ES2291673T3 - Derivados antidepresivos indolalquilicos de benzodioxan-metilaminas condensadas con heterociclos. - Google Patents

Derivados antidepresivos indolalquilicos de benzodioxan-metilaminas condensadas con heterociclos. Download PDF

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Abstract

Compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que Y Compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que Y es (Ver fórmula) X es O, N=CH, CR7=CH o CR 7 =N, ees (Ver fórmula) X es O, N=CH, CR7=CH o CR 7 =N, en los que R 7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomn los que R 7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O, S o NR 8 , en el que R 8 esos de carbono; Z es O, S o NR 8 , en el que R 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 1 , R 5 y R 6 son, independientemente, hidrógeno, 1 , R 5 y R 6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, al dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 quilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de caátomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amirbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alno, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido dequilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 át átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R 2 es hidrógeno, halo, amino, moomos de carbono; R 2 es hidrógeno, halo, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo no- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 3 y R 4 son, independientementtomos de carbono; R 3 y R 4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;e, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1, 2 o 3; o una farmacéuticamente aceptable n es 1, 2 o 3; o una farmacéuticamente aceptable del mismo. del mismo.

Description

Derivados antidepresivos indolalquílicos de benzodioxan-metilaminas condensadas con heterociclos.
Antecedentes de la invención
La depresión mayor es un problema sanitario grave que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia a lo largo de la vida de 15 a 20%.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han supuesto un avance significativo en el tratamiento de la depresión y de las enfermedades relacionadas, y se han convertido en algunos de los fármacos más recetados. No obstante, presentan un comienzo de acción lento, necesitando a menudo varias semanas para producir todo su efecto terapéutico. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos bien conocidos para el tratamiento de la depresión y de otros trastornos. Los ISRS actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, aumentando de este modo la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y, por tanto, aumentando la activación de los receptores postsinápticos de serotonina.
Sin embargo, aunque una sola dosis de ISRS puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo que cabría esperar un aumento en la serotonina sináptica, es necesario un tratamiento a largo plazo para alcanzar una mejoría clínica.
Se ha postulado que los ISRS aumentan los niveles de serotonina en las proximidades de los cuerpos celulares serotonérgicos, y que el exceso de serotonina activa los autorreceptores somatodendríticos, los receptores 5HT_{1A}, provocando una disminución de la liberación de serotonina en áreas importantes del prosencéfalo. Esta retroalimentación negativa limita el aumento en la serotonina sináptica que puede lograrse con antidepresivos.
Un antagonista 5HT_{1A} limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594-1597 (1997)). Cabe esperar que dicha terapia combinada acelere el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina.
El documento EP-A-771800 describe derivados de 1,4-dioxino para su utilización en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas.
Por tanto, resulta muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean al mismo tiempo antagonistas del receptor 5HT_{1A}.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de Fórmula I:
1
en la que
Y es
2
X es O, N=CH, CR^{7}=CH o CR^{7}=N, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Z es O, S o NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{1}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, halo, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R^{1} es preferentemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{1} es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En formas de realización aún más preferidas de la presente invención, R^{1} es hidrógeno.
R^{2} es preferentemente hidrógeno, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} se seleccionan preferentemente independientemente de entre hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R^{4} es hidrógeno.
R^{5} y R^{6} se seleccionan preferentemente independientemente de entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En formas de realización aún más preferidas de la presente invención, R^{5} y R^{6} se seleccionan preferentemente independientemente de entre hidrógeno, ciano o halógeno.
X es preferentemente O o CR^{7}=CH. Cuando X es CR^{7}=CH, R^{7} es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Z es preferentemente NR^{8}. Cuando Z es NR^{8}, R^{8} es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
n es preferentemente 2 ó 3.
En otras formas de realización preferidas de la invención se proporcionan compuestos de Fórmula Ia:
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, e Y son como se ha descrito anteriormente.
En otras formas de realización preferidas de la invención se proporcionan compuestos de Fórmula Ib:
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, e Y son como se ha descrito anteriormente.
La presente invención se refiere tanto a los estereoisómeros R y S de aminometil-2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolinas, -quinazolinas, quinoxalinas y aminometil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazoles como a mezclas de los estereoisómeros R y S. A lo largo de la presente solicitud, el nombre del producto de la presente invención, cuando no se indica la configuración absoluta de los compuestos de la invención, tiene por objeto comprender los enantiómeros individuales R y S, así como las mezclas de ambos. En algunas formas de realización preferidas de la presente invención es preferido el estereoisómero S. Algunos de los compuestos de la presente invención (p. ej., R^{4} es alquilo) contienen dos centros estereogénicos, y pueden, por consiguiente, existir en forma de diastereómeros. La presente invención relates se refiere a ambos diastereómeros, así como a mezclas de los diastereómeros.
Cuando un estereoisómero resulta preferido, puede proporcionarse en algunas formas de realización sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero. "Sustancialmente exento", tal como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero. En formas de realización preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero preferido. En otras formas de realización de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hil], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
"Alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
"Alcanamido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Alcanoílo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Alcanoiloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Alcanosulfonamido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcanosulfonilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Carboxamido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo NH_{2}-C(=O)-.
"Carboalcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Halógeno (o halo), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos similares.
Ejemplos específicos de compuestos de Fórmula I son:
N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
N-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-etil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(1H-indol-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil) butan-2-amina;
N-[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amina;
N-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metilamina;
N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[2-(1-benzofuran-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1-benzofuran-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(7-metoxi-1-benzofuran-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[2-(1-benzotien-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amina;
N-etil-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(1-benzofuran-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{3-[(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{3-[metil-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{3-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-butil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
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Etil-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)-amina;
1-metil-3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
[4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
3-{4-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-metil-3-{3-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{4-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]butil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-propil-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-propil-amina;
[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
N-[4[(5-cloro-1-benzotien-3-il)butil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina;
N-[3-(5-cloro-1-benzotien-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina;
N-[3-(5-fluoro-1-benzotien-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina; y
N-[4-(1-benzofuran-3-il)butil]-N-etil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina.
Los compuestos de la presente invención se preparan según la siguiente descripción general y ejemplos específicos. Las variables utilizadas son como se ha definido en el caso de la Formula I, a no ser que se especifique otra cosa. Las 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetilaminas en las que R^{2} es H se preparan como se ilustra más adelante en el Esquema 1. Específicamente, el nitroguayacol (1) sustituido de modo apropiado se alquila con bromuro de alilo en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y después se desmetila utilizando un reactivo tal como hidróxido de sodio. El 4-nitro-2-aliloxifenol (3) resultante se alquila después con tosilato de glicidilo o con una epihalohidrina en presencia de una base tal como hidruro de sodio, y se calienta en un disolvente de alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno, para efectuar tanto la reordenación del grupo alilo como la ciclación del anillo dioxano. El alcohol primario (5) resultante se convierte en el tosilato por reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una amina terciaria o, como alternativa, en un haluro, por reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina. Después, la cadena lateral de alilo se isomeriza mediante tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno o benceno en condiciones de reflujo. La oxidación alílica de 6 con dióxido de selenio en dioxano/agua en condiciones de reflujo proporciona el o-nitrocinamaldehído, que, tras la reducción con hierro en ácido acético se cicla, para formar el 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina-2-metil-tosilato (7) o haluro. La sustitución del haluro o tosilato con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado en un disolvente de alto punto de ebullición tal como dimetilsulfóxido proporciona los compuestos del título de la invención.
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Esquema 1
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5 
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Las 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetilaminas de la invención en las que R^{2} es alquilo pueden prepararse a partir de la nitro-olefina descrita anteriormente de la siguiente manera (Esquema 2). La olefina reordenada (6) se trata secuencialmente con ozono y una amina terciaria, o con tetróxido de osmio y peryodato de sodio, para dar lugar al o-nitrobenzaldehído (8). La condensación con la cetona de trifenilfosforanilideno apropiada en las condiciones de Wittig proporciona la cetona de o-nitrocinamilo (9), que, tras la reducción con hierro en ácido acético, se cicla para formar el correspondiente 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinolina-metiltosilato (10). La sustitución del tosilato con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado, como se ha mencionado anteriormente, proporciona los compuestos del título de la invención. La sustitución de la cetona de trifenilfosforanilideno por el fosfonoacetato de trimetilo en el procedimiento de Wittig anterior, seguido por la reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y la ciclación en ácido proporciona los compuestos de la invención en los que R^{2} es hidroxi. El tratamiento del derivado hidroxi con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo proporciona los compuestos de la invención en los que R^{2} es halo. La sustitución del de la cetona de trifenilfosforanilideno por el cianometilfosfonato de dietilo en el procedimiento de Wittig anterior, seguido por la reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y la ciclación en ácido proporciona los compuestos de la invención en los que R2 es amino.
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Esquema 2
6
Los compuestos de la invención en los que R^{1} está unido en la posición 6 de las 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetilaminas pueden prepararse alternativamente mediante una variación del procedimiento de síntesis de quinolinas de Skraup siguiendo el Esquema 3 presentado más adelante. El benzodioxan-metiltosilato (11) sustituido de modo apropiado se somete a nitración en condiciones estándar con ácido nítrico en un disolvente tal como dicloroetano, y el compuesto nitro resultante (12) se reduce mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino en sulfuro de carbono. El tratamiento de la anilina resultante (13) con acroleína en presencia de cloruro de hidrógeno y un oxidante tal como p-cloranilo o naftoquinona proporciona la correspondiente 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina (14). La sustitución del tosilato con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado como se ha mencionado anteriormente proporciona los compuestos del título de la invención.
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Esquema 3
7 
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Las 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolin-2-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra más adelante (Esquema 4). El o-nitrobenzaldehído (8) descrito anteriormente se convierte en la oxima (15) por tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base adecuada, tal como acetato de sodio, y el grupo nitro se reduce hasta formar la amina mediante hidrogenación con paladio en carbono. La ciclación del N-óxido de quinazolina se efectúa por tratamiento en condiciones de reflujo empleando el orto-éster adecuado, siguiendo el método de Ostrowski (Heterocycles, vol. 43, No. 2, p. 389, 1996). El N-óxido de quinazolina puede reducirse hasta formar la quinazolina (16) utilizando un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno en níquel-Raney. Como alternativa, un período prolongado de reflujo en el orto-éster da lugar a la quinazolina reducida directamente por medio de una reacción de desproporción, y el 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolina-2-metiltosilato o haluro puede aislarse por cromatografía en columna. La sustitución del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado, en algún disolvente de alto punto de ebullición, tal como dimetil-sulfóxido, da lugar a los compuestos del título de la invención.
Esquema 4
8 
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Como alternativa, las 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolin-2-ilmetilaminas de la invención pueden prepararse a partir de la olefina reordenada descrita anteriormente, siguiendo el método presentado más adelante en el Esquema 5. La nitro-olefina (6) se reduce primero hasta formar la anilina por tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como cloruro estannoso dihidrato en acetato de etilo en condiciones de reflujo, y la amina resultante se acila con el haluro o anhídrido de acilo adecuado. La olefina (17) se convierte después en el aldehído (18) mediante escisión con tetróxido de osmio catalítico en presencia de exceso de peryodato de sodio. La ciclación directa hasta obtener el 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolina-2-metiltosilato (16) o haluro se efectúa por tratamiento del amido-aldehído (18) con amoniaco, y sustitución del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado en algún disolvente de alto punto de ebullición, tal como dimetil-sulfóxido, como se ha descrito anteriormente, para dar lugar a los compuestos del título de la invención.
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Esquema 5
9
Las 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalin-2-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra a continuación en el Esquema 6. El o-nitrobenzaldehído (8) descrito anteriormente se oxida hasta formar el ácido o-nitrobenzoico (19) utilizando un oxidante adecuado, tal como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o clorito de sodio, y el ácido se convierte en la o-nitroanilina (20) con difenilfosforil-azida (DPPA) en presencia de una base terciaria, tal como diisopropiletilamina. La reducción de la nitroanilina resultante hasta formar la diamina (21) con hidrógeno y paladio en carbono, y la ciclación por tratamiento con el compuesto adecuado de carbonilo (por ejemplo, glioxal, 2,3-butanodiona, 3,4-hexanodiona) da lugar al 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalina-2-metiltosilato (22) o haluro. La sustitución del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como dimetil-sulfóxido, da lugar a los compuestos del título de la invención.
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Esquema 6
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10 
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Como alternativa, el o-nitrobenzaldehído (8) utilizado en las reacciones químicas descritas anteriormente puede prepararse como se muestra más adelante en el Esquema 7. El catecol mono-alilado adecuado (23) se transforma en el tosilato del glicidilo como se ha descrito anteriormente, y se reordena en mesitileno en condiciones de reflujo. La ciclación del benzodioxan-metanol (25) se efectúa por tratamiento con bicarbonato de sodio en etanol, y el alcohol se convierte en el tosilato (26) o haluro como se ha descrito anteriormente. Tras la reordenación del enlace doble por tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo-paladio (II) catalítico en cloruro de metileno en condiciones de reflujo y la escisión con ozono o tetróxido de osmio/peryodato de sodio como se ha descrito anteriormente, el aldehído (27) resultante se somete a nitración regioselectiva con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV).
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Esquema 7
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11 
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Las 7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra más adelante en el Esquema 8. La amido-olefina (17) descrita en el Esquema 5 se escinde para formar el correspondiente o-amidobenzaldehído (18) por tratamiento con tetróxido de osmio catalítico en presencia de peryodato de sodio. El aldehído se convierte en el fenol (28) por tratamiento con ácido meta-cloroperoxibenzoico en una reacción de Baeyer-Villager y la ciclación del 7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol (29) se efectúa por tratamiento en condiciones de reflujo con un agente deshidratante adecuado tal como un orto-éster o un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico. La sustitución del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado en algún
disolvente de alto por el ebullición tal como dimetil-sulfóxido da lugar a los compuestos del título en la invención.
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Esquema 8
12
Como alternativa (Esquema 9), la nitro-olefina (6) puede reducirse con cloruro de estaño (II) como se ha descrito anteriormente en el Esquema 5, y protegerse con un grupo protector adecuado tal como carbobenzoxi (Cbz) antes de la escisión de la olefina para formar el aldehído (31) por tratamiento con tetróxido de osmio/peryodato de sodio, y el aldehído se convierte en un fenol (32) mediante el procedimiento de Baeyer-Villager. La desprotección por tratamiento con hidrógeno y paladio en carbono proporciona el o-aminofenol, (33) que se cicla para formar el 7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol (29) por tratamiento con el orto-éster, ácido o anhídrido carboxílico adecuado. El tratamiento del o-aminofenol con bromuro o cloruro de cianógeno, o con un cloruro de carbamoílo sustituido de modo adecuado, da lugar a los compuestos de la invención en los que R^{2} es amino. El tratamiento del o-aminofenol con carbonil-diimidazol proporciona la oxazolona que da lugar a los compuestos de la invención en los que R^{2} es halo mediante tratamiento con un anhídrido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo. La sustitución del tosilato con la indolalquilamina sustituida de modo apropiado, como se ha descrito anteriormente, da lugar a los compuestos del título en la invención.
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Esquema 9
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13 
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Los compuestos de la invención en los que R1 es hidrógeno y R^{2} es alquilo se preparan de forma práctica siguiendo el Esquema 10 presentado a continuación. La 2',3',4'-trihidroxiacilfenona (34) adecuada se somete alquilación regioselectiva con tosilato de glicidilo o con una epihalohidrina en presencia de una base tal como carbonato de sodio, para dar lugar al correspondiente 7-acil-8-hidroxibenzodioxan-2-metanol (35). Tras la conversión de la cetona en la oxima (36) por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio, la ciclación para formar el oxazol (37) se efectúa por tratamiento con cloruro de fosforilo en la amida del ácido dimetilalcanoico adecuado. El 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno-8-metanol resultante se convierte en el tosilato (38) por tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina, y se con combina con las indolalquilaminas adecuadas, como se ha descrito, para dar lugar a los compuestos del título de la invención.
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Esquema 10
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14 
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Los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros mediante métodos convencionales o, preferentemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución del 3-nitrobenceno-sulfonato o tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (en el caso de la S-benzodioxan-metanamina) o del 3-nitrobenceno-sulfonato o tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (en el caso del enantiómero R) en lugar de la epihalohidrina o el tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos anteriores.
En otro método alternativo, los compuestos de la presente invención pueden prepararse según el Esquema 11. La síntesis del compuesto I comprende las etapas que comienzan con la halogenación de 39, en el que R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono, con reactivos tales como N-halosuccinimida en acetonitrilo, para dar lugar a 40 (en el que Hal es halógeno tal como Br, Cl o I). La desprotección de 40 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, o yoduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes tales como HBr y HCl, da lugar a la sal 41. La base libre 41 puede obtenerse por neutralización con una suspensión espesa de resina de Amberlyst A-21 en disolventes polares tales como etanol o metanol.
La alquilación de 41, bien en forma de base libre o bien en forma de sal, con éteres glicidílicos sustituidos con bencilo o bencilo sustituido (100 en el que R'' es bencilo, bencilo sustituido tal como 4-bromobencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2- o 4-nitrobencilo, o 4-metoxibencilo) en disolventes polares adecuados tales como DMSO, DMF o DMA, en presencia de bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina, da lugar a 42. El compuesto 42 se cicló después utilizando catalizadores de paladio tales como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, o acetato de paladio con ligandos procedentes del grupo formado por (\pm) BINAP y los enantiómeros individuales del mismo, (\pm) Tol-BINAP y los enantiómeros individuales del mismo; 1-1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, y 1,2-bis(difenil-fosfino)etano en presencia de bases tales como NaH, LiH, KH, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de titanio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio, o fosfato tribásico de potasio en un disolvente adecuado tal como tolueno, o como alternativa, con un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre en presencia de bases tales como NaH, LiH, KH en un disolvente adecuado tal como tolueno, para dar lugar a 43.
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Esquema 11
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15 
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La desprotección de la quinolina 43 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico o yoduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes tales como HBr y HCl, o en condiciones de escisión reductora utilizando catalizador de Pd y reactivos de transferencia de hidrógeno tales como hidrógeno, ciclohexeno, metil-ciclohexeno, o formato de amonio, da lugar al benzodioxanmetanol condensado con heterociclo 44. El radical hidroxi de 44 puede activarse con un cloruro de aril- o de alquil-sulfonilo tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonilo, o cloruro de 2- o 4-bromobencenosulfonilo, en presencia de bases tales como trietilamina o piridina en disolventes adecuados tales como cloruro de metileno, THF, o tolueno, para dar lugar a 45 en el que R''' es un sulfonato tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, 2-, 3-, o 4-nitrobencenosulfonato, o 2- o 4-bromobencenosulfonato. El acoplamiento final de 45 con las indolalquilaminas adecuadas para la invención, en presencia de bases tal como la base de Hünig (diisopropil-etilamina), carbonato de potasio, o carbonato de sodio en disolventes polares tales como THF, dioxano, DMSO, DMF o DMA, da lugar a los compuestos de
Fórmula 1.
Como alternativa, los compuestos de la invención pueden prepararse a partir del benzodioxan-metiltosilato condensado con heterociclo (45) siguiendo el método presentado a continuación en el Esquema 11. El tosilato se calienta con azida de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF, para dar lugar a la azida 46, que después se reduce hasta formar la amina primaria (47) utilizando un agente reductor adecuado tal como hidrógeno con paladio en carbono, borohidruro de sodio en isopropanol o trifenilfosfina. La amina primaria 47 puede alquilarse en condiciones reductoras por tratamiento con un aldehído o cetona sustituidos adecuados en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, o puede alquilarse con un haluro, alquilsulfonato o arilsulfonato de indolalquilo sustituido de modo adecuado, en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hünig, para dar lugar a los compuestos de la invención en los que R^{3} es hidrógeno. Las aminas secundarias así formadas pueden alquilarse de forma adicional, si se desea, por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado en presencia de una base terciaria o alcanal en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, para dar lugar a los compuestos de la invención en los que R^{3} es alquilo.
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Esquema 12
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16 
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Los guayacoles, catecoles, 2',3',4'-trihidroxiacilfenonas y benzodioxan-metiltosilatos adecuados para los procedimientos químicos anteriores son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en la materia. Las indol-alquil-cetonas, haluros, alquilsulfonatos y arilsulfonatos son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en la materia utilizando los procedimientos mostrados por Smith, Yocca, Yevich y Matson en el documento EP 464 558 A1, o por Bathe y Tilly en el documento WO 0035872 A1. Las indolalquilaminas son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en la materia a partir de los haluros o sulfonatos por tratamiento con azida de sodio o cianuro de sodio, seguido por la reducción con hidrógeno con el catalizador apropiado, bien paladio en carbono o bien rodio en alúmina. Las benzofuranilalquilaminas y benzotiofenilalquilaminas son compuestos conocidos o pueden prepararse fácilmente por un experto en la materia a partir de alcoholes conocidos, convirtiéndolos primero en los bromuros por tratamiento con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, con desplazamiento posterior del bromuro bien con azida de sodio o bien con cianuro de sodio, y con la reducción final con hidrógeno como se ha descrito anteriormente para el caso de las indolalquilaminas.
Para determinar la afinidad de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina se empleó un protocolo similar al utilizado por Cheetham et al. (Neuropharmacol., 32: 737 (1993). La capacidad del compuesto para desplazar la ^{3}H-paroxetina de membranas del córtex frontal de ratas machos se determinó utilizando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la ^{3}H-paroxetina fijada de la libre, y un contador Wallac 1205 Beta Plate® para cuantificar la radiactividad fijada. Las Ki determinadas de esta manera para los antidepresivos clínicos son: 1,96 nM para la fluoxetina, 14,2 nM para la imipramina y 67,6 nM para la zimeldina. Se ha encontrado una fuerte correlación entre la unión de 3H-paroxetina en el córtex frontal de ratas y la inhibición de la captación de 3H-serotonina.
La alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT_{1A} se verificó probando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar la [^{3}H]8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5-HT_{1A}, siguiendo el procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985), que utiliza células CHO transfectadas de forma estable con receptores 5-HT_{1A} humanos. Las afinidades de los compuestos de la invención por el 5-HT_{1A} se notifican a continuación en forma de Ki.
Se evaluó la actividad antagonista en los receptores 5-HT_{1A} utilizando un ensayo de fijación de [^{35}S]-GTP\gammaS similar al utilizado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109: 1120 1993)), en el que se determinó la capacidad del compuesto de prueba de interferir en la unión de ^{35}S-GTP\gammaS a membranas que contenían receptores 5-HT1A humanos clonados. Los agonistas producen un aumento en la unión, mientras que los antagonistas no producen ningún aumento, sino que contrarrestan los efectos del agonista estándar 8-OHDPAT. El efecto máximo inhibidor del compuesto de prueba se representa como Imax, mientras que su potencia se define por la CI_{50}.
Los resultados de los tres procedimientos estándar de análisis experimental descritos en los tres párrafos anteriores fueron los siguientes:
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Como en el caso de los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de bloquear la recaptación del neurotransmisor cerebral serotonina. Son, por tanto, útiles para el tratamiento de enfermedades tratadas habitualmente mediante la administración de antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), tales como depresión (incluidos, sin limitarse a los mismos, trastorno depresivo mayor, depresión infantil y distimia), ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno por déficit de atención (con o sin hiperactividad), trastorno obsesivo-compulsivo (incluida, sin limitación, la tricotilomanía), trastornos de la gama obsesiva-compulsiva (incluido, sin limitación, el autismo), fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluida, sin limitación, la eyaculación precoz), incontinencia (incluidas, sin limitarse a las mismas, incontinencia fecal, incontinencia de urgencia, incontinencia por rebosamiento, incontinencia pasiva, incontinencia refleja, incontinencia urinaria de estrés, incontinencia urinaria de esfuerzo, e incontinencia urinaria) y dolor (incluidos, sin limitarse a los mismos, migraña, dorsalgia crónica, dolor del miembro fantasma, dolor neuropático tal como neuropatía diabética, y neuropatía posherpética) y enfermedades relacionadas. Además, los compuestos de la presente invención presentan una potente afinidad por, y actividad antagonista en, los receptores cerebrales de serotonina 5-HT_{1A}. Los ensayos clínicos recientes empleando mezclas de fármacos (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de la eficacia antidepresiva para un tratamiento que combinaba la actividad ISRS y el antagonismo 5-HT_{1A} (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M. B. Tome et al., 1997). Los compuestos de la invención son, por tanto, extremadamente interesantes y útiles para el tratamiento de las enfermedades depresivas.
Por tanto, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las afecciones mencionadas anteriormente en un mamífero, preferentemente en un ser humano, mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita.
La presente invención comprende asimismo composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de trastornos o afecciones patológicas del sistema nervioso central, que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, mezclas del mismo y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellos que son compatibles con otros ingredientes de la formulación y son aceptables desde el punto de vista biológico.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos válidos pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en composiciones en forma de líquido estéril para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo, en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
La cantidad que se ha de administrar a un paciente variará en función del producto administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr este objetivo se define como una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico". La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico deberá ser determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es aproximadamente 5 mg al día, con un incremento gradual en la dosis diaria de hasta aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosis deseado en un ser humano.
Proporcionar, tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente de compuesto o sustancia activa en el interior del organismo.
La presente invención incluye profármacos de los compuestos de Fórmula I. Profármaco, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por vía metabólica (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la materia, por ejemplo, las que se examinan en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y ss. (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la presente invención.
Intermediario 1
3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno
Se disolvieron 97,5 g (0,51 moles) de la sal de sodio de 5-nitroguayacol en un litro de DMF y se añadieron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó hasta 65ºC durante dos horas, después de lo cual había desaparecido la mayor parte del color oscuro y la TLC (CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1) indicó pérdida del material de partida. El disolvente se concentró en vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló por filtración y se secó en vacío, para dar lugar a 112 g de un sólido amarillo pálido. Una muestra se recristalizó en metanol, y dio un p.f. 93-94ºC.
Intermediario 2
2-aliloxi-4-nitrofenol
A un litro de dimetilsulfóxido se le añadieron 750 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla se calentó hasta 65ºC. Se le añadió el sólido amarillo pálido 3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno preparado anteriormente, en porciones, durante un período de 30 minutos y después se aumentó la temperatura hasta 95ºC y se mantuvo durante 3 horas, después de lo cual el material de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de 1 l de hielo y 1 l de HCl 2 N. Se aislaron, por filtración, 73 gramos del producto deseado, crudo pero homogéneo (por TLC con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1), en forma de sólido de color marrón claro. Este material se disolvió a continuación en hexano/cloruro de metileno 1:1 y se filtró a través de gel de sílice, para dar lugar a 68 g de un sólido amarillo pálido, que, cuando se recristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un p.f. 61-62ºC. Los licores madre acuosos de la cristalización inicial anterior se extrajeron con 2 l de acetato de etilo. Estos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta obtener un aceite oscuro. La cromatografía en columna en sílice con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 dio lugar otros 12 g del compuesto del título, en forma de sólido amarillo. La elución con MeOH al 2% en CHCl_{3} dio lugar a 12 g de un aceite oscuro, que cristalizó lentamente en vacío. Se comprobó que era el producto de Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol.
Intermediario 3
2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
Se colocaron 20 g (0,50 moles) de NaH al 60%/aceite mineral en un matraz de dos litros y se lavaron con 500 ml de hexano. Se añadió 1 l de DMF, seguido por 77 g (0,40 moles) de 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en la etapa anterior. La adición de fenol se realizó en porciones en atmósfera de argón. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadieron 108 g (0,48 moles) de tosilato de (R)-glicidilo y la mezcla se calentó a 70-75ºC en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Tras enfriar, el DMF se eliminó en vacío y se sustituyó por un litro de cloruro de metileno. Este se lavó con porciones de 500 ml de HCl 2 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró en vacío hasta obtener un aceite y se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente. Esto dio lugar a 43 g del producto contaminado con rastros de dos materiales de partida, seguido por 21 g del producto puro en forma de sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó en 1,2 l de acetato de etilo al 10%/hexano, para dar 34 g de (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano puro (homogéneo por TLC en gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1) (p.f. 64ºC).
Análisis elemental de: C12H13NO5
Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Encontrado: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43
Intermediario 4
(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol
Se calentó el (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano (20 g, 80 mmol), preparado como se ha descrito anteriormente, a 155ºC en mesitileno durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La filtración del sólido negro formado dio lugar a 1,5 g de un material muy polar. La evaporación del disolvente en vacío, seguido por la cromatografía en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio lugar a 10 g del material de partida recuperado y 7,5 g del (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol deseado, reordenado, que cristalizó lentamente al reposar en vacío (p.f. 67ºC). El rendimiento basado en el material de partida recuperado es 75%.
Análisis elemental de: C12H13NO5
Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Encontrado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35
Intermediario 5
Éster 8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico
Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmol) de (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol en 465 ml de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Después se añadió agua para desactivar el exceso de cloruro de tosilo y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con HCl 2 N, con bicarbonato de sodio saturado y con salmuera saturada, y se secó con sulfato de magnesio. La filtración, la evaporación en vacío y la cromatografía en una columna de gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente dio lugar a 12,6 g (92%) del éster (R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico, que cristalizó lentamente al reposar, hasta formar un sólido de color canela (p.f. 60-62ºC).
Análisis elemental de: C19H19NO7S
Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Encontrado: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44
Intermediario 6
4-metilbencenosulfonato de {7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (R)-[8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 700 ml de benceno se le añadieron 1,03 g de bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El catalizador se eliminó después por filtración y el filtrado se concentró en vacío hasta obtener un aceite de color marrón. La cromatografía en columna en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio lugar a 7,2 g del compuesto del título en forma de mezcla de isómeros E y Z. Una muestra de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8[(E)-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}-metilo se obtuvo en forma de sólido de color amarillo (p.f. 105-106ºC) por evaporación de una fracción que contenían el isómero E puro.
Análisis elemental de: C19H19NO7S
Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Encontrado: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39
Intermediario 7
4-metilbencenosulfonato de {7-nitro-8-[3-oxo-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
Se disolvió 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo (6,15 g, 15,2 mmol) en 180 ml de dioxano. Después se añadió dióxido de selenio (4,20 g, 37,9 mmol), seguido por 0,70 ml de agua. La mezcla heterogénea se calentó en condiciones de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar, la reacción se filtró y se concentró en vacío, para dar lugar a un sólido de color amarillo oscuro, que se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se cromatografió en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente, para dar lugar a 5,75 g del enantiómero (R) del compuesto del título, en forma de sólido de color amarillo claro (p.f. 138-140ºC).
Análisis elemental de: C19H17NO8S
Calculado: C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34
Encontrado: C, 54,10; H, 3,85; N, 3,31
Intermediario 8
4-metilbencenosulfonato de 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetilo
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[3-oxo-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-2-il}metilo (3,50 g, 8,35 mmol) en 200 ml de ácido acético/etanol (1:1) se le añadieron 2,35 g (42,1 mmol) de hierro en polvo y la mezcla se calentó en condiciones de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se le añadieron 150 ml de agua y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando elución con gradiente que comenzaba con acetato de etilo al 20%/hexano y finalizaba con acetato de etilo al 70%/hexano, para dar lugar a 1,85 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. 1H-RMN (CDCl3): doblete 8,8 \delta (1 H); doblete 8,2 \delta (1 H); doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,6 \delta (1 H); multiplete 7,35 \delta (1 H); multiplete 7,25 \delta (3 H); multiplete 4,6 \delta (1 H); multiplete 4,3-4,4 \delta (3 H); multiplete 4,2 \delta (1 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Intermediario 9
4-metilbencenosulfonato de (8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo
El 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo (10,5 g, 25,9 mmol) disuelto en 400 ml de cloruro de metileno se trató con exceso de ozono a -78ºC. Después se añadió diisopropiletilamina (11,5 ml, 66,0 mmol), gota a gota, durante 30 minutos y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó después hasta 600 ml con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 ml de HCl 2 N (acuoso), dos veces con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 200 ml de salmuera saturada. La solución se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un aceite crudo de color marrón, que se cromatografió en una columna de gel de sílice con hexano al 10%/cloruro de metileno, para dar lugar a 7,52 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. 1H-RMN (CDCl3): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,6 \delta (1 H); doblete 7,4 \delta (2 H); doblete 7,0 \delta (1 H); multiplete 4,4-4,6 \delta (2 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Intermediario 10
4-metilbencenosulfonato de {7-nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
A una solución de 3,00 g (7,37 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 250 ml de tolueno se le añadieron 2,90 g (9,10 mmol) de 1-trifenilfosforanilideno-2-propanona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, y durante este tiempo precipitó algo de producto de la solución. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo crudo se cromatografió en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 3,0 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. 1H-RMN (CDCl3): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,6 \delta (1 H); doblete 7,5 \delta (2 H); doblete 7,4 \delta (2 H); doblete 6,95 \delta (1 H); doblete 6,6 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); doblete de dobletes 4,0 \delta (1 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); singlete 2,45 \delta (3 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Intermediario 11
4-metilbencenosulfonato de (8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il)metilo
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-il}metilo (3,40 g, 7,83 mmol) en 200 ml de ácido acético/etanol (3: 2) se le añadieron 2,25 g (40,2 mmol) de hierro en polvo y la mezcla se calentó en condiciones de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 150 ml de agua y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente comenzando con acetato de etilo al 20%/hexano y finalizando con acetato de etilo al 70%/hexano, para dar lugar a 2,5 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. 1H-RMN (CDCl3): doblete 8,1 \delta (1 H); doblete 7,6 \delta (2 H); doblete 7,45 \delta (1 H); multiplete 7,2 \delta (4 H); multiplete 4,6 \delta (1 H); multiplete 4,3 \delta (3 H); multiplete 4,1 \delta (1 H); singlete 2,5 \delta (3H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Intermediario 12
4-metilbencenosulfonato de {7-nitro-8-[(E)-3-oxo-1-pentenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
A una solución de 5,00 g (12,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 200 ml de tolueno se le añadieron 5,10 g (15,3 mmol) de 1-trifenilfosforanilideno-2-butanona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, y después el disolvente se eliminó en vacío y el residuo crudo se cromatografió en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 5,0 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (p.f. 114ºC).
Análisis elemental de: C17H15NO8S
Calculado: C, 56,37; H, 4,73; N, 3,13
Encontrado: C, 56,81; H, 4,60; N, 3,01
Intermediario 13
4-metilbencenosulfonato de (8-etil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il)metilo
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[(E)-3-oxo-1-pentenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo (1,57 g, 3,50 mmol) en 100 ml de ácido acético/etanol (1:1) se le añadió 1,00 g (17,9 mmol) de hierro en polvo y la mezcla se calentó en condiciones de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Una vez completada la reacción se añadieron 150 ml de agua y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente comenzando con acetato de etilo al 20%/hexano y finalizando con acetato de etilo al 70%/hexano, para dar lugar a 0,94 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. 1H-RMN (CDCl3): doblete 8,2 \delta (1 H); doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,55 \delta (1 H); 7,2-7,3 \delta (4 H); multiplete 4,6 \delta (1 H); multiplete 4,2-4,4 \delta (3 H); multiplete 4,1 \delta (1 H); cuarteto 3,0 \delta (2 H); singlete 2,4 \delta (3 H); triplete 1,4 \delta (3 H).
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Intermediario 14
1-[5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona
A una solución de 2',3',4'-trihidroxiacetofenona (10,6 g, 63,0 mmol) en DMF (75 ml) se le añadió carbonato de potasio (17,4 g, 126 mmol). Tras 5 minutos se le añadió tosilato de (R)-glicidilo (9,67 g, 42,3 mmol), después se calentó la mezcla heterogénea hasta 70ºC durante 3 horas. Tras eliminar el disolvente en vacío, el residuo se recogió en agua (800 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad en vacío. El aceite crudo de color marrón así obtenido se cromatografió en columna de gel de sílice con hexano al 40%/acetato de etilo como eluyente, para dar lugar al enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo, que solidificó al reposar (7,5 g, 78%). EM (ESI) m/z 223 (M-H)-.
Análisis elemental de: C11H12O5 \cdot 0,10 H2O
Calculado: C, 58,46; H, 5,44
Encontrado: C, 58,02; H, 5,09 
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Intermediario 15
Oxima de 1-[5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona
Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2,38 g, 34,2 mmol) en etanol/piridina 1:1 (100 ml) se añadió a una solución de 1-[(3S)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona (1,92 g, 8,57 mmol) en etanol (200 ml). Después se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar, el disolvente se eliminó y se sustituyó con acetato de etilo. La solución se lavó después con agua (200 ml) y con HCl acuoso 2 N (100 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío, para dar lugar a 1,89 g (93%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color gris; p.f. 162ºC. EM (ESI) m/z 240 (M+H)+.
Análisis elemental de: C11H13NO5 \cdot 0,35 H2O
Calculado: C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71
Encontrado: C, 53,51; H, 5,30; N, 5,58 
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Intermediario 16
[2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metanol
Se disolvieron 3,03 g (12,6 mmol) de oxima de 1-[(3S)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona en una mezcla de N,N-dimetilacetamida/acetonitrilo 1:3 (100 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (1,26 ml, 35 mmol) en N,N-dimetilacetamida/
acetonitrilo 1:3 (30 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante un período de 48 horas. Después se añadió a una solución saturada, enfriada con hielo, de acetato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El aceite crudo resultante se cromatografió en columna de gel de sílice con hexano al 60%/acetato de etilo para eliminar las impurezas, y el producto se eluyó con hexano al 40%/acetato de etilo. Tras la evaporación del disolvente en vacío, se obtuvieron 2,08 g (75%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 120ºC. EM (ESI) m/z 222 (M+H)+.
Análisis elemental de: C11H11NO4 \cdot 0,20 H2O
Calculado: C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23
Encontrado: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14 
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Intermediario 17
4-metilbencenosulfonato de [2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
A una solución de [(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il] metanol (1,80 g, 8,14 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3,90 g, 20,4 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le añadió, gota a gota, una solución de diisopropiletilamina (3,55 ml, 20,4 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,30 mmol). La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La reacción se diluyó hasta un volumen de 500 ml con cloruro de metileno, después se lavó con HCl acuoso 2 N (200 ml), con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y con salmuera (150 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío hasta obtener un aceite amarillo. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno para eliminar las impurezas y metanol al 3%/cloruro de metileno, para eluir el enantiómero (R) del compuesto del título, que se convirtió en un sólido blanco en vacío (2,56 g, 84%), p.f.: 123ºC. EM (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Análisis elemental de: C18H17NO6S \cdot 0,20 H2O
Calculado: C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70
Encontrado: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51 
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Intermediario 18
5-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina
Una solución de 6-metoxi-2-metilquinolina (177 g, 1,02 mol) en acetonitrilo (1,77 l) se enfrió hasta 0-3ºC, y después se le añadió N-bromo-succinimida (200 g, 1,12 mol) en porciones durante un período de 30 minutos, mientras se mantenía la misma temperatura. La suspensión espesa resultante de color marrón se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otras 6 horas. Después se desactivó la reacción a 10% con solución de NaHSO3 (211 ml). La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de 600 ml, y después se vertió lentamente en NaOH 0,1 N (2,5 l). La suspensión espesa (pH = 9) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtró, se lavó con agua (2 x 1 l) y se secó en una estufa de vacío, para dar lugar a 253 g (98,6%) del compuesto del título en forma de sólido de color marrón. Rf = 0,39 acetato de etilo:heptano (3:7); 1H RMN (DMSO) \delta 8,30 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H);
Análisis elemental de: C11H10NOBr
Calculado: C, 52,40; H, 3,97; N, 5,56
Encontrado: C, 52,13; H, 3,94; N, 5,61 
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Intermediario 19
5-bromo-2-metil-6-quinolinol
Una mezcla de 5-bromo-2-metil-6-metoxiquinolina (30 g, 0,12 mol) en HBr al 48% (135 ml) se calentó hasta reflujo durante 7 horas, después se enfrió hasta 5ºC durante un período de 1 hora, para dar lugar a una suspensión espesa de color marrón. La suspensión espesa se agitó a 0-5ºC durante 1 hora, después se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se secó en una estufa de vacío, para dar lugar a 34,9 g (92%) del bromhidrato del compuesto del título en forma de sólido de color marrón. 1H RMN (DMSO) \delta 8,26 (d, J= 8,7 Hz,1H), 7,85 (d, J= 9,1 Hz,1H), 7,56 (d, J= 9,1 Hz,1H), 7,45 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H). Una suspensión espesa de la sal de bromhidrato de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (3,4 g, 10,5 mmol) y de la resina intercambiadora de iones Amberlyst A-21 (1,7 g, previamente lavada con MeOH, después secada en estufa) en MeOH (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró después y se concentró en vacío, para dar lugar a 2,5 g (100%) de un sólido de color amarillo. Rf = 0,36 acetato de etilo:heptano (1:1); 1H RMN (DMSO) \delta 8,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 9,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H).
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Intermediario 20
(2S)-1-(benciloxi)-3-[(5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxi]-2-propanol
Una solución de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (30,1 g, 126 mmol), éter glicidílico de (R)-bencilo (24,9 g, 152 mmol) y trietilamina (17,4 g, 172 mmol) en DMA (200 ml) se calentó en un baño de aceite a 95-98ºC durante 2 días. La solución se enfrió y se vertió en agua (300 ml) mientras agitaba. El precipitado de color canela formado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó en una estufa de vacío, para dar lugar a 37 g (73%) del compuesto del título en forma de sólido de color canela. Rf = 0,35 (acetato de etilo); 1H RMN (DMSO) \delta 8,31 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 5,28 (d, J= 5,1 Hz,1H), 4,56 (s, 2H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,08-4,15 (m,1H), 3,61-3,73 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); rotación específica = +6,2º (c=1, CH3OH);
Análisis elemental de: C20H20BrNO3
Calculado: C 59,66; H 4,97; N 3,48
Encontrado: C 59,43; H 4,97; N 3,55
Intermediario 21
(2S)-2[(benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
A una mezcla de (2S)-1-(benciloxi)-3-[5-bromo-2-metil-6-quinolinil)oxil]-2-propanol (100 g, 0,249 mol) y yoduro de cobre (I) (47,4 g, 0,249 mol) en tolueno (2 l), se le añadió NaH (10,9 g, 0,45 mol) en porciones a 30-35ºC durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 35ºC durante 30 minutos, y después se calentó lentamente hasta 110ºC. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió hasta 60ºC, y se le añadió más NaH (10,9 g, 0,45 mol). Esta mezcla se calentó hasta 110ºC durante otras 2 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, antes de añadir agua (200 ml) gota a gota. Tras agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, después se lavó con tolueno (3 x 50 ml) y agua (50 ml). Las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua (100 ml), NH4OH (100 ml), NaCl al 25% (100 ml) y se concentró en vacío, para dar lugar a 387,6 g de producto crudo en forma de jarabe de color marrón. El producto crudo se sometió a la etapa de desbencilación antes de su purificación.
Intermediario 22
[(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metanol
A una solución de (2S)-2[(benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina (0,16 g, 0,5 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió ciclohexeno (0,5 ml), y después Pd al 10%/C (0,016 g, 10% molar). La mezcla se calentó hasta reflujo en atmósfera de N2 durante 18 horas, y después se enfrió y se filtró. El catalizador se lavó con metanol y el filtrado se concentró en vacío, para dar lugar a 0,113 g (98%) del alcohol del título en forma de sólido blancuzco.
1H RMN (CD3OD) \delta 8,46 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
Intermediario 23
4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo
Una solución de [(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metanol (4,0 g, 17,3 mmol), cloruro de brosilo (4,86 g, 19,0 mmol), dimetilamino-piridina (20 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (3,62 ml, 25,8 mmol) en tolueno (40 ml) se agitó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se le añadió agua (20 ml). Después de 30 minutos, las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con NaHCO3 al 8% (20 ml) y H2O (20 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El sólido obtenido se disolvió en alcohol isopropílico (50 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC, se enfrió hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtró, se lavó con IPA:tolueno (5:1) (2 x 5 ml) y se secó en una estufa de vacío, para dar lugar a 5,99 g (76,9%) del compuesto del título en forma sólido blancuzco. 13C RMN (CDCl3) \delta 157,9, 144,3, 138,1, 134,7, 132,9, 129,7, 129,6, 129,0, 122,4, 121,7, 121,3, 118,8, 70,7, 67,6, 64,5, 25,4.
Intermediario 24
C-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il)-metilamina
Una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,45 g, 1,0 mmol) y azida de sodio (0,33 g, 5,0 mmol) en 50 ml de DMF se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió de nuevo en 300 ml de cloruro de metileno y se lavó con porciones de 300 ml de agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener 0,25 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en nuevo en 100 ml de metanol, al que se habían añadido 100 mg de Pd al 10%/C y 0,3 ml de HCl concentrado. La mezcla se trató con hidrógeno a 50 psi en un aparato de Parr durante 6 horas, después se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. La recristalización del residuo en etanol proporcionó 0,18 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato de color amarillo, p.f.: > 250ºC.
Análisis elemental de: C13H14N2O2 \cdot 2 HCl \cdot H2O
Calculado: C, 48,61; H, 5,65; N, 8,72
Encontrado: C, 48,59; H, 5,51; N, 8,62
Intermediario 25
3-(3-bromopropil)benzofurano
A una solución, a 0ºC, de trifenilfosfina (2,07 g, 7,90 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió bromo (0,4 ml, 7,90 mmol) gota a gota. La mezcla turbia resultante se añadió una solución de 3-benzofuran-3-il-propan-1-ol (1,16 g, 6,58 mmol) y piridina (1,07 ml, 13,2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se filtró. La solución de éter se lavó con hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 M (50 ml), después con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), y finalmente con salmuera (50 ml); a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (CH2Cl2) dio lugar a 1,5 g (96%) del compuesto del título: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) \delta 7,56 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,7,22-7,35 (m, 2H), 3,45 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J= 7,1 Hz,2H), 2,25 (quint., J= 7,2 Hz, 2 H).
Intermediario 26
3-(2-bromoetil)-7-metoxibenzofurano
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo método utilizado en el caso del Intermediario 25, utilizando 4,15 g (21,6 mmol) de 2-(7-metoxibenzofuran-3-il)-etanol, 6,8 g (25,9 mmol) de trifenilfosfina, 1,34 ml (25,9 mmol) de bromo, y 3,5 ml (43,2 mmol) de piridina en 70 ml de CH2Cl2, para dar lugar a 2,87 g (52%) del compuesto del título tras la cromatografía rápida en SiO2 (CH2Cl2 al 25%/hexanos hasta gradiente de CH2Cl2 al 100%): EM (ESI) m/z 254 [M]+.
Análisis elemental de: C11H11BrO2
Calculado: C, 51,79; H, 4,35
Encontrado: C, 52,11; H, 4,07
Intermediario 27
4-benzo[b]tiofen-3-il-butironitrilo
A una solución de 3-(3-bromopropil)-benzo[b]tiofeno (1,78 g, 6,97 mmol) en DMF anhidra (7 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió cianuro de sodio (0,683 g, 13,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se vertió en H2O (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera/H2O 1:1 (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), y después se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 1,27 g (91%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo.
Intermediario 28
3-benzofuran-3-il-propionitrilo
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo método empleado en el caso del Intermediario 27, utilizando 1,98 g (8,8 mmol) de 3-(2-bromoetil)benzofurano y 0,86 g (17,6 mmol) de NaCN, para dar lugar a 1,5 g (cuant.) del compuesto del título: EM (ESI) m/z 171 [M]+.
Análisis elemental de: C11H9NO
Calculado: C, 77,17; H, 5,30; N, 8,18
Encontrado: C, 77,14; H, 5,45; N, 8,19 
\newpage
Intermediario 29
3-(7-metoxibenzofuran-3-il)-propionitrilo
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo método empleado en el caso del Intermediario 27, utilizando 2,87 g (11,25 mmol) de 3-(2-bromoetil)-7-metoxibenzofurano y 1,1 g (22,5 mmol) de cianuro de sodio, para dar lugar a 2,2 g (97%) del compuesto del título: EM (ESI) m/z 201 [M]+.
Análisis elemental de: C12H11NO2
Calculado: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96
Encontrado: C, 71,57; H, 5,33; N, 6,62
Intermediario 30
3-benzofuran-3-il-propilamina
Una mezcla de 3-benzofuran-3-il-propionitrilo (0,87 g, 5,08 mmol) y 300 mg de rodio al 5% en alúmina en hidróxido de amonio concentrado (60 ml) y etanol (100 ml) se sometió a hidrogenación a 50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración en vacío a través de Celite, lavando con exceso de etanol. El filtrado se concentró en vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, la fase acuosa se eliminó, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro; después se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (gradiente de 1/2/97 hasta 3/2/95 de metanol/NH3 2 M en metanol/CH2Cl2) dio lugar a 700 mg (85%) del compuesto del título: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): \delta 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz), 7,18-7,30 (m, 2H), 2,78 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 1,85 (quint., J= 7,2 Hz, 2H).
Intermediario 31
4-benzofuran-3-il-butilamina
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo método empleado en el caso del Intermediario 30, utilizando 4-benzofuran-3-il-butironitrilo (1,05 g, 5,67 mmol), 420 mg de rodio al 5% en alúmina, 100 ml de hidróxido de amonio, y 150 ml de etanol, para dar lugar a 770 mg (72%) del compuesto del título tras la cromatografía: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) \delta 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 2 H), 2,72 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,67 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 1,73 (quint., J= 7,9 Hz, 2 H).
Intermediario 32
3-(7-metoxibenzofuran-3-il)-propilamina
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo método empleado en el caso del Intermediario 30, utilizando 3-(7-metoxibenzofuran-3-il-propionitrilo (1,0 g, 4,97 mmol), 400 mg de rodio al 5% en alúmina, 100 ml de hidróxido de amonio, y 150 ml de etanol, para dar lugar a 770 mg (76%) del compuesto del título tras la cromatografía: EM (ESI) m/z 206 [M+H]+.
Análisis elemental de: C12H15NO2 \cdot 0,4 H2O
Calculado: C, 67,84; H, 7,50; N, 6,59
Encontrado: C, 68,06; H, 5,42; N, 6,49
Ejemplo 1 N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,80 g, 1,8 mmol) y 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina (1,05 g, 5,50 mmol) se le añadieron 10 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 85ºC durante 4,5 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 5 veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 0,87 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y finalizando con acetato de etilo, para dar lugar a 0,39 g de la base libre en forma de aceite. El aceite se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido oxálico dihidrato (0,135 g, 1,07 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,426 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de oxalato blancuzco, p.f.: desc. > 240ºC.
Análisis elemental de: C24H25N3O3 \cdot C2H2O4 \cdot 2/3 H2O
Calculado: C, 61,77; H, 5,65; N, 8,31
Encontrado: C, 61,85; H, 5,41; N, 8,23
Ejemplo 2 N-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,648 g, 1,48 mmol) y 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-etilamina (0,956 g, 4,14 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,87 g, 8,2 mmol) y 10 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 85ºC durante 4,5 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 5 veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 0,91 g de material crudo, que se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y finalizaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,19 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido oxálico dihidrato (0,066 g, 0,520 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,203 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma oxalato blancuzco, p.f.: desc. >240ºC.
Análisis elemental de: C23H22CIN3O2 \cdot C2H2O4 \cdot 3/4 H2O
Calculado: C, 58,71; H, 5,03; N, 8,22
Encontrado: C, 58,71; H, 4,60; N, 7,79
Ejemplo 3 N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (6,78 g, 15,1 mmol) y 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propilamina (5,48 g, 28,5 mmol) se le añadió carbonato de sodio (5,07 g, 47,8 mmol) y 30 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 3 veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 9,00 g de un material crudo, que se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y finalizaba con acetato de etilo, para dar lugar a 3,77 g de la base libre en forma de aceite de color canela claro. El aceite se disolvió en etanol y se añadió a una solución caliente de ácido fumárico (1,18 g, 10,2 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 4,22 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato blanco, p.f.: 207-209ºC.
Análisis elemental de: C24H24FN3O2 \cdot C4H4O4
Calculado: C, 64,48; H, 5,41; N, 8,06
Encontrado: C, 64,37; H, 5,55; N, 7,98
Ejemplo 4 N-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,71 g, 1,5 mmol) y 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamina (1,06 g, 4,94 mmol) se le añadió carbonato de sodio (1,05 g, 9,91 mmol) y 10 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 85ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua dos veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 0,75 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-5%/acetato de etilo, para dar lugar a 0,14 g de la base libre en forma de aceite puro, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido oxálico dihidrato (0,050 g, 0,40 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,135 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de oxalato de color amarillo claro, p.f.: desc. > 245ºC.
Análisis elemental de: C23H22FN3O2 \cdot C2H2O4 \cdot 6/10 H2O
Calculado: C, 61,00; H, 5,16; N, 8,54
Encontrado: C, 60,98; H, 5,24; N, 8,48
Ejemplo 5 N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-etil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-toluenosulfonato de [(2R)-8-etil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,46 g, 1,2 mmol) y 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamina (0,428 g, 2,23 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,392 g, 3,70 mmol) y 1,5 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua (250 ml) y una vez con salmuera saturada (250 ml), y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 0,81 g de un aceite crudo, que se cromatografió en gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,26 g de la base libre, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido oxálico dihidrato (0,076 g, 0,60 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,256 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de oxalato franco, p.f.: desc. > 230ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot C2H2O4
Calculado: C, 63,61; H, 5,54; N, 8,24
Encontrado: C, 63,31; H, 5,48; N, 8,06
Ejemplo 6 N-[3-(1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (1,29 g, 2,86 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)-propilamina (0,97 g, 5,6 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,96 g, 9,1 mmol) y 5 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 85ºC durante 18 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 3 veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 1,61 g de un aceite oscuro, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 15% en acetato de etilo. Las fracciones más limpias se combinaron y se evaporaron, para dar lugar a 0,36 g de la base libre del compuesto en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,120 g, 1,04 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,399 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato de color canela, p.f.: 202-203ºC.
Análisis elemental de: C24H25N3O2 \cdot C4H4O4
Calculado: C, 66,79; H, 5,80; N, 8,34
Encontrado: C, 66,79; H, 5,91; N, 8,22
Ejemplo 7 N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (1,02 g, 2,27 mmol) y [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-metil-amina (0,54 g, 2,6 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,30 g, 2,8 mmol) y 7 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 100ºC durante 18 horas y después a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 4 veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó 2,0 g de un material crudo, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-5%/acetato de etilo, para dar lugar a 0,38 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,1173 g, 1,011 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a
0,374 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato de color amarillo claro, p.f.: 104-120ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot C4H4O4 \cdot H2O
Calculado: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59
Encontrado: C, 62,71; H, 5,91; N, 7,42
Ejemplo 8 N-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (1,01 g, 2,24 mmol) y 3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-propilamina (0,81 g, 4,2 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,75 g, 7,1 mmol) y 4,5 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 108ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 3 veces (250 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente dio lugar a 1,36 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-10%/acetato de etilo, para dar lugar a 0,42 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,132 g, 1,14 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,367 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato blanco, p.f.: 142-150ºC.
Análisis elemental de: C24H24FN3O2 \cdot C4H4O4 \cdot H2O
Calculado: C, 62,33; H, 5,60; N, 7,79
Encontrado: C, 62,10; H, 5,55; N, 7,83
Ejemplo 9 N-[4-(1H-indol-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,87 g, 1,9 mmol) y 4-(1H-indol-3-il)-butilamina (0,63 g, 3,3 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,63 g, 5,9 mmol) y 10 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) 3 veces y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 1,02 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y finalizaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,38 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,115 g, 0,991 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,336 g del enantiómero (S) del compuesto del título de hemifumarato sólido blanco, p.f.: 208-210ºC.
Análisis elemental de: C25H27N3O2 \cdot 0,5 C4H4O4 \cdot 0,5 H2O
Calculado: C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97
Encontrado: C, 69,53; H, 6,47; N, 8,83
Ejemplo 10 N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (1,63 g, 3,62 mmol) y 4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butilamina (1,39 g, 6,74 mmol) se le añadió carbonato de sodio (1,18 g, 1,11 mmol) y 8 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 105ºC durante 8 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) dos veces y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 1,77 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-10%/acetato de etilo como eluyente, para dar lugar a 0,42 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,197 g, 1,70 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,462 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato de color amarillo claro, p.f.: 138-154ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot C4H4O4 \cdot H2O
Calculado: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59
Encontrado: C, 62,63; H, 5,87; N, 7,42
Ejemplo 11 N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)butan-2-amina Isómero A
A una solución de 2S-C-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il)-metilamina (0,70 g, 3,0 mmol) y 4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butan-2-ona (0,66 g, 3,2 mmol) en 30 ml de diclorometano se le añadió ácido acético (0,35 ml, 0,37 g, 6,1 mmol) y triacetoxiboroborohidruro de sodio (0,97 g, 4,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción agitó con 30 ml de NaOH 1 M. A esta mezcla se le añadió agua (30 ml) y se agitó del nuevo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con 100 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente dio lugar a 1,49 g de un aceite de color canela. Una pequeña proporción de este producto se eluyó a partir de una columna Chiralcel AD con 90% de EtOH y 10% de hexano que contenía 0,1% de dietilamina, para dar lugar a 0,073 g de un aceite que correspondía al primer diastereómero que eluía, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,022 g, 0,19 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,073 g del fumarato de un diastereómero del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 145-154ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot C4H4O4 \cdot 0,3 H2O
Calculado: C, 64,39; H, 5,70; N, 7,77
Encontrado: C, 64,38; H, 5,83; N, 7,51
Isómero B
La separación de los diastereómeros en la última reacción también dio lugar a 0,042 g de un aceite que correspondía al segundo diastereómero que eluía, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,013 g, 0,11 mmol) en etanol. No se obtuvieron cristales en esta solución tras reposo prolongado. El residuo obtenido tras dejar evaporar el disolvente se desprendió, se agitó con EtOH y se filtró para eliminar una masa de sólido amorfo. Se formaron cristales en la solución de etanol. La filtración dio lugar a 0,017 g del fumarato del segundo diastereómero del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 146-156ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot C4H4O4 \cdot H2O
Calculado: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59
Encontrado: C, 62,81; H, 5,81; N, 7,52
Ejemplo 12 N-[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil (2,29 g, 5,09 mmol) y 3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-propilamina (1,85 g, 8,97 mmol) se le añadió carbonato de sodio (1,57 g, 14,8 mmol) y 11 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 110ºC durante 7 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) dos veces y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración a través de Celite y la concentración dieron lugar a 3,7 g de aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-10%/acetato de etilo, para dar lugar a 1,32 g de la base libre en forma de aceite amarillo, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,407 g, 3,51 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 1,44 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato casi blanco, p.f.: 156-161ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot C4H4O4 \cdot 0,3 H2O
Calculado: C, 64,39; H, 5,70; N, 7,77
Encontrado: C, 64,38; H, 5,73; N, 7,68
Ejemplo 13 N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (2,10 g, 4,66 mmol) y 3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-propilamina (1,72 g, 8,18 mmol) se le añadió carbonato de sodio (1,43 g, 13,5 mmol) y 20 ml de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) dos veces y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 2,18 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-10%/acetato de etilo como eluyente, para dar lugar a 1,35 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,124 g, 1,07 mmol) en etanol. La filtración dio lugar a 0,506 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de fumarato blanco, p.f.: 188-195ºC.
Análisis elemental de: C24H23F2N3O2 \cdot C4H4O4 \cdot 0,5 C2H5OH
Calculado: C, 61,92; H, 5,37; N, 7,47
Encontrado: C, 61,79; H, 5,46; N, 7,39
Ejemplo 14 N-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amina
Una solución de éster 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetílico del ácido (2R)-tolueno-4-sulfónico (0,6 g, 1,6 mmol), 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propilamina (0,62 g, 3,2 mmol) y trietilamina (0,33 g, 3,2 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%/acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,31 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo, p.f.: 196-199ºC.
Análisis elemental de: C23H22FN3O2 \cdot 2 HCl \cdot H2O
Calculado: C, 57,27; H, 5,43; N, 8,71
Encontrado: C, 57,32; H, 5,47; N, 8,48
Ejemplo 15 N-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metilamina
A una solución de (2S)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-amina (0,13 g, 0,33 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,26 g, 3,3 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,038 g, 0,59 mmol) y ácido acético (0,03 g, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-cloruro de metileno). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,1 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo (descompuesto a 78ºC).
Análisis elemental de: C24H24FN3O2 \cdot 2HCl \cdot 3,25 H2O
Calculado: C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83
Encontrado: C, 53,56; H, 6,16; N, 7,49
Ejemplo 16 N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución de N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (0,94 g, 2,2 mmol) en 4,3 ml de metanol se le añadió paraformaldehído (0,0844 g, 2,81 mmol). Se añadieron 4,3 ml de una solución madre de metanol/HCl (una gota de HCl concentrado en 16 ml de metanol) para ajustar el pH hasta aproximadamente 5. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,225 g, 3,58 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una gota de HCl concentrado. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 350 ml de cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) dos veces, y con salmuera saturada una vez. Se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío proporcionaron 1,00 g de un residuo crudo, que se cromatografió en gel de sílice utilizando elución con gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y terminaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,35 g de la base libre en forma aceite. Dicho aceite se disolvió en etanol y se añadió a una solución de exceso de HCl en metanol. La filtración dio lugar a 0,343 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato de color amarillo; p.f. desc. > 240ºC.
Análisis elemental de: C25H25F2N3O2 \cdot 2 HCl \cdot 0,2 H2O
Calculado: C, 58,42; H, 5,37; N, 8,17
Encontrado: C, 58,50; H, 5,44; N, 8,13
Ejemplo 17 N-[2-(1-benzofuran-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de 2-benzofuran-3-il-etilamina (390 mg, 2,42 mmol) en 3 ml de DMSO anhidro se le añadió 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (363 mg, 0,807 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (MeOH al 5%/CH2Cl2) proporcionó 252 mg (83%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. Se preparó la sal de fumarato, para dar lugar a 280 mg de un sólido amarillo, p.f.: 210-214ºC; EM (ESI) m/z 375 [M+H]+.
Análisis elemental de: C23H22N2O3 \cdot 1,5 C4H4O4
Calculado: C, 63,50; H, 5,15; N, 5,11
Encontrado: C, 63,21; H, 5,19; N, 4,87 
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Ejemplo 18 N-[3-(1-benzofuran-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de 3-benzofuran-3-il-propilamina (700 mg, 4,34 mmol) en 6 ml de DMSO anhidro se le añadió 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (652 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (MeOH al 5%/CH2Cl2) dio lugar a 510 mg (90%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. Se preparó la sal de fumarato, para dar lugar a 93 mg de un sólido amarillo, p.f.: 165-170ºC; EM (ESI) m/z 389 [M+H]+.
Análisis elemental de: C24H24N2O3 \cdot C4H4O4
Calculado: C, 66,66; H, 5,59; N, 5,55
Encontrado: C, 64,56; H, 5,67; N, 5,05 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 N-[3-(7-metoxi-1-benzofuran-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de 3-(7-metoxi-benzofuran-3-il)-propilamina (770 mg, 3,75 mmol) en 5 ml de DMSO anhidro se le añadió 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (563 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (MeOH al 5%/CH2Cl2) dio lugar a 120 mg (23%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. Se preparó la sal de fumarato, para dar lugar a 132 mg de un sólido de color beige, p.f.: 155-160ºC; EM (ESI) m/z 419 [M+H]+.
Análisis elemental de: C25H26N2O4 \cdot C4H4O4 \cdot 0,16 C4H8O2 \cdot 0,09 H2O
Calculado: C, 64,7; H, 5,76; N, 5,09
Encontrado: C, 64,3; H, 5,55; N, 5,04 
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Ejemplo 20 N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de 3-benzo[b]tiofen-3-il-propilamina (382 mg, 2,0 mmol) en 1 ml de DMSO anhidro se le añadió 4-bromo-bencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (300 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 18 horas. La reacción se diluyó con H2O (10 ml), se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O/salmuera 1:1 (40 ml) y salmuera (40 ml), después se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida (2 x 20 cm, SiO2, gradiente de CH2Cl2 hasta MeOH al 3%/CH2Cl2) dio lugar a 221 mg (81%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de goma densa. La sal de fumarato se preparó por tratamiento de la amina en acetato de etilo con una solución de ácido fumárico (63 mg, 0,54 mmol) en metanol. La sal precipitada pesaba 238 mg (p.f.: 185-186ºC); EM (ESI) m/z 405 [M+H]+.
Análisis elemental de: C24H24N2O2S \cdot C4H4O4
Calculado: C, 64,60; H, 5,42; N, 5,38
Encontrado: C, 64,29; H, 5,30; N, 5,23
Ejemplo 21 N-[2-(1-benzotien-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de 2-benzo[b]tiofen-3-il-etilamina (354 mg, 2,0 mmol) in 1 ml de DMSO anhidro se le añadió 4-bromo-bencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (300 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se diluyó con H2O (10 ml), se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O/salmuera 1:1 (40 ml) y salmuera (40 ml), después se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida (2 x 20 cm, SiO2, gradiente de CH2Cl2 hasta MeOH al 3%/CH2Cl2) dio lugar a 225 mg (86%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite espeso. La sal de fumarato se preparó por tratamiento de la amina en acetato de etilo con una solución de 66 mg (0,57 mmol) ácido fumárico en metanol. La sal precipitada, un sólido de color amarillo pálido, pesaba 190 mg (p.f.: 124-127ºC); EM (ESI) m/z 391 [M+H]+.
Análisis elemental de: C23H22N2O2S \cdot C4H4O4 \cdot 0,50 H2O
Calculado: C, 62,90; H, 5,28; N, 5,43
Encontrado: C, 62,55; H, 5,23; N, 5,34
Ejemplo 22 N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (340 mg, 0,84 mmol) en 5 ml de THF anhidro se le añadió formaldehído (484 \mul), ácido acético (96 \mul, 1,68 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (1,46 g, 6,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se desactivó con NaOH acuso 1 M (10 ml), se diluyó con H2O (20 ml), se alcalinizó con más NaOH, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 120 ml), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (MeOH al 5%/CH2Cl2) dio lugar a 270 mg (77%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. Se preparó la sal de fumarato, para dar lugar a 189 mg de un sólido de color beige, p.f.: 123-127ºC; EM (ESI) m/z 419 [M+H]+.
Análisis elemental de: C25H26N2O2S \cdot C4H4O4 \cdot 0,75 H2O
Calculado: C, 63,55; H, 5,79; N, 5,11
Encontrado: C, 63,40; H, 5,58; N, 4,81
Ejemplo 23 N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amina
Una solución de 2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]-naftalen-8-ilmetil)-éster del ácido (2R)-tolueno-4-sulfónico (0,4 g, 1,1 mmol), 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propilamina (0,41 g, 2,2 mmol) y trietilamina (0,29 g, 2,2 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 80 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-cloruro de metileno). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,14 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. La sal de clorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido blancuzco, p.f.: 91-93ºC.
Análisis elemental de: C22H22FN3O2 \cdot 1,5 HCl \cdot 1,25 H2O
Calculado: C, 55,91; H, 5,54; N, 8,89
Encontrado: C, 56,04; H, 5,74; N, 8,59
Ejemplo 24 N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amina
A una solución de [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-amina (0,05 g, 0,13 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,1 g, 1,3 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,014 g, 0,23 mmol) y ácido acético (0,01 g, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-cloruro de metileno). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 48 mg del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido blanco, p.f.: 136-139ºC.
Análisis elemental de: C23H24FN3O3 \cdot 2 HCl \cdot H2O
Calculado: C, 55,21; H, 5,64; N, 8,40
Encontrado: C, 55,40; H, 5,44; N, 8,29
Ejemplo 25 N-etil-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
Se disolvió N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (0,931 g, 2,30 mmol) en 4,6 ml de metanol, con calentamiento. La solución se enfrió después en un baño de hielo. Se añadió acetaldehído (0,20 ml, 0,16 g, 3,6 mmol). Se añadieron 4,6 ml de una solución madre de HCl/metanol (una gota de HCl concentrado en 16 ml de metanol) para ajustar el pH a aproximadamente 5. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,266 g, 4,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente, y se completó en 4 horas. Se añadió una gota de HCl concentrado. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 350 ml de cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) dos veces, y con salmuera saturada una vez. Se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 1,00 g de aceite amarillo, que se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y finalizaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,18 g de la base libre en forma de aceite incoloro y transparente. Se recogieron otros 0,26 g contaminados con una impureza. La porción pura se disolvió en etanol y se añadió exceso de EtOH/HCl. La filtración dio lugar a 0,075 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato de color amarillo, p.f.: 158-175ºC.
Análisis elemental de: C26H28FN3O2 \cdot 2 HCl \cdot 1,5 H2O
Calculado: C, 58,54; H, 6,23; N, 7,88
Encontrado: C, 58,55; H, 5,99; N, 7,56
Ejemplo 26 N-3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,645 g, 1,43 mmol) y 3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-propilamina (1,01 g, 4,50 mmol) se le añadió carbonato de sodio (0,66 g, 6,2 mmol) y 12 ml de DMSO. La mezcla se agitó a 50ºC durante 21 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (300 ml) dos veces y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 1,60 g de aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-5% en acetato de etilo, para dar lugar a 0,83 g de la base libre en forma de aceite. Una porción de 0,23 g se disolvió en etanol. Se añadió HCl/etanol en exceso. La filtración dio lugar a 0,204 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido blanco, p.f.: desc. > 239ºC.
Análisis elemental de: C25H25F2N3O2 \cdot 2 HCl \cdot 1/3 H2O
Calculado: C, 58,15; H, 5,40; N, 8,14
Encontrado: C, 58,09; H, 5,28; N, 8,01
Ejemplo 27 N-[3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A 3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}propan-1-amina (0,57 g, 1,3 mmol) se le añadió una suspensión caliente de paraformaldehído (0,0625 g, 2,08 mmol) en 2,3 ml de metanol. Se añadieron 2,3 ml de una solución madre de HCl/metanol (una gota de HCl concentrado en 16 ml de metanol) para ajustar el pH hasta aproximadamente 5. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,48 g, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gases. Todavía quedaba material de partida. Se añadió exceso de HCl/metanol (2,3 ml). Se añadió lentamente NaBH4 (0,42 g, 11 mmol). Se añadió suficiente metanol para permitir una agitación eficaz. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió HCl gota a gota hasta que cesó el desprendimiento de gases. El disolvente se evaporó en vacío. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La porción de acetato de etilo se lavó con agua (350 ml) dos veces. El secado con sulfato de magnesio, la filtración y la evaporación del disolvente dieron lugar a 0,65 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,53 g de la base libre en forma de aceite incoloro, que se disolvió en etanol. Se añadió un exceso de HCl saturado/etanol. La filtración dio lugar a 0,542 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido amarillo, p.f.: 190-204ºC.
Análisis elemental de: C26H27F2N3O2 \cdot 2 HCl \cdot 1,25 H2O
Calculado: C, 57,10; H, 5,80; N, 7,68
Encontrado: C, 57,05; H, 5,81; N, 7,59 
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Ejemplo 28 N-[4-(1-benzofuran-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina
A una solución agitada de 4-benzofuran-3-il-butilamina (770 mg, 4,07 mmol) en 6 ml de DMSO anhidro se le añadió 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (611 mg, 1,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en SiO2 (MeOH al 5%/CH2Cl2) proporcionó 403 mg (74%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. Se preparó la sal de fumarato, para dar lugar a 285 mg de un sólido de color beige, p.f.: 127-130ºC; EM (ESI) m/z 403 [M+H]+.
Análisis elemental de: C25H26N2O3 \cdot 0,8 C4H4O4
Calculado: C, 68,38; H, 5,94; N, 5,66
Encontrado: C, 68,06; H, 5,95; N, 6,04 
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Ejemplo 29 3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de éster 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetílico del ácido (2R)-4-bromobencenosulfónico (1,13 g, 2,5 mmol), 3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propilamina (0,65 g, 3,2 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 10%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,54 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo, p.f.: 170-174ºC.
Análisis elemental de: C25H24N4O2 \cdot 2 HCl \cdot 1,75 H2O
Calculado: C, 58,09; H, 5,75; N, 10,84
Encontrado: C, 58,00; H, 5,91; N, 10,82 
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Ejemplo 30 3-{3-[(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de 2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]-naftalen-8-ilmetil)-éster del ácido (2R)-tolueno-4-sulfónico (1,0 g, 2,7 mmol), 3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propilamina (0,7 g, 3,5 mmol) y trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 10%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,56 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de clorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido blanco, p.f.: 148-151ºC.
Análisis elemental de: C23H22N4O3 \cdot 1,5 HCl \cdot 0,75 H2O
Calculado: C, 58,70; H, 5,35; N, 11,90
Encontrado: C, 58,90; H, 5,72; N, 11,77
Ejemplo 31 3-{3-[metil-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-amina (0,45 g, 0,11 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,9 g, 1,1 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,13 g, 0,2 mmol) y ácido acético (0,13 ml, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 60 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,23 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de clorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido blanco, p.f.: 140ºC (d).
Análisis elemental de: C24H24N4O3 \cdot 1,5 HCl \cdot H2O
Calculado: C, 58,93; H, 5,67; N, 11,45
Encontrado: C, 59,20; H, 5,90; N, 11,40
Ejemplo 32 3-{3-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de (2S)-3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo (0,2 g, 0,48 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,39 g, 4,8 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,05 g, 0,72 mmol) y ácido acético (0,06 ml, 0,96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,18 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo (descompuesto a 158ºC).
Análisis elemental de: C26H26N4O2 \cdot 2 HCl \cdot 3 H2O
Calculado: C, 56,42; H, 6,19; N, 10,12
Encontrado: C, 56,15; H, 6,09; N, 9,89
Ejemplo 33 [3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
Una solución de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (0,56 g, 1,2 mmol) en 35 ml de dimetil-sulfóxido y 0,35 ml de trietilamina se añadió a 3-(6-fluoro-indol-1-il)-propilamina (0,6 g, 3,1 mmol). La mezcla se calentó en atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y después se extrajo con 400 ml de cloruro de metileno. La fase de cloruro de metileno se lavó con 300 ml de cada uno de agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió después en columna de gel de sílice utilizando primero 3,5 l de acetato de etilo al 55%/hexano al 45% para eliminar las impurezas. Después se eluyó el producto utilizando metanol al 5% en cloruro de metileno al 95%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron después en vacío, para dar lugar a 0,83 g de un aceite de color marrón claro, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de ácido clorhídrico en éter, para dar lugar a 0,050 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido de color canela, p.f.: 154-156ºC.
Análisis elemental de: C24H24FN3O2 \cdot 3,25 H2O \cdot 2 HCl
Calculado: C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83
Encontrado: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73
Ejemplo 34 [3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
Una solución de [3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-[(2S)-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil]-amina (0,53 g, 1,3 mmol) en 1,05 ml de formaldehído, 0,11 ml de ácido acético y 20 ml de metanol se añadió a cianoborohidruro de sodio al 95% (0,13 g, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla se repartió entre 400 ml de cada uno de cloruro de metileno y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió después en columna de gel de sílice utilizando 55% de acetato de etilo/44% de hexano/1% de metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a un aceite amarillo, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de HCl en éter, para dar lugar a 0,040 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de clorhidrato amarillo, p.f.: 75,9-83,7ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 0,7 H2O \cdot 3,0 HCl
Calculado: C, 55,31; H, 6,24; N, 7,74
Encontrado: C, 55,56 H, 5,95; N, 7,30
Ejemplo 35 [4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-butil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
A una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (3,69 g, 8,19 mmol) y 4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-butilamina (2,21 g, 10,0 mmol) se le añadió carbonato de sodio (2,47 g, 23,3 mmol) y 20 ml de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) 3 veces y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración dieron lugar a 3,49 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-10%/acetato de etilo, para dar lugar a 1,29 g de la base libre en forma de aceite incoloro y transparente. Una porción de 0,49 g se disolvió en etanol. Se le añadió un exceso de HCl saturado/etanol. La filtración dio lugar a 0,256 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato amarillo, p.f.: 229-235ºC.
Análisis elemental de: C26H28FN3O2 \cdot 2 HCl \cdot 0,9 H2O
Calculado: C, 59,75; H, 5,96; N, 8,04
Encontrado: C, 59,71; H, 6,17; N, 7,93
Ejemplo 36 Etil-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)-amina
A una solución de [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-amina (0,13 g, 0,32 mmol) y acetaldehído (0,18 ml, 3,2 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,07 g, 0,57 mmol) y ácido acético (0,04 ml, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-cloruro de metileno). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 145 mg del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido blanco, p.f.: 115ºC, d.
Análisis elemental de: C24H24FN3O3 \cdot 2 HCl \cdot 0,25 H2O
Calculado: C, 57,55; H, 5,73; N, 8,39
Encontrado: C, 57,83; H, 5,76; N, 8,28
Ejemplo 37 1-metil-3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de éster 8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetílico del ácido (2R)-4-bromobencenosulfónico (0,5 g, 1,1 mmol), 3-(5-ciano-1-metil-indol-3-il)propilamina (0,33 g, 1,4 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 2,2 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 10%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,2 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo (descompuesto a 148ºC).
Análisis elemental de: C26H26N4O2 \cdot 2 HCl \cdot 2,75 H2O
Calculado: C, 56,88; H, 6,15; N, 10,21
Encontrado: C, 56,72; H, 5,93; N, 10,08
Ejemplo 38 [4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
Una solución de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (1,57 g, 3,5 mmol) en 105 ml de dimetil-sulfóxido y 0,97 ml de trietilamina se añadió a 4-(6-fluoro-indol-1-il)-butilamina (1,8 g, 7,3 mmol). La mezcla se calentó en atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y después se extrajo con 400 ml de cloruro de metileno. La porción orgánica se lavó con 300 ml de cada uno de agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice utilizando primero 55% de acetato de etilo/44% de hexano/1% de metanol para eliminar algunas impurezas, y después metanol al 5%/cloruro de metileno para eluir el producto de la columna. Las fracciones que contenían el producto se concentraron después en vacío, para dar lugar a 0,225 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de HCl en éter, para dar lugar a 0,060 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato amarillo, p.f.: 122-127ºC.
Análisis elemental de: C25H26FN3O2 \cdot 2 HCl \cdot 0,50 H2O
Calculado: C, 59,88; H, 5,83; N, 8,38
Encontrado: C, 59,55; H, 5,87; N, 8,05
Ejemplo 39 3-{4-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de éster 8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetílico del ácido (2R)-4-bromobencenosulfónico (0,84 g, 1,8 mmol), 3-(5-ciano-1H-indol-3-il)butilamina (0,6 g, 2,8 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,6 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 10%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,25 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo (descompuesto a 105ºC).
Análisis elemental de: C26H26N4O2 \cdot 2HCl \cdot 2,25 H2O
Calculado: C, 57,83; H, 6,07; N, 10,38
Encontrado: C, 57,81; H, 5,93; N, 10,34
Ejemplo 40 1-metil-3-{3-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de (2S)-1-metil-3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo (0,1 g, 0,23 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,19 g, 2,3 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,026 g, 0,41 mmol) y ácido acético (0,027 ml, 0,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,1 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo (descompuesto a 165ºC).
Análisis elemental de: C27H28N4O2 \cdot 2HCl \cdot 4 H2O
Calculado: C, 55,39; H, 6,54; N, 9,57
Encontrado: C, 55,51; H, 6,35; N, 9,57 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 3-{4-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de (2S)-3-{4-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,24 g, 3,0 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,35 g, 0,54 mmol) y ácido acético (0,035 ml, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, después se desactivó con NaOH 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite crudo se cromatografió en columna de gel de sílice (metanol al 5%-acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,11 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo en forma de sólido amarillo (descompuesto a 155ºC).
Análisis elemental de: C27H28N4O2 \cdot 2 HCl \cdot 3 H2O
Calculado: C, 57,14; H, 6,39; N, 9,87
Encontrado: C, 57,35; H, 6,37; N, 9,76 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N-[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
A una solución de N-[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il)metil}amina (1,05 g, 2,50 mmol) en 100 ml de metanol se le añadió una solución acuosa de formaldehído al 37% (2 ml, 0,8 g, 30 mmol). Se añadió ácido acético (0,2 ml, 0,2 g, 3 mmol) y después cianoborohidruro de sodio (0,28 g, 4,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. No quedaba material de partida de amina. Se añadió una gota de HCl concentrado. La muestra se agitó durante 2 días. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) dos veces. Se añadió la cantidad necesaria de salmuera saturada para romper la emulsión. El secado con sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron 1,08 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice utilizando elución con gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y terminaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,85 g de la base libre en forma de aceite incoloro y casi puro, que se disolvió en etanol. Se añadió un exceso de HCl/etanol. La filtración proporcionó 0,316 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido de color amarillo. p.f. 274-275ºC.
Análisis elemental de: C26H28FN3O2 \cdot 2 HCl
Calculado: C, 61,66; H, 5,97; N, 8,30
Encontrado: C. 62,26; H, 5,93; N, 8,21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 [4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
A una mezcla de N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)butil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (0,87 g, 2,1 mmol) y diclorhidrato de N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)butil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (0,46 g, 9,3 mmol) en 100 ml de metanol se le añadió una solución acuosa de formaldehído al 37% (2,39 ml, 0,964 g, 32,1 mmol). Se añadió ácido acético (0,1 ml, 0,1 g, 2 mmol) y después cianoborohidruro de sodio (0,25 g, 4,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) 3 veces. El secado con sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron 1,64 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice utilizando elución con gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y terminaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,86 g de la base libre en forma de aceite incoloro, que se disolvió en etanol. Se añadió un exceso de HCl/etanol. La filtración proporcionó 0,771 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido de color amarillo, p.f. 274-275ºC.
Análisis elemental de: C26H28FN3O2 \cdot 2 HCl \cdot 0,5 H2O
Calculado: C, 60,58; H, 6,06; N, 8,15
Encontrado: C, 60,78; H, 5,84; N, 7,95 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 [4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
A una solución de N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)butil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (0,83 g, 2,0 mmol) en 79 ml de metanol se le añadió una solución acuosa de formaldehído al 37% (1,6 ml, 0,65 g, 21 mmol). Se añadió ácido acético (1,5 ml, 1,6 g, 26 mmol) y después cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Sólo quedaban trazas del material de partida de amina. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) dos veces. El secado con sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron 0,79 g de un aceite, que se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo, y después con metanol al 2,5% en acetato de etilo, para dar lugar a 0,74 g de la base libre en forma de aceite, que se disolvió en etanol. Se añadió un exceso de HCl/etanol. La filtración proporcionó 0,760 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido de color amarillo. p.f. 275-276ºC.
Análisis elemental de: C27H30FN3O2 \cdot 2 HCl
Calculado: C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07
Encontrado: C, 62,11; H, 6,04; N, 7,93 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil-(8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-propil-amina
A una solución de N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (0,39 g, 0,96 mmol) en 4,9 ml de metanol se le añadió propionaldehído (0,15 ml, 0,12 g, 2,1 mmol). Se añadieron 4,9 ml de una solución madre de HCl/metanol (una gota de HCl concentrado en 16 ml de metanol) para ajustar el pH hasta aproximadamente 5. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,12 g, 1,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se completó en 3 horas. Se añadió una gota de HCl concentrado. La mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó a baja presión. El residuo se repartió entre 500 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 ml) dos veces. Se añadió la cantidad necesaria de salmuera saturada para romper la emulsión. El secado con sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron 0,39 g de un aceite de color amarillo, que se cromatografió en gel de sílice utilizando elución con gradiente que comenzaba con acetato de etilo/hexano 1:1 y terminaba con acetato de etilo, para dar lugar a 0,27 g de la base libre en forma de aceite transparente, que se disolvió en etanol. Se añadió un exceso de HCl/etanol. La filtración proporcionó 0,234 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido de color amarillo, p.f. 164-170ºC.
Análisis elemental de: C27H30FN3O2 \cdot 2 HCl \cdot 2,75 H2O
Calculado: C, 56,89; H, 6,63; N, 7,37
Encontrado: C, 56,81; H, 6,35; N, 7,29 
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Ejemplo 46 [3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
Una solución de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (1,56 g, 3,5 mmol) en 97,5 ml de dimetil-sulfóxido y 0,97 ml de trietilamina se añadió a 3-(4-fluoro-indol-1-il)-propilamina (1,67 g, 8,7 mmol). La mezcla se calentó en atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y después se diluyó con 400 ml de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con porciones de 300 ml de agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice utilizando 70% de acetato de etilo/25% de hexano/5% de metanol para eluir el producto de la columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron después y se concentraron en vacío, para dar lugar a un aceite transparente, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de HCl en éter, para dar lugar a 0,088 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de clorhidrato blanco, p.f.: 203-206ºC.
Análisis elemental de: C24H24FN3O2 \cdot HCl \cdot 0,25 H2O
Calculado: C, 53,66; H, 5,43; N, 7,45
Encontrado: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73 
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Ejemplo 47 [4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
Una solución de [4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-[(2S)-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil]-amina (0,23 g, 0,5 mmol) en 0,45 ml de formaldehído, 0,05 ml de ácido acético y 10 ml de metanol se añadió a cianoborohidruro de sodio al 95% (0,05 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas. La mezcla se repartió entre 400 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice utilizando metanol al 15% en acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a un aceite amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de HCl en éter, para dar lugar a 0,40 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato sólido amarillo, p.f.: 182-188ºC.
Análisis elemental de: C26H28FN3O2 \cdot 2,0 HCl \cdot 3,0 H2O
Calculado: C, 55,72; H, 5,47; N, 7,50
Encontrado: C, 53,67; H, 6,07; N, 7,46 
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Ejemplo 48 [3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina
Una solución de [3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina (0,19 g, 0,5 mmol) en 0,71 ml de formaldehído, 0,07 ml de ácido acético y 18 ml de metanol se añadió a cianoborohidruro de sodio al 95% (0,09 g, 1,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se diluyó hasta 400 ml con cloruro de metileno, se lavó con 300 ml de cada uno de agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un aceite amarillo. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice utilizando 75% de acetato de etilo y 25% de hexano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron en vacío, para dar lugar a un aceite amarillo, y el aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de HCl en éter, para dar lugar a 0,060 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de diclorhidrato amarillo, p.f.: 125-137ºC.
Análisis elemental de: C24H24FN3O2 \cdot 2,0 HCl \cdot 1,0 H2O \cdot 0,2 C4H8O2
Calculado: C, 58,75; H, 5,98; N, 8,09
Encontrado: C, 58,78; H, 5,91; N, 8,04 
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Ejemplo 49 N-[4[(5-cloro-1-benzotien-3-il)butil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina
Una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (250 mg, 0,556 mmol) y 4-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-butilamina (400 mg, 1,67 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (3 ml) se calentó a 40ºC durante tres días. La reacción enfriada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en gel de sílice (3/97 de amoniaco 2 M en metanol/cloruro de metileno) no proporcionó un producto limpio. Una nueva cromatografía en gel de sílice (90/5/5 de acetato de etilo/hexano/trietilamina) dio lugar a 236 mg (94%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso de color amarillo, que se convirtió en su sal de fumarato en forma de sólido amarillo: p.f.: 140-144ºC; EM (ES) m/z 453 [M+H]+; [\alpha]D -28,9º (c 1,0, DMSO).
Análisis elemental de: C25H25CIN2O2S \cdot C4H4O4 \cdot 0,1 C4H8O2 \cdot H2O
Calculado: C, 59,26; H, 5,38; N, 4,70
Encontrado: C, 59,05; H, 5,07; N, 4,35
Ejemplo 50 N-[3-(5-cloro-1-benzotien-3-il)-propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina
Una mezcla de 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (406 mg, 0,90 mmol) y 3-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-propilamina (610 mg, 2,7 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (4 ml) se calentó a 40ºC durante toda la noche. La reacción enfriada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en gel de sílice (3/2/95 de metanol/amoniaco 2 M en metanol/cloruro de metileno) dio lugar a 340 mg (86%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso de color amarillo, que se convirtió en su sal de fumarato en forma de sólido amarillo: p.f.: 193-196ºC; EM (ES) m/z 439 [M+H]+; [\alpha]D -26,9º (c 1,0, DMSO)
Análisis elemental de: C24H23CIN2O2S \cdot C4H4O4 \cdot 0,7 C4H8O2 \cdot H2O
Calculado: C, 58,28; H, 5,49; N, 4,41
Encontrado: C, 57,91; H, 5,28; N, 4,44 
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Ejemplo 51 N-[3-(5-fluoro-1-benzotien-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina
Una mezcla 4-bromobencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metilo (151 mg, 0,669 mmol) y 3-(5-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-propilamina (140 mg, 0,335 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres días, sin que se apreciase transcurso de la reacción. La reacción se calentó después a 40ºC durante dos días, lo que dio lugar a una conversión completa. La reacción enfriada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en gel de sílice (2/2/96 de metanol/amoniaco 2 M en metanol/cloruro de metileno) dio lugar a 90 mg (63%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso de color amarillo, que se convirtió en su sal de fumarato en forma de sólido amarillo: p.f.: 117-120ºC; EM (ES) m/z 423 [M+H]+; [\alpha]D -29,1º (c 0,94, DMSO)
Análisis elemental de: C24H23FN2O2S \cdot C4H4O4 \cdot 0,5 H2O
Calculado: C, 61,41; H, 5,15; N, 5,12
Encontrado: C, 61,07; H, 5,03; N, 4,89 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N-[4-(1-benzofuran-2-il)butil]-N-etil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina
A una solución de N-[3-(1-benzofuran-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina (206 mg, 0,512 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se le añadió acetaldehído (206 \mul, 3,67 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (445 mg, 2,1 mmol) y ácido acético glacial (41 \mul, 0,716 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, después se desactivó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (5 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida en gel de sílice (50/45/5 de acetato de etilo/hexano/trietilamina) dio lugar a 120 mg (55%) del compuesto del título en forma de aceite de color anaranjado, que se convirtió en su sal de fumarato en forma de sólido de color marrón: p.f.: 87-92ºC; EM (ES) m/z 431 [M+H]+; [\alpha]D-8,58º (c 1,0, DMSO)
Análisis elemental de: C27H30N2O3 \cdot 1,3 C4H4O4 \cdot 0,7 H2O
Calculado: C, 65,10; H, 6,21; N, 4,72
Encontrado: C, 65,56; H, 6,43; N, 4,33
Cuando se utilizan intervalos en la presente memoria, relativos a propiedades físicas, tales como peso molecular, o a propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, deberá entenderse que quedan incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las formas de realización específicas en la presente memoria.

Claims (25)

1. Compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y es
20 
\vskip1.000000\baselineskip
X es O, N=CH, CR7=CH o CR^{7}=N, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Z es O, S o NR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{1}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, halo, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1, 2 o 3;
o una farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1, en el que X es CR^{7}=CH, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula Ib:
22
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es hidrógeno.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es hidrógeno, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{4} es hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, ciano o halógeno.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Z es NR^{8}.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que n es 2 ó 3.
18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
19. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R^{4} es hidrógeno, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, ciano o halógeno, Z es NR^{8} y n es 2 ó 3.
20. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
N-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-etil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(1H-indol-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)butan-2-amina;
N-[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amina;
N-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metilamina;
N-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[2-(1-benzofuran-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1-benzofuran-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(7-metoxi-1-benzofuran-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[2-(1-benzotien-3-il)etil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(1-benzotien-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amina;
N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amina;
N-etil-N-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[3-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)propil]-N-metil-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
N-[4-(1-benzofuran-3-il)butil]-N-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)amina;
3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{3-[(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{3-[metil-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{3-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-butil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
etil-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(2-metil-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetil)-amina;
1-metil-3-{3-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
[4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
3-{4-[(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-metil-3-{3-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{4-[metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amino]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
[3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-propil-amina;
[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[4-(6-fluoro-indol-1-il)-butil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propil]-metil-(8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-ilmetil)-amina;
N-[4-[(5-cloro-1-benzotien-3-il)butil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina;
N-[3-(5-cloro-1-benzotien-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina;
N-[3-(5-fluoro-1-benzotien-3-il)propil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina;
o
N-[4-(1-benzofuran-3-il)butil]-N-etil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-2-il]metil}amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Compuesto según la reivindicación 1, que es el enantiómero S, libre del enantiómero R de dicho compuesto.
22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno por déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción sexual.
24. Utilización según la reivindicación 23, en la que la enfermedad es la depresión.
25. Utilización según la reivindicación 23, en la que la enfermedad se selecciona de entre el grupo constituido por trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de angustia, trastorno de ansiedad generalizada, y fobia social.
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