ES2247327T3 - Derivados azaheterociclimetilicos antidepresivos (isrs) de 7,8-dihidro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta(a) naftaleno. - Google Patents

Derivados azaheterociclimetilicos antidepresivos (isrs) de 7,8-dihidro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta(a) naftaleno.

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ES2247327T3 ES02728968T ES02728968T ES2247327T3 ES 2247327 T3 ES2247327 T3 ES 2247327T3 ES 02728968 T ES02728968 T ES 02728968T ES 02728968 T ES02728968 T ES 02728968T ES 2247327 T3 ES2247327 T3 ES 2247327T3
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Abstract

Compuesto de fórmula I en el que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 8 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R 6 y R 7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; Z es CR 8 o N; y n es un número entero 0, 1 o 2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados azaheterociclilmetílicos antidepresivos (ISRS) de 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta[a]naftaleno.
La presente invención se refiere a derivados azaheterociclilmetílicos antidepresivos de 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta[a]naftaleno, a procedimientos para la preparación de los mismos, a métodos para su utilización, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La depresión mayor es un problema sanitario grave que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia a lo largo de la vida de 15-20%.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han supuesto un avance significativo en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas, y se han convertido en algunos de los fármacos más recetados. No obstante, presentan un comienzo de acción lento, necesitando a menudo varias semanas para producir todo su efecto terapéutico. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos bien conocidos para el tratamiento de la depresión y de otros trastornos. Los ISRS actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, aumentando de este modo la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y, por tanto, aumentando la activación de los receptores postsinápticos de serotonina.
Sin embargo, aunque una sola dosis de ISRS puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo que cabría esperar un aumento en la serotonina sináptica, es necesario un tratamiento a largo plazo para alcanzar una mejoría clínica.
Se ha postulado que los ISRS aumentan los niveles de serotonina en las cercanías de los cuerpos celulares serotonérgicos, y que el exceso de serotonina activa los autorreceptores somatodendríticos, los receptores 5-HT_{1A}, provocando una disminución de la liberación de serotonina en áreas importantes del prosencéfalo. Esta retroalimentación negativa limita el aumento en la serotonina sináptica que puede lograrse con antidepresivos.
Un antagonista 5-HT_{1A} limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594-1597 (1997)). Cabe esperar que dicha terapia combinada acelere el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina.
Por tanto, es muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean al mismo tiempo antagonistas del receptor 5-HT_{1A}.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de fórmula:
1
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
La línea de puntos representa un enlace doble opcional;
Z es CR^{8} o N; y
n es un número entero 0, 1 ó 2
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono, y más preferiblemente R^{1} es hidrógeno.
En otras realizaciones de la invención R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene uno a seis átomos de carbono. R^{2} es más preferiblemente hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo inferior.
En otras realizaciones de la invención R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, y alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Más preferiblemente, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, ciano y halógeno, y lo más preferiblemente a partir de hidrógeno o halógeno.
Cuando Z es CR^{8}, R^{8} es preferiblemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno, ciano o halógeno, y lo más preferiblemente es hidrógeno o halógeno.
R^{6} es preferiblemente hidrógeno en algunas realizaciones de la invención.
R^{7} es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior en otras realizaciones de la invención.
En otras realizaciones preferidas n es preferiblemente 0 ó 1, y lo más preferiblemente es 0.
El enlace doble opcional está preferiblemente presente en otras realizaciones preferidas de la invención.
De los compuestos de Fórmula I, son aún más preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene uno a seis átomos de carbono; R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, y alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es un número entero 0 o 1.
Son aún más preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, o alquilo de uno a seis átomos de carbono, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno y ciano, R^{6} y R^{7} son hidrógeno, n es 0 y la línea de puntos representa un enlace doble.
En realizaciones aún más preferidas de la presente invención R^{1} es hidrógeno, R^{2} es trifluorometilo, pentafluoroetilo, o alquilo inferior, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y halógeno, R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior, Z es CR^{8}, R^{8} es hidrógeno o halo, n es 0, y el enlace doble opcional está presente.
La presente invención se refiere tanto a los estereoisómeros R y S de los derivados de 8-aminometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno como a mezclas de los estereoisómeros R y S. En toda la presente solicitud, el nombre del producto de la presente invención, cuando no se indica la configuración absoluta del 8-aminometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno, tiene por objeto abarcar los enantiómeros individuales R y S, así como las mezclas de ambos. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención es preferido el 
\hbox{isómero S.}
Cuando un estereoisómero es preferido, puede proporcionarse en algunas realizaciones sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero. Sustancialmente exento, tal como se utiliza en la presente memoria, quiere decir que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero. En realizaciones preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Componuds (McGraw-Hil], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
También se reconoce que pueden existir tautómeros de los compuestos reivindicados, por ejemplo, cuando R^{7} es hidrógeno, el imidazol puede existir en una de dos formas tautoméricas. Las reivindicaciones de la presente solicitud, bien sean referentes a los compuestos del título o a intermediarios, tienen por objeto abarcar ambos tautómeros, así como mezclas de los mismos.
Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Alcanamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoiloxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanosulfonamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Carboxamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -CO-NH_{2}.
Carboalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Halógeno (o halo), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos similares.
Compuestos específicos de Fórmula I incluyen:
8-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluoro-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-
diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]
naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-1,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-etil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; y
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la presente memoria, que comprende una de las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
2 
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en el que R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido en la presente memoria y X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):
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3 
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en el que la línea de puntos, Z, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I);
o
(b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Cuando sea necesario en las reacciones descritas en la presente memoria, los grupos o sitios sustituyentes reactivos pueden protegerse antes de la reacción y eliminarse posteriormente.
Los 8-azaheterociclilmetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta[a]naftalenos de la invención se preparan de forma práctica como se ilustra a continuación, utilizando ciertos intermediarios nuevos. Específicamente, el nitroguayacol (1) sustituido de modo apropiado se alquila con bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio (2), y después se desmetila con un reactivo tal como hidróxido de sodio. El 4-nitro-2-aliloxifenol (3) resultante se alquila después con tosilato de glicidilo o con una epihalohidrina en presencia de una base tal como hidruro de sodio, para producir (4), y se calienta en un disolvente de alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno, para efectuar tanto la reordenación de Claisen del grupo alilo como la ciclación del anillo de dioxano. El alcohol primario (5) resultante se convierte en el tosilato (6) por reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una amina terciaria o, alternativamente, en un haluro, por reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina. La cadena lateral de alilo se isomeriza a continuación mediante tratamiento con bis-acetonitrilo catalítico, cloruro de paladio (II) en cloruro de metileno o benceno en condiciones de reflujo, y se escinde para formar correspondiente o-nitrobenzaldehído mediante tratamiento con ozono, seguido por diisopropiletilamina o por tetróxido de osmio catalítico en presencia de peryodato de sodio. El aldehído se oxida hasta formar el ácido o-nitrobenzoico (7) utilizando un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o clorito de sodio, y el ácido se convierte en la o-nitroanilina con difenilfosforil-azida (DPPA) en presencia de una base terciaria tal como diisopropiletilamina (reacción de Curtius). La reducción de la nitroanilina resultante hasta formar la diamina (8) con hidrógeno y paladio en carbono, y la ciclación mediante tratamiento en condiciones de reflujo con el ácido carboxílico apropiado, da lugar al nuevo intermediario 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
(9).
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Esquema I
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4 
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El tratamiento en condiciones de reflujo del diclorhidrato de diamina en ácidos carboxílicos de mayor punto de ebullición provoca ocasionalmente el reemplazamiento de un grupo tosilato con un cloruro. El reemplazamiento del tosilato o haluro con el azaheterociclo sustituido de modo apropiado en un disolvente de alto punto de ebullición tal como dimetilsulfóxido, da lugar a los compuestos del título de Fórmula I en los que R^{2} es hidrógeno o alqui-
lo.
El tratamiento de la diamina (8) descrita anteriormente con bromuro o cloruro de cianógeno, o con un cloruro de carbamoílo sustituido de modo apropiado, da lugar a los compuestos de la invención en los que R^{2} es amino. El tratamiento de la diamina (8) con carbonil-diimidazol permite la obtención de la imidazolona, que da lugar a los compuestos de la invención en los que R^{2} es halógeno mediante tratamiento con un anhídrido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo, o a los compuestos de la invención en los que R^{2} es alcoxi mediante tratamiento con un agente alquilante apropiado. El reemplazamiento del tosilato con el azaheterociclo sustituido de modo apropiado, como se ha descrito anteriormente, da lugar a los compuestos del título de la invención.
El o-nitrobenzaldehído utilizado en la oxidación de Jones descrita anteriormente puede prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema II. El catecol mono-alilado (10) apropiado se elabora con tosilato de glicidílico, como se ha descrito anteriormente, para dar lugar a (11), y se somete a reordenación en mesitileno en condiciones de reflujo. La ciclación del benzodioxano-metanol se efectúa mediante tratamiento con bicarbonato de sodio en etanol, y el alcohol (12) se convierte en el tosilato o haluro como se ha descrito anteriormente. Tras la reordenación del enlace doble mediante tratamiento con bis-acetonitrilo y cloruro de paladio (II) catalítico en cloruro de metileno en condiciones de reflujo, para producir (13), y la escisión con ozono o tetróxido de osmio/peryodato de sodio como se ha descrito anteriormente para producir (14), el aldehído resultante se somete a nitración regioselctiva con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV), para producir (15).
Esquema II
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5 
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Los compuestos de la invención en los que R^{2} es trifluorometilo pueden prepararse también de forma práctica a partir de la nitroanilina descrita anteriormente siguiendo el procedimiento ilustrado en el Esquema III. La nitroanilina (15) se trata con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base terciaria adecuada tal como diisopropiletilamina, para dar lugar a la o-nitrofenil-trifluoroacetamida (16). Este intermediario se reduce hasta obtener la o-anilino-trifluoroacetamida (17) mediante tratamiento con hidrógeno y paladio en carbono, y se cicla hasta formar el trifluorometilimidazol (19) en ácido trifluoroacético en condiciones de reflujo. Como alternativa, la o-nitrofenil-trifluoroacetamida (16) puede alquilarse para producir (18) mediante tratamiento con un haluro de alquilo o tosilato en presencia de una base tal como carbonato de potasio. La reducción del grupo nitro como se ha descrito anteriormente y la ciclación en ácido trifluoroacético en condiciones de reflujo da lugar a los trifluorometilimidazoles en los que R^{7} es alquilo (19). La eliminación del grupo trifluoroacetilo tras la alquilación por tratamiento con carbonato de potasio en metanol para producir (20), seguida por la reducción del grupo nitro con hidrógeno y paladio en carbono como se ha descrito anteriormente, y la ciclación por reflujo con el ácido carboxílico apropiado, da lugar a los nuevos imidazoles de Fórmula II en los que R^{2} y R^{7} son alquilo (21). El reemplazamiento del tosilato con el azaheterociclo sustituido de modo apropiado como se ha descrito anteriormente, da lugar a los compuestos del título de Fórmula I.
6
Los guayacoles, catecoles y azaheterociclos apropiados para los procedimientos químicos anteriores son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en la materia. Los compuestos de la invención pueden disolverse en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (para la S-benzodioxano-metanamina) o del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (para el enantiómero R) en lugar de la epihalohidrina o del tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos anteriores.
Para determinar la afinidad de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina se empleó un protocolo similar al utilizado por Cheetam et al. (Neuropharmacol., 32: 737 (1993). La capacidad del compuesto para desplazar la ^{3}H-paroxetina de membranas del córtex frontal de ratas machos se determinó utilizando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la ^{3}H-paroxetina fijada de la libre, y un contador Wallac 1205 Beta Plate® para cuantificar la radiactividad fijada. Las Ki determinadas de esta manera para los antidepresivos clínicos de referencia son: 1,96 nM para la fluoxetina, 14,2 nM para la imipramina y 67,6 nM para la zimeldina. Se ha encontrado una estrecha correlación entre la unión de ^{3}H-paroxetina en el córtex frontal de ratas y la inhibición de la captación de ^{3}H-serotonina.
La alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT_{1A} se verificó probando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar la [^{3}H]8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5-HT_{1A}, siguiendo el procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985), que utiliza células CHO transfectadas de forma estable con receptores 5-HT_{1A} humanos. Las afinidades de los compuestos de la invención por el 5-HT_{1A} se expresan más adelante en forma de Ki.
Se valoró la actividad antagonista en los receptores 5-HT_{1A} utilizando un ensayo de fijación de [^{35}S]-GTP\gammaS similar al utilizado por Lazareno y Birdsall, (Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993), en el que se determinó la capacidad del compuesto de prueba de interferir en la unión de ^{35}S-GTP\gammaS a membranas que contenían el receptor de 5-HT_{1A} humano clonado. Los agonistas producen un aumento en la unión, mientras que los antagonistas no producen ningún aumento, sino que contrarrestan los efectos del agonista estándar 8-OHDPAT. El efecto máximo inhibidor del compuesto de prueba se representa como I_{max}, mientras que su potencia se define por la CI_{50}.
Los resultados de los tres procedimientos estándar de análisis experimental descritos en los tres párrafos anteriores son los siguientes:
Afinidad por el transportador de 5-HT Afinidad por el receptor 5-HT_{1A} Función 5-HT_{1A}
Compuesto KI (nM) KI (nM) CI_{50} (nM) (I_{max})
Ejemplo 1 1,04 3,07 93,5 (100)
Ejemplo 2 1,05 1,76 29,0 (82,5)
Ejemplo 3 1,12 2,67 22,0 (66,5)
Ejemplo 4 0,41 1,58 10,0 (100)
Ejemplo 5 2,00 52,04 \hskip0.15cm 6515,0 (100)
Ejemplo 6 0,42 1,34 36,0 (35,0)
Ejemplo 7 0,69 0,81 27,4 (89,1)
Ejemplo 8 1,25 1,88 43,6 (91,1)
Como en el caso de los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de bloquear potentemente la recaptación del neurotransmisor cerebral serotonina. Son, por tanto, útiles para el tratamiento de la depresión y otras enfermedades tratadas habitualmente mediante la administración de antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Además, los compuestos de la presente invención tienen una potente afinidad por, y actividad antagonista en, los receptores cerebrales de serotonina 5-HT_{1A}. Los ensayos clínicos recientes empleando mezclas de fármacos (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de la eficacia antidepresiva para un tratamiento que combinaba la actividad ISRS y el antagonismo 5-HT_{1A} (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997). Los compuestos de la invención son, por tanto, extremadamente interesantes y útiles para el tratamiento de las enfermedades depresivas.
Por tanto, los compuestos de la presente invención son al mismo tiempo inhibidores de la recaptación de serotonina y antagonistas 5-HT_{1A}, y son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas o afectadas por la recaptación de serotonina y por el receptor de serotonina 1A, tales como depresión (incluidos, sin limitarse a los mismos, trastorno depresivo mayor, depresión infantil y distimia), ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno por déficit de atención (con o sin hiperactividad), trastorno obsesivo-compulsivo (incluida la tricotilomanía), fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, trastornos sexuales (incluida la eyaculación precoz) y enfermedades relacionadas.
Por tanto, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las afecciones mencionadas anteriormente en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de trastornos o afecciones patológicas del sistema nervioso central, que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del mismo y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los excipientes farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes de la formulación y son aceptables desde el punto de vista biológico.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en composiciones en forma de líquido estéril para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo, en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
La cantidad que se ha de administrar a un paciente variará en función del producto administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr este objetivo se define como una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico". La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico deberá ser determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es aproximadamente 5 mg al día, con un incremento gradual en la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosis deseado en un ser humano.
El término "proporcionar", tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente de compuesto o sustancia activa en el interior del organismo.
La presente invención incluye profármacos de los compuestos de Fórmula I. El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por vía metabólica (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, las que se examinan en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). ``Design and Aplication of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y ss. (1988); e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la presente invención.
Intermediario 1
3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno
Se disolvieron 97,5 g (0,51 moles) de la sal de sodio de 5-nitroguayacol en un litro de N,N-dimetilformamida y se añadieron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó hasta 65ºC durante dos horas, después de lo cual había desaparecido la mayor parte del color oscuro y la TLC (cloruro de metileno/hexano 1:1) indicó pérdida del material de partida. El disolvente se concentró en vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló por filtración y se secó en vacío, para dar lugar a 112 g de un sólido amarillo pálido. Una muestra se recristalizó en metanol, y dio un p.f. 93-94ºC.
Intermediario 2
2-aliloxi-4-nitrofenol
A un litro de dimetilsulfóxido se le añadieron 750 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla se calentó hasta 65ºC. Se le añadió el sólido amarillo pálido 3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno preparado anteriormente, en porciones, durante un período de 30 minutos y después se aumentó la temperatura hasta 95ºC y se mantuvo durante 3 horas, después de lo cual el material de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de 1 l de hielo y 1 l de HCl 2 N. Se aislaron, por filtración, 73 gramos del producto deseado, crudo pero homogéneo (por TLC con cloruro de metileno hexano 1:1), en forma de sólido de color marrón claro. Este material se disolvió a continuación en hexano/cloruro de metileno 1:1 y se filtró a través de gel de sílice, para dar lugar a 68 g de un sólido amarillo pálido, que, cuando se recristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un p.f. 61-62ºC. Los licores madre acuosos de la cristalización inicial anterior se extrajeron con 2 l de acetato de etilo y después se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta obtener un aceite oscuro. La cromatografía en columna de sílice con cloruro de metileno/hexano 1:1 dio lugar otros 12 g del compuesto del título, en forma de sólido amarillo. La elución con metanol al 2% en cloroformo dio lugar a 12 g de un aceite oscuro, que cristalizó lentamente en vacío. Se comprobó que se trataba del producto de Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol.
Intermediario 3
2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
Se colocaron 20 g (0,50 moles) de NaH al 60% /aceite mineral en un matraz de dos litros y se lavaron con 500 ml de hexano. Se añadió 1 l de DMF, seguido por 77 g (0,40 moles) de 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en la etapa anterior. La adición de fenol se realizó en porciones en atmósfera de argón. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadieron 108 g (0,48 moles) de tosilato de (R)-glicidilo y la mezcla se calentó a 70-75ºC en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Tras enfriar, la N,N-dimetilformamida se eliminó en vacío y se sustituyó por un litro de cloruro de metileno, que se lavó con porciones de 500 ml de HCl 2 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró en vacío hasta obtener un aceite y se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente, para dar lugar a 43 g del producto contaminado con rastros de dos materiales de partida, seguido por 21 g del producto puro en forma de sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó en 1,2 l de acetato de etilo al 10%/hexano, para dar lugar a 34 g de (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano puro (homogéneo por TLC en gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1) (p.f. 64ºC).
Análisis elemental de: C_{12}H_{13}NO_{5}
Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Encontrado: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43
Intermediario 4
(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol
Se calentó el (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano (20 g, 80 mmol), preparado como se ha descrito anteriormente, a 155ºC en mesitileno durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La filtración del sólido negro formado dio lugar a 1,5 g de un material muy polar. La evaporación del disolvente en vacío, seguido por la cromatografía en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio lugar a 10 g del material de partida recuperado y 7,5 g del (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol deseado, reordenado, que cristalizó lentamente al reposar en vacío (p.f. 67ºC). El rendimiento basado en el material de partida recuperado es 75%.
Análisis elemental de: C_{12}H_{13}NO_{5}
Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Encontrado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35
Intermediario 5
Éster 8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico
Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmol) de (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol en 465 ml de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Después se añadió agua para desactivar el exceso de cloruro de tosilo, y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con HCl 2 N, con bicarbonato de sodio saturado y con salmuera saturada, y se secó con sulfato de magnesio. La filtración, la evaporación en vacío y la cromatografía en una columna de gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente dieron lugar a 12,6 g (92%) del éster (R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico, que cristalizó lentamente al reposar, hasta formar un sólido de color canela (p.f. 60-62ºC).
Análisis elemental de: C_{19}H_{19}NO_{7}S
Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Encontrado: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44
\newpage
Intermediario 6
4-metilbencenosuIfonato de {7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (R)-[8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4 benzodioxin-2-il]metilo en 700 ml de benceno se le añadieron 1,03 g de bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El catalizador se eliminó después por filtración y el filtrado se concentró en vacío hasta obtener un aceite de color marrón. La cromatografía en columna en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente proporcionó 7,2 g del compuesto del título en forma de mezcla de isómeros E y Z. Una muestra de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8[(E)-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-2-il}metilo se obtuvo en forma de sólido de color amarillo (p.f. 105-106ºC) por evaporación de una fracción que contenía el isómero E puro.
Análisis elemental de: C_{19}H_{19}NO_{7}S
Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Encontrado: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39
Intermediario 7
4-metilbencenosulfonato de (8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo
Se trató 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo (10,5 g, 25,9 mmol), disuelto en 400 ml de cloruro de metileno, con exceso de ozono a -78ºC. Después se añadió diisopropiletilamina (11,5 ml, 66,0 mmol), gota a gota, durante 30 minutos y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó después hasta 600 ml con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 ml de HCl 2 N (acuoso), dos veces con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 200 ml de salmuera saturada. La solución se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un aceite crudo de color marrón, que se cromatografió en una columna de gel de sílice con hexano al 10% /cloruro de metileno, para dar lugar a 7,52 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,6 \delta (1 H); doblete 7,4 \delta (2 H); doblete 7,0 \delta (1 H); multiplete 4,4-4,6 \delta (2 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); singlete 2,4 \delta
(3 H).
Intermediario 8
Ácido 6-nitro-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)carboxílico
El reactivo de oxidación se preparó disolviendo 7,0 g (70 mmol) de trióxido de cromo en 10 ml de agua en un vaso de precipitado de 50 ml. El vaso de precipitado se sumergió en un baño de hielo y se añadieron 6,1 ml (110 mmol) de ácido sulfúrico concentrado, seguido por otros 20 ml de agua. El oxidante se añadió gota a gota a una solución de 4-metil-bencenosulfonato de (2R)-(8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo (12,4 g, 30,6 mmol) disuelta en 100 ml de acetona y enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de completar la adición. A continuación se añadió bisulfito de sodio en pequeñas porciones hasta que desapareció el color marrón. La mezcla se diluyó hasta 500 ml con agua y se extrajo dos veces con porciones de 300 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 300 ml de agua y con 300 ml de salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, para obtener 13,4 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite viscoso de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2 dobletes superpuestos 7,8 \delta (3 H); doblete 7,4 \delta (2 H); doblete 7,0 \delta (1 H); multiplete 4,55 \delta (1 H); doblete 4,45 \delta (1 H); multiplete 4,25 \delta (3 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Intermediario 9
Éster 8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico
A 7,0 g (17 mmol) de ácido (S)-6-nitro-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)carboxílico en 250 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 9,4 g (34 mmol) de difenilfosforil-azida y 5,2 g (40 mmol) de diisopropiletilamina, y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La reacción se diluyó hasta 600 ml con acetato de etilo y se lavó con porciones de 300 ml de HCl 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La mezcla se secó después con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 4,1 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (p.f. 155ºC).
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Análisis elemental de: C_{16}H_{16}N_{2}O_{7}S
Calculado: C, 50,52; H, 4,24; N, 7,36
Encontrado: C, 50,27; H, 3,99; N, 7,23
Intermediario 10
4-metilbencenosulfonato de [7,8-diamino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo
Se disolvió el éster (2R)-8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (4,1 g, 11 mmol) en 200 ml de metanol al que se habían añadido 0,50 g de paladio al 10% en carbono. Después se añadió HCl isopropanólico 4 N (10 ml) y la mezcla se sometió a tratamiento con 60 psi de hidrógeno en un aparato Parr durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró en vacío, para dar lugar a 4,6 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color rosado, diclorhidrato, (p.f. 178-180ºC).
Análisis elemental de: C_{16}H_{18}N_{2}O_{5}S \cdot 2 HCl
Calculado: C, 45,40; H, 4,76; N, 6,62
Encontrado: C, 45,06; H, 4,63; N, 6,47
Intermediario 11
4-metilbencenosuIfonato de (2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)metilo
Una solución de 3,1 g (7,3 mmol) de diclorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 50 ml de ácido trifluoroacético se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se diluyó hasta 400 ml con cloruro de metileno, se lavó con 400 ml de agua y con 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta obtener una espuma cruda en vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 3,3 g del enantiómero
(R) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 114-116ºC, que retiene un equivalente de cloroformo.
Análisis elemental de: C_{18}H_{15}F_{3}N_{2}O_{5}S \cdot CHCl_{3}
Calculado: C, 41,66; H, 2,94; N, 5,11
Encontrado: C, 41,74; H, 2,76; N, 5,11
Ejemplo 1 8-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,50 g (1,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,0 g (4,6 mmol) de 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 5,0 ml de DMSO se calentó a 85ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 250 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente, y las fracciones del producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,45 g del compuesto deseado en forma de base libre. La recristalización en etanol añadiendo 0,11 g de ácido fumárico proporcionó 0,25 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido amarillo, hemifumarato, p.f. 236-238ºC.
Análisis elemental de: C_{24}H_{20}F_{4}N_{4}O_{2}\cdot 0,5 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 58,87; H, 4,18; N, 10,56
Encontrado: C, 58,64; H, 4,19; N, 10,17
Ejemplo 2 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,50 g (1,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 8,0 ml
de DMSO se calentó a 85ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente, y las fracciones del producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,40 g del compuesto deseado en forma de base libre. La recristalización en etanol añadiendo 0,12 g de ácido fumárico proporcionó 0,24 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, fumarato, p.f. 231-233ºC.
Análisis elemental de: C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 58,95; H, 4,42; N, 9,82
Encontrado: C, 58,61; H, 4,40; N, 9,81
Ejemplo 3 8-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,50 g (1,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 0,90 g (4,2 mmol) de 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 8,0 ml de DMSO se calentó a 85ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente y se recristalizó en etanol añadiendo 0,10 g de ácido fumárico, para dar lugar a 0,16 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido amarillo, hemifumarato, hidrato, p.f. 215-220ºC.
Análisis elemental de: C_{24}H_{20}F_{4}N_{4}O_{2}\cdot 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot H_{2}O
Calculado: C, 56,94; H, 4,41; N, 10,21
Encontrado: C, 57,02; H, 4,48; N, 10,21
Intermediario 12
Cloruro de (2-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)metilo
Una solución de 2,3 g (5,4 mmol) de diclorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 50 ml de ácido acético se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en 400 ml de acetato de etilo, se lavó con 300 ml de agua y con 300 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta obtener una espuma cruda en vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 2% en cloroformo, y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 1,1 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. EM (+APCI) m/z 239 (M+H)+.
Ejemplo 4 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,50 g (2,1 mmol) de cloruro de [(8R)-2-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10,0 ml de DMSO se calentó a 100-110ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 500 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente, y las fracciones del producto se concentraron en vacío, para dar lugar al compuesto deseado en forma de base libre. La recristalización en etanol añadiendo 0,12 g de ácido fumárico proporcionó 0,11 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido amarillo, fumarato, un cuarto hidrato, p.f. 219-222ºC.
Análisis elemental de: C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O
Calculado: C, 64,54; H, 5,51; N, 10,75
Encontrado: C, 64,28; H, 5,36; N, 10,64
Intermediario 13
Éster 8-metilamino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico
A 2,2 g (5,8 mmol) del éster (2R)-8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico en 100 ml de cloruro de metileno se le añadieron 1,3 g (10 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, seguido por 2,1 g (10 mmol) de anhídrido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se lavó con porciones de 100 ml de HCl 2 N (acuoso) y agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de gel de sílice, utilizando más cloruro de metileno para eluir completamente el producto, y se concentró en vacío hasta obtener 2,6 g (5,4 mmol) de la trifluoroacetamida, que se disolvió en 50 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 1,2 g (6,5 mmol) de tosilato de metilo y 3,0 g (22 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a 50-60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Una vez enfriada la mezcla, se diluyó hasta 300 ml con acetato de etilo y se lavó con 300 ml de agua. La fase acuosa volvió a extraerse con 200 ml de acetato de etilo y los productos orgánicos combinados se lavaron con porciones de 250 ml de agua y salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en 300 ml de metanol y se añadieron 5,0 g (36 mmol) de carbonato de potasio. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se filtró y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 0,80 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo, p.f. 149-151ºC.
Análisis elemental de: C_{17}H_{18}N_{2}O_{7}S
Calculado: C, 51,77; H, 4,60; N, 7,10
Encontrado: C, 51,35; H, 4,40; N, 6,95
Intermediario 14
4-metilbencenosulfonato de (1,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)metilo
A una mezcla de 0,80 g (2,0 mmol) de éster (2R)-8-metilamino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico y 250 mg de paladio al 10% en carbono en 200 ml de metanol en un aparato de hidrogenación de Parr de 500 ml se le añadieron 2,0 ml de HCl isopropanólico 4 N. La mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 15 horas. Después se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de ácido acético, y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Una vez enfriada la reacción, el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con 300 ml de cloruro de metileno. La solución se lavó con porciones de 300 ml de agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 0-2% en cloruro de metileno, para dar lugar a 0,69 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo, contaminado con el compuesto en el que el tosilato había sido sustituido con cloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,75 \delta (2 H); doblete 7,26 \delta (2 H); doblete 7,10 \delta (1 H); doblete 6,68 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); multiplete 4,25 \delta (3 H); multiplete 4,05 \delta (1 H); singlete 3,05 \delta (3 H); singlete 2,5 \delta (3 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Ejemplo 5 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-1,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,69 g (1,8 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-1,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10,0 ml de DMSO se calentó a 90-100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 500 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 0-3% en cloroformo como eluyente, y las fracciones del producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,090 g del compuesto deseado en forma de base libre. La recristalización en etanol añadiendo 0,025 g de ácido fumárico proporcionó el enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo, p.f. 186-188ºC.
Análisis elemental de: C_{25}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O
Calculado: C, 65,10; H, 5,75; N, 10,47
Encontrado: C, 64,97; H, 5,71; N, 10,33
\newpage
Intermediario 15
4-metilbencenosulfonato de (2-etil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)metilo
El éster (2R)-8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1,0 g, 2,6 mmol) se disolvió en 100 ml de metanol al que se habían añadido 0,25 g de paladio al 10% en carbono. A continuación se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,0 g, 5,2 mmol) y la mezcla se sometió a tratamiento con 60 psi de hidrógeno en un aparato Parr durante 15 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. Se añadió ácido propiónico (50 ml) y la solución se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en 300 ml de cloruro de metileno, se lavó con 200 ml, de cada uno de, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío, para dar lugar a 0,84 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma espuma blanca. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,3 \delta (2 H); doblete 7,0 \delta (1 H); doblete 6,75 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); multiplete 4,25 \delta (3 H); multiplete 4,05 \delta (1 H); cuarteto 2,9 \delta (2 H); singlete 2,45 \delta (3 H); triplete 1,4 \delta
(3 H).
Ejemplo 6 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-etil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,84 g (2,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-etil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,5 g (7,60 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10,0 ml de DMSO se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 500 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 0-3% en cloroformo como eluyente, y las fracciones del producto se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,53 g del compuesto deseado en forma de base libre. La recristalización en etanol añadiendo un equivalente de ácido fumárico proporcionó 0,46 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, fumarato, p.f. 231-232ºC.
Análisis elemental de: C_{25}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 65,65; H, 5,70; N, 10,56
Encontrado: C, 65,61; H, 5,73; N, 10,36
Ejemplo 7 8-[4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Una mezcla de 1,0 g (2,4 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,8 g (8,4 mmol) de 7-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 15 ml de DMSO se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente, y se recristalizó en etanol añadiendo 0,20 g de ácido fumárico, para dar lugar a 0,64 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido blanco fumarato, p.f. 239-240ºC.
Análisis elemental de: C_{24}H_{20}F_{4}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 57,15; H, 4,11; N, 9,52
Encontrado: C, 57,10; H, 4,05; N, 9,39
Intermediario 16
4-metilbencenosulfonato de (2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)metilo
Una solución de 1,0 g (2,4 mmol) de diclorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 30 ml de ácido pentafluoropropiónico se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se diluyó hasta 400 ml con cloruro de metileno, se lavó con 400 ml de agua y con 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta obtener una espuma cruda en vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo, y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,90 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,75 \delta (2 H);
doblete 7,3 \delta (2 H); doblete 7,15 \delta (1 H); doblete 6,9 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); doblete de dobletes 4,25 \delta (1 H); multiplete 4,2 \delta (2 H); doblete de dobletes 4,1 \delta (1 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Ejemplo 8 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclo- penta[a]naftaleno
Una mezcla de 0,90 g (1,9 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1,6 g (8,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 20 ml de DMSO se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 ml con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente, y las fracciones del producto se concentraron en vacío y se recristalizaron en etanol añadiendo 0,20 g de ácido fumárico, para dar lugar a 0,39 g de el enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido blanco fumarato, p.f. 238-239ºC.
Análisis elemental de: C_{25}H_{21}F_{5}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 56,13; H, 4,06; N, 9,03
Encontrado: C, 56,10; H, 4,04; N, 8,92

Claims (24)

1. Compuesto de fórmula I
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7 
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en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
la línea de puntos representa un enlace doble opcional;
Z es CR^{8} o N; y
n es un número entero 0, 1 o 2;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno.
4. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene uno a seis átomos de carbono.
5. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, o alquilo inferior.
6. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, y alcoxi de uno a seis átomos de carbono.
7. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, ciano y halógeno.
8. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y halógeno.
9. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{6} es hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior.
11. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 10, en el que n es 0 ó 1.
12. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 10, en el que n es 0.
13. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 12, en el que está presente el enlace doble opcional.
14. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 13, en el que Z es CR^{8}, R^{8} es hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene uno a seis átomos de carbono; R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es un número entero 0 ó 1.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono, R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, o alquilo de uno a seis átomos de carbono, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo y ciano, R^{6} y R^{7} son hidrógeno, n es 0, y la línea de puntos representa un enlace doble.
17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, o alquilo inferior, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y halógeno, R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior, n es 0, y el está presente enlace doble opcional.
18. Compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 17, en el que el compuesto es el isómero S.
19. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
8-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]
naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-1,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-etil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
20. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar a un individuo afectado de un trastorno seleccionado a partir del grupo formado por depresión, ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno por déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y trastornos sexuales.
22. Utilización según la reivindicación 21, en la que el individuo es un ser humano.
23. Utilización según la reivindicación 21, en la que el trastorno es depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada o fobia social.
\newpage
24. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
8
el que R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):
9
en el que la línea de puntos, Z, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I);
o
(b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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