacío, produciendo 348 mg del compuesto B como un sólido blanco que se usó sin más manipulación.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 300 MHz \delta 8,46 (s, 3H), 4,10-3,20 (m, 5H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 6H).
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C. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución en acetonitrilo (10 mL) de (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (ya descrito) (211 mg, 0,9 mmol) y el compuesto B (348 mg, 1,79 mmol) se le añadió N,N,-diisopropiletilamina (1 mL, 5,8 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 30 h, se añadió NaOH 1,0 N (aprox. 20 mL), y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (1% MeOH/99% CH_{2}Cl_{2} luego 5% MeOH/95% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido impuro. El sólido se cromatografió nuevamente sobre gel de sílice (10% MeOH/10% EtOAc) para proporcionar 234 mg de un aceite que se disolvió en éter dietílico (aprox. 4,5 mL) y acetona (aprox. 2,5 mL). Luego se añadió HCl 1,0 M en éter (aprox. 7 mL) para precipitar un sólido blanco que se filtró y se secó a vacío para proporcionar 127 mg del compuesto C como un sólido blanquecino (41% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 100ºC) 300 MHz \delta 5,51 (d, J = 52 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,00-3,28 (m, 10H), 3,18-2,98 (m, superposición con H_{2}O), 2,62-2,31 (m, superposición con DMSO), 2,04 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H).
Ejemplo 30 
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44 
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Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. (3S)-1-(Isopropilsulfonil)pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
A una solución de cloruro de isopropilsulfonilo (0,30 mL, 2,67 mmol) en diclorometano (7 mL) se le añadió una solución de (3S)-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (510 mg, 2,74 mmol) y trietilamina (0,40 mL, 2,87 mmol) en diclorometano (9 mL). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se vertió en agua y se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. La mezcla bruta se cromatografió en gel de sílice (5% MeOH/95% CHCl_{3}) para producir 676 mg del compuesto A como un sólido amarillo claro (2,31 mmol, 94% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) MHz \delta 7,22 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,51-3,29 (m, superposición con H_{2}O), 3,11 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H)
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B. Hidrocloruro de (3S)-1-(isopropilsulfonil)-3-pirrolidinamina
A una solución del compuesto A (676 mg, 2,31 mmol) en dioxano (2,5 mL) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (5,2 mL, 20,8 mmol). Después de agitar durante una noche, el disolvente se evaporó a vacío y el sólido resultante se disolvió en tolueno, que luego se evaporó a vacío, produciendo 430 mg del compuesto B como un sólido blanco que se usó sin más manipulación.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 300 MHz \delta 8,46 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,67-3,50 (m, 4H), 3,39 (m, superposición con H_{2}O), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7 Hz, 6H)
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C. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
A una solución de CH_{3}CN (10 mL) que contenía (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo (ya descrito) (200 mg, 0,85 mmol) y el compuesto B (196 mg, 0,86 mmol) se le añadió N,N,-diisopropiletilamina (1 mL, 5,84 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 30 h, se añadió NaOH 1,0 N (aprox. 20 mL) y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió inicialmente sobre gel de sílice (1% MeOH/99% CH_{2}Cl_{2} luego 5% MeOH/en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido impuro. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice (10% MeOH/90% EtOAc) para proporcionar 234 mg de un aceite que se disolvió en éter dietílico (aprox. 4,5 mL) y acetona (aprox. 2,5 mL). Luego se añadió HCl 1,0 M en éter (aprox. 7 mL) para precipitar un sólido blanco que se filtró y se secó a vacío para proporcionar 58 mg del compuesto B como un sólido blanco (0,15, 18% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 100ºC) 300 MHz \delta 5,56 (d, J = 52 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,19-3,30 (m, 11H), 3,29-2,90 (m, superposición con H_{2}O), 2,60-2,40 (m, superposición con DMSO), 2,32 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7 Hz, 6H).
Ejemplo 31 
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45 
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Bis(trifluoroacetato) de 6-[(3S)-3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)pirrolidin-1-il]nicotinonitrilo A. (3S)-1-(5-Cianopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 6-cloronicotinonitrilo (277 mg, 2,0 mmol) y N-t-(BOC)-(3S)-3-amino pirrolidina (375 mg, 2,0 mmol) en etanol seco (20 mL) se le añadió carbonato de potasio (850 mg, 6,2 mmol). La solución se agitó a reflujo durante 18 horas. El etanol se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se filtró y el acetato de etilo se evaporó. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (2% MeOH/98% CHCl_{3}) para producir 213 mg del compuesto A como un sólido amarillo claro (37% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 8,48 (s, 1H), 7,82 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,56 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,41 (s, 9H) ppm.
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B. Bis(trifluoroacetato) de 2-[(3S)-3-amoniopirrolidin-1-il]-5-cianopiridinio
A una solución agitada del compuesto A (333 mg, 1,15 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético puro (0,720 mL, 9,35 mmol). Se siguió agitando durante 3 h y se observó material de partida, de modo que se añadió ácido trifluoroacético (2,2 mL, 28,6 mmol) adicional. Después de un tiempo de reacción total de 4 horas, el diclorometano se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. El disolvente se evaporó luego a vacío para producir el compuesto B como un aceite amarillo que se utilizó sin más manipulación (100% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 8,49 (s, 1H), 8,05 (s(ancho), 3H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,94-3,57 (m, superposición H_{2}O), 2,30 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Bis(trifluoroacetato de 6-[(3S)-3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)pirrolidin-1-il]nicotinonitrilo
El compuesto B (1,06 g, 2,55 mmol) se disolvió en CH_{3}CN (19 mL) y la solución se calentó levemente. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,8 mL, 10,5 mmol) y la solución se agitó adicionalmente a 50ºC. Luego se añadió gota a gota (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) en CH_{3}CN (19 mL) durante un período de aproximadamente 7 minutos, y la mezcla se dejó agitar a 50ºC durante 1,5 hora. El CH_{3}CN se eliminó luego a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (15% MeOH/85% CHCl_{3}) para producir un polvo blanco. La base libre se disolvió en CH_{2}Cl_{2} suficiente como para formar 0,1 M y después se añadieron 2,2 equiv. de ácido trifluoroacético. La solución se concentró a vacío para producir 521 mg del compuesto C como un sólido blanco (72% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 9,39 (s ancho, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,87 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,54 (d, J= 52 Hz, 1H), 5,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,06-3,48 (m, 7H), 2,39 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 32 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Trifluoroacetato de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A. Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico
Se disolvió ácido azetidina-3-carboxílico (960 mg, 9,49 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL), agua (11 mL) y NaOH 1,0 N (14 mL). Se añadió dicarbonato de di-t-butilo sólido y la mezcla se agitó a TA durante 5 horas. Se añadió KHSO_{4} para formar el pH 2 y luego el dioxano se evaporó a vacío por extracción de la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío para producir 1,50 g del compuesto A como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación (94% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 3,96 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 1,35 (s, 9H) ppm.
B. 3-({[2-(Trimetilsilil)etoxi]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto A (1,00 g, 4,98 mmol) en tolueno (30 mL) se le añadió trietilamina (0,85 mL, 6,10 mmol). Mientras se agitaba a TA, se añadió difenilfosforilazida (1,18 mL, 5,48 mmol) seguida de calentamiento hasta 80ºC. Después de 1 h, se añadió 2-trimetilsililetanol (1,5 mL, 9,96 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 31 h. La mezcla se lavó luego con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (25% EtOAc/75% hexano) para proporcionar el compuesto B como un sólido blanco (61% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,65 (1, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,88 (m, 2H), 0,00 (s, 7H) ppm.
C. Tosilato de azetidin-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
A una solución del compuesto B (783 mg, 2,47 mmol) en éter dietílico (1,5 mL) se le añadió una solución de ácido p-toluenosulfónico hidratado (472 mg, 2,48 mmol) en etanol (3 mL). La solución se mezcló a 60-65ºC a aproximadamente 500 mbar. El éter evaporado y la solución etanólica resultante se mezclaron durante 4 h. El etanol se evaporó a vacío para producir 919 mg del compuesto C como un sólido blanco (96% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 8,51 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 7H) ppm.
D. 1-(Isopropilsulfonil)azetidin-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
A una solución del compuesto C (3,11 g, 8,00 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se le añadió trietilamina (3,4 mL, 24,4 mmol). La mezcla se agitó mientras se enfriaba hasta 0ºC. Se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (1,0 mL, 8,91 mmol) y la solución se agitó mientras se calentaba hasta TA. Se dejó continuar la reacción durante 1 h, después de lo cual se eliminó el acetonitrilo a vacío y el residuo resultante se disolvió con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso, luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (25% EtOAc/75% hexanos) para proporcionar 1,89 g del compuesto D como un aceite que se solidificó en un sólido blanco (73% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,76 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,19 (d, J= 7 Hz, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 7H) ppm.
E. Trifluoroacetato de 1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-amina
A una solución del compuesto D (412 mg, 1,28 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (0,75 mL, 9,74 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido trifluoroacético adicional (3,0 mL) y la mezcla se agitó durante 3 h más. El diclorometano y el ácido trifluoroacético se eliminaron a vacío. El residuo fue de base libre con trietilamina (1,1 equiv.) y se cromatografió sobre gel de sílice (10% MeOH/90% CHCl_{3}) para proporcionar 192 mg del compuesto E como un aceite amarillo (62% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 4,07 (m, ancho, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,26 (m(ancho) 2H), 1,18 (d, J= 7 Hz, 6H) ppm.
F. Trifluoroacetato de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución del compuesto E (200 mg, 1,12 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,92 mmol) en acetonitrilo (5 mL), a 50ºC, se le añadió (2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (ya descrito) en acetonitrilo (5 mL) gota a gota durante 7 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h, tras lo cual el acetonitrilo se eliminó a vacío, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Después de lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10% MeOH/90% EtOAc) y el producto resultante se disolvió en diclorometano y se acidificó con ácido trifluoroacético (1,1 eq). La solución se concentró a vacío para producir 39 mg del compuesto F como un sólido blanquecino (15% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 9,70 (m 1H), 8,28 (m, 1H), 5,53 (m, d, J= 52 Hz, 1H), 5,04 (d, J= 9Hz, 1H), 4,21-3,59 (m, 10H), 3,23 (m, 1H), 1,20 (d, J= 7Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 33
47
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-metil-4-piperidinil]-amino]acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo A. 1-(Isopropilsulfonil)-4-metil-4-piperidinamina
Se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (713 mg, 5 mmol) a una solución agitada de dihidrocloruro de 4-metil-4-piperidinamina (930 mg, 5 mmol) (se prepara como lo describen Himmelbasch, Frank et al., WO 9732880) y carbonato de potasio (2,07 g, 15 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó vigorosamente durante 12 horas y luego se filtró. El sólido se lavó con 10 mL de cloruro de metileno y el filtrado se extrajo con 50 ml de cloruro de metileno (3X). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para obtener 230 mg (rendimiento: 21%) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,40-3,30 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,31 (d, J=7,8 Hz, 6H), 1,14 (s, 3H) ppm.
B. Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-metil-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Una solución del compuesto A (200 mg, 0,91 mmol), 1-N-bromoacetil-2-(S)-ciano-4-(S)-fluoro-pirrolidina (200 mg, 0,85 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (200 mg, 1,55 mmol) se agitó a 50ºC durante 2 horas en 5 mL de acetonitrilo. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en 10 mL de cloruro de metileno y se filtró con un tapón de gel de sílice. Se añadió éter (10 mL) al filtrado, luego la solución se acidificó con HCl 2,0 M (en éter). El precipitado blanco se filtró y se lavó con 2 mL de éter para obtener 165 mg (rendimiento: 47%) del compuesto B.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400 MHz \delta 9,10 (s (ancho), 2H), 5,55 (d, J=51,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,30-3,00 (m, 9H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,9 Hz, 6H) ppm.
Ejemplos comparativos
Los compuestos de la presente invención se ensayaron contra sus contrapartidas no fluoradas para determinar la duración, selectividad y potencia relativa. Los resultados de dichas pruebas comparativas ilustran varios beneficios sorprendentes e inesperados. Más específicamente, las pruebas comparativas indican que los compuestos fluorados de la presente invención demuestran: (i) mayor potencia, según lo caracterizado por la actividad de inhibición de la DPP-IV medida de plasma; (ii) mayor selectividad; y/o (iii) mayor duración.
Cuando los compuestos de la presente invención se ensayaron in vivo en períodos de tiempo en el intervalo de 0 a 10 horas, los compuestos de la presente invención demostraron un incremento significativo en la inhibición de la DPP-IV en comparación con sus contrapartidas no fluoradas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proveen una potencia inesperada que no se ha apreciado antes.
Datos biológicos Materiales
Se adquirió H-Ala-Pro-pNA\cdotHCl de BACHEM Bioscience Inc. (producto nº L-1115). Se preparó una solución madre 500 mM con sulfóxido de dimetilo y se conservó a -20ºC. Se adquirió Gly-Pro-AMC de Enzyme System Products (producto no. AMC-39) y se conservó a -20ºC como una solución madre 10 mM en sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de prueba se disolvieron hasta 10 mM en sulfóxido de dimetilo y esto se usó como una solución madre para los ensayos de titulación de la DPP-IV. Athens Research and Technology, Inc preparó la DPP-IV purificada humana. El material se aisló a partir de prostasomas humanos usando el método de DeMeester et al., J. Immunol. Methods 189, 99-105. (1996).
Ensayo de DPP-IV
Se realizaron diluciones dobles en serie de los compuestos de prueba en 100% de sulfóxido de dimetilo en placas de poliestireno con fondo plano de 96 pocillos (Costar, #9017). La actividad enzimática promedio de los pocillos que contenían sulfóxido de dimetilo pero que carecían del compuesto de prueba se usó como el valor de control para calcular el porcentaje de inhibición. Se mezcló DPP-IV (20 ng/mL) en placas de microtitulación con compuestos de prueba, tampón de ensayo y sustrato para producir 100 \muM de H-Ala-Pro-pNA\cdotHCl en Tris 25 mM, pH 7,5, KCI 10 mM, NaCl 140 mM. El péptido intacto contiene una p-nitrofenilanilida que, cuando se hidroliza por DPP-IV, libera la p-nitrofenilanilina absorbente. La absorbancia se vigiló en intervalos de 20 minutos a una longitud de onda de 387 nm, usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250. La actividad enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los datos. Los valores para la actividad enzimática se tomaron directamente del ajuste lineal determinado por el software en la placa lectora.
Análisis de los datos
La actividad enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} se determinó a partir de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
100
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
101
Los valores pKi aparentes fueron > 5,0 para cada uno de los ejemplos.
Ensayo de DPP-II
La placa intermedia contenía 5,3 \muL del compuesto de prueba en diluciones en serie dobles en toda la placa. Un volumen de 209 \muL de tampón (acetato de sodio 100 mM, pH 5,5) que contenía sustrato (H-Lys-Ala-pNA\cdot2HCl; producto no. L-2085; BACHEM Bioscience Inc:) se añadió a cada pocillo de la placa intermedia, luego se mezcló. La reacción se inició con la transferencia de 180 \muL de la solución de compuesto de prueba/sustrato a la placa de ensayo que contenía 20 \muL de enzima. Las concentraciones finales en el ensayo fueron 100 nM de enzima y 1000 \muM de sustrato en NaOAc 100 mM, pH 5,5, 2,5% DMSO en un volumen final de 200 \muL. La absorbancia se vigiló cada 20 minutos durante 5 horas a 387 nm usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250.
Análisis de los datos
La actividad enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} se determinó a partir de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
102
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
103
Ciertos compuestos de la presente invención demostraron actividad para DPP-II, por ejemplo, valores pKi > 6,0, mientras que otros demostraron selectividad para DPP-IV, como se analizó anteriormente.
Estudios in vivo
Se alojaron ratones CD1 con compatibilidad de edad y peso individualmente a 72º F y 50% de humedad relativa con un ciclo luz/oscuridad de 12 h. A los animales se les administraron, por gavaje oral, 10 ml/kg de vehículo (0,5% metilcelulosa (HPMC) con 0,1% Tween 80) o 1 mg/kg del compuesto de prueba en vehículo. Los animales fueron anestesiados con isofluorano para recolección de sangre en los tiempos especificados (0-6 horas). La actividad de la DPP-IV en plasma se midió usando el sustrato fluorogénico Gly-Pro-AMC (50 \muM) de acuerdo con la especificación de los fabricantes (Enzyme System Products, Livermore CA). El sustrato se mezcló con Tris 50 mM, pH 7,8 y 20% plasma. Las muestras se incubaron durante 20 min a 30ºC y la fluorescencia se midió usando un espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a 360 nm de excitación y 460 nm de emisión.
Toda la investigación cumplió con los principios de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No. 85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso de animales de GlaxoSmithKline.
Si bien las realizaciones específicas de la presente invención han sido ilustradas y descritas en detalle, la invención no se limita a las mismas. La descripción detallada previamente de las realizaciones preferidas se provee como ejemplo únicamente y no deberá interpretarse como limitación de la invención.

Claims (31)

1. Un compuesto seleccionado de (2S)-4,4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo y un compuesto de fórmula (I):
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado;
X es H o metilo, y
R se selecciona entre isopropilsulfonilo, bencilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, mesitilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo o arilo opcionalmente sustituido, donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos benceno forman sistemas de anillo, y también un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar unido el grupo arilo;
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o bicíclico, incluyendo sistemas de anillo puente o condensados que incluyen sistemas condensados cicloalquilo/arilo, y también incluye un enlazador alquileno opcional al que puede estar unido el cicloalquilo;
dicho cicloalquilsulfonilo está opcionalmente sustituido una o más veces con oxo o alquilo; y
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con ciano, halógeno, nitro o haloalquilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho arilo está sustituido una o más veces con ciano, halógeno, nitro o haloalquilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho arilo es fenilo o bencilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho cicloalquilsulfonilo está sustituido una o más veces con oxo o alquilo.
5. El compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
49
en la que
A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado;
R^{1} es H u oxo, y
R^{2} es alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos benceno forman sistemas de anillo, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar unido el grupo arilo;
"heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillo bicíclico condensado que comprende dos o más anillos aromáticos, donde por lo menos un anillo contiene uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, y N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles; y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar unido el grupo heteroarilo;
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno; y
dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido una o más veces con ciano.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{1} es oxo.
7. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto según la reivindicación 5, en el que dicho arilo está sustituido una o más veces con halógeno.
9. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{1} es H.
10. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto según la reivindicación 5, en el que dicho heteroarilo está sustituido una o más veces con ciano.
12. Un compuesto de fórmula (III):
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y
R^{4} se selecciona entre alquilo o arilo opcionalmente sustituido; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos benceno forman sistemas de anillo, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar unido el grupo arilo; y
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o haloalquilo.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que dicho arilo está sustituido una o más veces con halógeno o haloalquilo.
14. El compuesto según la reivindicación 12, en el que dicho arilo es fenilo.
15. Un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
51 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y
R^{5} es alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido.
16. Un compuesto de fórmula (V):
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es H y está ubicado en la posición trans del nitrilo representado; y
R^{6} es alquilsulfonilo o arilo opcionalmente sustituido; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, que abarca sistemas condensados en los que uno o más anillos benceno forman sistemas de anillo, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar unido el grupo arilo; y
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que dicho arilo está sustituido una o más veces con halógeno o ciano.
18. El compuesto según la reivindicación 16, en el que dicho arilo es fenilo.
19. Un compuesto de fórmula (VI):
53
en la que
A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y
R^{7} es alquilsulfonilo; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada.
20. Un compuesto seleccionado de:
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
(2S)-4,4-Difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil)]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(3-ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-fenilciclohexil)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de 3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo (cis y trans);
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-{[(4-terc-butilciclohexil)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
\global\parskip0.950000\baselineskip
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo e hidrocloruro;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo e hidrocloruro;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-[({[(3R)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidinil]metil}-amino)acetil]-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-[({1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}amino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(1,3-benzoxazol-2-il) piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-({[(1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-1-({[1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Bis(trifluoroacetato) de 6-[(3S)-3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)pirrolidin-1-il]nicotinonitrilo; y
Trifluoroacetato de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo.
21. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H.
22. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21.
23. La formulación farmacéutica según la reivindicación 22, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un medicamento para la inhibición de la proteasa que escinde la post prolina/alanina.
25. El uso según la reivindicación 24, en el que la proteasa que escinde la post prolina/alanina es una serina proteasa.
26. El uso según la reivindicación 25, en el que la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que la dipeptidil peptidasa es DPP-II.
28. El uso según la reivindicación 26, en el que la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
29. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por el VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
30. Uso según la reivindicación 29, en el que el medicamento es para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
31. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21, para uso como sustancia terapéutica activa.
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