ES2292784T3

ES2292784T3 - Tienopirimidindionas y su uso en la modulacion de la enfermedad autoinmunitaria.

Info

Publication number: ES2292784T3
Application number: ES02749055T
Authority: ES
Inventors: Rachel Heulwen Reynolds; Anthony Howard Ingall; Rukhsana Tasneem Rasul; Simon David Guile; Martin Edward Cooper
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-07-28
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2022-07-24
Also published as: IL159785A0; NO328713B1; PL211351B1; HUP0402336A3; AU2002319469B2; CA2453274A1; HUP0402336A2; WO2003011868A1; AU2002319469B8; AR038000A1; US20040254198A1; US20080207642A1; RU2294937C9; BR0211262A; EP1414825B1; EP1414825B9; MY138145A; NZ530495A; RU2004102392A; GB0118479D0

Abstract

Un compuesto de fórmula (1) en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente un alquilo C1-6, alquenilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; R3 es isoxazolidin-2-ilcarbonilo o tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; Q es -CO- o -C(R4)(R5)- (en el que R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi); Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcanoilo C2-4, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R6)R7 y -(CH2)pN(R8)R9, hidroxi, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, carbamoilo, alquil C1-4-carbamoilo, di(alquil C1-4)carbamoilo, carboxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; p es 1 a 4; R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable o un profármaco del mismo.

Description

Tienopirimidindionas y su uso en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria.

La presente invención se refiere a tieno[2,3-d]-pirimidindionas, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en terapia. En particular, a su uso en la modulación de enfermedades autoinmunitarias.

Las células T desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria; sin embargo, en la enfermedad autoinmunitaria, las células T son activadas inadecuadamente contra tejidos particulares, y proliferan, por ejemplo causando la inflamación asociada con artritis reumatoide. La inhibición de la proliferación de células T es beneficiosa en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria. La presente invención se refiere a compuestos que son beneficiosos en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria.

Se sabe que los compuestos de los documentos WO 2000/12514 y W02001/038489 son útiles para modular la respuesta inmunitaria. Estas Solicitudes abarcan compuestos que tienen un enlace amídico -C-N- en la posición 5 del sistema anular de tienopirimidina. Estos compuestos existen como rotámeros de interconversión lenta, debido a la combinación de rotaciones lentas alrededor del enlace C-N amídico, y alrededor del enlace desde el carbonilo amídico al núcleo de tienopirimidina; la velocidad de interconversión es tal que los isómeros se pueden separar mediante HPLC. Esta rotación impedida presenta problemas significativos para el desarrollo de un compuesto farmacéutico: tiempos de equilibrio prolongados implican que es de esperar que surjan diferentes mezclas rotámeras iniciales si varían las condiciones de la etapa final de la síntesis, llevando a problemas en el ensayo de la pureza y a la hora de reproducir la forma sólida a partir del fármaco bruto. Más aún, cabe esperar que las formas rotámeras que tienen tiempos de vida comparables con las vidas medias biológicas sean manejadas por procesos metabólicos de diferentes formas, dando origen potencialmente a metabolitos estructuralmente no similares, cuya actividad biológica y seguridad de todos ellos se debe estudiar y documentar completamente. Se ha encontrado ahora una clase de compuestos que incorporan un grupo -C-N- amídico en la posición 5 del sistema anular de tienopirimidina, tienen una potencia interesante, y además no tienen los problemas asociados con los compuestos que existen como rotámeros separados en condiciones ambientales.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1)

1

en la que:

\quad: R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6}; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno;

\quad: R^{3} es isoxazolidin-2-ilcarbonilo o tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

\quad: Q es -CO- o -C(R^{4})(R^{5})- (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi);

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p} N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

\quad: p es 1 a 4;

\quad: R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;

\quad: R^{8} y R^{9} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable o un profármaco del mismo.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1) como se define aquí anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Dentro de la presente invención se debe de entender que un compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las formas tautómeras posibles. Se debe de entender que la invención abarca cualquier forma tautómera, y no se debe de limitar simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las formas tautómeras posibles, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las formas tautómeras posibles de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas que han sido posible mostrar gráficamente en este documento.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, que dan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. Además, cuando los compuestos de la fórmula (1) son lo suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Las sales que se prefieren incluyen una sal de adición de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio.

En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:

a): Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b): A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);

c): H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d): H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y

e): N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).

Los ejemplos de tales profármacos se pueden usar para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la Fórmula 1. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el alcohol progenitor. La expresión incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.

Se debe de entender también que ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe de entender que la invención abarca todas estas formas solvatadas, las cuales son útiles en terapia, en particular para los fines terapéuticos particulares mencionados aquí después.

En la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o un resto alquilo, alquenilo o alquinilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ar puede estar enlazado al grupo -C(R^{4})(R^{5})- mediante un carbono anular o un nitrógeno anular, siempre y cuando esto no lleve a la cuaternización.

Se apreciará que, en un grupo -C(R^{4})(R^{5})Ar, R^{5} puede representar un grupo hidroxi sólo cuando Ar esté enlazado a -C(R^{4})(R^{5}) a través de un átomo de carbono y no un heteroátomo. Además, debe entenderse que, en -C(O)Ar, Ar está enlazado a través de un átomo de carbono, y no un heteroátomo, al resto-C(O). Un hidroxialquilo puede contener más de un grupo hidroxi, pero se prefiere un solo grupo hidroxi.

Para evitar dudas, cuando Ar está sustituido con un grupo oxo o tioxo, se pretende que Ar incluya las versiones dihidro de sistemas anulares aromáticos. Por ejemplo, abarca tiazolilo y 2,3-dihidrotiazolilo (cuando el último está sustituido con un grupo oxo o tioxo). De forma similar, Ar abarca, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, 2,3-dihidropirazinilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo (cuando estos están sustituidos con un grupo oxo o tioxo).

Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi) (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), haloalquilo (por ejemplo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, 2-fluoroetilo, 2-fluoropropilo o 3-fluoropropilo), dihaloalquilo (por ejemplo, difluorometilo, diclorometilo, clorofluorometilo, dibromometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,3-difluoropropilo), trihaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoropropilo o 2,2,3-trifluoropropilo), alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo o 3-metoxipropilo), alquiltio C_{1-4} (por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio o n-butiltio), alcoxicarbonilo C_{1-4} (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o n-butoxicarbonilo), alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo, acetilo o propionilo), oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} (por ejemplo, amino, N-metilamino, N-etilamino, di-N,N-metilamino o N-etil-N-metilamino), -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9} [por ejemplo, -CH_{2}N(R^{8})R^{9}, -CH_{2}CH_{2}N(R^{8})R^{9} o CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{8})R^{9}], hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-4} (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo), alquilsulfinilo C_{1-4} (metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo), carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y propilcarbamoilo), dialquil C_{1-4}-carbamoilo (por ejemplo, di-N,N-metilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo o di-N,N-etilcarbamoilo), carboxi y/o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, fenilo, pirimidilo, tienilo y furanilo).

El sistema anular aromático puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), ejemplos de los cuales incluyen fenilo, naftilo, quinolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirrolo[2,3-b]-piridilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, tiazolo[5,4-b]piridilo y benzotriazolilo.

Más adelante se definen valores adicionales de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, p, Q y Ar, y sustituyentes en Ar. Estos valores se pueden usar, cuando sea adecuado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o más adelante.

En un aspecto, Ar es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros.

En otro aspecto, Ar es un anillo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros.

En otro aspecto, Ar es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros.

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 en la que Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, que contiene hasta 4 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siempre y cuando haya por lo menos un nitrógeno anular, estando el anillo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Se ha encontrado que estos compuestos son ventajosos.

En otro aspecto, Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares y opcionalmente un átomo de azufre u oxígeno anular, o que contiene 3 átomos de nitrógeno anulares, estando el anillo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.

En otro aspecto, Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares y opcionalmente un átomo de azufre anular, estando el anillo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.

En otro aspecto, Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, que contiene dos átomos de nitrógeno anulares, estando el anillo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.

En aún otro aspecto, Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]-piridilo, 2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidropirazinilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

En aún otro aspecto, Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidropirazinilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo.

En aún otro aspecto, Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidropirazinilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo.

Más particularmente, Ar se selecciona de imidazolilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, tiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo.

En aún otro aspecto, Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo y 2,3-dihidropirazinilo.

En aún otro aspecto, Ar se selecciona de quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, imidazo [1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo.

En otro aspecto adicional, cuando el sustituyente en Ar es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, este sustituyente en Ar contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un aspecto, se selecciona de furanilo, tienilo, fenilo y pirimidinilo. En otro aspecto, se selecciona de pirimidilo y fenilo. En aún otro aspecto, es fenilo.

Ejemplos del tipo de anillo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos incluyen pirrolidino, piperidino, morfolino, pierazino, azepano, 1,4-oxepano y 1,4-diazepano. En otro aspecto, el anillo se selecciona de pirrolidino, piperidino o morfolino.

Ejemplos del tipo de anillo formado por R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos incluyen pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, azepano, 1,4-oxepano y 1,4-diazepano. En otro aspecto, el anillo se selecciona de pirrolidino, piperidino o morflino.

R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-5} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, n-pentilo o n-hexilo), alquenilo C_{3-6}, tal como alquenilo C_{3-4} (por ejemplo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo o 1-hexenilo), cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3} (ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo, 2-(ciclobutil)etilo o 2-(ciclopentil)etilo) o cicloalquilo C_{3-6}, tal como cicloalquilo C_{5-6} (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, trifluorometilo 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-cloropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo).

En otro aspecto, R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-5} o cicloalquil C_{3-6}-metilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno.

En otro aspecto adicional, R^{1} es etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-cloropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo.

En aún otro aspecto, R^{1} es etilo, n-propilo, isopropilo, o 2-metilpropilo.

En aún otro aspecto, R^{1} es 2-metilpropilo.

En un aspecto, R^{2} es metilo o trifluorometilo.

En aún otro aspecto, R^{2} es metilo.

En aún otro aspecto, R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo, tetrahidroisoxazin-2-ilo o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo.

En aún otro aspecto, R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo.

En aún otro aspecto, R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo.

En aún otro aspecto, R^{3} es 4-hidroxiisoxazolidin-2-ilo.

En aún otro aspecto, R^{3} es 4S-hidroxiisoxazolidin-2-ilo.

En otro aspecto, R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o metilo.

En aún otro aspecto, Q es -CO- o -CH_{2}-.

En un aspecto, Q es -CO-.

En otro aspecto, Q es -CH_{2}-.

En otro aspecto, Ar está no sustituido, o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes.

En otro aspecto más, Ar está no sustituido, o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.

En aún otro aspecto, los sustituyentes para Ar incluyen alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, trihaloalquilo, alquiltio C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, ciano, y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9} (en el que p es 1 ó 2), hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-4}, carbamoilo, alquilcarbamoilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

En un aspecto particular, los sustituyentes para Ar se seleccionan de alquilo C_{1-4}, halógeno, alcanoilo C_{2-4}, trifluorometilo, oxo, tioxo, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, y alquiltio C_{1-4}.

En aún un aspecto, los sustituyentes para Ar incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, 1-metiletilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, hidroximetilo, acetilo, metiltio, amino, metilamino, furanilo, tienilo, pirimidilo, fenilo, ciano, tioxo y oxo.

En aún un aspecto, los sustituyentes para Ar incluyen metilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, 1-metiletilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, metiltio, amino, metilamino, fenilo, pirimidilo, ciano, tioxo y oxo.

Aún otros sustituyentes particulares para Ar se seleccionan de metilo, etilo, propilo, terc-butilo, 1-metiletilo, cloro, fluoro, bromo, hidroximetilo, acetilo, metiltio, amino, metilamino, tioxo y oxo.

Aún otros sustituyentes particulares para Ar se seleccionan de metilo, etilo, propilo, terc-butilo, fluoro, cloro, oxo, tioxo, hidroximetilo, amino, metilamino, y metiltio.

Aún otros sustituyentes particulares para Ar se seleccionan de metilo, propilo, terc-butilo, 1-metiletilo, cloro, fluoro, metiltio, amino, metilamino, tioxo y oxo.

Los valores particulares para Ar incluyen 4,5-dicloro-2-metilimidazol-1-ilo, 4,5-dicloro-2-hidroxi-metilimidazol-1-ilo, 2,4,5-tricloro-2-metilimidazol-1-ilo, 4,5-dicloroimidazol-2-ilo, 2-bromo-4,5-dicloroimidazol-2-ilo, 2-metiltio-imidazol-1-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 3-terc-butil-5-metilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-1-ilo, 5-metil-3-fenilpirazol-4-ilo, 5-metil-3-(trifluorometil)-pirazol-4-ilo, 5-metil-3-(prop-2-il)pirazol-4-ilo, 3,5-metil-1-fenilpirazol-4-ilo, 5-dicloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo, 4-cloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,4-dimetil-1-(prop-2-il)pirrol-3-ilo, 2-trifluorofenilo, 2,3-dihidro-6-metil-3-oxopirazinilo, quinol-4-ilo, quinol-5-ilo, 6-fluoroquinol-4-ilo, 8-fluoroquinol-4-ilo, 2-metilquinol-4-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 7-metilindol-3-ilo, 5-cianoindol-1-ilo, 2-metilbencimidazol-1-ilo, 2-etilbencimidazol-1-ilo, 2-propilbencimidazol-1-ilo, 2-metiltiobencimidazol-1-ilo, 2-hidroximetilbencimidazol-1-ilo, 2-metilaminobencimidazol-1-ilo, 2-aminobencimidazol-1-ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]pirid-3-ilo, 2-(metiltio)-imidazo[4,5-b]pirid-1-ilo, 2-(metiltio)-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo, 2-tioxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-1-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo, 5,6-difluoro-2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo y 2-oxo-1,3-tiazolo[5,4-b]piridin-3-ilo.

Valores particulares adicionales para Ar incluyen 4,5-dicloro-2-metilimidazol-1-ilo, 2,4,5-tricloro-2-metilimidazol-1-ilo, 4,5-dicloroimidazol-2-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 3-terc-butil-5-metilpirazol-4-ilo, 5-dicloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo, 4-cloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo, quinol-4-ilo, quinol-5-ilo, 6-fluoroquinol-4-ilo, 8-fluoroquinol-4-ilo, 2-metilquinol-4-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 7-metilindol-3-ilo, 5-cianoindol-1-ilo, 2-metilbencimidazol-1-ilo, 2-etilbencimidazol-1-ilo, 3-propilbencimidazol-1-ilo, 2-metiltiobencimidazol-1-ilo, 2-hidroximetilbencimidazol-1-ilo, 2-metilaminobencimidazol-1-ilo, 2-aminobencimidazol-1-ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo, 2-tioxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-1-ilo, 6-metil-3-oxo-2,3-dihidropirazin-2-ilo y 2-oxo-1,3-tiazolo[5,4-b]piridin-3-ilo.

En un aspecto, R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} (por ejemplo, formilo, acetilo o propionilo) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o n-butilo), o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros.

En aún otro aspecto, R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

En un aspecto, R^{8} y R^{9} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} (por ejemplo, formilo, acetilo o propionilo) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o n-butilo), o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros.

En aún otro aspecto, R^{8} y R^{9} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

Una clase particular de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquil C_{3-6}-metilo;

\quad: R^{2} es alquilo C_{1-5};

\quad: R^{3} es isoxazolidin-2-ilcarbonilo o tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}- (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi);

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y -CH_{2}NR^{8}R^{9}, y

\quad: R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;

\quad: R^{8} y R^{9} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquil C_{3-6}-metilo;

\quad: R^{2} es alquilo C_{1-5};

\quad: R^{3} es hidroxiisoxazin-2-ilcarbonilo, tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que al menos haya 1 nitrógeno anular, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, y un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-cloropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo;

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo, tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo, o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo, tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CH_{2}-;

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que al menos haya 1 nitrógeno anular, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, trihaloalquilo, alquiltio C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, ciano, y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9} (en el que p es 1 ó 2), hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di-(alquil C_{1-4})-carbamoilo, carboxi, y un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es 4-hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo o tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CH_{2}-;

\quad: Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidropirazinilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, 1-metiletilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, hidroximetilo, acetilo, metiltio, amino, metilamino, furanilo, tienilo, pirimidilo, fenilo, ciano, tioxo y oxo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (1)

2

en la que:

\quad: R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-5}-alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6}; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno;

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi;

\quad: p es 1 a 4;

\vskip1.000000\baselineskip

Una clase particular de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquil C_{3-6}-metilo;

\quad: R^{2} es alquilo C_{1-5};

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y -CH_{2}NR^{8}R^{9};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquil C_{3-6}-metilo;

\quad: R^{2} es alquilo C_{1-5};

\quad: R^{3} es hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

\quad: Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y -CH_{2}NR^{8}R^{9};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquil C_{3-6}-metilo;

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo o hidroxitetrahidroisoxazin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

\global\parskip0.900000\baselineskip

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase particular de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

\quad: Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-1,2,3-benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo y 1,3-tiazolo[5,4-b]piridinilo, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y -CH_{2}NR^{8}R^{9};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra clase de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

\quad: R^{1} es n-propilo, 1-metiletilo o 2-metilpropilo;

\quad: R^{2} es metilo;

\quad: R^{3} es 4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonilo;

\quad: Q es -CO- o -CH_{2}-;

\quad: Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-1,2,3-benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo y 1,3-tiazolo[5,4-b]piridinilo, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, terc-butilo, cloro, fluoro, tioxo, hidroximetilo, metiltio, amino, metilamino y oxo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Compuestos particulares de la presente invención incluyen:

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(R)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(4-quinolinilcarbonil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[4,5-dicloro-2-oxo-3(2H)-tiazolilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-1-isobutil-3-metil-6-[1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(R)-6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-5-[4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(2,4,5-tricloro-1H-imidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[2-tioxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[4-cloro-2-oxo-3(2H)-tiazolilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-oxo[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-1-(2H)-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-1-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo;

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(R)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;

(S)-6-[3,5-dietil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[3-(1,1-dimetiletil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[2-metil-4-quinolinilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[6-fluoro-4-quinolinilmetil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[8-fluoro-4-quinolinilmetil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(5-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

\global\parskip1.000000\baselineskip

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(R)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)-metil]tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-pirazin-2-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazotidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[4,5-dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isopropil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-6-[3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-propil-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-oxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[5-ciano-1H-indol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-6-[1-isopropil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-3-metil-6-[5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-(triHuorometil)-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-6-[3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-[3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-[3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[(2-oxotiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H, 3H)-diona;

6-[2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-[5,6-difluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

3-metil-6-[2-metilindol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-5-(tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-[2-bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(trifluorometil)fenilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona; and

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Síntesis de compuestos de la fórmula 1

Los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar mediante un número de procedimientos como los descritos generalmente aquí abajo, y muy específicamente en los Ejemplos aquí más adelante. Los procedimientos para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula (1) se proporcionan como una característica más de la invención, y son como se describen en lo sucesivo. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no limitantes anexos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a aquellos ilustrados, los cuales están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.

De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula (1) se puede formar desprotegiendo un compuesto de la fórmula (1), en el que se protege al menos 1 grupo funcional. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxi se pueden proteger durante la secuencia de reacción usada para preparar un compuesto de la fórmula (1).

Los grupos protectores se pueden escoger en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico capacitado, según sea adecuado para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir mediante métodos convencionales.

Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente, como el descrito en la bibliografía o conocido por el químico capacitado, según sea adecuado para la eliminación del grupo protector en cuestión, escogiéndose estos métodos para llevar a cabo la eliminación del grupo protector con una alteración mínima de los grupos en cualquier otro lugar en la molécula.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo arilmetilo (especialmente bencilo), un grupo trialquil (C1-4)sililo (especialmente trimetilsililo o terc-butildimetilsililo), un grupo arildialquil (C1-4)sililo (especialmente dimetilfenilsililo), un grupo diarilalquil (C1-4)sililo (especialmente terc-butildifenilsililo), un grupo alquilo (C1-4) (especialmente metilo), un grupo alquenilo (C2-4) (especialmente alilo), un grupo alcoxi (C1-4)metilo (especialmente metoximetilo), o un grupo tetrahidropiranilo (especialmente tetrahidropiran-2-ilo). Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón. Como alternativa, un grupo trialquilsililo o un grupo arildialquilsililo, tal como un grupo terc-butildimetilsililo o dimetilfenilsililo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético, o con un fluoruro de amonio o de metal alcalino, tal como fluoruro de sodio, o, particularmente, fluoruro de tetrabutilamonio. Como alternativa, un grupo alquilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un alquil (C1-4)sulfuro de metal alcalino, tal como tioetóxido de sodio, o, por ejemplo, mediante tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino, tal como difenilfosfuro de litio, o, por ejemplo, mediante tratamiento con un trihaluro de boro o de aluminio, tal como tribromuro de boro. Como alternativa, un grupo alcoxi (C1-4)metilo o un grupo tetrahidropiranilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o trifluoroacético.

Como alternativa, un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo (C2-4) (especialmente acetilo) o un grupo aroilo (especialmente benzoilo). Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino, imino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo (C2-4) (especialmente acetilo), un grupo alcoxi (C1-4)carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), un grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benciloxicarbonilo), o un grupo aroilo (esencialmente benzoilo). Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo, alcoxicarbonilo o aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetixocarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

La protección y desprotección de grupos funcionales se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Un compuesto de la fórmula (1), o un compuesto de la fórmula (1) en el que al menos 1 grupo funcional está protegido, se puede preparar usando uno de los siguientes procedimientos:

a): haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (10):

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

: con isoxazolidina o tetrahidroisoxazina (estando cada una opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi);

b): cuando Q es metileno, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (11):

4

: con un compuesto de la fórmula Ar;

c): cuando Q es metileno, reducir un compuesto de la fórmula (12):

5

d): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11) o (13) para formar Ar mediante síntesis primaria de anillo:

6

e): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14) con R^{1}-L^{2}:

7

: en la que L y L^{2} son grupos salientes, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y Ar son como se definen aquí anteriormente, y, opcionalmente después de a), b), c) o d), convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1), y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

La reacción entre un compuesto de la fórmula (10) e isoxazolidina o tetrahidroisoxazina (opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi) se lleva a cabo de manera conveniente en condiciones de reacción de formación de enlaces de amida. Por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida. Opcionalmente se puede usar una base, particularmente una base orgánica tal como trietilamina. Los disolventes adecuados son normalmente disolventes apróticos, por ejemplo dimetilformamida, o disolventes clorados, por ejemplo diclorometano o triclorometano. Además, puede estar presente un compuesto que catalice este tipo de reacción de formación de enlaces de amida, tal como 1-hidroxibenzotriazol. La temperatura está normalmente en el intervalo de alrdedor de -30ºC hasta alrededor de 60ºC, particularmente a o cerca de la temperatura ambiente.

La reacción entre un compuesto de la fórmula (11) y Ar normalmente se lleva a cabo en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio. Los grupos salientes adecuados incluyen halo, en particular bromo. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, particularmente a o alrededor de la temperatura ambiente. En algunas circunstancias, por ejemplo cuando Ar contiene átomos de nitrógeno anulares, los cuales no tienen que ser desprotonados, se puede usar una base más suave, tal como bicarbonato de sodio. Esta reacción se usa convenientemente para preparar compuestos en los cuales Ar está enlazado a través de un átomo de nitrógeno anular. Sin embargo, es posible usar este procedimiento para preparar un compuesto en el cual Ar esté enlazado por medio de un átomo de carbono anular. Esto se puede lograr mediante el uso de una base fuerte y una sal de zinc, tal como cloruro de zinc, y opcionalmente yoduro de sodio como catalizador.

Un compuesto de la fórmula (12) se puede reducir al compuesto metilénico correspondiente usando condiciones de reducción estándares para grupos hidroxi, conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede protonar con un ácido, tal como un ácido trifluoroacético, y reducir con un trialquilsilano. Como alternativa, el grupo hidroxi se puede convertir en un grupo saliente más fuerte, tal como mesilato o tosilato, y el compuesto resultante se puede hidrogenar en un disolvente no hidroxílico, preferiblemente tetrahidrofurano, con un catalizador tal como paladio sobre carbón, en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 50ºC, particularmente a la temperatura ambiente, y a una presión de 1 a 5 bares.

El grupo -Q-Ar se forma convenientemente en un compuesto de fórmula (11) o (13) mediante síntesis primaria de anillo. Aquí, se hace referencia a los compendios "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C. Taylor y A. Weissberger (publicado por John Wiley and Sons) y "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R Katritzky y C. W Rees (publicado por Pergamon Press (Elsevier)). Para ejemplos de la preparación de un compuesto de la fórmula (1) en la que Ar es 3,5-dimetilpirazol-4-ilo o 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, véanse los ejemplos 11 y 12 en los ejemplos específicos.

Un compuesto de la fórmula (14) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{2} en presencia de una base suave, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF, en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 170ºC.

Un compuesto de la fórmula (1) se puede preparar a partir de otro compuesto de fórmula (1) mediante modificación química. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), en el que Q es metileno, se puede oxidar a un compuesto de la fórmula (1) en el que Q es carbonilo. Un agente oxidante preferido es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano. En algunas circunstancias, la oxidación se puede llevar a cabo mediante exposición del compuesto metilénico a aire.

Los intermedios de la fórmula (10) se pueden formar a partir de un compuesto de la fórmula (15):

8

en la que R^{20} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, y R^{21} es -CH_{2}L (en el que L es como se define anteriormente) o -CH(OH)Ar.

Un compuesto de fórmula (15), en la que R^{21} es -CH_{2}L, se puede hacer reaccionar con Ar en condiciones similares a las descritas para el procedimiento b) anterior.

Cuando Ar está enlazado por medio de un átomo de carbono anular, un compuesto de la fórmula (15) en la que R^{21} es -CH(OH)Ar se puede reducir usando condiciones similares a las descritas para el procedimiento c) arriba.

Un compuesto de la fórmula (12) ó (15), en la que R^{21} es -CH(OH)Ar, se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (16):

9

(en la que R^{22} es R^{3} o -CO_{2}R^{20}, según sea adecuado) con un compuesto de fórmula Ar-CHO, en presencia de una base fuerte, tal como dialquilamiduro de litio, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio, en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano, e inicialmente a una temperatura baja, tal como -78ºC, y posteriormente dejando que ésta se caliente hasta la temperatura ambiente.

Los intermedios se preparan en general a partir de un compuesto de la fórmula (17):

10

en la que R^{23} es hidrógeno o metilo.

Cuando R^{21} es -CH(OH)Ar, R^{23} es hidrógeno, y el compuesto de fórmula (16) se puede hacer reaccionar con Ar-CHO según se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (15).

Cuando R^{21} es -CH_{2}L, R^{23} es metilo, que se convierte en -CH_{2}L, por ejemplo, mediante halogenación. Cuando L es bromo, el grupo metilo se puede bromar usando un agente bromante estándar, tal como N-bromosuccinimida, en condiciones estándar.

Un compuesto de la fórmula (17), en la que R^{23} es hidrógeno, se puede formar haciendo reaccionar primero un compuesto de fórmula (18):

\vskip1.000000\baselineskip

11

con un bromopiruvato de alquilo, tal como bromopiruvato de etilo, en presencia de una base suave, tal como un carbonato alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente polar, por ejemplo DMF, a una temperatura entre 5ºC y 50ºC, y después, en segundo lugar, tratando el aducto resultante con un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura de entre -20ºC y 50ºC, particularmente entre 0ºC y 25ºC.

Un compuesto de la fórmula (17), en la que R^{23} es metilo, se puede formar haciendo reaccionar primero un compuesto de fórmula (18) con un 3-bromo-2-oxobutanoato de alquilo, tal como 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo, en presencia de una base suave, tal como un carboxilato alcalino, por ejemplo acetato de sodio, en un disolvente polar, tal como DMF, o particularmente agua, a una temperatura entre 5ºC y 50ºC, y después, en segundo lugar, tratando el aducto resultante con un ácido de Lewis, particularmente tetracloruro de titanio, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.

Un compuesto de fórmula (17) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (19):

\vskip1.000000\baselineskip

12

(en la que R^{24} es alquilo de C_{1-4}, por ejemplo etilo) con cianato de acetilo en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura desde 0ºC hasta 50ºC, y luego tratando el producto de esa conversión con una disolución de un alcóxido de metal en el alcanol (por ejemplo, metóxido de sodio en metanol), a una temperatura desde 0ºC hasta 30ºC, en presencia de un compuesto de la fórmula R^{2}-L^{1} (en la que L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo, yoduro).

Un compuesto de fórmula (19) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (20): R^{1}-N=S con un compuesto de Wittig, por ejemplo un compuesto de la fórmula (21):

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

(en la que R' es fenilo o fenilo sustituido, tal como tolilo) en un disolvente inerte, por ejemplo THF, a una temperatura desde 20ºC hasta 80ºC, y tratando in situ el aducto resultante con un compuesto de fórmula (22):

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

a una temperatura de -78ºC a 60ºC.

Un compuesto de fórmula (18) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (23):

15

con un tiol de metal alcalino, tal como tiol sódico, en un disolvente polar, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, en un intervalo de temperaturas de 10 a 50ºC.

Un compuesto de fórmula (23) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (24):

16

con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{2} en condiciones descritas para el procedimiento e) anterior.

Los compuestos de fórmula (1) anteriores se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

Ciertos compuestos de fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (1), y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Estos también forman un aspecto de la presente invención.

Los isómeros se pueden resolver o separar mediante técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, usando técnicas convencionales (por ejemplo, cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) quiral). Como alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden obtener haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente activos adecuados, en condiciones que no provocarán la racemización, o mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral, seguido de la separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice); o se pueden obtener con materiales de partida aquirales y reactivos quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, usando técnicas convencionales.

Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales y seres humanos. Están indicados como fármacos para uso en el tratamiento (profiláctico) de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas, así como de enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo el rechazo de órganos o tejidos transplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Ejemplos de estas patologías son:

(1): (el aparato respiratorio): enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; pulmón fibroide, y neumonía intersticial idiopática;

(2): (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;

(3): (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;

(4): (aparato gastrointestinal) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;

(5): (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary, y púrpura trombocitopénica idiopática;

(6): (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso; y

(7): cáncer.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en la inhibición de la proliferación de células T.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la proliferación de células T.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a menos que hayan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.

Es de esperar que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que hayan sufrido un episodio previo de, o que de otra manera se considere que estén en riesgo creciente de padecer, la enfermedad o patología en cuestión. Las personas con riesgo de desarrollar una enfermedad o patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen un antecedente de la enfermedad o patología, o aquellas quienes han sido identificadas mediante pruebas o cribados genéticos, particularmente susceptibles de desarrollar la patología o enfermedad.

Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de que se trate. Sin embargo, en general, para efectuar una inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (1) estará comprendida en el intervalo de 0,1 mg/kg, particularmente de 0,3 mg/kg, más particularmente de 0,5 mg/kg, y aún más particularmente de 1 mg/kg, hasta e incluyendo 30 mg/kg. Para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias, la dosis diaria del compuesto de fórmula (1) estará comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg hasta 30 mg/kg.

Los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá particularmente desde 0,05 hasta 99% p (por ciento en peso), más particularmente menos de 80% en peso, por ejemplo, de 0,10 a 70% en peso, y todavía más particularmente menos de 50% en peso, de ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.

De esta manera, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos, y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral, en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal, en forma de supositorios, o transdérmicamente.

La capacidad de los compuestos que pueden inhibir la proliferación de células mononucleares en sangre periférica estimulada por PMA/ionomicina se puede evaluar, por ejemplo, usando el procedimiento descrito a continuación:

Inhibición de la proliferación de células mononucleares en sangre periférica estimulada por PMA/ionomicina

El ensayo para determinar la proliferación de células mononucleares en sangre periférica (en inglés PBMC) estimulada por PMA/ionomicina se llevó a cabo en placas de microtitulación de fondo plano, de 96 pocillos. Los compuestos se prepararon como disoluciones madre de 10 mM en dimetilsulfóxido. Se preparó una dilución de 50 veces en RPMI, y se prepararon diluciones en serie a partir de esta disolución. Se añadieron al pocillo 10 \mul de la solución madre diluída 50 veces, o diluciones de ella, para dar concentraciones en el ensayo partiendo de 9,5 \muM y disminuyendo. En cada pocillo se colocaron 1 x 10^{5} PBMC, preparado a partir de sangre periférica humana de un solo donante, en medio RPMI1640 suplementado con 10% de suero humano, 2 mM de glutamina y penicilina/estreptomicina. Se añadió a estas células miristato-acetato de frobol (PMA) (concentración final 0,5 ng/ml) e ionomicina (concentración final 500 ng/ml), en medio RPMI1640 suplementado (como se indicó arriba), de tal manera que el volumen final del ensayo fue 0,2 ml. Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada a 5% de dióxido de carbono durante 72 horas. Se añadió ^{3}H-timidina (0,5 \muCi) durante las 6 horas finales de la incubación. Después se determinó el nivel de radioactividad incorporado por las células, y esto es una medida de la proliferación.

Se encontró que los compuestos de los Ejemplos mostraban un valor IA_{50} menor que 1 x 10^{-6} M en el ensayo anterior. En los siguientes ejemplos específicos, el Ejemplo 1 tuvo una IA_{50} de 1,7 x 10^{-10} M, y el Ejemplo 20 tuvo una IA_{50} de 5 x 10^{-9} M en el ensayo anterior.

La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los cuales, a menos que se indique lo contrario:

(i): las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;

(ii): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;

(iii): los rendimientos se dan con fines ilustrativos únicamente, y no son necesariamente los máximos obtenibles;

(iv): las estructuras de los productos finales de la fórmula (1) se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética (generalmente de protón) nuclear (RMN) y de espectro de masas; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se muestran a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuartete; quin, quintete;

(v): los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se estableció mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), espectrometría de masas (MS), análisis de infrarrojos (IR) o RMN;

\vskip1.000000\baselineskip

Abreviaturas

2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona: DDQ

Dimetilformamida: DMF

Ácido m-cloroperoxibenzoico: mCPBA

Tetrahidrofurano: THF

Ejemplo 1 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

17

a) (S)-2-[4-hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonilbenzoato de metilo

Se añadió trietilamina (0,28 ml) a una disolución de N-hidroxiftalimida (5,00 g) y (R)-(+)-epiclorohidrina (2,40 ml) en dioxano anhidro (10 ml), en nitrógeno. La mezcla se agitó a 50ºC durante 48 h, se añadieron (R)-(+)-epiclorohidrina (0,24 ml) y trietilamina (0,28 ml) adicionales, y la agitación se continuó a 50ºC durante 24 h. Se añadieron metanol (10 ml) y más trietilamina (4,27 ml), y la agitación se continuó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (6 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo (3,4 g). MS(ESI) 252 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br), 3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).

b) Hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol

Se añadió ácido clorhídrico (4 M, 15 ml) al producto de la etapa a) (1,87 g), y la disolución se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en propan-2-ol para dar el compuesto del subtítulo como agujas blancas (0,78 g). \delta ^{1}H DMSO 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81 (1H, m).

c) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

Se disolvió 6-mercapto-3-metil-1-(isobutil)-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (49,5 g) en DMF seca (900 ml) y se añadió bromopiruvato de etilo (30 ml), y después también se añadió carbonato de potasio anhidro (15,95 g) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y después se vertió en agua (5 l). La disolución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico dil., y después se extrajo a conciencia con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a alto vacío para dejar una masa semisólida. Una porción de esta masa semisólida (24 g) se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) y se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente, con agitación eficaz, tetracloruro de titanio (13,5 ml). La mezcla de reacción se agitó 1 h en el baño de hielo, y después 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo-agua agitado vigorosamente (1,5 l), y después la suspensión resultante se extrajo en cloruro de metileno. Después de secar, el disolvente orgánico se eliminó a vacío, y el residuo se cromatografió (SiO_{2}/1:1 de acetato de etilo-isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido 15 g. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,0 (6H, d), 1,4 (3H, t), 2,31-2,45 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,8 (2H, d), 4,4 (2H, q), 7,28 (1H, s).

d) 1,2,3,4-Tetrahidro-6-[hidroxi(4-quinolinil)metil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

Se añadió gota a gota una disolución de diisopropilamiduro de litio (5,52 g) en THF anhidro (80 ml) durante 1 h a una disolución agitada del producto de la etapa c) (8,02 g) y 4-quinolincarboxaldehído (8,12 g) en THF anhidro (80 ml) a -78ºC en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a -78ºC, después se paralizó con ácido acético glacial (10 ml), se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano 3:2, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (7,35 g). MS(FSI) 468[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,49 (1H, dd), 3,61 (1H, s, br), 3,71 (1H, dd), 4,48 (2H, quartete), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,72 (1H, t), 7,83 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,02 (1H, d).

e) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(4-quinolinilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

Se añadió anhídrido trifluoroacetico (3,33 ml) a una disolución del producto de la etapa d) (7,34 g) y trietilamina (6,56 ml) en THF anhidro (150 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (500 mg), y la mezcla se hidrogenó a 1 bar durante 20 h. Se filtró a través de celita, lavando con disolución saturada de bicarbonato de sodio (150 ml), y después con acetato de etilo (300 ml). El material orgánico se extrajo en acetato de etilo (150 ml), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano 1:1, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (5,90 g). MS(ESI) 452[M+H]^{+}.
\delta ^{1}H _{CDCl3} 0,90 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,61 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,89 (1H, d).

f) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(4-quinolinilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

Se desgasificó una disolución del producto de la etapa e) (5,89 g) en THF (150 ml) y metanol (23 ml) en nitrógeno mediante evacuación repetida e inundando con nitrógeno. Se añadió hidróxido sódico 1 M (18 ml), y la mezcla se agitó durante 18 h. El sólido precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con THF, y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (5,06 g). MS(ESI) 424[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81 (6H, d), 2,10-2,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,56 (2H, s), 7,52 (1H, dd), 7,57 (1H, td), 7,74 (1H, td), 8,00 (1H, dd), 8,83 (1H, d).

g) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (108 mg) a una suspensión del producto de la etapa f) (157 mg) en diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (135 mg), y la agitación se continuó durante 1 h. Se añadieron hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol (Ejemplo 1, parte b)) (69 mg) y trietilamina (147 \mul), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (gradiente de 10-100%) para dar el compuesto del título como un sólido (136 mg). MS(APCI) 495 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,90 (6H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,70-4,13 (3H, m), 4,52-4,68 (2,4H, m), 4,78-4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (1H, d).

Ejemplo 2 (R)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

18

a) (R)-2-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]benzoato de metilo

Preparado a partir de N-hidroxiftalimida y (S)-(+)-epiclorohidrina mediante el método del apartado a) del ejemplo 1, parte a). MS(ESI) 252 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br), 3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).

b) Hidrocloruro de (R)-4-isoxazolidinol

Preparado a partir del producto de la etapa a), siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b). \delta ^{1}H DMSO 3,35, (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81 (1H, m).

c) (R)-5-[[4-Hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

A una suspensión agitada del producto del ejemplo 1 parte f) (200 mg) en diclorometano (8 ml) se añadió hidroxibenzotriazol (90 mg), seguido de hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (128 mg). Después de 15 min., se añadieron hidrocloruro de (R)-4-isoxazolidinol (84 mg) y trietilamina (0,093 ml), y la agitación se continuó durante 18 h. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (19:1), y el producto se trituró con éter para dar el compuesto del título como un polvo blanco (92 mg). MS (APCI) 495 [M+H]^{+}. \delta m), 2,03-2,17 (1H, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,70-4,13 (3H, m), 4,52-4,68 (2,4H, m), 4,78-4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (1H, d).

Ejemplo 3 (S)-6-[4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

19

a) 1,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se disolvió 6-mercapto-3-metil-1-(isobutil)-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (50 g) en una disolución de acetato de sodio (95,6 g) en agua (1,5 l), y se añadió, gota a gota, 3-bromo-2-oxo-butanoato de metilo (44,6 g) con agitación. Después de agitar 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo en acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dejar un aceite. El aceite (75,1 g) se disolvió en cloruro de metileno (800 ml), y se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente, gota a gota, tetracloruro de titanio (43,3 ml) con agitación eficaz. La mezcla de reacción se agitó 1 h en el baño de hielo, y después 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo-agua (2 l) vigorosamente agitado, y después la suspensión resultante se extrajo en cloruro de metileno. Después de secar, el disolvente orgánico se eliminó a vacío, y el residuo se cromatografió (SiO_{2}/1:1 de acetato de etilo-isohexano) para dar el compuesto del subtítulo 42 g. La trituración con isohexano dio un polvo blanco. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,98 (6H, d), 2,23-2,41 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,96 (3H, s).

b) 6-(Bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Una disolución del producto de la etapa a) (10 g) y N-bromosuccinimida (5,74 g) en cloroformo (350 ml) se puso a reflujo con iluminación con una lámpara de wolframio durante 4 h. La disolución se lavó con agua, con disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con isohexano:eter (1:1) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (8,29 g). MS (APCI) 390/391 [M+H]^{+}.
\delta ^{1}H _{CDCl3} 1,00 (6H, d), 2,31 (1H, septete), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, dd), 3,99 (3H, s), 4,66 (2H, s).

c) 6-[4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se añadió 4,5-dicloro-2-metilimidazol (1,3 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml), gota a gota, a una suspensión de hidruro sódico (0,34 g, 60%) en tetrahidrofurano seco (20 ml), a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 15 min., se añadió gota a gota una disolución del producto de la etapa b) (3,35 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml), y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La disolución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (2,28 g). MS (APCI) 459/460 [M+H]^{+}.
\delta ^{1}H _{CDCl3} 0,97 (6H, d), 2,26 (1H, septete), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,73 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s).

d) Ácido 6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadieron hidróxido de sodio (7,3 ml de una disolución acuosa 1 M) seguido de metanol (4 ml) a una disolución del producto de la etapa c) (2,28 g) en tetrahidrofurano (50 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 2-5% de etanol en diclorometano, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,68 g). MS (APCI) 445/447 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,96 (6H, d), 2,22 (1H, septete), 2,37 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,78 (2H, d), 5,78 (2H, s), 15,51 (1H,br.s).

e) 6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-5-[4-(S)-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 1, apartado g). MS (APCI) 516/518 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,98 (6H, dd); 2,29 (1H, septete); 2,39 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,54 (1H, dd); 3,66-3,70 (1H, m); 3,80-3,87 (1H, m); 4,04-4,10 (2H, m); 4,56 (1H, d); 4,70-4,75 (1H, m); 4,92 (1H, d); 5,13-5,30 (2H, m).

Ejemplo 4 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(4-quinolinilcarbonil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

20

Preparada a partir del producto del ejemplo 1 parte b) (115 mg) y del producto del ejemplo 1 parte f) (342 mg) mediante el método del ejemplo 1 g), seguido de la exposición del producto a aire durante 18 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, con elución de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo en gradiente, seguido de trituración con éter, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (22 mg). MS (APCI) 509 [M+H]^{+}.
*\delta ^{1}H _{DMSO} (130ºC*) 0,97 (6H, d), 2,23-2,33 (1H, m), 2,68-2,95 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,60 (1H, dd), 3,65-3,75 (1H, m), 3,81 (2H, d), 4,50 (1H, s, br), 7,56 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,73-7,82 (2H, m), 8,10 (1H, d), 8,97 (1H, d). (*N.B. La sustancia se encuentra como una mezcla de rotámeros; por lo tanto, la RMN fue complicada a temperatura ambiente, pero simple a temperatura elevada).

Ejemplo 5 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d] pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

21

a) 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Una disolución del producto del ejemplo 3, parte a), (7 g) y N-bromosuccinimida (4,42 g) en cloroformo (140 ml) se puso a reflujo con iluminación con una lámpara de wolframio durante 2 h. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (140 ml) y 2-metilindol (5,92 g), y la mezcla se agitó rápidamente durante 48 h. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano (1:3) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón pálido (6,68 g). MS(ESI) 440 [M+H]^{+}.
\delta 1H _{CDCl3} 0,87 (6H, d), 2,11-2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadieron una disolución de hidróxido de sodio (1 M, 13,6 ml) y metanol (25 ml) a una disolución agitada del producto de la etapa a) (4 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de 28 h, la disolución se concentró a presión reducida hasta un volumen de 20 ml, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo/metanol (19:1, 2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (4 g). MS(ESI) 426 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80 (6H, d), 1,99-2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d), 10,96 (1H, s), 14,05 (1H, s, br).

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b)], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido. MS (APCI) 497 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,83 (6H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,37 (1H, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,70-3,93 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62-4,83 (1H, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (1H, t), 6,98 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (1H, s).

Ejemplo 6 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

22

a) 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3,d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

A una disolución de 7-azaindol (0,78 g) en THF seco (30 ml) se añadió, gota a gota, n-butil-litio 2,5 M (2,6 ml) a 10ºC en nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. Se añadió cloruro de cinc etéreo 1,0 M (6,61 ml), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con tolueno seco (20 ml). Se añadió una disolución del ejemplo 3 parte b) (3,14 g) en tolueno seco (10 ml), seguido de una cantidad catalítica de yoduro de sodio, y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 72 h. El disolvente se decantó, y el residuo sólido se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo; la fase orgánica se basificó con bicarbonato de sodio, y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (gradiente de 20-75%), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,37 g). MS (APCI) 427 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,83 (6H, d), 2,09 (1H, heptete), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,02-7,05 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,20 (1H, d), 11,56 (1H, s, br).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3,d]-pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa a mediante el método de la etapa d) del ejemplo 3. MS(ESI) 413[M+H]^{+}.

c) (S)-5-[[4-hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)metil]-tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título (55 mg) se preparó a partir del producto de la etapa b (150 mg) mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1, y (S)-4-hidroxiisoxazolidina, ejemplo 1 apartado b). MS (APCI) 484[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,82-0,85 (6H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 3,20-3,21 (3H, m), 3,53-3,68 (3H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 6,99-7,02 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m), 7,90-7,97 (1H, m), 8,18-8,20 (1H, m), 11,53 (1H, s, br).

Ejemplo 7 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

23

Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (48 mg) a una disolución agitada del producto del ejemplo 5 parte c), 48 mg en tetrahidrofurano/agua (9:1, 1 ml). Después de 1 h, la disolución se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa con elución de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo en gradiente, seguido de recristalización en éter, para dar el compuesto del título como un sólido (20 mg). MS (APCI) 511 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,90 (6H, d), 2,13-2,23 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,23 (0,4H, s), 3,24 (0,6H, s), 3,18-3,25 (0,6H, m), 3,63-3,93 (5H, m), 4,05-4,12 (0,4H, m), 4,56-4,62 (0,6H, m), 4,70-4,76 (0,4H, m), 5,46 (1H, s, br), 7,07 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,46-7,53 (1H, m), 12,01 (1H, s).

Ejemplo 8 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) 2-Metil-5-(N,N-metiletilamino)-tiofen-3,4-dicarboxilato de metilo y etilo

Se trató etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (33,8 g) en THF seco (200 ml) con isotiocianato de isopropilo (10,1 g) a 65ºC durante 16 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo. La reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 24 h a temperatura ambiente, se añadió más 3-bromo-2-oxo-butanoato de metilo (2,8 g), y la mezcla se calentó hasta 60ºC durante 16 h. La reacción enfriada se vertió en agua (1,5 l), y se extrajo en éter. El secado y la evaporación dieron un aceite que se cromatografió (SiO_{2}/10:1 de isohexano-acetato de etilo, y después 5:1 de isohexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (23,5 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,23-1,35 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,2 (2H, q), 7,42 (1H, br s).

b) 1,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se trató, gota a gota, cianato de plata (13,5 g) suspendido en tolueno anhidro (90 ml), en nitrógeno, con cloruro de acetilo (5,34 ml), y se agitó vigorosamente durante 30 min. Se añadió el producto de la etapa 1) (23 g) disuelto en tolueno anhidro (15 ml), y la mezcla se agitó durante 72 h. Se añadió éter (360 ml), y el material insoluble se separó por filtración y se lavó con un pequeño volumen de éter. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron y se evaporaron. El residuo se trató con una disolución de metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 64 ml) a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se enfrió en hielo, y se trató con cloruro de trimetilsililo (50,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Todos los volátiles se eliminaron a vacío, yel residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El secado y la evaporación de la disolución orgánica dejó un residuo, que se cromatografió (SiO_{2}/2:1 de isohexano-acetato de etilo, y después 3:2 de isohexano-acetato de etilo) para aislar el componente principal (12,2 g). Éste se recogió en DMF seca (150 ml) con carbonato de potasio (6,95 g) y yoduro de metilo (7,1 g) durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (2 L), se acidificó y se extrajo en éter. El lavado con salmuera, el secado y la evaporación dieron un sólido que se puso a hervir en isohexano (200 ml) que contiene acetato de etilo (3 ml). Al enfriar, se recogió el sólido amarillo pálido precipitado, y se secó para dar el compuesto del título (10,5 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,6 (6H, d), 2,44 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (1H, br). MS (APCI) (M^{+}+H) 297.

c) Éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado b) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del subtítulo. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,62-1,64 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,60-4,70 (3H, m).

d) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado a) del ejemplo 6, a partir del producto del apartado c), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 413 [M+H]^{+}.

e) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado d), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 399 [M+H]^{+}.

f) (S)-5-[[4-Hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado e), para dar el compuesto del título. MS(APCI) 470 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,36-1,42 (6H, m), 3,17-3,19 (3H, m), 3,32-3,42 (7H, m), 4,60-4,75 (0,5H, m), 4,78-4,82 (0,5H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 7,00-7,03 (1H, m), 7,43-7,44 (1H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,19-8,21 (1H, m), 11,54 (1H, s, br).

Ejemplo 9 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) 6-Mercapto-3-metil-1-propil-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Una mezcla de 6-cloro-3-metil-1-propil-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3,76 g), hidrosulfuro de sodio hidratado (6 g) y etanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (500 ml), y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dejar un sólido amarillo pálido que se usó directamente en la siguiente etapa.

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-3,6-dimetil-2,4-dioxo-1-propiltieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir del producto de la etapa a) siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 3. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,00 (3H, t), 1,81 (2H, sextete), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,87-3,90 (2H, m), 3,96 (3H, s).

c) Éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado b) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del subtítulo. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,02 (3H, t), 1,82 (2H, sextete), 3,39 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,68 (2H, s).

d) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado a) del ejemplo 6, a partir del producto del apartado c), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 413 [M+H]^{+}

e) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado d), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 399 [M+H]^{+}

f) (S)-5-[[4-Hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado e), para dar el compuesto del título. MS(APCI) 470 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,81-0,55 (3H, m), 1,55-1,63 (2H, m), 3,20-3,21 (3H, m), 3,54-4,23 (SH, m), 4,60-4,70 (0,42H, m), 4,77-4,83 (0,58H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,19-8,20 (1H, m), 11,53 (1H, s, br).

Ejemplo 10 (S)-6-[4,5-Dicloro-2-oxo-(2H)-tiazol-3-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

24

\vskip1.000000\baselineskip

a) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa d) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa a) del ejemplo 3. MS(ESI) 297[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,93 (6H, d), 2,21 (1H, non), 2,53 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,75 (2H, d), 14,04 (1H, s).

b) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3,6-dimetil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1, usando el producto de la etapa a). MS (APCI) 368[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,00 (6H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,53-4,09 (5H, m), 4,61 (1H, d), 4,71 (1H, dt), 5,05 (1H, d).

c) (S)-5-[4-[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxilisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3,6-dimetil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (0,54 g) a una disolución del producto de la etapa b) (1,2 g) e imidazol (0,24 g) en diclorometano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se lavó con agua, y los orgánicos se vertieron en una columna biotage. La elución en gradiente con 0 hasta 5% de metanol en diclorometano dio el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,55 g). \delta 1H _{CDCl3} 0,09 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,99 (6H, d), 2,30 (1H, non), 2,44 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,54 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,75 (1H, d), 3,54 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 4,89 (1H, dd).

d) (S)-6-(bromometil)-5-[4-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil-oxi]isoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa b) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa c). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,09 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,98 (9H, s), 1,00 (6H, d), 2,31 (1H,non), 3,36 (3H, s), 3,63 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,87 (1H, dd), 4,00 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 4,64 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,87-4,92 (1H, m).

e) (S)-6-[(4,5-Dicloro-2-oxo-3(2H)-tiazolil)metil]-5-[4-[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxi]isoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa c) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa d) y 4,5-dicloro-2-oxo-3(2H)-tiazolona. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,91 (9H, s), 0,98 (6H, d), 2,28 (1H, non), 3,36 (3H, s), 3,57 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,79 (1H, d), 3,85 (1H, dd), 3,99 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 4,88 (1H, dd), 5,11 (1H, d), 5,20 (1H, d).

f) (S)-6-[(4,5-Dicloro-2-oxo-3(2H)-tiazolil)metil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadió ácido acético glacial (0,10 ml) a una disolución del producto de la etapa e) (180 mg) en THF (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, seguido de disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 N en THF (0,5 ml). Después de 16 h a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con disolución sat. de bicarbonato de sodio, y se extrajo en acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío dio un sólido blanco que se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg). \delta ^{1}H _{DMSO} 0,92 (6H, d), 2,18 (1H, non), 3,20 (3H, s), 3,43-4,11 (6H, m), 4,60-4,76 (1H, m), 5,04-5,11 (2H, m), 5,51 (1H, s).

Ejemplo 11 (S)-6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-{4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil}-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

a) Ácido 6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimi- din-5-carboxílico

Se añadieron carbonato de potasio (3,55 g) y diclorobis(trifenilfosfina)cobalto(II) (0,1 g) a una disolución agitada del producto del ejemplo 3, parte a) (1 g) y 2,4-pentanodiona (2,64 ml) en diclorometano (30 ml), en nitrógeno. Después de 48 h, se añadió hidrazina acuosa (35%, 2,33 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (3 ml), y después se trató con disolución de hidróxido de sodio (1 M, 2,57 ml). Después de 3 días, la mezcla se evaporó a presión reducida hasta aprox. 5 ml, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,23 g). MS(ESI) 391 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,85 (6H, d), 2,05-2,18 (1H, m), 2,08 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,71 (2H, s).

b) (S)-6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-{[4-hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado a) (225 mg) e hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxazolidina {apartado b) del ejemplo 1)}, para dar el compuesto del título como un sólido (98 mg). MS(ESI) 462 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (6H, d), 2,05-2,20 (1H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,48 (0,67H, d), 3,47-3,85 (6H, m), 3,90-4,05 (0,67H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,57-4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,08 (1H, s, br).

Ejemplo 12 (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-1-(isobutil)-3-metil-6-[1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

26

a) (S)-6-(bromometil)-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) del ejemplo 10, mediante el método del apartado b) del ejemplo 3. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,01 (6H, d), 2,27-2,36 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,58 (1H, dd), 3,69-3,76 (2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,01 (1H, d), 4,13 (1H, dd), 4,59 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,72 (1H, d), 4,89 (1H, d).

b) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadió disolución de terc-butóxido de potasio (1 M en tetrahidrofurano, 2,99 ml) a una disolución agitada del producto de la parte a) (1,00 g) y 2,4-pentanodiona (0,31 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 h, se trataron 8 ml de esta disolución con metilhidrazina (64 \mul), y después de otras 24 h la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa con elución de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo en gradiente, y después mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (24:1), para dar el compuesto del título como un sólido (24 mg). MS(ESI) 476 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,88 (6H, d), 2,02 (3H, s), 2,08-2,18 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,47 (0,67H, d), 3,62 (3H, s), 3,55-4,03 (6,67H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,58-4,78 (1H, m), 5,52 (1H, d).

Ejemplo 13 i) (R)-6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-5-[4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método del apartado g) del ejemplo 1, a partir de los productos del apartado d) del ejemplo 3 y del apartado b) del ejemplo 2. MS (APCI) 516/518 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,98 (6H, dd); 2,29 (1H, septete); 2,39 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,54 (1H, dd); 3,66-3,70 (1H, m); 3,80-3,87 (1H, m); 4,04-4,10 (2H, m); 4,56 (1H, d); 4,70-4,75 (1H, m); 4,92 (1H, d); 5,13-5,30 (2H, m).

Ejemplo 13 ii) (R)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

27

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-metilbencimidazol. MS(API) 440 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,9 (6H, d), 209-2,12 (1H, m), 2,63 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,01 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,23-7,35 (3H, m), 7,7-7,75 (1H, m).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 426 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[[4-Hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-6-[(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del título. MS(APCI) 498 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,97-0,93 (6H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,52-3,58 (2H, m), 3,71-3,8 (1H, m), 4,01-4,07 (2H, m),4,59 (1H, d), 4,71-4,75 (1H, m), 4,94 (1H, d), 5,3-5,54 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,69-7,71 (1H, m).

Ejemplo 13 iii) (S)-6-[(2-Etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-5-[4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

28

a) Éster metílico del ácido 6-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-etilbencimidazol, para dar el compuesto del subtítulo, que se purificó mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con 30% hasta 70% de acetato de etilo en isohexano. MS(ESI) 455 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,86-0,88 (6H, d), 1,44-1,50 (3H, t), 2-2,1 (1H, m), 2,89-3 (2H, q), 3,39 (3H, s), 3,59-3,62 (2H, d), 4 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,2-7,34 (3H, m), 7,60-7,78 (1H, m).

b) Ácido 6-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]piri- midin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo: MS(ESI) 441 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,79-0,81 (6H, d), 1,30-1,35 (3H, t), 2-2,1 (1H, m), 2,88-2,95 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,58-3,61 (2H, d), 5,80 (2H, s), 7,2-7,23 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m).

c) (S)-6-[(2-Etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del título, después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con 5% de metanol en acetato de etilo, seguido de una recristalización en acetato de etilo/isohexano. MS(APCI) 512 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,83 (6H, m), 1,29-1,34 (3H, t), 2-2,1 (1H, m), 2,88-2,96 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,55-3,71 (3H, m), 3,81-3,91 (2H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,55-4,81 (1H, 2m), 5,51-5,57 (3H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m),7,62-7,65 (1H, m).

Ejemplo 13 iv) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-n-propilbencimidazol, para dar el compuesto del subtítulo después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con isohexano: acetato de etilo (1:1). MS (APCI) 469 [M+H]. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81-0,83 (6H, d), 0,94-0,99 (3H, t), 1,72-1,82 (2H, sextete), 2,01-2,08 (1H, m), 2,80-2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,59-3,61 (2H, d), 3,78 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado f) del ejemplo 1, a partir del producto de la etapa a), para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 455 [M+H]. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,78-0,85 (6H, d), 0,94-1 (3H, t), 1,74-1,86 (2H, sextete), 2-2,07 (1H, m), 2,87-2,92 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,58-3,6 (2H, d), 5,82 (2H, s), 7,21-7,27 (2H, m), 7,58-7,65 (2H, m).

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto de la etapa b) e hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxalidina, [apartado b) del ejemplo 1], para dar el compuesto del título. MS (APCI) 526,2 [M+H]. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,84 (6H, m), 0,95-1 (3H, t), 1,76-1,83 (2H, sextete), 2-2,1 (1H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,5-3,61 (3H, m), 3,7-3,92 (2,5H, m), 4,4-4,15 (0,5H, m), 4,5-4,6 (0,4H, m), 4,8 (0,6H, m), 5,52-5,57 (3H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, 2m).

Ejemplo 13 v) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-metiltiobencimidazol, para dar el compuesto del subtítulo. MS(APCI) 474 [M+H]^{+}.

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado f) del ejemplo 1, a partir del producto de la etapa a), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. MS(APCI) 459 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol, para dar el compuesto del título. MS(APCI^{+}) 530 [M+H]^{+} \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,87 (3H, s), 0,81 (3H, s), 1,98-2,19 (2H, m), 2,8 (3H, s), 3,21 (3H, m), 3,58-4,17 (6H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,43-5,58 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,54-7,6 (2H, m).

Ejemplo 13 vi) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

29

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se disolvió el producto del ejemplo 3 parte b) (0,6 g,) en DMF (5 ml). Se añadieron 2-hidroximetilbencimidazol (0,28 g,) y carbonato de potasio anhidro (0,6 g) a la disolución, que se agitó durante 16 h. El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido blanco después de la filtración y evaporación de la mezcla de reacción (0,18 g). MS (APCI) 457 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,87 (3H, s), 0,9 (3H, s), 2,1-2,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,57-3,64 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,22-7,3 (m, 1H) y 7,74-7,8 (m, 1H).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 443 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo. MS (APCI) 474/475 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,06-2,18 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,42-3,98 (6H, m), 4,7-4,8 (1H, s(br)), 4,82 (2H, s), 5,25 (1H, s), 5,49 (1H, s), 5,62 (2H, s), 7,16-7,19 (2H, m) y 7,57-7,6 (2H, m).

Ejemplo 13 vii) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

30

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió en porciones hidruro de sodio (0,24 g, 60% en aceite mineral) a una disolución agitada de 2-(metilamino)bencimidazol (0,93 g) en DMF (50 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar durante 30 min. a temperatura ambiente, se añadió, gota a gota, una disolución del producto del ejemplo 3 parte b) (2,16 g) en DMF (10 ml), y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La disolución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco, 1,5 g. MS (ESI) 456 [M+H]^{+}.
\delta ^{1}H _{DMSO} 0,83-0,85 (6H, d), 2,05 (1H, m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,60-3,63 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,83-6,87 (2H, m), 6,90-6,99 (1H, t), 7,08-7,11 (1H, d), 7,20-7,22 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó siguiendo el procedimiento del apartado d) del ejemplo 3, usando el producto del apartado a). MS (APCI) 442 [M+H]^{+}

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadieron hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxalidina (Ejemplo 1, parte b)) (0,08 g) y trietilamina (0,09 ml) a una disolución del producto de la parte b) (0,13 g) en diclorometano (5 ml). Se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,09 g) así como también hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,12 g). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La disolución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% de metanol en acetato de etilo. El producto obtenido se recristalizó en acetato de etilo/isohexano/metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,07 g). MS(APCI) 513,2 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,82-0,86 (6H, m), 2-2,1 (1H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-3,68 (3H, m), 3,78-3,84 (1H, m), 3,9-3,94 (1H, m), 4-4,12 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 2m), 5,2-5,61 (3H, m), 6,86-6,99 (3H, m), 7,19-7,27 (2H, m).

Ejemplo 13 viii) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

a) Éster metílico del ácido 6-[(2-amino-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado a) del ejemplo 13 vii, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 (0,4 g) y 2-aminobencimidazol (0,16 g). MS(ESI) 442 [M+H]^{+}.

b) Ácido 6-[(2-amino-1H-bencimidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a). MS (ESI) 428 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-(2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método del apartado c) del ejemplo 13 vii), a partir del producto del apartado b). MS(ESI] 499 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,93 (6H, d), 2,16-2,28 (1H, m), 3,36-3,4 (5H, m), 3,62-4,37 (6H, m), 4,59 (1H, d), 4,78 y 4,9 (1H, t, rotámeros), 2,25 (2H, AB q) y 7,16-7,4 (4H, m).

Ejemplo 13 ix) (S)-5-[4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2,4,5-tricloro-1H-imidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

32

a) 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2,4,5-tricloro-1H-imidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado c) del ejemplo 3, usando 2,4,5-tricloroimidazol y el producto del apartado b) del Ejemplo 3, y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}/20%-50% de acetato de etilo-isohexano). MS (APCI) 479/481/483 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,97 (6H, d), 2,25 (1H, septete), 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,37 (2H, s).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2,4,5-tricloro-1H-imidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se trató el producto de la parte a) (170 mg) con hidróxido de litio monohidratado (31 mg) en agua (0,75 ml), metanol (0,75 ml) y THF (2,25 ml), durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se acidificó con ácido acético glacial, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua y se extrajo en diclorometano. El secado y la evaporación dieron el compuesto del subtítulo (110 mg). MS (APCI) 465/467/469 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[4,5-tricloro-1H-imidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1, usando el producto de la etapa b). MS (APCI) 536/538/540 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,98 (6H, dd); 2,26 (1H, septete); 3,40 (3H, s); 3,47 (1H, dd); 3,66-3,70 (1H, m); 3,80-3,87 (1H, m); 4,04-4,20 (2H, m); 4,55 (1H, d); 4,70-4,75 (1H, m); 4,90 (1H, d); 5,25 (1H, d); 5,40 (1H, d).

Ejemplo 13 x) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-tioxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

33

a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2-tioxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Una disolución del producto del ejemplo 3 etapa b) (300 mg) y 2-metiltiobenzotiazol (300 mg) en diglima (3 ml) se calentó mediante irradiación con microondas (600 W) hasta 160ºC. Después de 30 min., el disolvente se eliminó por destilación a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gradiente, eluyendo con un gradiente de diclorometano hasta 5% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (150 mg). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,93 (6H, d), 2,22 (1H, non), 3,38 (3H, s), 3,71 (2H, d), 4,00 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,33 (1H, dt), 7,45 (1H, dt), 7,77 (1H, dd), 7,92 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[(2-tioxo-3(2H)-benzotiazolil)metil]tieno[2,3-d]piri- midin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa d) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa a). MS (APCI) 461 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,86 (6H, d), 2,10 (1H, non), 3,25 (3H, s), 3,70 (2H, d), 5,00 (2H, s), 7,39 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,02 (1H, d).

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-tioxo-3(2H)-benzotiazolil)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó usando el método de la etapa e) del ejemplo 3 y el producto de la etapa b). MS (APCI) 533[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81-0,88 (6H, m), 2,10 (1H, non), 3,19 (3H, s), 4,14-4,45 (6H, m), 4,65 (1H, s), 4,77 (2H, m), 5,65-5,89 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,04 (1H, d).

Ejemplo 13 xi) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[4-cloro-2-oxo-3(2H)-tiazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

34

a) 4-Cloro-2-fluorotiazol

Se calentaron a 130ºC durante 6 h una suspensión de 2,4-diclorotiazol (5 g) y fluoruro de potasio (5 g) en tetrametilensulfona (20 ml). Se añadió más fluoruro de potasio (5 g), y la mezcla se calentó a 175ºC durante 16 h. La destilación a vacío de la mezcla de reacción dio el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,7 g). \delta ^{1}H_{cdc13} 6.71(1H,d).

b) 4-Cloro-2(3H)-tiazolona

Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla del producto de la etapa a) (1,7 g) e hidróxido de potasio (1,22 g) en agua (25 ml) y acetonitrilo (5 ml). La mezcla se repartió entre agua y diclorometano, la capa acuosa se recogió, se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo en diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio, los orgánicos se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (0,35 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 5,97 (1H, s), 9,47 (1H, s). MS(ESI) 135/137 [M+H]^{+}.

c) 6-[4-cloro-2-oxo-3(2H)-tiazolilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado c) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa b). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,97 (6H, d), 2,29 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,08 (1H, s).

d) Ácido 6-[4-cloro-2-oxo-3(2H)-tiazolilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado d) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa c). MS(ESI) 430/432 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,90 (6H, d), 2,15 (1H, non), 3,25 (3H, s), 3,73 (2H, d), 5,25 (2H, s), 6,79 (1H, s).

e) (S)-6-[4-Cloro-2-oxo-3(2H)-tiazolilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método del apartado e) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa d). MS (APCI) 501/503 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,82-0,92 (6H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,40-3,60 (6H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,72 (1H, s).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 13 xii) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)metil]tieno[2,3-d]piri- midin-5-carboxilato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado c) del ejemplo 3, usando el producto del apartado b) del ejemplo 3 y 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,95 (6H, d), 2,25 (1H, septete), 3,39 (3H, d), 3,73 (2H, d), 4,04 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,18 (4H, m).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado d) del ejemplo 3, usando el producto del apartado a). MS(ESI) 430,1 (M^{+}+H).

c) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado e) del ejemplo 3, usando el producto del apartado b). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,89 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,20 (3H, d), 3,81 (6H, m), 4,68 (1H, m), 5,13 (2H, m), 5,50 (1H, m), 7,18 (2H, dd), 7,38 (2H, m). MS (APCI) 501,1 (M^{+}+H).

Ejemplo 13 xiii) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-oxo[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) 3-Nitropiridin-2-tiol

A una disolución de 3-nitro-2-cloropiridina (9,07 g) en etanol (120 ml) se añadió NaSH (6,41 g), y la mezcla se dejó agitar durante 30 min., y después se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo, y se acidificó con HCl diluido, y después se extrajo con acetato de etilo (x 5). La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido naranja (9,08 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 7,19 (dd, J = 2,7, 4,2 Hz, 1H); 8,44 (m, 2H). MS(ESI) 154,9.

b) 3-Aminopiridin-2-tiol

A una disolución del producto de la parte a) (0,50 g) en ácido acético glacial (5 ml), enfriada en un baño de agua, se añadió polvo de hierro reducido (0,50 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió más ácido acético (5 ml), y la agitación se continuó durante otros 20 min. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución de bicarbonato de sodio, y se extrajo en acetato de etilo (x 3). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite verde oscuro (0,29 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 4,95 (s, 2H); 6,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 12,75 (s, 1H).

c) [1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-ona

A una disolución del producto de la parte b) (280 mg) en tolueno (300 ml) se añadió 1,1-carbonildiimidazol (392 mg), y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal eluyendo con una mezcla de isohexano:acetato de etilo (3:2). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (214 mg). \delta ^{1}H _{CDCl3} 7,23 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H); 8,31 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H). MS (ESI) 150,9 [M+H]^{+}.

d) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[(2-oxo[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado usando el método del apartado c) del ejemplo 3, usando el producto del apartado b) del ejemplo 3 y el producto del apartado c). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 2,25 (septete, J = 6,9 Hz, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 4,04 (s, 3H) 5,30 (dd, J = 0,3, 2,6 Hz, 2H); 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H); 8,31 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H). MS (ESI) 460,9 [M+H]^{+}.

e) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2-oxo[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el método del apartado d) del ejemplo 3, usando el producto del apartado d). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,96 (q, J = 3,3 Hz, 6H); 2,26 (septete, J = 7,7 Hz, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,81 (d, J = 21,1 Hz, 2H); 6,06 (s, 2H) 7,25 (m, 1H); 7,62 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H); 8,32 (m, 1H). MS(ESI) 447 [M+H]^{+}.

f) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-oxo[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el método del apartado e) del ejemplo 3, usando el producto del apartado e). \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89 (q, J = 6,5 Hz, 6H); 2,15 (septete, J = 7,8 Hz, 1H); 3,20 (d, J = 4,0 Hz, 3H); 3,76 (m, 6H); 4,68 (m, 1H) 5,26 (m, 1H); 7,41 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS(APCI) 518,0.

Ejemplo 13 xiv) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) Éster metílico del ácido 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y benzotriazol, para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 309 [M-benzotriazol]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,9 (3H, s), 0,98 (3H, s), 2,18-2,24 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,11 (3H, s), 6,03 (2H, s), 7,41 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,71 (1H, d), y 8,09 (1H, d).

b) Ácido 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 414 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 2,01-2,19 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,7 (2H, d), 6,3 (2H, s), 7,46 (1H, t), 7,6 (1H, t).

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado b). MS(ESI) 486 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 2,01-2,19 (1H, m), 3,08-3,22 (3H, m), 3,62-4,17 (6H, m), 4,62-4,82 (1H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 6,07-6,12 (2H, m), 7,42 (1H, t), 7,6 (1H, q), 7,93 (1H, m) y 8,04 (1H, d).

Ejemplo 13 xv) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

35

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 7-azaindol. MS (APCI) 427 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2,15-2,25 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,66 (3H, d), 4,03 (3H, s), 4,97 (s, 2H), 5,61 (3H, s), 6,49-6,91 (1H, d), 7,06-7,14 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,91-7,95 (1H, m) y 8,31-8,37 (1H, m).

\global\parskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)tieno[2,3-d]piri- midin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a). MS (APCI) 412 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil-3-metil-1-(isobutil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b). MS(ESI) 484 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,82-1,93 (6H, m), 1,16-1,22 (1H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,42-3,98 (4H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 4,9-4,81 (1H, m), 5,39-5,61 (3H, m), 6,52 (1H, d), 7,06-7,18 (1H, m), 7,43-7,57 (1H, m), 7,99 (1H, d) y 8,28-8,33 (1H, m).

Ejemplo 13 xvi) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

36

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-metil-7-azaindol. MS (ESI) 441 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 2,04-2,21 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,9 (s,3H), 4,21 (2H, s), 7,01-7,06 (1H, m), 7,76 (1H, d), 8,22 (1H, d), y 8,8 (1H,(br) s).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a). MS (ESI) 427 [M+H]^{+}

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b). MS (ESI) 498 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,2-1,4 (3H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,41-3,59 (2H, m), 3,64-3,8 (1H, m), 4,28-4,4 (4H, m), 4,62-4,8 (2H, m), 5,07-5,18 (1H, m), 6,91-7,04 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,22 (1H, m) y 9,41 (1H, m).

Ejemplo 13 xvii) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[5-ciano-(1H)-indol-1-ilmetil]tieno[2,3-d] pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

a) Éster metílico del ácido 6-[5-ciano-1H-indol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 5-cianoindol, para dar el compuesto del subtítulo, que se purificó mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con 40% de acetato de etilo en isohexano. MS(ESI) 451 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,84-0,86 (6H, d), 2-2,1 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-3,63 (2H, d), 4,85 (3H, s), 5,68 (2H, s), 6,67-6,68 (1H, d), 7,53-7,56 (1H, dd), 7,62-7,63 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d), 8,12 (1H, s).

b) Ácido 6-[5-ciano-1H-indol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 437 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81-0,83 (6H, d), 2-2,1 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,57-3,59 (2H, d), 5,52 (2H, s), 5,59-5,6 (1H, d), 7,42-7,45 (1H, d), 7,81-7,82 (1H), 8 (1H, s), 8,15-8,18 (1H, d).

c) (S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[5-ciano-(1H)-indol-1-ilmetil]tieno[2,3-d] pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del título, después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida eluyendo con 0-2% de metanol en acetato de etilo. MS(APCI) 508 [M+H]^{+}, \delta ^{1}H _{DMSO} 0,82-0,86 (6H, m), 2-2,1 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,58-3,7 (3H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 2m), 5,5-5,6 (3H, m), 6,66-6,67 (1H, d), 7,49-7,53 (1H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, d), 8,11 (1H, s).

Ejemplo 13 xviii)

(S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

38

a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa c) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa a) del ejemplo 3 y benzotiazolona. MS (APCI) 460 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D6-DMSO} 0,88 (6H, d), 2,13 (1H, non), 3,19 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,23-7,70 (4H, m).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benztiazolilmetil]tieno[2,3-d]pirimi- din-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa d) del ejemplo 3, usando el producto de la etapa a). MS (APCI) 468 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D6-DMSO} 0,86 (6H, d), 2,13 (1H, non), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,20 (2H, s), 7,18 (1H, dt), 7,28 (1H, dt), 7,63 (1H, dt), 8,18 (1H, d).

c) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1, usando el producto de la etapa b). MS(ES+) 517[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D6-DMSO} (90ºC) 0,88 (6H, d), 2,11 (1H, non), 3,20 (3H, s), 3,70 (5H, m), 4,09 (1H, dt), 4,58-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, m), 5,54 (1H, dd), 7,22 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,69 (1H, d).

Ejemplo 13 xix) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-pirazin-2-il-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

39

a) 1,2,3,4-Tetrahidro-6-[2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-pirazin-2-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-pirazina, usando el método del apartado c) del ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}/EtOAc). MS (APCI) 419 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,97 (6H, d), 2,23-2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,03 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,07 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-pirazin-2-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El producto de la etapa a) se hidrolizó mediante el método del apartado f) del ejemplo 1. El producto bruto se secó a vacío, y se usó sin caracterización adicional.

c) (S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-pirazin-2-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El producto bruto de la etapa b) se hizo reaccionar con hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxazolidina usando el método del aparatado g) del Ejemplo 1, para dar el compuesto del título. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, usando un gradiente de elución (75% de acetato de amonio acuoso/25% de acetonitrilo hasta 100% de acetonitrilo). MS (APCI) 476 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} (el espectro fue complejo por la existencia de rotámeros) 1,0 (6H, d), 2,3 (3H, s), 2,5 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,5-3,7 (~2H, m), 3,8-4,0 (~2H, m), 4,0-4,2 (~2H, m), 4,6-5,0 (~2H, m), 5,3-5,6 (~2H, dd), 6,9 (1H, m), 7,1 (1H, m).

Ejemplo 14 i) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[7-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[7-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado a) del ejemplo 5, usando el producto del apartado b) del ejemplo 3 y 7-metilindol. MS (APCI) 440 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,85-0,89 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 2,5 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62-3,65 (2H, d), 3,98 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,01-7,07 (2H, m), 7,13-7,14 (1H, d), 7,41-7,43 (1H, d), 8 (1H, (br)s).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[7-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 1, a partir del producto de la etapa a), para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 426 [M+H]. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,83 (6H, d), 2-2,1 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,6-3,62 (2H, d), 4,37 (2H, s), 6,84-6,89 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 11 (1H,bs), 14 (1H, (br), s).

c) (S)-5-[[4-Hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-6-[7-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d] pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto de la etapa b) e hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxazolidina [apartado b del Ejemplo 1], para dar el compuesto del título, después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida eluyendo con 0-3% de metanol en acetato de etilo, y recristalización en acetato de etilo:isohexano (9:1). MS (APCI) 497,1 [M+H] \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81-0,84 (6H, m), 2-2,1 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,5-3,9 (6H, 3m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,7-4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, d), 6,82-6,87 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 10,95 (1H, bs).

Ejemplo 14 ii) (R)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico de metilo

Preparado mediante el método del apartado a) del ejemplo 5, a partir del producto del apartado a) del ejemplo 3 y 2-metilindol. MS (ESI) 440 [M+H]+. \delta 1H CDCl3 0,87 (6H, d), 2,11-2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado mediante el método del apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a). MS(ESI) 426 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80 (6H, d), 1,99-2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d), 10,96 (1H, s), 14,05 (1H, s, br).

c) (R)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pi- rimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada mediante el método del apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a) e hidrocloruro de (R)-4-isoxazolidinol [ejemplo 2b)]. MS (APCI) 497 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,83 (6H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,37 (1H, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,70-3,93 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62-4,83 (1H, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (1H, t), 6,98 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (1H, s).

Ejemplo 14 iii) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

40

a) 3-Metil-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del apartado c del ejemplo 9 y 2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, usando el método del apartado b del ejemplo 6. MS(ESI) 427 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D6-DMSO} 0,82 (6H, t), 1,59 (2H, sextete), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,72 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 11,48 (1H, s).

b) 3-Metil-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa a, usando el método del apartado f del ejemplo 1. MS(ESI) 413 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D2O} 0,77 (3H, t), 1,55 (1H, sextete), 2,43 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,16 (2H, s), 7,08 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[(2-metil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridin-3-il)metil]-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [apartado b) del ejemplo 1], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido. MS (APCI) 484 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D6-DMSO} 0,84 (3H, d), 1,64 (2H, d), 2,38 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,41 (1H, d), 3,75 (3H, m), 3,93 (2H, s), 4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s), 5,00 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,76 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,92 (1H, s).

Ejemplo 15 i) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado a) del ejemplo 13 xii), usando el producto del apartado c) del ejemplo 9. MS(ESI) 456 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,83 (3H, s), 0,85 (3M, s), 2,04-2,11 (1H, m), 2,94 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,6 (2H, d), 3,85 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,83-6,9 (2H, m), 6,97 (1H, t), 7,22 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 428 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del título. MS (APCI) 499 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81 (3H, m), 0,86 (2H, m), 1,58-1,61 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,64-4,2 (6H, m), 5,18-5,62 (3H, m), 6,88-6,99 (3H, m), 7,2-7,3 (2H, m).

Ejemplo 15 ii) (S)-5-[4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

41

a) Éster metílico del ácido 6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 9, para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 445/447 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,99 (3H, t), 1,76 (2H, sextete), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,85 (2H, td), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s). P.F. 155-156ºC.

b) Sal sódica del ácido 6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a) del ejemplo, para dar el compuesto del subtítulo. MS(APCI) 431/433[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO-d6} 0,87 (3H, t), 1,67 (2H, sextete), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,78 (2H, t), 5,23 (2H, s).

c) (S)-5-[4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b) del ejemplo, para dar el compuesto del título. MS (APCI) 502/504[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,01 (3H, t), 1,79 (2H, sextete), 2,39 (3H, s), 3,35+3,38 (3H, 2xs relación 1:4), 3,47-3,57 (1H, m), 3,81-3,96 (2H, m), 4,01-4,10 (2H, m), 4,57 (1H, d), 4,58-4,75 (1H, m), 4,93 (1H, d), 5,19-5,27 (2H, m).

Ejemplo 15 iii) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-(2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

42

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidruro de sodio (60 mg, suspensión al 60%) a 2-bencimidazolmetanol (210 mg) en DMF anhidra en nitrógeno a 0ºC. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota el producto del ejemplo 9c (500 mg) en DMF, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua, y se produjo un precipitado que se filtró, se lavó con acetato de etilo y después con éter, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (230 mg). El filtrado se extrajo dos veces con diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío para dar un sólido marrón que se combinó con el producto obtenido anteriormente, para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (480 mg). MS (ES) 443 [M+H]^{+} *\delta ^{1}H _{DMSO} 0,79-0,84 (3H, t), 1,52-1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,69-3,74 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,77-4,79 (2H, d), 5,71 (2H, s), 5,84-5,88 (1H, t), 7,17-7,26 (2H, m), 7,51-7,54 (1H, d), 7,61-7,63 (1H, d).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

Preparado a partir del producto del apartado a) del ejemplo 15 iii (420 mg), usando el método del apartado f) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg). MS (ES) 429 [M+H]^{+}.

c) 5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) del ejemplo 15 iii, usando el método del apartado c) del ejemplo 13 vii. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo desde 25% hasta 95% de acetonitrilo en disolución acuosa al 0,1% de acetato de amonio, para dar el compuesto del título (75 mg). MS (ES) 500,1583 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,79-0,84 (3H, t), 1,54-1,59 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-4,2 (6H, intervalo de m), 4,6-4,8 (3H, 2m), 5,4-5,9 (4H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,6-7,66 (2H, m).

Ejemplo 15 iv) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

43

a) Éster metílico del ácido 6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidruro de sodio (60 mg, suspensión al 60%) a 2-aminobencimidazol (200 mg) en DMF anhidra en nitrógeno. Después de 10 min., se añadió gota a gota el producto del ejemplo 9c (500 mg) en DMF seca, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua, y se produjo un precipitado que se filtró, se lavó con acetato de etilo y después con éter, para dar el compuesto del título como cristales de color marrón-naranja (220 mg). MS (ES) 428 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81-0,86 (3H, t), 1,54-1,66 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,72-3,76 (2H, t), 3,88 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,6 (2H, s), 6,84-6,89 (1H, t), 6,93-6,98 (1H, t), 7-7,15 (2H, m).

b) Ácido 6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del apartado a) del ejemplo 15 iv (220 mg), mediante el método del apartado f) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (190 mg). MS (ES) 414 [M+H]^{+}

c) 5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propil-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) del ejemplo 15 iv (190 mg), mediante el método del apartado c) del ejemplo 13 vii. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo desde 5% hasta 95% de acetonitrilo en 0,1% de acetato de amonio acuoso, seguido de la trituración y filtración con metanol, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg). MS (ES) 485,1631 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,82-0,86 (3H, t), 1,57-1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,65-4,15 (6H, intervalo de m), 4,65-4,80 (1H, m), 5,26-5,60 (3H, m), 6,63-6,69 (2H, bm), 6,84-6,87 (1H, t), 6,93-6,97 (1H, t), 7,12-7,14 (1H, d), 7,20-7,27 (1H, 2d).

Ejemplo 16 i) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

44

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isopropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado a) del ejemplo 13 vii), a partir del producto del apartado c) del ejemplo 8 y 2-metilaminobencimidazol, para dar el compuesto del subtítulo después de la trituración con acetato de etilo, seguido de la filtración. MS (ESI) 442 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,40-1,42 (6H, d), 2,94-2,96 (3H, d), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,39 (2H, s), 6,84-6,99 (3H, m), 7,11-7,14 (1H, d), 7,20-7,22 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isopropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 428 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1-(isopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 13 vii), a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del subtítulo después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con 0-3% de metanol en diclorometano, seguido de la trituración con éter. MS(APCI) 499 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,41-1,42 (6H, m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,55-3,66 (1H, 2d), 3,31-3,84 (1H, m), 3,89-4 (1H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,6-4,75 (1H, 2m), 5,17-5,26 (1H, m), 5,37-5,44 (1H, 2m), 5,52-5,61 (1H, 2m), 6,89-6,99 (3H, m), 7,19-7,30 (2H, m).

Ejemplo 16 ii) (S)-5-[4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil-3-metil-1-(isopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida

45

a) Éster metílico del ácido 6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 8, para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 445/446 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,56-1,61 (6H, m), 2,37-2,38 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,40-4,50 (1H, br.s), 5,25 (2H, s).

b) Sal sódica del ácido 6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a) del ejemplo, para dar el compuesto del subtítulo. MS (APCI) 431/433 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{D2O} 1,53 (6H, d), 2,39 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54-3,69 (1H, m), 5,32 (2H, s).

c) (S)-5-[4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil-3-metil-1-(isopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del título. MS(APCI) 502/504 [M+H]. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,55-1,61 (6H, m), 2,39 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,51 (1H, dd), 4,01-4,09 (2H, m), 4,40-4,55 (1H, br.s), 4,57 (1H, d), 4,68-4,75 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,15-5,28 (2H, m).

Ejemplo 16 iii) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidruro de sodio (79 mg, suspensión al 60%) a 2-bencimidazolmetanol (280 mg) en DMF anhidra en nitrógeno a 0ºC. Después de 10 min., se añadió gota a gota el producto del ejemplo 8b (660 mg) en DMF, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua, y se produjo un precipitado que se filtró, se lavó con acetato de etilo y después con éter, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (350 mg). MS (ES) 443 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,39-1,41 (6H, d), 3,18 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,32 (1H, bs), 4,78-4,80 (2H, s), 5,71 (2H, s), 5,86 (1H, bs), 7,23 (2H, m), 7,55-7,57 (1H, d), 7,61-7,64 (1H, d).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

Preparado a partir del producto del apartado a) del ejemplo 16 iii (350 mg), usando el método del apartado f) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg). MS (ES) 429 [M+H]^{+}.

c) (S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(isopro- pil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) del ejemplo 16 iii, usando el método del apartado c) del ejemplo 13 vii. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo desde 25% hasta 95% de acetonitrilo en disolución acuosa de acetato de amonio al 0,1%, para dar el compuesto del título (110 mg). MS (ES) 500,1610 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,37-1,40 (6H, m), 3,18 (3H,s), 3,5-4,4 (5H, intervalo de m), 4,6-4,8 (3H, 2m), 5,5-6,9 (4H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,59-7,68 (2H, m).

Ejemplo 16 iv) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-(isopropil)-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

47

a) Éster metílico del ácido 6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del ejemplo 8b (660 mg) y 2-aminobencimidazol (250 mg) mediante el método del ejemplo 13vii, apartado a). El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en isohexano, y después 4% de metanol en diclorometano que contiene 0,1% de trietilamina, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (360 mg).MS (ES) 428[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,40-1,42 (6H, d), 3,17 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,42 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,87-6,90 (1H, t), 6,93-6,98 (1H, t), 7,11-7,15 (2H, m).

b) 6-[2-Amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri- midin-5-carboxilato de sodio

Preparado a partir del producto del apartado a) del ejemplo 16 iv (360 mg), mediante el método del apartado f) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (190 mg). MS (ES) 414 [M+H]^{+}

c) (S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-amino-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del ejemplo 16iv apartado b) (190 mg) mediante el método del ejemplo 13vii apartado c). El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con 25% hasta 95% de acetonitrilo en 0,1% de acetato de amonio acuoso, seguido de trituración con metanol y de la filtración, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg).MS (ES) 485,1623 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,35-1,42 (6H, m), 3,18 (3H, m), 3,6-4,4 (5H, intervalo de m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,2-5,6 (3H, m), 6,7-6,8 (2H, bs), 6,86-6,90 (1H, t), 6,95-6,98 (1H, t), 7,13-7,15 (1H, d), 7,2-7,3 (1H, 2d).

Ejemplo 16 v) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

48

a) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una suspensión agitada de hidruro de sodio al 60% (0,15 g) en THF (5 ml) se añadió una disolución de 2-metilazaindol (0,25 g) en THF (5 ml), gota a gota, en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 min., se enfrió hasta 0ºC, se añadió una disolución del producto del ejemplo 22, apartado a) (0,60 g) en THF (10 ml), y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se paralizó con agua, se acidificó con HCl 2,5 M y se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano (1:1), seguido de acetato de etilo/metanol (9:1), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,06 g). MS (ESI) 413 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,36 (6H, d), 3,17 (3H, s), 4,20 (1H, s, br), 5,73 (2H, s), 6,32 (1H, s), 7,09-7,12 (1H, s), 7,88-7,90 (1H, m), 8,20-8-21 (1H, m).

b) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado a) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [apartado b) del ejemplo 1], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido. MS(APCI) 484 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,38-1,40 (6H, m), 2,41 (3H, m), 3,16-3,19 (3H, m), 3,54-4,25 (5H, m), 4,60 4,73 (1H, m), 5,42-5,58 (3H, m), 6,29 (1H, s), 7,09-7,13 (1H, m), 7,88 (1H, dd), 8,22-8,26 (1H, m).

Ejemplo 17 i) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[3,5-dietil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

49

a) Ácido 6-[3,5-dietil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimi-din-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado a) del ejemplo 12, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 3 (1 g) y 3,5-heptanodiona, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,37 g). MS(ESI) 419 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,86 (6H, d), 1,10 (6H, t), 2,05-2,15 (1H, m), 2,49 (4H, q), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,06 (2H, s).

b) (S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[3,5-dietil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado a) e hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxazolidina {apartado b) del ejemplo 1}, para dar el compuesto del título como un sólido (145 mg). MS(ESI) 490 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,86 (6H, d), 1,09 (6H, t), 2,03-2,19 (1H, m), 2,49-2,52 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,50 (0,67H, d), 3,35-3,63 (1H, m), 3,70 (1H, dd), 3,75-3,80 (3H, m), 3,84 (0,67H, dd), 3,90-4,05 (1H, m), 4,09 (0,67H, dd), 4,58-4,80 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,18 (1H, s, br).

Ejemplo 17 ii) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[3-(1,1-dimetiletil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

50

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado b) del ejemplo 12, a partir del producto del apartado a) del ejemplo 12, 5,5-dimetilhexano-2,4-diona y disolución acuosa al 35% de hidrazina, para dar el compuesto del título como un sólido. MS(ESI) 504 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,85 (6H, d), 1,23 (9H, s), 1,99-2,06 (4H, m), 3,19 (2,25H, s), 3,21 (0,7525H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,64-3,72 (1H, m) 3,79 (1H, m), 3,83-3,96 (3H, m), 3,98-4,05 (0,25H, m), 4,07 (0,75H, dd), 4,58-4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,08 (1H, s, br).

Ejemplo 18 i) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-metil-4-quinolinilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

a)N-Metoxi-N,2-dimetil-4-quinolincarboxamida

A una disolución de ácido 2-metil-4-quinolincarboxílico (8,2 g) en diclorometano (100 ml) que contiene DMF (1 gota) se añadió cloruro de oxalilo (4,5 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de concentrar hasta sequedad a vacío el residuo se redisolvió en diclorometano (50 ml), se añadió trietilamina (17 ml) seguido de N,O-dimetilhidroxilamina (8,2 g), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), la disolución orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón (10 g). MS (ESI) 231 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 2,77 (3H, s), 3,24/3,40 (3H, s), 3,47/3,74 (3H, s), 7,26 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,71 (1H, t), 7,80 (1H, d), 8,06 (1H, d).

b) 2-Metil-4-quinolincarboxaldehído

Se añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 2,5 N en tolueno (5,6 ml) a una disolución del producto de la etapa a) (1,6 g) en tolueno anhidro (40 ml) a -78ºC. Después de 2 h, la reacción se paralizó mediante adición de tartrato de sodio y potasio (5 g) en agua (25 ml), y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 30% de acetato de etilo en i-hexano, para dar el compuesto del subtítulo (0,82 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 2,87 (3H, s), 7,26 (1H, s), 7,67 (1H, ddd), 7,69 (1H, s), 7,78 (1H, ddd), 8,12 (1H, d), 8,96 (1H, d), 10,49 (1H, s).

c) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Se añadió cloruro de oxalilo (1,0 ml) a una disolución del producto del ejemplo 1 parte c) (2,0 g) en diclorometano (12 ml) que contiene DMF (1 gota). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de concentrar hasta sequedad a vacío el residuo se redisolvió en diclorometano (8 ml), se añadió trietilamina (4 ml) seguido de 2-metilpropan-2-ol (8,0 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), la fase orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (5:1) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite naranja (1,6 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,99 (6H, d), 1,61 (9H, s), 2,31 (1H, non), 3,42 (3H, s), 3,80 (2H, d), 7,26 (1H, s).

d) 1,2,3,4-Tetrahidro-6-[hidroxi(2-metil-4-quinolinil)-metil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa d) del ejemplo 1, usando los productos de la etapa c) y de la etapa b). MS(ESI) 510 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,85 (6H, d), 1,66 (9H, s), 2,11 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dd), 3,53 (1H, d), 3,71 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,67 (1H, t), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,07 (1H, d).

e) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-metil-4-quinolinil)metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46 ml) a una disolución del producto de la etapa d) (1,42 g) y trietilamina (1,54 ml) en THF anhidro (30 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (320 mg), y la mezcla se hidrogenó a 5 bares durante 2 h. La suspensión se filtró a través de celita, lavando con metanol (100 ml). El material orgánico se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano 1:3, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (1,0 g). MS (ESI) 495 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,91 (6H, d), 1,61 (9H, t), 2,18 (1H, non), 2,74 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,71 (1H, t), 8,05-8,07 (2H, m).

f) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-metil-4-quinolinilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una disolución del producto de la etapa e) (0,82 g) en diclorometano (15 ml) en nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y la mezcla se extrajo en diclorometano; la fase orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido rojo (0,72 g). \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (6H, d), 2,13 (1H, non), 2,76 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,65 (2H, d), 5,21 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,70 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).

g) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-metil-4-quinolinilmetil]tieno[2,3-d]pi- rimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1, usando los productos de la etapa f) y de la etapa b) del ejemplo 1. MS (APCI) 509 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H DMSO 0,85 (6H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,55-4,12 (6H, m), 4,47-4,63 (2H, m), 4,79 (1H, s, br), 5,54 (1H, s, br), 7,31/7,36 (1H, s), 7,54-7,56 (1H, m), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,16-8,23 (1H, m).

Ejemplo 18 ii) (S)-6-[6-Fluoro-4-quinolinilmetil]-5-{4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

52

\vskip1.000000\baselineskip

a) Éster etílico del ácido 6-[6-fluoro-4-quinolinil(hidroxi)metil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 1 y 6-fluoro-4-quinolincarbaldehído, para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 486 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,87 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,42 (3H, t), 2,07-2,21 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,51 (1H, dd), 3,63 (1H, d), 3,75 (1H, dd), 4,49 (2H, q), 6,65 (1H, d), 7,48 (1H, td), 7,57 (1H, dd), 7,84 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,98 (1H, d).

b) Éster etílico del ácido 6-[6-fluoro-4-quinolinilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 470 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,91 (6H, d), 1,38 (3H, t), 2,13-2,26 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,46 (2H, q), 4,53 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,51 (1H, td), 7,75 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 8,85 (1H, d).

c) Sal sódica del ácido 6-[6-fluoro-4-quinolinilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado f) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ES)^{+} 442 [M+2H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81 (6H, d), 2,02-2,16 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,51 (2H, s), 7,59 (1H, d), 7,63 (1H, td), 8,06 (1H, dd), 8,61 (1H, dd), 8,82 (1H, d).

d) (S)-6-[6-Fluoro-4-quinolinilmetil]-5-{4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c) e hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxazolidina {ejemplo 1 etapa b)}, para dar el compuesto del título. MS(ESI) 513 [M+H]^{+}. \delta* ^{1}H _{DMSO} 0,82-0,85 (6H, m), 2,04-2,17 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,75-4,13 (3H, m), 4,50-4,71 (2,33H, m), 4,78-4,81 (0,67H, m), 5,50-5,56 (1H, m), 7,42-7,53 (1H, m), 7,69 (1H, td), 8,02-8,16 (2H, m), 8,86 (1H, d). (* N.B. mezcla de rotámeros: no se dan los picos del rotámero minoritario; el espectro se simplificó a mayores temperaturas).

Ejemplo 18 iii) (S)-6-[8-Fluoro-4-quinolinilmetil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

53

a) Éster etílico del ácido 6-[8-fluoro-4-quinolinil(hidroxi)metil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 1 y 8-fluoro-4-quinolincarbaldehído, para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 486 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,05-2,19 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,47 (1H, dd), 3,65 (1H, d), 3,74 (1H, dd), 4,49 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,38-7,50 (2H, m), 7,69 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 9,07 (1H, d).

b) Éster etílico del ácido 6-[8-fluoro-4-quinolinilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 470 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,91 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,13-2,23 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,60 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,44 (1H, td), 7,51-7,57 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,94 (1H, d).

c) Sal sódica del ácido 6-[8-fluoro-4-quinolinilmetil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado f) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 442 [M+2H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81 (6H, d), 2,03-2,13 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,57 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,53-7,58 (2H, m), 7,63 (1H, d), 8,45-8,50 (1H, m), 8,88 (1H, d).

d) (S)-6-[8-fluoro-4-quinolinilmetil]-5-{4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c) e hidrocloruro de (S)-4-hidroxiisoxazolidina {ejemplo 1, etapa b)}, para dar el compuesto del título. MS(ESI) 513 [M+H]^{+}. *\delta ^{1}H _{DMSO} 0,83-0,85 (6H, m), 2,04-2,15 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,52-3,72 (3H, m), 3,76-4,12 (3H, m), 4,55-4,70 (2,33H, m), 4,78-4,81 (0,67H, m), 5,50-5,57 (1H, m), 7,52 (0,33H, d), 7,56 (0,67H, d), 7,58-7,63 (2H, m), 8,05-8,13 (1H, m), 8,92 (1H, d). (* N.B. mezcla 2:1 de rotámeros).

Ejemplo 18 iv) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-(5-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

54

a) Éster etílico del ácido 6-[hidroxi(5-quinolinil)metil]-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 1 y 5-quinolincarbaldehído, para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 468 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,87 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (3H, t), 2,10-2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,52 (1H, s, br), 3,55 (1H, dd), 3,71 (1H, dd), 4,33-4,41 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 7,77 (1H, t), 7,90 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,91 (1H, d).

b) Éster etílico del ácido 3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(5-quinolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado e) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado a), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 452 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,87 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,09-2,19 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,60 (2H, d), 4,49 (2H, q), 4,59 (2H, s), 7,43 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,70 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,93 (1H, dd).

c) Sal sódica del ácido 3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(5-quinolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado f) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado b), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 424 [M+2H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,79 (6H, d), 2,00-2,10 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, d), 4,52 (2H, s), 7,46 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,85 (1H, dd), 9,14 (1H, d).

d) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isobutil)-6-(5-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c) y del apartado b) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título. MS(ESI) 495 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80-0,83 (6H, m), 1,99-2,06 (1H, m), 3,20 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,50-3,63 (3H, m), 3,77-4,14 (3H, m), 4,548-4,70 (2,33H, m), 4,79-4,82 (0,67H, m), 5,50 (0,33H, d), 5,56 (0,67H, d), 7,54 (1H, dd), 7,59 (0,33H, d), 7,63 (0,67H, d), 7,75 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,60 (0,33H, d), 8,64 (0,67H, d), 8,91 (1H, d).

Ejemplo 19 (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona a) 6-Cloro-3-metil-1-propilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se trató con yoduro de n-propilo (25,4 g) 6-cloro-3-metil-uracilo (10 g) y carbonato de potasio (10,34 g) en DMF (70 ml) en nitrógeno, y se calentó a reflujo durante 8 h. La reacción se enfrió, y después se vertió en agua (700 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite naranja, 17,52 g. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,98 (3H, t), 1,74 (2H, sextete), 3,33 (3H, s), 4,02 (2H, t), 8,02 (1H, s).

\global\parskip0.950000\baselineskip

b) 3-Metil-1-propil-6-mercaptopirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El producto de la etapa a) (11,43 g) en etanol (400 ml) se trató con NaSH (6,31 g) en nitrógeno. Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, y después se acidificó con HCl 2 M. Ésta se extrajo entonces con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se secaron y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite naranja, 7 g. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,97 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,29 (2H, s).

c) 3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

Se añadió carbonato de potasio (2,4 g) al producto de la etapa b) (6,95 g) en dimetilformamida seca (100 ml), y se agitó durante 10 min. Se añadió bromopiruvato de etilo (5 ml), y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se vertió en agua (1 l), se acidificó (HCl 2 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml). El secado y la evaporación dieron un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano (100 ml) y se enfrió en hielo mientras se agitaba. Se añadió tetracloruro de titanio (7,58 ml), y la agitación se continuó en nitrógeno durante 2 h. La reacción se vertió en agua (1 l), y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se secaron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}/0-8% de acetato de etilo-diclorometano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite naranja, 4,64 g. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,02 (3H, t), 1,83 (2H, sextete), 3,42 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,30 (1H, s). MS (APCI) 297,1 (M^{+}+H).

d) 6-[Hidroxi(quinolin-4-il)metil]-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del apartado d) del ejemplo 1, usando el producto del apartado c). \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,89 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,65 (2H, sextete), 3,38 (3H, s), 3,75 (1H, d), 3,64 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,48 (2H, q), 6,78 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,72 (1H, m) 7,84 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m), 9,02 (1H, d).

e) 3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del apartado e) del ejemplo 1, usando el producto del apartado d). MS (ESI) 437,9 (M^{+}+H).

f) 3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado f) del ejemplo 1, usando el producto de la etapa e). \delta ^{1}H _{DMSO} 0,80 (3H, t), 1,57 (2H, sextete), 3,68 (2H, t), 4,55 (2H, s), 3,19 (3H, s), 7,53 (2H, d), 7,57 (1H, m) 7,74 (1H, m), S,01 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,83 (1H, d).

g) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)diona

Preparada según el método del apartado g) del ejemplo ejemplo 1, usando el producto de la etapa f) e hidrocloruro de (S)-isoxazolidin-4-ol. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,84 (3H, td), 1,60 (2H, septete), 3,21 (3H, d), 3,56 (1H, d), 3,73 (3H, m), 3,81 (1H, d), 3,90 (1H, m), 4,61 (2H, dd), 4,79 (1H, s), 5,52 (1H, m), 7,46 (1H, dd), 7,63 (1H, m) 7,79 (1H, m), 8,05 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,87 (1H, d). MS (APCI) 481,1 (M^{+}+H).

Ejemplo 20 (S)5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isopropil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

55

a) 2-((Isopropil)amino)tiofen-3,4-dicarboxilato de dietilo

Se trató etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (33,8 g) en THF seco (200 ml) con isotiocianato de isopropilo (10,1 g) a 65ºC durante 16 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió bromopiruvato de etilo (19,5 g). La reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 24 h a temperatura ambiente se añadió más bromopiruvato de etilo (3,17 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vertió en agua (1,5 l) y se extrajo en éter. El secado y la evaporación dieron un aceite que se cromatografió (SiO_{2}/5:1 de isohexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (21,2 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,23-1,43 (12H, m), 3,46 (1H, m), 4,2-4,35 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,52 (1H, br.d).

\global\parskip1.000000\baselineskip

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

Se trató, gota a gota, cianato de plata (4,5 g) suspendido en tolueno anhidro (30 ml), en nitrógeno, con cloruro de acetilo (1,78 ml), y se agitó vigorosamente durante 30 min. Se añadió el producto de la etapa a) (7,12 g) disuelto en tolueno anhidro (5 ml), y la mezcla se agitó durante 24 h. Se añadió éter (120 ml), y el material insoluble se separó por filtración y se lavó con un pequeño volumen de éter. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron y se evaporaron. El residuo se trató con una disolución de etóxido de sodio en etanol (preparado a partir de 1,95 g de sodio y 35 ml de etanol) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se enfrió en hielo y se trató con cloruro de trimetilsililo (20 ml), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Todos los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El secado y la evaporación de la disolución orgánica dejaron un residuo. Éste se recogió en DMF seca (50 ml) con carbonato de potasio (6,95 g) y yoduro de metilo (8,5 g) durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1 l), se acidificó y se extrajo en éter. El lavado con salmuera, el secado y la evaporación dieron un aceite. La cromatografía (SiO_{2}/3:1 de isohexano-acetato de etilo) dio el compuesto del subtítulo (3,1 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,39 (3H, t), 1,6 (6H, d), 3,39 (3H, s), 4,4 (2H, q), 7,25 (1H, s). MS (APCI) (M^{+}+H) 297.

c) Éster etílico del ácido 6-[hidroxi(4-quinolinil)metil]-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado d) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado b) y 4-quinolincarbaldehído, para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 454 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,41 (3H, t), 1,43 (3H, d), 1,46 (3H, d), 3,35 (3H, s), 3,66 (1H, d), 4,25-4,45 (1H, m), 4,45-4,51 (2H, m), 6,78 (1H, d), 7,53 (1H, td), 7,72 (1H, td), 7,83 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 9,02 (1H, d).

d) Éster etílico del ácido 3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-6-(4-quinolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado c), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 438 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,37 (3H, t), 1,49 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4,44 (2H, q), 4,60 (2H, s), 4,30-4,60 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,61 (1H, td), 7,76 (1H, td), 8,13 (1H, dd), S,16 (1H, dd), 8,81 (1H, d).

e) Sal sódica del ácido 3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-6-(4-quinolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado f) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado d), para dar el compuesto del subtítulo. MS(ESI) 410 [M+2H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,36 (6H, d), 3,16 (3H, s), 4,10-4,35 (1H, m), 4,52 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,74 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,82 (1H, d).

f) (S)-5-{4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil}-3-metil-1-(isopropil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto del apartado e), para dar el compuesto del título. MS(ESI) 481 [M+H]^{+}. *\delta ^{1}H _{DMSO} 1,40-1,44 (6H, m), 3,18 (2H, s), 3,19 (1H, s), 3,54 (1H, d), 3,75 (0,33H, d), 3,81 (0,67H, d), 3,89 (0,67H, dd), 3,89-3,98 (0,33H, m), 3,99-4,05 (0,33H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,22-4,40 (1H, m), 4,50-4,68 (2,33H, m), 4,79 (0,67H, d), 5,50 (0,33H, d), 5,54 (0,67H, d), 7,44 (0,33H, d), 7,48 (0,67H, d), 7,64 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,26 (0,33H, d), 8,30 (0,67H, d), 8,87 (1H, d). (* N.B. mezcla 2:1 de rotámeros principales; no se dan los picos de los rotámeros minoritarios)

Ejemplo 21 i) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

56

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3,d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado mediante el método del apartado a) del ejemplo 6, usando el producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-metil-7-azaindol. MS(APCI) 427[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,83 (6H, d), 2,09 (1H, heptete), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,02-7,05 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,20 (1H, d), 11,56 (1H, s, br).

El compuesto del subtítulo (1,22 g) se preparó a partir del producto del apartado a) mediante el método de la etapa d) del ejemplo 3. MS (ESI) 413[M+H]^{+}.

c) (S)-5-[[4-Hidroxiisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa b) mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1. MS (APCI) 498[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87-0,90 (6H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,46 (3H, m), 3,25-3,27 (3H, m), 3,58-3,72 (3H, m), 3,81-3,93 (2H, m), 4,03-4,22 (3H, m), 4,72-4,86 (1H, m), 5,57-5,82 (1H, m), 7,00-7,03 (1H, m), 7,84-7,89 (1H, m), 8,14-8,15 (1H, m), 11,51 (1H, s).

Ejemplo 21 ii) (R)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3,d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa b) del ejemplo 21 i), mediante el método de la etapa g) del ejemplo 1, usando (R)-hidroxisoxazolidina, del apartado b) del ejemplo 2. MS (APCI) 498[M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81-0,84 (6H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,16-3,19 (3H, m), 3,52-3,66 (3H, m), 3,75-3,89 (2H, m), 3,97-4,16 (3H, m), 4,63-4,80 (1H, m), 5,53-5,55 (1H, m), 6,94-6,98 (1H, m), 7,76-7,83 (1H, m), 8,08-8,09 (1H, m), 11,45 (1H, s).

Ejemplo 22 (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

58

a) 6-(Bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se puso a reflujo durante 1 h una disolución del producto del ejemplo 8, apartado b), (1,6 g), N-bromosuccinimida (1 g), y azoisobutironitrilo (10 mg) en acetato de etilo (25 ml). La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se lavó sucesivamente con disolución de hidróxido de sodio diluida y con agua, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con éter dietílico/i-hexano (1:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (1,5 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,62 (6H, d), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,60-3,70 (3H, m).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio al 60% (0,23 g) en THF (10 ml) se añadió una disolución de 2-metilazaindol (0,37 g) en THF (10 ml), gota a gota, en nitrógeno a temperatura ambiente, y después de 5 min. se añadió cloruro de cinc 1 M en éter (5,6 ml). Después de agitar durante 5 min., se añadió una disolución del producto del apartado a) (0,88 g) en THF (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 h. Se paralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo; los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano (1:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,4 g). MS (ESI) 427 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,48 (6H, d), 2,49 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, s, br), 7,03-7,06 (1H, m), 7,79 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,10 (1H, s).

c) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del apartado b), siguiendo el procedimiento del apartado f) del ejemplo 1, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. MS (ESI) 413 [M+H]^{+}.

d) (S)-5-[4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado c) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b)], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido. MS(APCI) 484 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,37-1,40 (6H, m), 2,40 (3H, s), 3,17-3,18 (3H, m), 3,52-4,28 (7H, m), 4,66-4,79 (1H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 6,95-6,99 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 8,08-8,10 (1H, m), 11,45 (1H, s).

Ejemplo 23 (S)-6-[4,5-Dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

59

a) 4,5-Dicloro-1H-imidazol-2-metanol

Se añadió hidróxido de potasio (0,12 g, 2,14 mmoles) en agua (4 ml) a 4,5-diclorometano, y la suspensión se agitó durante 35 min. Se añadió paraformaldehído (0,11 g, 3,66 mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se acidificó con HCl diluido hasta pH 1 y después se concentró a vacío para dar un sólido blanco, 0,6 g (98%). \delta ^{1}H _{CDCl3} 4,36 (2H, s).

b) Éster metílico del ácido 6-[4,5-dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadieron carbonato de potasio (0,14 g, 3,1 mmoles) y el producto del apartado a) (0,51 g, 3,09 mmoles) a una disolución del producto del ejemplo 3 apartado b) en DMF, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El precipitado sólido formado se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar un sólido naranja, 0,6 g, que contiene DMF. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,99 (6H, m), 2,19-2,31 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,0 (3H, s), 4,6S (2H, s), 5,45 (2H, s).

c) Ácido 6-[4,5-dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la etapa b), siguiendo el procedimiento de la etapa d) del ejemplo 3. MS(ESI) 484 [M+H]^{+}.

d) 6-[4,5-Dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa c), usando el procedimiento del apartado e) del ejemplo 3. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con acetato de amonio:acetonitrilo (70:30), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,89 (6H, m), 2,06-2,21 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,62-4,18 (6H, m), 4,44-4,78 (2H, m), 5,41 (2H, m), 5,53 (1H, m) y 5,72-5,75 (1H, m).

Ejemplo 24 (S)-6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

a) Éster metílico del ácido 6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se calentaron el producto del apartado b) del ejemplo 3 (0,4 g, 1,03 mmoles), 2,4-dimetilpirazol (0,2 g, 2,06 mmoles) y dimetilacetamida (aprox. 0,5 ml) en un horno de microondas durante 5 min. a 100ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y después se trituró, 0,34 g (84%). MS (ESI) 405 [M+H]^{+}.

b) Ácido 6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi- din-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la etapa a), siguiendo el procedimiento de la etapa d) del ejemplo 3. MS (ESI) 391 [M+H]^{+}.

c) 6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa b), usando el procedimiento del apartado e) del ejemplo 3. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetato de amonio:acetonitrilo (70:30), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI) 462 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,9 (6H, m), 2,09-2,19 (1H, m), 2,2 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,52-4,1 (6H, m), 4,81-4,77 (1H, m), 5,16-5,23 (2H, m), 5,49-5,57 (1H, m) y 5,82 (1H, s).

Ejemplo 25 (S)-6-[2,3-Dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

61

a) Éster metílico del ácido 6-[2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se agitaron el producto del ejemplo 3 apartado b) (0,5 g, 1,28 mmoles), 2-clorobencimidazol (0,21 g, 1,37 mmoles), carbonato de potasio (0,36 g, 2,6 mmoles) y DMF (10 ml), durante 1,5 h. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. Las dos fases se separaron, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante biotage, eluyendo con diclorometano, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido, 0,36 g (61%).\delta ^{1}H _{D6DMSO} 0,83 y 0,91 (6H, d), 2,1-2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,26-7,38 (2H, m), 7,41-7,48 (1H, m) y 7,7-7,8 (1H, m).

b) Ácido 6-[2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El producto de la etapa a) (0,36 g, 0,65 mmoles) se añadió a una disolución de THF (10 ml), agua (1 ml) y trietilamina (0,05 ml) en un tubo cerrado herméticamente, que se calentó a 180ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,3 g de rendimiento bruto). MS (ESI) 440 [M+H]^{+}.

c) 6-[2,3-Dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa b), usando el procedimiento del apartado e) del ejemplo 3. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetato de amonio:acetonitrilo (80:20), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla pálida después de la trituración con éter dietílico. \delta ^{1}H _{D6-DMSO} 0,93 (6H, m), 2,1-2,24 (1H, m), 3,0 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,52-4,18 (5H, m), 4,62-4,82 (1H, s), 5,02-5,2 (2H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,17-7,19 (1H, m).

Ejemplo 26 (S)-6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

62

a) Sal sódica del ácido 6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió bis(acetilacetonato) de cinc (0,405 g) a una disolución del producto del ejemplo 9, apartado c), (0,56 g) en cloroformo (15 ml), y la suspensión resultante se agitó a reflujo durante 15 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos, se filtró y después se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se trataron con disolución acuosa de hidrazina (35%, 0,26 ml), se agitaron durante 16 horas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (3,1 ml), después se trató con disolución de hidróxido de sodio (1 M, 2,16 ml), y la mezcla se agitó durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,42 g). MS (ESI) 377 [M+2H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,85 (3H, t), 1,63 (2H, sextete), 2,08 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,74 (4H, m).

b) (S)-6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil-3-metil-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado a) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b)], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido. MS(APCI) 440 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H DMSO (90ºC*) 0,88 (3H, t), 1,68 (1H, sex.), 2,08 (6H, s), 3,21 (3H, s), 3,46 (1H, d), 3,67-4,14 (7H, m), 4,63-4,77 (1H, m), 5,23 (1H, s, br), 11,86 (1H, s, br). (*N.B. La sustancia existe como una mezcla de rotámeros; por lo tanto, la RMN es complicada a temperatura ambiente, pero se simplifica a temperatura elevada).

Ejemplo 26 i) (S)-6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isopropil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

63

a) Sal sódica del ácido 6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1-isopropil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto del apartado b) del ejemplo 8, siguiendo el procedimiento del apartado a) del ejemplo 26, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. MS(ESI) 377 [M+2H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,44 (6H, d), 2,10 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,34 (1H, s, br), 12,01 (1H, s, br).

b) (S)-6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isopropil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado a) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b)], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido. MS (APCI) 448 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,43-1,46 (6H, m), 2,09 (6H, s, br), (1,87H, s), 3,18 (1,13H, s), 3,47 (0,62H, d), 3,58 (0,38H, d), 3,70-3,79 (3H, m), 3,80-3,86 (1H, m), 3,88-4,04 (0,38H, m), 4,10 (0,62H, dd), 4,37 (1H, s, br), 4,58-4,78 (1H, s, br), 5,50 (1H, d), 12,11 (1H, s).

Ejemplo 27 (S)-6-[3,5-Dimetilisoxazol-4-ilmetil]-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

64

a) 6-[3,5-Dimetilisoxazol-4-ilmetil]-1-(isobutil)-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se añadió bis(acetilacetonato) de cinc (0,724 g) a una disolución del producto del ejemplo 3, apartado b), (1,0 g) en cloroformo (20 ml), y la suspensión resultante se agitó a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos, se filtró, y después se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 ml), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,54 g) y piridina (0,62 ml), y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 5 ml), y la agitación se continuó durante 24 horas. La mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño, y después se añadió a una disolución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (2:1), y el producto se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo (0,55 g). MS(ESI) 406 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,95 (6H, d), 2,18 (3H, s), 2,18-2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,85 (2H, s), 3,95 (3H, s).

b) Ácido 6-[3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil]-1-(isobutil)-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del apartado a) siguiendo el procedimiento del apartado d) del ejemplo 3, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. MS(ESI) 392 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89 (6H, d), 2,09 (3H, s), 2,09-2,20 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,04 (2H, s).

c) 6-[3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxi-isoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) e hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b)], siguiendo el procedimiento del apartado g) del ejemplo 1, para dar el compuesto del título como una espuma. MS (APCI) 463 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89 (6H, d), 2,10 (3H, s), 2,13-2,24 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,44 (1H, d, br), 3,65-3,78 (3H, m), 3,82 (2H, s), 3,85-4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s, br), 5,18 (1H, d).

Ejemplo 28 6-[4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

65

a) 1-Etil-3,6-dimetil-2,4(1H,3H)-pirrimidindiona

Se añadió carbonato de potasio (2,1 g) a una suspensión de 3,6-dimetil-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (2,0 g) en DMF (15 ml), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos, después se añadió yoduro de etilo (1,2 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (2,0 g) (contiene -30% en moles de DMF mediante RMN). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,32 (3H, t), 3,33 (3H, s), 4,15 (2H, q), 5,92 (1H, s).

b) 1-Etil-6-mercapto-3-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindiona

Preparada a partir del producto de la etapa a), siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 5. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,28 (3H, t), 3,32 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,48 (2H, q).

c) 1-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir del producto de la etapa b), siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 3. MS(ESI) 2S3 [M+H]^{+}

d) 6-(Bromometil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir del producto de la etapa c), siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 22.

e) 6-[4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla del producto de la etapa d) (0,25 g), bicarbonato de sodio (0,29 g) y 4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol (0,115 g) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla enfriada se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa.MS(ESI) 429/431/433 [M-H^{+}]

f) Sal sódica del ácido 6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4,dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto de la etapa e), siguiendo el procedimiento de la etapa f) del ejemplo 1. MS(ESI) 417/419/421 [M+H]^{+}

g) 6-[4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa f), usando la amina de la etapa b) del ejemplo 1, siguiendo el procedimiento de la etapa g) del ejemplo 1. MS(ESI) 488/490/492 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} (90ºC*) 1,25 (3H, t), 2,33 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,99 (1H, s), 3,34-3,55 (1H, m), 3,70-4,14 (5H, m), 4,63-4,87 (1H, m), 5,27 (2H, m). (*N.B. La sustancia existe como una mezcla de rotámeros; por lo tanto, la RMN es complicada a temperatura ambiente, pero se simplifica a temperatura elevada)

Ejemplo 28 i) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-(1H)-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H]-diona

66

a) Éster metílico del ácido 1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado b del ejemplo 22, a partir del producto del apartado d) del ejemplo 28. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,26 (3H, t), 3,49 (3H, s), 3,87 (2H, q), 4,03 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,058 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,32 (1H, d) y 8,89 (1H, s).

b) Ácido 1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado d) del ejemplo 3. MS (ESI) 386 [M+H]^{+}.

c) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa b), usando el procedimiento del apartado e) del ejemplo 3. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetato de amonio:acetonitrilo (70:30), para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. \delta ^{1}H _{D6DMSO} 1,12 (3H, m), 3,31 (3H, s), 3,58-4,22 (6H, m), 4,62-4,75 (1H, s), 4,8 (1H, s), 5,5 (1H, s), 6,9-7,03 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,95-8 (1H, m), 8,19 (1H, d), 11,53 (1H, s).

Ejemplo 28 ii) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-propil-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

67

a) 1-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-6-[2-propil-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir del producto de la etapa d) del ejemplo 28, siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 13 iv. MS(ESI) 441 [M+H]^{+}.

b) Sal sódica del ácido 1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-6-[2-propil-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto de la etapa a), siguiendo el procedimiento de la etapa f) del ejemplo 1. MS(ESI) 427 [M+H]^{+} (ácido libre).

c) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-propil-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa b), usando la amina de la etapa b) del ejemplo 1, siguiendo el procedimiento de la etapa g) del ejemplo 1. MS(ESI) 498 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,99 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,80 (2H, sextete), 2,88 (2H, t), 3,20 y 3,21 (3H, s), 3,58 (1H, d), 3,70-4,15 (5H, m), 4,63 y 4,81 (1H, t), 5,46-5,70 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,54-7,69 (2H, m).

Ejemplo 28 iii) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-oxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

68

a) 1-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir del producto de la etapa d) del ejemplo 28, siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 13 xviii. MS(ESI) 432 [M+H]^{+}.

b) Sal sódica del ácido 1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto de la etapa a), siguiendo el procedimiento de la etapa f) del ejemplo 1. MS(ESI) 418 [M+H]^{+} (ácido libre).

c) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-oxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]tieno[2,3-d]piri- midin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa b), usando la amina de la etapa b) del ejemplo 1, siguiendo el procedimiento de la etapa g) del ejemplo 1. MS(ESI) 489 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,19 (3H, t), 3,19 y 3,20 (3H, s), 3,52-4,00 (6H, m), 4,56-4,82 (1H, m), 5,09-5,40 (3H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,33-7,48 (2H, m), 7,67-7,72 (1H, m).

Ejemplo 28 iv) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

69

a) 1-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi- din-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir del producto de la etapa d) del ejemplo 28, siguiendo el procedimiento de la etapa a) del ejemplo 14 iii. MS(ESI) 399 [M+H]^{+}.

b) Sal sódica del ácido 1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto de la etapa a), siguiendo el procedimiento de la etapa f) del ejemplo 1. Usado directamente en la siguiente etapa.

c) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la etapa b), usando la amina de la etapa b) del ejemplo 1, siguiendo el procedimiento de la etapa g) del ejemplo 1. MS(ESI) 470 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,10-1,16 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,19-3,20 (3H, m), 3,50-4,83 (10H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,78-7,86 (1H, m), 8,09 (1H, dd), 11,46 (1H, s).

Ejemplo 28 v) 1-Etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-6-[5-ciano-1H-indol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

70

a) Éster metílico del ácido 6-[5-ciano-1H-indol-1-ilmetil]-1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el producto del apartado d) del ejemplo 28, mediante el método del apartado a) del ejemplo 13 xvii). MS(ESI) 421 [M+H].

b) 1-[1-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimi- din-6-ilmetil]-1H-indol-5-carbonitrilo

Preparado usando el producto del apartado a), mediante los métodos del apartado b) y del apartado c) del ejemplo 13 xvii, para dar el compuesto del título. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,10-1,23 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,8-4,12 (6H, m), 4,62-4,81 (1H, m), 5,5-5,64 (3H, m), 6,68 (1H, d), 7,5-7,9 (1H, m), 7,6-7,65 (1H, m), 7,77-7,84 (1H, m) y 8,1 (1H, s).

Ejemplo 29 i) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-6-(1-isopropil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

71

Se añadieron 2-yodopropano (0,1 ml) y carbonato de potasio (100 mg) a una disolución de 6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (ejemplo 11, 100 mg) en dimetilformamida (1 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC. Después de 2 horas, se añadieron más 2-yodopropano (0,2 ml) y carbonato de potasio (200 mg). Después de otras 16 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se trataron con pirrolidina (0,1 ml), y después de 1 hora se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con una elución en gradiente de 0,1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo, para dar el compuesto del título (58 mg) como una espuma. MS (APCI) 504 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (6H, d), 1,31 (6H, d), 1,99-2,14 (7H, m), 3,19-3,21 (3H, m), 3,45-4,13 (8H, m), 4,40 (1H, sept.), 4,56-4,79 (1H, m), 5,48-5,55 (1H, m).

Ejemplo 29 ii) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-(isobutil)-3-metil-6-[5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

72

\vskip1.000000\baselineskip

a) 1-Isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Se añadió acetato de cinc (II) (88 mg) a una disolución agitada de 6-(bromometil)-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo (185 mg) y 1-benzoilacetona (154 mg) en cloroformo (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se filtró y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se trataron con hidrato de hidrazina (0,046 ml) y metanol. Después de 20 horas, la disolución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (300 mg) contaminado con 5-metil-3-fenil-1H-pirazol. MS(ESI) 467 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,90 (6H, d), 2,17 (1H, non), 2,27 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,35 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,46 (2H, d).

b) Ácido 1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]piri-midin-5-carboxílico

Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (1 M, 0,58 ml) a una disolución agitada del producto del apartado a) (300 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (1 ml). Después de 48 horas, se añadió agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con éter (20 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 5 mediante adición de ácido clorhídrico (2 m), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (205 mg) como un sólido. MS(ESI) 453 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,81 (6H, d), 2,03 (1H, non), 2,20 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,23 (2H, s), 7,32 (1H, t), 7,39 (2H, t), 7,49 (2H, d).

c) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

Se añadió cloridofosfato de dietilo (0,076 ml) a una disolución agitada del producto del apartado b) (200 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg) y trietilamina (0,215 ml) en acetonitrilo (2 ml). Después de 15 minutos, se añadió hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b), 61 mg]. Después de otras 24 horas, la mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (25:1), seguido de recristalización en acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (138 mg). MS (APCI) 524 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,82 (6H, d), 2,04 (1H, non), 2,20 (3H, s, br), 3,30 (3H, s), 3,45-4,15 (8H, m), 4,57-4,80 (1H, m), 5,35-5,55 (1H, m), 7,33 (1H, s, br), 7,40 (2H, s, br), 7,54 (2H, s, br), 12,73 (0,5H, s, br) 12,86
(0,5H, s, br).

Ejemplo 29 iii) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

73

a) 1-Isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir de 6-(bromometil)-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo (300 mg) y 1,1,1-trifluoroacetilacetonato siguiendo el procedimiento del ejemplo 29(ii), apartado a). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (2:3), para dar el compuesto del subtítulo (130 mg). MS(ESI) 459 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,94 (6H, d), 2,22 (1H, non), 2,26 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, d), 3,96 (3H, s), 4,08 (2H, s), 10,29 (1H, s, br).

b) Ácido 1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del apartado a), siguiendo el procedimiento del apartado b) del ejemplo 29(ii), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. MS(ESI) 445 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,86 (6H, d), 2,09 (1H, non), 2,21 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,20 (2H, s), 13,43 (1H, s), 14,20 (1H, s, br).

c) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b), siguiendo el procedimiento del apartado c) del ejemplo 29(ii), para dar el compuesto del título como un sólido. MS (APCI) 516 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (6H, d), 2,11 (1H, non), 2,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,50-4,10 (SH, m), 4,55-4,78 (1H, m).

Ejemplo 29 iv) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-6-[3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

74

a) Ácido 1-isobutil-6-[3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir de 6-(bromometil)-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo (450 mg) y 5-metilhexano-2,4-diona, siguiendo el procedimiento del apartado a) del ejemplo 29(iii), seguido de la hidrólisis del éster siguiendo el procedimiento del apartado b) del ejemplo 29(ii), para dar el compuesto del subtítulo (285 mg) como un sólido. MS(ESI) 419 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,85 (6H, d), 1,13 (6H, d), 2,07 (3H, s), 2,09 (1H, non), 2,88 (1H, sept.), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,04 (2H, s).

b) 5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-6-[3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado a) (281 mg), siguiendo el procedimiento del apartado c) del ejemplo 29(ii). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, con elución en gradiente de 0,1% de acetato de amonio acuoso / acetonitrilo, y después mediante trituración con éter, para dar el compuesto del título (170 mg) como un sólido. MS (APCI) 490 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,86 (6H, d), 1,08-1,18 (6H, m), 2,02-2,17 (4H, m), 2,80-2,98 (1H, m), 3,19-3,21 (3H, m), 3,48-4,12 (8H, m), 4,58-4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,15 (1H, s, br).

Ejemplo 29 (v) 6-[3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

75

a) 6-[3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]piri- midin-5-carboxilato de metilo

Preparado a partir de 6-(bromometil)-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo (500 mg), acetilacetonato de cinc hidratado y fenilhidrazina, siguiendo el procedimiento del apartado a) del ejemplo 26. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo / iso-hexano (2:3), para dar el compuesto del subtítulo (555 mg) como un sólido. MS(ESI) 481 [M+H]^{+}.
\delta ^{1}H _{DMSO} 0,95 (6H, d), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,71 (2H, d), 3,95 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,36-7,50 (5H, m).

b) Sal sódica del ácido 6-[3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto del apartado a), siguiendo el procedimiento del apartado f) del ejemplo 1, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. MS(ESI) 467 [M+H-Na]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,87 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,10-2,22 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,84 (2H, s), 7,34-7,39 (1H, m), 7,46-7,51 (4H, m).

c) 6-[3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b), siguiendo el procedimiento del apartado c) del ejemplo 29(ii), para dar el compuesto del título como un sólido. MS (APCI) 538 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89 (6H, d), 0,31-0,22 (4H, m), 2,25 (3H, s), 3,10-3,22 (3H, m), 3,45-4,15 (8H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,35-5,55 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44-7,54 (4H, m).

Ejemplo 29 (vi) 6-[3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

76

Una disolución de ácido 6-(bromometil)-3-metil-1-propil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (500 mg) y acetilacetonato de cinc hidratado (389 mg) en cloroformo (10 ml) se agitó a reflujo durante 1 hora, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua (10 ml) y fenilhidrazina (0,27 ml), la mezcla se agitó durante 3 días y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml), y se trató con 1-hidroxibenzotriazol (173 mg), trietilamina (0,63 ml) y cloridofosfato de dietilo (0,22 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, y después se añadió hidrocloruro de (S)-4-isoxazolidinol [ejemplo 1, apartado b), 173 mg]. Después de otras 24 horas, la mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de elución de 0,1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (49:1), para dar el compuesto del título (150 mg) como una espuma. MS (APCI) 524 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89 (3H, t), 1,67 (2H, sex.), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,20-3,22 (3H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 3,71-4,15 (7H, m), 4,57-4,80 (1H, m), 5,46-5,57 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44-7,54 (4H, m).

Ejemplo 30 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilmetil)-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

77

a) Éster metílico del ácido 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidruro de sodio (0,06 g, suspensión al 60%) a una disolución de benzotriazol (0,19 g) en tetrahidrofurano seco en nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota el producto del ejemplo 8 apartado c) (0,6 g) en tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 30% y después 40% de isohexano en acetato de etilo, para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,32 g). \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,50-1,52 (6H, d), 3,35 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,6 (1H, bs), 6,01 (2H, s), 7,4 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,07 (1H, m).

b) Ácido 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidróxido de sodio (1,5 ml, 1 M) a una disolución del producto del ejemplo 30 a) en tetrahidrofurano en nitrógeno. Después se añadió alrededor de 1 ml de metanol para solubilizar la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió ácido clorhídrico (0,7 ml, 2 m), y la mezcla de reacción se sometió a vacío hasta sequedad para dar el compuesto del título.

c) 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadieron hidroxibenzotriazol (0,23 g), hidrocloruro de (4S)-4-hidroxiisoxazolidina (descrito en el ejemplo 1 apartado b)) (0,16 g) y trietilamina (0,22 ml) a una disolución del producto del ejemplo 30 b) en diclorometano en nitrógeno. Después de 10 min., se añadió EDCI (0,29 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó primero mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, y después mediante HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. MS (APCI) (M^{+}+H) 471,1450. \delta ^{1}H _{DMSO} 1,41-1,45 (6H, m), 3,17 (3H, s), 3,36-4,13 (4H, intervalo de m), 4,4 (1H, bs), 4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, m), 6,02-6,15 (2H, m),7,4-7,44 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,91-7,95 (1H, m), 8,05-8,07 (1H, d).

Ejemplo 31 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[(2-oxotiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

78

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-6-[2-oxotiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 30 a) a partir de [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-ona (0,24 g) (descrito en el apartado c) del ejemplo 13xiii)) y el producto del apartado c) del ejemplo 8 (0,6 g). El residuo se trituró con éter, y después se filtró para dar el compuesto del subtítulo. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,57-1,59 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4 (3H, s), 4,5 (1H, bs), 5,3 (2H, s), 7,24-7,28 (1H, m), 7,73-7,76 (1H, d), 8,30-8,32 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-6-[2-oxotiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidróxido de sodio (0,78 ml, 1 M) a una disolución del producto del ejemplo 31 apartado a) (0,35 g) en tetrahidrofurano en nitrógeno. Después se añadió 1 ml de metanol para solubilizar la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El precipitado formado se filtró, se lavó con tetrahidrofurano y después con éter para dar el compuesto del subtítulo (0,18 g). MS (ES) (M^{+}+H) 433.

c) 5-[(4S)-4-Hidroxisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-oxotiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadió hidroxibenzotriazol (0,12 g) a una suspensión del producto del ejemplo 31 b) en tetrahidrofurano en nitrógeno. Después de 10 min., se añadió EDCI (0,15 g), y después de otros 40 min. se añadieron hidrocloruro de (4S)-4-hidroxiisoxazolidina (0,06 g) y trietilamina (0,07 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. MS (APCI) (M^{+}+H) 504,0914. \delta ^{1}H _{D6DMSO} 1,45-1,48 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,52-4,1 (4H, intervalo de m), 4,4 (1H, bs), 4,6-4,8 (1H, intervalo de m), 5,11-5,57 (3H, m),7,4-7,47 (1H, m), 7,79-7,81 (1H, d), 8,30-8,31 (1H, d).

Ejemplo 32 6-[2,3-Dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

79

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 3, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 8 y 2-metilmercaptobencimidazol, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (1/1). MS (ES) (M^{+}+H) 459. \delta ^{1}H _{D6DMSO} 1,40-1,42 (6H, d), 2,73 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,56 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,54-7,58 (2H, m).

b) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió mCPBA (1,2 g) a una disolución del producto del ejemplo 31 apartado a) (0,64 g) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con disolución de metabisulfito de sodio al 10% (40 ml), con hidrogenocarbonato de sodio y después con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo. MS(ES)(M^{+}+H) 490,8.

c) Ácido 6-[2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0,55 g) a una suspensión del producto del ejemplo 32 apartado b) (0,54 g) en agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se liofilizó para dar el compuesto del subtítulo (0,7 g). MS(ES)(M^{+}+H) 415.

d) 6-[2,3-Dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado c) del ejemplo 31, a partir del producto del apartado c) del ejemplo 32, para dar el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0% y después 1 % de metanol en acetato de etilo, seguido de una purificación mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo (95:5 hasta 5:95). MS (APCI) (M^{+}+H) (486,1469) \delta ^{1}H _{D6DMSO} 300 Mhz) 1,44-1,45 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,5-4,5 (5H, intervalo de m), 4,6-5,2 (3H, intervalo de m), 5,5-5,57 (1H, 2m), 6,99 (3H, s), 7,2 (1H, m).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 33 6-[5,6-Difluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

80

a) 5,6-Difluoro-2-mercaptobencimidazol

Se hidrogenó a 5 bares durante 24 h una suspensión agitada de 3,4-difluoro-6-nitroanilina (2 g) y paladio al 5% sobre carbón (100 mg) en etanol (30 ml). La mezcla se filtró a través de celita, y se concentró a vacío para dar un sólido que se disolvió en DMF (20 ml) y se trató con disulfuro de carbono (10 ml). La disolución se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La disolución se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un sólido rojo oscuro (2,45 g). \delta ^{1}H _{D6DMSO} 7,6-7,62 (2H, m), 8,3 (1H, s, br), 13 (s, 1H).

b) 5,6-Difluoro-2-(metiltio)bencimidazol

Una suspensión agitada de 5,6-difluoro-2-mercaptobencimidazol (2,4 g) y carbonato de potasio (1,78 g) en acetona se trató con yoduro de metilo (0,8 ml), y se agitó durante 2 h. La reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se suspendió en agua (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió (SiO_{2}/2:8 de acetato de etilo-isohexano) para dar el compuesto del subtítulo (1,95 g). MS (APCI) 215 [M+H]^{+}.

c) 6-[5,6-Difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se añadió m-CPBA a diclorometano, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de metabisulfito de sodio al 10% (160 ml). Las dos fases se separaron, y la orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, con salmuera, y después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar una espuma amarilla. La espuma se trató con agua (5 ml), THF (5 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (0,37 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 48 h. Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua para dar un sólido blanco. El sólido se trató con THF (7 ml), HOBT (0,2 g) y EDCI (0,28 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 35 min., y después se añadieron trietilamina (0,24 ml) y (S)-hidroxiisoxizolidina.HCl (0,18 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 días. El residuo se cromatografió (SiO_{2}/98:2 de acetato de etilo-metanol) para dar un sólido amarillo. Éste se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0,18 g). \delta ^{1}H _{D6DMSO} 0,84 (6H, m), 2,02-2,19 (1H, m), 3,19 (1H, s), 3,74-4,17 (5H, m), 4,6-4,81 (1H, m), 4,97-5,18 (2H, m), 5,7-5,61 (1H, m), 7,02-7,17 (m,1H) y 7,35-7,41 (m,1H).

Ejemplo 34 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

81

a) 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo

El producto del ejemplo 3 apartado b (1 g), imidazolo[1,2-a]piridina (0,4 ml), carbonato de potasio (0,35 g) y THF (20 ml) se agitaron en nitrógeno durante 1 h. Se añadió agua a la reacción, y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}/9:1 de acetato de etilo-hexano y el acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. LCMS(ESI) 4275 [M+H]^{+}.

\global\parskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-1-isobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El producto del apartado a se trató con hidróxido de sodio (0,75 ml), THF (5 ml) y metanol (0,05 ml), y la disolución resultante se agitó durante 2 h en nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,13 g).

c) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-1-isobutil-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El producto de la etapa b (0,13 g) se disolvió en THF (3 ml). Se añadió HOBT (0,09 g), seguido de EDCI (0,12 g). Después de agitar durante 10 min., se añadieron trietilamina (0,05 ml) y (S)-hidroxiisoxizolidina.HCl (0,08 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Las dos fases se separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante RPHPLC, eluyendo con acetato de amonio:acetonitrilo (80:20), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS(APCI) 485 [M+H]^{+}.

Ejemplo 35 3-Metil-6-[2-metilindol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-5-(tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

82

\vskip1.000000\baselineskip

3-Metil-6-[2-metilindol-3-ilmetil]-1-(isobutil)-5-(tetrahidroisoxazin-2-ilcarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

El compuesto del título se preparó mediante el método del apartado g) del Ejemplo 1, usando el producto del apartado b) del Ejemplo 5 e hidrocloruro de tetrahidro-1,2-oxazina. MS (APCI) 495 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO}, 130ºC 0,82 (6H, d); 1,72 (4H, br s); 2,11 (1H, septete); 2,35 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,6 (2H, br d); 3,70 (2H, br s); 3,85 (2H, br s); 4,1 (2H, s); 6,9 (1H, t); 6,95 (1H, t); 7,25 (1H, d); 7,35 (1H, d); 10,4 (1H, br s).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 36 6-[2-Bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

83

a) Éster metílico del ácido 6-[2-bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió el producto del ejemplo 3 apartado b) (1 g) a una disolución de 2-bromo-4,5-dicloroimidazol (0,73 g) y carbonato de potasio (1 g) en dimetilformamida anhidra. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto del subtítulo (0,84 g). MS (APCI) 524,9 [M+H]. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,96-0,98 (6H, d), 2,2-2,3 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,73-3,75 (2H, d), 4 (3H, s), 5,36 (2H, s).

b) Ácido 6-[2-bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadieron hidróxido de sodio (2 ml de una disolución acuosa 1 M), seguido de metanol (0,5 ml), a una disolución del producto de la etapa a) (0,85 g) en tetrahidrofurano (7 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado formado se filtró y se lavó con tetrahidrofurano, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0,81 g). MS (APCI) 510,8 [M+H].

c) 6-(2-Bromo-4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada usando el procedimiento descrito en el apartado g) del ejemplo 1, a partir del producto de la etapa b) del ejemplo 10 e hidrocloruro de (4S)-4-hidroxiisoxalidina (producto del ejemplo 1b), para dar el compuesto del subtítulo después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano. MS (APCI) 581,5 [M+H]. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89-0,91 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-4 (5H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 2m), 5,34 (2H, s), 5,51-5,53 (1H, d).

Ejemplo 37 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

84

a) 2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridina

Se añadió etilxantato de potasio (4,51 g) a 2,3-diaminopiridina (3,51 g) en etanol (25 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 24 h, y después se enfrió. Se formó un precipitado que se filtró, se lavó con etanol y después con éter, para dar un sólido rosa pálido (3,16 g). A este sólido se añadió hidróxido de potasio (23 ml, 1 M), y después de 5 min. se añadió yodometano (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró a vacío. El residuo se trituró con metanol, y el sólido insoluble se filtró. El filtrado se concentró a vacío, después el residuo se trituró con diclorometano y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido beige (440 mg). MS(ES) 166 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 2,56 (3H, s), 6,68-6,73 (1H, m), 7,44-7,47 (1H, d), 7,84-7,86 (1H, d).

\global\parskip1.000000\baselineskip

b) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del ejemplo 3b (815 mg) y 2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (ejemplo 37, apartado a)) (342 mg) mediante el método del apartado a) del ejemplo 13vii. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en isohexano, y después 3% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título (190 mg) así como el producto del apartado a) del ejemplo 22i (40 mg). MS(ES) 474 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,89-0,90 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 2,8 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,6 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,82 (2H, s), 6,95-7 (1H, t), 7,85-7,91 (2H, m).

c) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilmetil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de sodio

Se añadió hidróxido de sodio (0,8 ml, 1 M) a una disolución del producto del ejemplo 37 apartado b) (190 mg) en tetrahidrofurano, en nitrógeno. Se añadió metanol para solubilizar la disolución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió HCl (0,4 ml, 2 M) para neutralizar la disolución, y la mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título. MS(ES) 460 [M+H]^{+}.

d) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H-diona

Preparada a partir del producto del apartado c) del ejemplo 37, mediante el método del apartado g) del ejemplo 1. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo en 0,1% de acetato de amonio acuoso, desde 25% hatsa 95%, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (47 mg). MS(ES) 531,1494 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,88-0,90 (6H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,70 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,6-3,9 (5H, 3m), 4-4,1 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 3m), 5,5-5,9 (3H, m), 7,1 (1H, m), 7,9 (2H, m).

Ejemplo 37 i) 5-[(4S)-4-Hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

85

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Obtenido a partir de la reacción del apartado b) del ejemplo 37. MS(ES) 474 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,88-0,90 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 2,8 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,66-3,68 (2H, d), 4 (3H, s), 5,6 (2H, s), 7,19-7,23 (1H, m), 7,90-7,93 (1H, d), 8,28-8,29 (1H, d).

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto del apartado a) del ejemplo 37 i (40 mg), mediante el método del apartado c) del ejemplo 22, para dar el compuesto del título. MS(ES) 460 [M+H]^{+}.

c) 5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del apartado b) del ejemplo 37i, mediante el método del apartado g) del ejemplo 1. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 3% de metanol en diclorometano, seguido de la trituración con isohexano, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (10 mg). MS(ES) 531,1583 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{CDCl3} 0,91-0,93 (6H, d), 2,17-2,26 (1H, m), 2,78-2,8 (3H, d), 3,36 (3H, s), 3,5-4,2 (6H, 3m), 4,6-5 (2H, 3d), 5,43-5,74 (2H, m), 7,19-7,26 (1H, m), 7,9-7,93 (1H, d), 8,26-8,28 (1H, d).

Ejemplo 38 6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

86

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se trató gota a gota cianato de plata (13,5 g), suspendido en tolueno anhidro (90 ml), en nitrógeno, con cloruro de acetilo (5,34 ml), y se agitó vigorosamente durante 30 min. Se añadió el producto del ejemplo 8, etapa a) (23 g), disuelto en tolueno anhidro (15 ml), y la mezcla se agitó durante 72 h. Se añadió éter (360 ml), y el material insoluble se separó por filtración y se lavó con un pequeño volumen de éter. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron y se evaporaron. El residuo se trató con una disolución de metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 64 ml), a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se enfrió en hielo, y se trató con cloruro de trimetilsililo (50,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Todos los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El secado y la evaporación de la disolución orgánica dejó un residuo, que se cromatografió (SiO_{2}/2:1 de isohexano-acetato de etilo, y después 3:2 de isohexano-acetato de etilo) para aislar el compuesto del subtítulo (12,2 g). MS(ES) 283 [M+H]^{+}.

b) Éster metílico del ácido 3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se calentaron a 50ºC durante 16 h el producto del apartado a) (0,5 g), carbonato de potasio (0,34 g), yoduro de etilo (0,17 ml), DMF (5 ml) y acetona (5 ml). La mezcla de reacción se paralizó con agua (5 ml), y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}/8:1:1 de isohexano-acetato de etilo-diclorometano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. \delta ^{1}H _{CDCl3} 1,23 (3H, t), 1,59 (6H, m), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, t), 4,01-4,06 (2H, q), 4,6-4,8 (1H, m).

c) Éster metílico del ácido 6-(bromometil)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado a) del ejemplo 22, usando el producto del apartado b). MS (ES) 327 [M+OH-Br]^{+}.

d) Éster metílico del ácido 6-[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(isopropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado a) del ejemplo 26, usando el producto del apartado c). MS (ES) 334 [M+H]^{+}.

e) 6-[3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-etil-5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se agitaron durante 30 min. el producto del apartado d) (0,6 mmoles), clorofosfato de dietilo (0,09 ml), 1-hidroxibenzotriazol (0,08 g), trietilamina (0,1 ml) y acetonitrilo (6 ml). Se añadió el producto del ejemplo 1 apartado b) (0,08 g), y la mezcla se agitó durante 16 h. La reacción se paralizó con la adición de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con THF:metanol (98:2), para dar una espuma amarilla, que se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (30 mg). \delta ^{1}H _{DMSO} 1,06-1,18 (3H, m), 1,41-1,53 (6H, m), 2,1 (6H, s), 3,42-4,18 (7H, m), 4,3-4,47 (1H, s), 4,63-4,8 (1H, m) y 5,5 (1H, m).

Ejemplo 39 5-[(4S)-4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(trifluorometil)fenilmetil]-tieno[2,3-d]piri- midin-2,4(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

a) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-2,4-dioxo-6-[2-trifluorometil)fenilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió a 0ºC en nitrógeno cloruro de isopropilmagnesio (disolución 2 M en THF, 3,35 ml), gota a gota, a una disolución de 5-bromo-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(trifluorometil)fenilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (documento WO 0183489) en THF (60 ml). Después de 5 min., la mezcla se trató con una corriente de dióxido de carbono, durante 10 min. La mezcla de reacción se paralizó con agua, se acidificó con HCl 2N y se extrajo en acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl diluido, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (2,48 g). MS(ES) 441 [M+H]^{+}.

b) 5-[(4S)-4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil-6-[2-(trifluorometil)fenilmetil]-tieno[2,3-d]pi-rimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada mediante el método del apartado g) del ejemplo 1, usando el producto del apartado a). MS(APCI) 512 [M+H]^{+}. \delta ^{1}H _{DMSO} 0,8 (6H, m), 2,1 (1H, pentete), 3,2 (3H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,2 (2H, m), 4,6-4,7 (1H, m), 5,5 (1H, m), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, t) y 7,8 (1H, d).

Ejemplo 40 5-[(4S)-4-Hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

88

a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del apartado a) del ejemplo 13 vi, usando el producto del apartado b) del ejemplo 3 y 2-metiltioimidazol. MS(ESI) 423 [M+H]^{+}.

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado mediante el método del apartado d) del ejemplo 3, usando el producto del apartado a). MS(ESI) 409 [M+H]^{+}.

c) 5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparado mediante el método del apartado e) del ejemplo 3, usando el producto del apartado b). MS(APCI) 480 \delta ^{1}H _{DMSO} 0,89-0,91 (6H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,49-2,52 (3H, m), 3,2-3,21 (3H, m), 3,52-4,1 (6H, m), 4,62-4,78 (1H, m), 5,23-5,25 (2H, m), 5,5-5,58 (1H, m), 6,97 (1H, d) y 7,21-7,23 (1H, m).

Claims

1. Un compuesto de fórmula (1)

89

en la que:

\quad: p es 1 a 4;

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es metilo o etilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} es etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometil-2,2,2trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-cloropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q es -CO- o -CH_{2}-.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar contiene al menos 1 nitrógeno anular.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar contiene al menos 2 nitrógenos anulares.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]-piridilo, 2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo, 2,3-dihidropirazinilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo y 2,3-dihidrobencimidazolilo, estando cada sistema anular opcionalmente sustituido según la reivindicación 1.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ar está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, trihaloalquilo, alquiltio C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, ciano y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9} (en el que p es 1 ó 2), hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, y un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(3-metilpropil)-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-3-ilcarbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(3-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-6-[2-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-3-metil-1-(3-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[2-tioxo-3(2H)-benzotiazolilmetil]tieno[3,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

(R)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-6-[7-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-1-isobutil-3-metil-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilmetil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-3,4(1H,3H)-diona;

5-[(4H)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[(2-oxotiazolo[5,4-b]piridin-1(2H)-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H, 3H)-diona;

6-[2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilmetil]-5-[(S)-4-hidroxiisoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilmetil]-tieno[3,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

5-[(4S)-4-hidroxi-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(isobutil)-6-[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona; o

(S)-5-[4-hidroxiisoxazolidin-2-ilcarbonil]-3-metil-1-(isopropil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3,piridin-2-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, o de un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, en el que al menos un grupo funcional está protegido, usando uno de los siguientes procedimientos:

\newpage

a): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (10):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

90

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

b): cuando Q es metileno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

: con un compuesto de la fórmula Ar;

c): cuando Q es metileno, reducir un compuesto de la fórmula (12):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

92

\newpage

93

e): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14) con R^{1}-L^{2}:

94

: en la que L y L^{2} son grupos salientes, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y Ar son como se definen aquí anteriormente, y, opcionalmente después de a), b), c) o d), convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1), y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la proliferación de las células T.