ES2292824T3 - Compuestos derivados de acidos grasos, preparacion y utilizaciones. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I): en la que: - G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono. - R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH2)2n+1-X-R'' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO2, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y R'' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene de 13 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionado deentre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO y un grupo SO2, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH2)2n+1-X-R'' tal como se definió anteriormente.
Description
Compuestos derivados de ácidos grasos,
preparación y utilizaciones.
La presente invención se refiere a nuevas
moléculas, a su preparación y a sus utilizaciones, principalmente
en los campos de la sanidad humana y animal. Los compuestos de la
invención son, en parte, derivados de ácidos grasos y poseen
propiedades farmacológicas, antioxidantes y antiinflamatorias
ventajosas. La invención describe asimismo las diferentes
utilizaciones de estos compuestos, las composiciones farmacéuticas y
cosméticas que los contienen así como los procedimientos que
permiten su preparación. Los compuestos de la invención se pueden
utilizar principalmente para prevenir o tratar las enfermedades
cardiovasculares, el síndrome X, las restenosis, la diabetes, la
obesidad, la hipertensión, determinados cánceres, enfermedades
dermatológicas, así como en el campo cosmético, para prevenir o
tratar los efectos del envejecimiento cutáneo, principalmente la
aparición de arrugas,
etc..
etc..
La aterosclerosis y sus complicaciones
cardiovasculares son la causa principal de morbilidad y de
mortalidad en los países muy industrializados. La aterosclerosis y
sus complicaciones son asimismo una consecuencia importante de la
diabetes de tipo II. Se ha demostrado una unión estricta de causa a
efecto entre las dislipidemias y las enfermedades cardiovasculares.
Una tasa elevada de colesterol LDL es desfavorable. El riesgo
ocasionado por una tasa elevada de colesterol LDL está ampliado por
una elevación de la tasa de glicéridos. Además se ha puesto de
manifiesto la importancia de la estabilidad de las lesiones
aterosclerósicas en la aparición de accidentes cardiovasculares. Se
comprende mejor la función de la oxidación de las LDL en el
desarrollo de la placa de aterosclerosis y de su
fragilidad.
fragilidad.
Los tratamientos medicinales de la
aterosclerosis apuntan a reducir las tasas circulantes de colesterol
o de triglicéridos, a aumentar la estabilidad de la placas de
arterosclerosis, a reducir las tensiones mecánicas a las que están
sometidos los vasos sanguíneos reducción de la tensión arterial) y a
reducir los factores de los riesgos anexos tales como la
diabetes.
Entre los medicamentos utilizados actualmente en
el tratamiento de las dislipidemias, se encuentran los fibratos y
las estatinas. Las tiazolidindionas se utilizan en el tratamiento de
la diabetes de tipo II.
Los fibratos se utilizan en gran medida para el
tratamiento de las hipertrigliceridemias. Presentan asimismo
efectos favorables a nivel de la hipercolesterolemia. Generalmente
son bien tolerados, pero presentan un cierto número de efectos
secundarios: reacciones cutáneas, efectos neurológicos, efectos
musculares y gastrointestinales. Los efectos tóxicos son raros
(riñones, músculos, articulaciones, piel, hepatitis, etc.). En
cuanto a la incidencia sobre el riesgo canceroso, es importante en
el roedor incluso si no se ha demostrado en el hombre.
Las estatinas se utilizan en gran medida para el
tratamiento de la hipercoleserolemia. Se ha demostrado que el
tratamiento de los pacientes que han padecido un primer accidente
vascular reduce considerablemente el riesgo de recaída. Se han
descrito además signos ocasionales o síntomas de hepatitis o de
miopatía.
Las tiazolidindionas (troglitazona) han sido
introducidas recientemente para el tratamiento de la resistencia a
la insulina. De hecho, el retroceso necesario para una estimación
objetiva del conjunto de los efectos desfavorables de estas
moléculas no es suficiente. En este contexto, la observación de un
aumento de la frecuencia de los tumores cólicos en un modelo animal
predispuesto al cáncer de colon (ratón Min que lleva una mutación
del gen APC) es desfavorable. Además una tiazolidindiona
(troglitazona) ha sido retirada del mercado muy recientemente por
problemas de toxicidad hepática.
Las principales moléculas utilizadas en el
tratamiento sanitario de la aterosclerosis (fibratos, estatinas)
presentan un espectro de acción pleyotrópica. Los fibratos activan
una clase de receptores naturales (PPAR\alpha, PPAR\gamma,
etc.) implicados en la coordinación de la expresión de las proteínas
responsables del transporte o del metabolismo de los lípidos. El
carácter pleyotrópico del espectro de acción de los fibratos reside
en la diversidad de los genes inestables de los PPAR. Las estatinas
disminuyen la síntesis de novo del colesterol al inhibir la
actividad de la HMG-CoA
reductasa.
reductasa.
El documento DE 2028240 A describe ésteres de
gliceroles que comprenden grupos alquiltioalcoílos con alquilo de
cadena larga. Estos compuestos se utilizan como estabilizantes para
composiciones que contienen proteínas. El documento JP 57082573 A
(resumen Chemical Abstracts 1983: 18071; XP2203065) describe el
triéster de glicerol y el ácido
3-(9-octadeceniltío) propanoico y su utilización
como lubricante para fibras sintéticas. Los ésteres de polioles, en
particular de glicerol, se describen en el documento
EP 0018342 A así como por L.P. Molleyres et al. en
J. Biol. Chem., 263 (29), págs. 14832-38,
(1988) (XP001042275). Su aplicación en productos terapéuticos se
discuten en el mismo.
La presente invención propone una nueva familia
de compuestos que presentan propiedades farmacológicas ventajosas y
utilizables para el tratamiento curativo o preventivo de diversas
patologías.
\newpage
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
en la
que:
- \bullet
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono,
- \bullet
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal lleva de 13 a 23 átomos de carbono y opcionalmente 1 o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionado entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO y un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
La invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
general (I).
La invención se refiere asimismo a una
composición cosmética que comprende un compuesto de fórmula general
(I).
La invención tiene también por objeto la
utilización de los compuestos anteriores a título de medicamento,
para el tratamiento de diversas patologías, principalmente
patologías que implican una desregulación del metabolismo de los
lípidos.
La invención se refiere también a procedimientos
de preparación de compuestos tales como los descritos
anteriormente.
En los compuestos de fórmula general (I) según
la invención, el grupo G representa ventajosamente un átomo de
oxígeno o un grupo N-R4. Por otra parte, cuando G es
N-R4, R4 representa preferentemente un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
En los compuestos de fórmula general (I) según
la invención, el o los grupos R, idénticos o diferentes,
representan preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado,
saturado o insaturado, sustituido o no, cuya cadena principal tiene
1 a 20 átomos de carbono, aún más preferentemente de 7 a 17 átomos
de carbono.
En los compuestos de fórmula general (I) según
la invención, el o los grupos R', idénticos o diferentes,
representan preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado,
saturado o insaturado, sustituido o no, cuya cadena principal lleva
de 13 a 20 átomos de carbono, aún más preferentemente de 14 a 17
átomos de carbono.
Ejemplos específicos de grupo alquilo de cadena
larga saturada para R o R' (p. ej., superior o igual a 7 carbonos)
son principalmente los grupos C_{7}H_{15}, C_{10}H_{21},
C_{11}H_{23}, C_{13}H_{27}, C_{14}H_{29},
C_{16}H_{33}, C_{17}H_{35}, C_{15}H_{31},
C_{20;5}(5, 8, 11, 14, 17) y C_{22:6}(4, 7, 10,
13, 16, 19).
C_{20:5}(5, 8, 11, 14, 17) es el ácido
eicosapentanoico (EPA) y C_{22:6}(4, 7, 10, 13, 16, 19) es
el ácido docosahexaenoico (DHA).
Ejemplos de grupos alquilo de cadena larga
insaturada son principalmente los grupos C_{14}H_{27},
C_{14}H_{25}, C_{15}H_{29}, C_{17}H_{29},
C_{17}H_{31}, C_{17}H_{33}, C_{19}H_{29},
C_{19}H_{31}, C_{21}H_{31}, C_{21}H_{35},
C_{21}H_{37}, C_{21}H_{39}, C_{23}H_{45}.
Ejemplos de grupos alquilo de cadena larga
ramificada son principalmente los grupos
(CH_{2})_{n'}-CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
(CH=C(CH_{3})-(CH_{2})_{2})_{n''}-CH=C(CH_{3})_{2}
o
(CH_{2})_{2x+1}-C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{n'''}-CH_{3}
(siendo x un número entero igual a o comprendido entre 1 y 11,
siendo n' un número entero igual a o comprendido entre 1 y 22,
siendo n'' un número entero igual a o comprendido entre 1 y 5,
siendo n''' un número entero igual a o comprendido entre 0 y 22, y
siendo (2x+n''') inferior o igual a 22).
En un modo específico de puesta en práctica, el
o los grupos R, idénticos o diferentes, pueden asimismo representar
ventajosamente un grupo alquilo inferior que comprende de 1 a 6
átomos de carbono. A título de ejemplo específico se pueden citar
principalmente los grupos metilo, etilo, propilo y butilo,
preferentemente metilo y etilo.
Por otra parte, el grupo alquilo, del
sustituyente R o R' puede asimismo ser cíclico, principalmente en el
grupo R. Ejemplos de alquilo cíclico son principalmente el
ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
Como se indicó anteriormente, los grupos alquilo
pueden estar ocasionalmente sustituidos por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes. Los sustituyentes se
seleccionan preferentemente entre un átomo de halógeno (yodo,
cloro, flúor o bromo) y un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN,
CH_{2}-O, CH_{2}OCH_{3}, CF_{3} y COOZ
(siendo Z un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que lleva
preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono).
En un compuesto de fórmula general (1), los
grupos alquilo R y R' pueden ser idénticos o diferentes. Siempre,
se prefieren los compuestos en los que el grupo alquilo R' son
idénticos entre ellos o presentan una longitud de cadena similar,
es decir no presentan una separación superior a 3 átomos de carbono
aproximadamente.
Un ejemplo muy preferido específicamente de
grupo R' es un grupo alquilo saturado lineal, que comprende
ventajosamente de 13 a 17 átomos de carbono, preferentemente de 14
a 16, aún más preferentemente 14 átomos.
Además, el grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
X representa muy preferentemente un átomo de azufre o de selenio y
ventajosamente un átomo de azufre.
Además, en el grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
n es preferentemente diferente de 1 y es igual en particular a 0.
Un ejemplo específico de grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
según la invención es el grupo
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
Los compuestos preferidos en el sentido de la
invención son pues los compuestos de fórmula general (I) anteriores
en los que por lo menos uno de los grupos R1, R2 y R3 representa un
grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
en el que X representa un átomo de selenio o preferentemente de
azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y lineal que comprende
de 13 a 17 átomos de carbono, preferentemente de 14 a 16, aún más
preferentemente 14 átomos de carbono.
A este respecto, los compuestos específicos
según la invención son aquellos en los que R2 es un grupo de
fórmula
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
preferentemente en la que X representa un átomo de selenio o
preferentemente de azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y
lineal que comprende 13 a 17 átomos de carbono, más preferentemente
en los que n es igual a 0, en particular un grupo de fórmula
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
En estos compuestos, R1 y R3, idénticos o
diferentes, representan ventajosamente un átomo de hidrógeno o un
grupo CO-R, preferentemente un grupo
CO-R.
Otros compuestos específicos según la invención
son aquellos en los que dos de los grupos R1, R2 y R3 son grupos
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
idénticos o diferentes, preferentemente en la que X representa un
átomo de selenio o preferentemente de azufre y/o R' es un grupo
alquilo saturado y lineal que comprende 13 a 17 átomos de carbono,
más preferentemente en los que n es igual a 0, en particular grupos
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
Los compuestos particularmente preferidos son
los compuestos de fórmula general (I) anteriores en los que:
- \bullet
- G es un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
- \bullet
- por lo menos dos de estos grupos R1, R2 y R3 representan un grupo CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como el definido anteriormente, idéntico o diferente, preferentemente idéntico.
Otros compuestos preferidos son los compuestos
de fórmula general (I) anteriores en la R1, R2 y R3, idénticos o
diferentes, preferentemente idénticos, representan un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
tal como el definido anteriormente, preferentemente en la que X
representa un átomo de selenio o preferentemente de azufre y/o R'
es un grupo alquilo saturado y lineal que comprende 13 a 17 átomos
de carbono, más preferentemente en la que n es igual a 0, y en
particular grupos
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
Otra familia de compuestos preferidos comprende
los compuestos de fórmula general (I) anteriores en el que R1, R2 y
R3 es un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
tal como el definido anteriormente, otro de los grupos R1, R2 y R3
es un grupo CO-R tal como el definido anteriormente
y el tercero de los grupos R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno.
Una familia específica es aquella en la que R1
es un grupo de fórmula
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
preferentemente en la que X representa un átomo de selenio o
preferentemente de azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y
lineal que comprende de 13 a 17 átomos de carbono, más
preferentemente en la que n es igual a 0 y en particular un grupo
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
En esta familia, uno y/o los dos grupos R2 y R3 representan
ventajosamente un átomo de hidrógeno o preferentemente un grupo
CO-R, idéntico o no.
Otra familia de compuestos según la invención es
aquella en la que uno de los sustituyentes R1, R2 o R3 es un grupo
COCH_{3}.
Los compuestos preferidos según la invención son
aquellos, de fórmula general (I) descrita anteriormente, en la
que:
- \bullet
- R2 es un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R', en particular CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29} y, preferentemente, R1 y R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo CO-R. Dichos compuestos en los que R1 y R3, idénticos o diferentes, representan los dos un grupo CO-R se prefieren; o
- \bullet
- R1 es un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R', en particular un grupo CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29} y, preferentemente, uno y/o los dos grupos R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno o un grupo CO-R, idéntico o no; o
- \bullet
- R1, R2 y R3, idénticos, representan un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R', en particular CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
Ejemplos de compuestos preferidos según la
invención se representan en las Figuras 1A y 1B.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma de sales, principalmente de sales de adición básicas o
ácidas, preferentemente compatibles con una utilización
farmacéutica o cosmética. Entre los ácidos farmacéutica o
cosméticamente aceptables, se puede citar, a título no limitativo,
los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico,
alcanfórico, etc.. Entre las bases farmacéutica o cosméticamente
aceptables, se puede citar a título no limitativo, el hidróxido
sódico, el hidróxido potásico, la trietilamina, la
terc-butilamina, etc..
La invención se refiere asimismo al empleo de
compuestos de fórmula general (I) y en particular a los descritos
anteriormente, en el campo farmacéutico o cosmético. Se refiere
también a la utilización de un compuesto de fórmula general (I) y en
particular tal como el descrito anteriormente para la preparación
de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento
de diversas patologías, como principalmente las enfermedades
cardiovasculares, el síndrome X, la restenosis, la diabetes, la
obesidad, la hipertensión, el cáncer o las enfermedades
dermatológicas. Se refiere asimismo a la utilización de un
compuesto de fórmula general (I) y en particular tal como el
descrito anteriormente para la preparación de una composición
cosmética destinado a la protección de la piel, para luchar contra
el envejecimiento cutáneo y sus efectos, para luchar contra la
aparición o el desarrollo de arrugas, etc..
Así, los compuestos utilizados en el campo
farmacéutico o cosmético tienen la fórmula general (I), en la
que:
- \bullet
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono,
- \bullet
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal lleva de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
Los compuestos utilizados preferentemente en el
cuadro correspondiente a los compuestos de fórmula (I) en la que R'
es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no,
eventualmente sustituido en la cadena principal llevan de 9 a 23
átomos de carbono y ocasionalmente uno o varios heterogrupos.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I)
utilizados son tales como los definidos anteriormente.
La utilización de un compuesto según la
invención puede permitir en efecto disminuir la tasa de
triglicéridos y de colesterol circulantes, inhibir la modificación
oxidativa de los LDL, inducir la expresión de enzimas implicadas en
la \beta-oxidación mitocondrial y peroxisomática,
aumentar las capacidades de oxidación de los ácidos grasos
hepáticos, inducir el crecimiento de los mitocondrias en las fibras
musculares de tipo I y II, activar PPAR\alpha y PPAR\gamma, o
incluso disminuir el crecimiento de células tumorales.
A este respecto, los compuestos de la invención
poseen, ventajosamente, un tropismo mejorado para el hígado y pueden
ser administrados por vía oral o generalizada.
Por otra parte, en razón de su estructura, los
compuestos de la invención tienen un efecto duradero.
La presente invención tiene por objeto
desarrollar una composición farmacéutica que comprende por lo menos
un compuesto según la invención ocasionalmente acompañado de un
vehículo aceptable en el campo farmacéutico.
La invención se refiere asimismo a una
composición cosmética que comprende por lo menos un compuesto según
la invención ocasionalmente acompañado de un vehículo cosméticamente
aceptable.
La invención se refiere asimismo a una
composición nutritiva que contiene por lo menos compuestos tales
como los definidos anteriormente, utilizable sola o en combinación
con otros agentes.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento de tratamiento que comprende la administración a un
mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto según la invención.
Los mamíferos referidos pueden ser animales domésticos o no u otros
seres humanos.
Los compuestos o composiciones según la
invención pueden ser administrados de diferentes maneras y en
diferentes formas. Así, pueden ser administrados por ejemplo de
manera generalizada, por vía oral, parenteral, por inhalación o por
inyección, como por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular,
subcutánea, transdérmica, intraarterial, etc.. Para las
inyecciones, los compuestos están generalmente acondicionados en
forma de suspensiones líquidas, que pueden ser inyectadas, por
ejemplo, mediante jeringuillas o perfusiones. A este respecto, los
compuestos se disuelven generalmente en soluciones salinas,
fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con una
utilización farmacéutica y conocidos por el experto en la materia.
Así, las composiciones pueden contener uno o varios agentes o
vehículos seleccionados entre dispersantes, solubilizantes,
emulsionantes, estabilizantes, conservantes, tampones, etc.. Los
agentes o vehículos utilizables en las formulaciones líquidas y/o
inyectables son principalmente la metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polisorbato 80,
\hbox{manitol, gelatina, lactosa, aceites vegetales, acacia,
liposomas, etc..}
Los compuestos pueden así ser administrados en
forma de geles, aceites, comprimidos, supositorios, polvos,
grageas, cápsulas, aerosoles, etc., eventualmente mediante formas
galénicas o dispositivos que aseguran una liberación prolongada y/o
retardada. Para este tipo de formulación, se utiliza ventajosamente
un agente tal como la celulosa, carbonatos o almidones.
Los compuestos pueden ser administrados por vía
oral en cuyo caso los agentes o vehículos utilizados se seleccionan
preferentemente de entre agua, gelatina, gomas, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, talco, un aceite, polialquilenglicol,
etc.
Para una administración parenteral, los
compuestos se administran preferentemente en forma de soluciones,
suspensiones o emulsiones, principalmente con agua, aceite o
polialquilenglicoles a los que es posible añadir, además, agentes
conservantes, estabilizantes, emulsionantes, etc., sales que
permiten ajustar la presión osmótica, tampones, etc..
Para una utilización cosmética, los compuestos
de la invención pueden administrarse en forma de crema, como por
ejemplo cremas de belleza, cremas solares, aceites, geles, etc..
Se entiende que la cantidad y/o la dosis
inyectada pueden ser adaptadas por un experto en la materia en
función del paciente, de la patología de que se trate, del modo de
administración, etc.. Típicamente, los compuestos se administran en
dosis que pueden variar entre 1 \mug y 2 g por administración,
preferentemente de 0,1 mg a 1 g por administración. Las
administraciones pueden ser diarias o repetidas varias veces al día,
dado el caso. Por otra parte, las composiciones según la invención
pueden comprender, además, otros agentes o principios activos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
a partir de productos del comercio, poniendo en práctica una
combinación de reacciones químicas conocidas por el experto en la
materia. La invención se refiere asimismo a procedimiento de
preparación de compuestos tales como los definidos
anteriormente.
Según un primer procedimiento de la invención,
los compuestos de fórmula (I) en los que G es un átomo de oxígeno o
de azufre, R1, R2 y R3 idénticos o diferentes, que presentan un
grupo CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
se obtienen a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que G es
respectivamente un átomo de oxígeno o de azufre, R2 es un átomo de
hidrógeno y R1 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo
CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
y un compuesto de fórmula Aº-CO-A en la que A es un
grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH, Cl,
O-CO-Aº y OR'', siendo R'' un grupo
alquilo, y Aº es el grupo R o el grupo
(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
ocasionalmente en presencia de agentes de acoplamiento o de
activadores conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en la que G es un átomo de oxígeno, R2 es un átomo de hidrógeno y R1
y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo
CO-R o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
pueden obtenerse de diferentes maneras.
Según un primer modo, se hace reaccionar una
molécula de glicerol con un compuesto de fórmula
Aº-CO-A1 en la que A1 es un grupo reactivo
seleccionado por ejemplo de entre OH, Cl y OR'', siendo R'' un grupo
alquilo, y Aº es el grupo R o el grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de
activadores conocidos por el experto en la materia. Esta reacción
permite la síntesis de compuestos denominados simétricos, en los
que R1 y R3 tienen el mismo significado. Esta reacción puede ser
puesta en práctica adaptando los protocolos descritos por ejemplo
en Feuge et al., J. Am. Oil Chem. Soc., 1953, 30,
320-325; Gangadhar et al., Synth.
Commun., 1989, 19, 2505-2514; Han et al.,
Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 59-64; o
Robinson, J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12,
685-689.
Los compuestos de formula (I) según la invención
en la que G es un átomo de oxígeno, R2 es un átomo de hidrógeno y
R1 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo
CO-R o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
pueden asimismo obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (I)
según la invención en la que G es un átomo de oxígeno, R2 y R3
representan un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo
CO-R o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
(denominándose compuestos IV esta forma específica de compuestos de
fórmula (I)) y un compuesto de fórmula Aº-CO-A2 en
la que A2 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre OH y
Cl, y Aº es el grupo R o el grupo
(CH_{2})_{2n+1}-X-R', en
presencia ocasionalmente de agente de acoplamiento o de activadores
conocidos por el experto en la materia. Esta reacción se realiza
ventajosamente según el protocolo descrito en el ejemplo por
Daubert et al., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65,
2144-2145; Feuge y Lovegren, J. Am. Oil Chem.
Soc., 1956, 33, 367-372; Katoch et al.,
Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2753-2758 o
Strawn et al., J. Med. Chem., 1989, 32,
643-648.
Los compuestos IV descritos a continuación
pueden prepararse por un procedimiento que comprende:
- a)
- reacción de un compuesto de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de fórmula Aº-CO-A2 en la que A2 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R', en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia para dar un compuesto de fórmula general (III)
- en la que R1 representa un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'; y
- b)
- desprotección del compuesto (III) por un ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bórico, ácido sulfúrico, etc.) para dar un compuesto de fórmula general (IV) tal como se definió anteriormente.
Según otro procedimiento particular de la
invención los compuestos de fórmula (I) en la que G es un átomo de
oxígeno, R3 es un átomo de hidrógeno y R1 y R2, idénticos o
diferentes, representan un grupo CO-R o CO-
(CH_{2})_{2n+1}-X-R', pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (I) según la invención en la que G es un átomo de oxígeno, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' (compuestos IV), según las etapas siguientes:
(CH_{2})_{2n+1}-X-R', pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (I) según la invención en la que G es un átomo de oxígeno, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' (compuestos IV), según las etapas siguientes:
- a)
- reacción del compuesto (IV) con un compuesto PxE en la que Px es un grupo protector; y E es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH o un halógeno, para dar un compuesto de fórmula general (V) en la que R1 es un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'. La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente adaptando el protocolo descrito por Gaffney y Reese, Tet. Lett., 1997, 38, 2539-2542 en el que PxE puede representar el compuesto 9-fenilxanteno-9-ol o el 9-cloro-9-fenilxanteno
- b)
- reacción del compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula Aº-CO-A2 en la que A2 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre OH y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R' con presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia para dar un compuesto de fórmula general (VI), en la que R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' y Px es un grupo protector
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- desprotección del compuesto (VI), en medio ácido para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que que G es un átomo de oxígeno, R3 es un átomo de hidrógeno y R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'.
Según otro procedimiento específico de la
invención, los compuestos de fórmula general (I) en la que G es un
átomo de oxígeno, R1 y R3 representan un átomo de hidrógeno y R2
representa un grupo CO-R o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
se obtienen por un procedimiento que comprende:
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de fórmula Aº-CO-A2 en la que A2 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R', en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia para dar un compuesto de fórmula general (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R2 representa un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'; y
- b)
- desprotección del compuesto de fórmula (VIII) en medio ácido o por hidrogenación catalítica para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que G es un átomo de oxígeno, R1 y R3 representan un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo CO-R o CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'.
Las etapas anteriores pueden realizarse
ventajosamente según los protocolos descritos por Bodai et
al., Syn. Lett., 1999, 6, 759-761; París
et al., J. Med. Chem., 1980, 23,
9-12; Scriba et al., Arch. Pharm.
(Weinheim), 1993, 326, 477-481 o Seltzman et
al., Tet. Lett., 2000, 41, 3589-3592.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en la que G es un átomo de azufre, R2 es un átomo de hidrógeno y,
R1 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo
CO-R o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
pueden obtenerse a partir del compuesto de fórmula (IX) por el
procedimiento siguiente:
- a)
- Reacción del compuesto IX y de un primer compuesto de fórmula Aº-CO-A3 en la que A3 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH, O-CO-Aº y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R', después un segundo compuesto de fórmula Aº-CO-A3 en la que, independientemente del primer compuesto, A3 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH, O-CO-Aº y Cl y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R', en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia,
- b)
- Desprotección del grupo tiol con acetato mercúrico.
Este procedimiento se realiza ventajosamente
según el protocolo descrito en Aveta et al., Gazz. Chim.
Ital., 1986, 116 (11), 649-652.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en la que G es un átomo de azufre, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y
R1 representa un grupo COR o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
pueden obtenerse a partir del compuesto de fórmula (IX) por el
procedimiento siguiente:
- a)
- Reacción del compuesto IX y de un primer compuesto de fórmula Aº-CO-A3 en la que A3 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH, O-CO-Aº y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R' en cantidad estequiométrica, en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia,
- b)
- Desprotección del grupo tiol con acetato mercúrico.
El compuesto de fórmula (IX) puede prepararse
por un procedimiento que comprende:
- a)
- reacción de un 2-halogenomalonato de dimetilo con el tritiltiol para dar el compuesto de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Reducción de las funciones acetato por LiAlH4.
Los compuestos de fórmula (I) en los que G es un
grupo N-R4 y en la R1, R2 y R3 idénticos o
diferentes, representan un grupo CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
se obtienen a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que G es
un grupo N-R4, R1 y R3 son átomos de hidrógeno, R2
es un grupo CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
(compuesto XI) según el procedimiento siguiente:
Reacción de un compuesto XI y de un primer
compuesto de fórmula Aº-CO-A2 en la que A2 es un
grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre OH y Cl, y Aº es el
grupo R o el grupo
(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
después de un segundo compuestos de fórmula
Aº-CO-A2 en la que, independientemente del primer
compuesto, A2 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre
OH y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo
(CH_{2})_{2n+1}-X-R', en
presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de
activadores conocidos por el experto en la materia.
Este procedimiento se realiza ventajosamente
según el protocolo descrito en, Terradas et al., J. Amer.
Chem. Soc., 1993, 115, 390-396.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en la que G es un grupo N-R4 y en la que R1 y R2
representan un grupo CO-R o
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
y R3 es un átomo de hidrógeno que puede obtenerse por reacción de un
compuesto XI y de un compuesto de fórmula Aº-CO-A2
en la que A2 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre OH
y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo
(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en
cantidad estequiométrica, en presencia opcionalmente de agentes de
acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la
materia.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en los que G es un grupo NH, R1 y R3 son átomos de hidrógeno, R2 es
un grupo CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
(compuesto XIa) pueden obtenerse de diferentes maneras.
Según un primer procedimiento se hace reaccionar
una molécula de
2-aminopropano-1,3-diol
con un compuesto de fórmula Aº-CO-A en la que A es
un grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre OH,
O-CO-Aº, OR'' y Cl, y Aº es el
grupo R o el grupo
(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en
presencia eventualmente de agentes de acoplamiento o de activadores
conocidos por el experto en la materia.
Esta reacción puede llevarse a cabo adaptando
los protocolos descritos por ejemplo en Daniher y Bashkin, Chem.
Commun., 1998, 10, 1077-1078, Khanolkar et
al., J. Med. Chem., 1996, 39, 4515-4519,
Harada et al., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44 (12),
2205-2212, Kurfuerst et al.,
Tetrahedron, 1993, 49 (32), 6975-6990, Shaban
et al., Carbohydr. Res., 1977, 59,
213-233, Putnam et Bashkin, Chem. Commun.,
2000, 767-768.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en los que G es un grupo NH, R1 y R3 son átomos de hidrógeno, R2 un
grupo CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
(compuesto XIa) pueden obtenerse asimismo según el procedimiento
siguiente:
- a)
- Reacción del compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula Aº-CO-A en la que A es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH, O-CO-Aº, OR'' y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R' en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar un compuesto de fórmula general XIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- desprotección del compuesto XIII.
Este procedimiento puede llevarse a cabo
ventajosamente según el protocolo descrito en Harada et al.,
Chem. Pharm. Bull., 1996, 44 (12),
2205-2212.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
en los que G es un grupo N-R4 en el que R4 no es un
átomo de hidrógeno, R1 y R3 son átomos de hidrógeno, R2 es un grupo
CO-R o un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
(compuesto XIb) pueden obtenerse según el procedimiento
siguiente:
- a)
- Reacción del compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula Aº-CO-A en la que A es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo de entre OH, O-CO-Aº, OR'' y Cl, y Aº es el grupo R o el grupo (CH_{2})_{2n+1}-X-R' en presencia ocasionalmente de agentes de acoplamiento o de activadores conocidos por el experto en la materia
- para dar un compuesto de fórmula general XIII
- b)
- Reacción del compuesto XIII con un compuesto de tipo R4-A4 en el que A4 es un grupo reactivo seleccionado por ejemplo entre Cl o Br, en medio básico,
- c)
- desprotección del compuesto XIII.
La viabilidad, la realización y otras ventajas
de la invención se ilustran con más detalle en los ejemplos que
siguen, que deben considerarse como ilustrativos y no
limitativos.
Figura 1A: Estructura de acilgliceroles según la
invención (ejemplos 2a, 2c, 4a-n).
Figura 1B: Estructura de los compuestos
específicos según la invención (ejemplos 5a-b).
Figura 2: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre el metabolismo del colesterol plasmático en la rata.
En la figura 2A se representan los efectos del
tratamiento de las ratas Sprague-Dawley con el
ejemplo 4a (300 mg/kg/d) sobre la distribución del colesterol en
lipopartículas evaluada por cromatografía de exclusión. Se observa
una distribución típica del colesterol en varias poblaciones de
lipopartículas de tamaños diferentes. Además, se observa una
disminución del colesterol en diferentes clases de lipopartículas
seguido por el tratamiento de animales con el ejemplo 4a,
específicamente las partículas de gran tamaño (VLDL y LDL) y
partículas de pequeño tamaño (HDL). Esta disminución es
característica de los efectos de los activadores de
PPAR\alpha.
Esta disminución se traduce en una disminución
del colesterol plasmático total como se indica en la figura 2B.
Figura 3: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre el metabolismo de los triglicéridos plasmáticos en la
rata.
En la figura 3A se representan los efectos del
tratamiento de las ratas Sprague-Dawley con el
ejemplo 4a (300 mg/kg/d) sobre la distribución de los triglicéridos
en las lipopartículas evaluada por cromatografía de exclusión. Se
observa una distribución típica de los triglicéridos localizada
principalmente en una población de lipopartículas de gran tamaño.
Además, se observa una disminución de triglicéridos en esta clase de
lipopartículas seguida del tratamiento de los animales con el
ejemplo 4a. Esta disminución es característica de los efectos de los
activadores de PPAR\alpha.
Esta disminución se traduce en una disminución
de los triglicéridos plasmáticos totales como se indica en la
figura 3B.
Figura 4: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre el metabolismo de los fosfolípidos plasmáticos en la
rata.
En la figura 4A se representan los efectos del
tratamiento de las ratas Sprague-Dawley con el
ejemplo 4a (300 mg/kg/d) sobre la distribución de los fosfolípidos
en las lipopartículas evaluada por cromatografía de exclusión. Se
observa una distribución típica de los fosfolípidos en varias
poblaciones de lipopartículas de diferentes tamaños. Además, se
observa una disminución de fosfolípidos en las diferentes clases de
lipopartículas seguida del tratamiento de los animales con el
ejemplo 4a, particularmente las partículas de gan tamaño
(VLDL).
Esta disminución se traduce en una disminución
de los fosfolípidos plasmáticos totales como se indica en la figura
4B.
Figura 5: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre la expresión de los genes hepáticos en la rata.
En la figura 5A se representan los efectos del
tratamiento de ratas Sprague-Dawley con el ejemplo
4a (300 mg/kg/d) sobre la expresión hepática de los genes implicados
en la \beta-oxidación peroxisomática (ACO) o
mitocondrial (CPT-I y CPT-II) de los
ácidos grasos. Se observa una fuerte activación de la expresión
hepática del ACO, uno de los principales genes débiles de
PPAR\alpha, lo que sugiere una fuerte activación de la capacidad
del catabolismo de los ácidos grasos por los peroxisomas hepáticos.
En paralelo, se observa un aumento más débil de la expresión de los
genes CPT-I y CPT-II lo que sugiere
una activación de la capacidad del catabolismo de los ácidos grasos
por los mitocondrias hepáticos. En la figura 5B se representan los
efectos del tratamiento de las ratas Sprague-Dawley
con el ejemplo 4a (300 mg/kg/d) en la expresión hepática de los
genes implicados en el transporte del colesterol (Apo AI) o de los
triglicéridos (Apo CIII). Se observa una ligera disminución de la
expresión hepática del Apo AI que podría explicar en parte la
disminución de la tasa plasmática del colesterol. Asimismo se
observa una disminución más neta de la expresión del Apo CIII lo
que podría explicar en parte la disminución de la tasa plasmática de
los triglicéridos.
Figura 6: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre el metabolismo del colesterol y de los triglicéridos
plasmáticos en la rata Zucker.
En la figura 6A se representan los efectos del
tratamiento de ratas Zucker con el ejemplo 4a (300 mg/kg/d) sobre
la tasa plasmática del colesterol total. Las ratas Zucker son ratas
resistentes a la acción de la insulina caracterizadas por un
aumento gradual de la tasa plasmática del colesterol. La figura 1a
muestra esta evolución en el grupo de referencia. Muestra asimismo
que esta evolución está frenada por el tratamiento de los animales
con el ejemplo 4a.
En la figura 6B se representan los efectos del
tratamiento de ratas Zucker con el ejemplo 4a (300 mg/kg/d) sobre
la tasa plasmática de triglicéridos. Las ratas Zucker se
caracterizan asimismo por un aumento gradual de la tasa plasmática
de triglicéridos. La figura 6B muestra esta evolución en el grupo
de referencia. Muestra asimismo que esta evolución está frenada por
el tratamiento de los animales con el ejemplo 4a.
Figura 7: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre la tasa plasmática de la insulina y el equilibrio
glucídico en la rata Zucker.
En la figura 7 se representan los efectos del
tratamiento de las ratas Zucker con el ejemplo 4a (300 mg/kg/d)
sobre las tasas plasmáticas de insulina y de glucosa. Las ratas
Zucker son ratas resistentes a la acción de la insulina
caracterizadas por un aumento compensador gradual de la tasa
plasmática de la insulina. La figura 7A muestra esta evolución en el
grupo de referencia. La figura 7B muestra que esta evolución está
frenada por el tratamiento de los animales con el ejemplo 4a,
principalmente después de 14 días. Siendo equivalentes las tasas de
glucosa en los dos grupos (figuras 7A y 7B), el tratamiento con el
ejemplo 4a aumenta pues la sensibilidad a la insulina.
Figura 8: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre la tasa de insulina en una prueba de tolerancia a la
glucosa en la rata Zucker.
En la figura 8 se representan los efectos del
tratamiento de las ratas Zucker con el ejemplo 4a (300 mg/kg/d)
sobre la tasa plasmática de insulina en una prueba de tolerancia a
la glucosa. Los resultados demuestran que las ratas tratadas con el
ejemplo 4a utilizan menos insulina para responder a la inyección de
glucosa realizada al principio de la prueba. El tratamiento con el
ejemplo 4a tiene pues por efecto aumentar la sensibilidad a la
insulina.
Figura 9: Evaluación de los efectos del ejemplo
4g sobre las tasas de lípidos plasmáticos y sobre la expresión de
un gen hepático en la rata.
En las figuras 9A y 9B se representan los
efectos del tratamiento de las ratas Wistar con el ejemplo 4g (300
mg/kg/d) sobre la tasa plasmática de colesterol y sobre la
concentración plasmática de triglicéridos respectivamente, después
de 14 días de tratamiento. Los resultados demuestran que el
tratamiento tiene por efecto una disminución neta de las tasas
circulantes de colesterol y de triglicéridos. En la figura 9C se
representa el efecto del tratamiento de las ratas Wistar con el
ejemplo 4g (300 mg/kg/d) sobre la expresión hepática de un gen
implicado en la \beta-oxidación peroxisomática de
los ácidos grasos (ACO). Se observa una fuerte activación de la
expresión hepática del ACO, uno de los principales genes diana de
PPARA\alpha.
Figura 10: Evaluación de la dependencia frente a
la dosis del efecto del ejemplo 4a sobre el metabolismo de los
triglicéridos plasmáticos en la rata Zucker.
En la figura 10 se representan los efectos del
tratamiento de las ratas Zucker con el ejemplo 4a probado a dosis
de 0 a 600 mg/kg/d sobre la tasa plasmática de triglicéridos. Se
muestra una disminución gradual de esta concentración en función de
la dosis de compuesto.
Figura 11: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre la activación de PPAR\alpha in vitro.
En la figura 11 se representan los efectos del
ejemplo 4a sobre la activación de PPAR\alpha evaluada in
vitro en las células HepG2, utilizando un híbrido constituido
por el dominio de unión al ADN del factor de transcripción Gal4 y
del dominio de unión del ligando de PPAR\alpha. Los resultados
demuestran que el ejemplo 4a es capaz de activar muy fuertemente el
receptor nuclear PPAR\alpha, y esto en función de la dosis.
Figura 12: Evaluación de los efectos del ejemplo
4a sobre la expresión del gen ABCA1 in vitro en macrófagos
humanos.
En la figura 12 se representan los efectos del
ejemplo 4a solubilizado según el ejemplo 6, sobre la expresión del
gen ABCA-1 in vitro en macrófagos humanos
preparados según el ejemplo 12. Los resultados demuestran que el
ejemplo 4a es capaz de activar muy fuertemente la expresión del gen
ABCA1 en macrófagos humanos, y esto en función de la dosis.
Ejemplo
1
Ejemplo
1a
El hidróxido de potasio (34,30 g, 0,611 moles),
ácido mercaptoacético (20,9 ml, 0,294 moles) y el
1-bromotetradecano (50 ml, 0,184 moles) se añaden
en este orden al metanol (400 ml). La mezcla se coloca en agitación
durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción
anterior se añade entonces una solución de ácido clorhídrico
concentrado (60 ml) disuelto en agua (800 ml). El ácido
tetradeciltioacético precipita. La mezcla se deja en agitación una
noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtra a
continuación, se lava cinco veces con agua y se seca a continuación
en el desecador. Se recristaliza el producto en metanol (rendimiento
94%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1):0,60
Fº: 67-68ºC
IR: vCO ácido 1726 y 1684 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,84-0,95 (t, 3H, -CH_{3}, J=6,5 Hz);
1,20-1,45 (pesado, 22H, -CH_{2}-);
1,55-1,69 (quinteto, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-, J=6,5 Hz);
2,63-2,72 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S-, J=7,3 Hz);
3,27 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH)
SM: M-1 = 287
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
Se colocan en agitación el dodecanotiol (2,01 g;
10 mmoles) y bromobutirato de etilo (1,971 g; 10 mmoles) a
temperatura ambiente en atmósfera inerte. Se añade lentamente el
hidróxido de potasio (1,36 g; 21 mmoles) disuelto en 50 ml de
etanol. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3 horas.
Se evapora el etanol al vacío. Se recoge el residuo en agua y se
acidifica. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca
(rendimiento 90%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1):0,46
IR: vCO ácido 1689 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-0,91 (t, 3H, -CH_{3}, J=6,2 Hz);
1,25-1,45 (pesado, 18H, -CH_{2}-);
1,53-1,63 (quinteto, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-, J=6,7 Hz);
1,87-2,00 (quinteto, 2H,
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH,
J=7,2 Hz); 2,47-2,55 (m, 4H,
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,55-2,62 (t, 2H,
CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH)
SM: M-1 = 287
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1c
Se colocan en agitación a temperatura ambiente
en atmósfera inerte el decanotiol (4,57 g; 25 mmoles) y el ácido
4-bromobutírico (5 g; 25 mmoles). Se añade
lentamente hidróxido de potasio disuelto en 50 ml de etanol. La
mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3 horas. Se evapora
el etanol al vacío. Se recoge el residuo en agua y se acidifica. El
precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca
(rendimiento 95%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1):0,37
IR: vCO ácido 1690 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-0,91 (t, 3H, -CH_{3}, J=6,5 Hz);
1,22-1,41 (pesado, 14H, -CH_{2}-);
1,42-1,50 (m, 2H,
CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
1,53-1,75 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,35-2,42 (t, 2H,
CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,48-2,55 (pesado, 4H,
-CH_{2}-S-CH_{2}).
SM: M-1 = 287
\newpage
Ejemplo
1d
En atmósfera inerte, se introduce selenio (1,19
g; 15 mmoles) en una mezcla de THF/agua (1/1) (50 ml). La mezcla de
reacción se enfría en un baño de hielo antes de añadir lentamente
tetraborohidruro sódico (1,325 g; 35 mmoles). Se añade una segunda
fracción de selenio (1,19; 15 mmoles). La mezcla de reacción se
mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos,
después se calienta a reflujo para disolver todos los reactivos. Se
añade bromotetradecano (9 ml; 30 mmoles) disuelto en 25 ml de THF.
Se deja en agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se extrae entonces el medio de reacción con
diclorometano. Se agrupan las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se llevan a sequedad. Se utiliza
el producto sin más
purificación.
purificación.
Rf (éter de petróleo): 0,77
Fº: 43ºC (cristales amarillos)
IR: vCH 2960-2850 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,87-0,93 (t, 6H, -CH_{3}, J=6,5 Hz);
1,20-1,48 (pesado, 40H, -CH_{2}-);
1,62-1,80 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-Se-);
2,88-2,96 (t, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-Se-).
En atmósfera inerte, se disuelve en
ditetradecildiseleniuro (8,5 g; 17 mmoles) en una mezcla de
THF/agua (150 ml/50 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se añade
lentamente el tetraborohidruro sódico (2,9 g; 61 mmoles) (se
decolora la solución) después se añade ácido bromoacético (8,5 g; 61
mmoles) disuelto en la mezcla de THF/agua (25 ml/25 ml). La mezcla
de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante
6 horas. Se extrae la mezcla de reacción con éter después se
acidifica la fase acuosa. El precipitado obtenido se filtra, se
lava varias veces con agua y se seca (rendimiento 29%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1): 0,60
Fº: 68ºC
IR: vCH ácido 1719 y 1680 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,85-0,95 (t, 3H, -CH_{3}, J=6,5 Hz);
1,25-1,48 (pesado, 22H, -CH_{2}-);
1,65-1,78 (quinteto, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-Se-, J=6,5 Hz);
2,78-2,84 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-Se-, J=7 Hz); 3,18
(s, 2H, Se-CH_{2}-COOH)
SM: M-1 = 335
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1e
Se disuelve el ácido tetradeciltioacético (5 g;
17,4 mmoles) (ejemplo 1a) en una mezcla de metanol/diclorometano
(160 ml/80 ml). La mezcla de reacción se coloca en agitación y se
refrigera en un baño de hielo antes de añadir lentamente la oxona®
(12,8 g; 21 mmoles) disuelta en agua (160 ml). La mezcla de
reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 3
horas. Se evaporan los disolventes al vacío. El precipitado formado
en la fase acuosa residual se escurre, se lava varias veces con
agua y se seca (rendimiento 90%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1): 0,27
IR: \nuCO ácido 1723 y 1690 cm^{-1}
RMN (^{1}H, DMSO): 0,80-0,92
(t, 3H, -CH_{3}, J=6,4 Hz); 1,19-1,50 (pesado,
22H, -CH_{2}-); 1,55-1,71 (quinteto, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO);
2,70-2,89 (t, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO-CH_{2}-COOH,
J=6,7 Hz); 3,52-3,70 (d, 1H,
-CH_{2}-SO-CH_{2}-COOH, J=14,5 Hz);
3,80-3,95 (d, 1H,
-CH_{2}-SO-CH_{2}-COOH, J=14,1 Hz).
SM: M+1 = 305; M+23 = 327 (M+Na^{+}); M+39 =
343 (M+K^{+})
\newpage
Ejemplo
1f
Se prepara el producto según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 1e) a partir del ácido
6-(deciltio)hexanoico (ejemplo 1c) rendimiento del 94%.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1): 0,18
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-0,91 (t, 3H, -CH_{3}, J = 6,8 Hz);
1,20-1,40 (pesado, 14H, -CH_{2});
1,40-1,60 (m, 2H,
CH_{2}-SO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
1,63-1,95 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,35-2,42 (m, 3H,
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH
y
-CH_{2}-SO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,60-2,71 (m, 1H,
-CH_{2}-SO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,75-2,85 (m, 1H,
-CH_{2}-SO-(CH_{2})_{5}-COOH);
2,80-3,01 (m, 1H,
-CH_{2}-SO-(CH_{2})_{5}-COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1g
Se disuelve el ácido tetradeciltioacético (5 g;
17,4 mmoles) (ejemplo 1a) en una mezcla de metanol/diclorometano
(160 ml/80 ml). La mezcla de reacción se coloca en agitación y se
enfría en un baño de hielo antes de añadir lentamente la oxona®
(21,8 g; 35 mmoles) disuelta en agua (160 ml). La mezcla de reacción
se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas.
Los disolventes se evaporan al vacío. Se escurre el precipitado
formado en la fase acuosa residual, se lava varias veces con agua y
se seca (rendimiento 89%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1) : 0,21
IR: vCO ácido 1701 cm^{-1}
RMN (^{1}H, DMSO): 0,85-0,96
(t, 3H, -CH_{3}, J = 6 Hz); 1,20-1,40 (pesado,
22H, -CH_{2}-); 1,40-1,55 (m, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-);
1,80-1,96 (m, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-);
3,22-3,34 (t, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-COOH,
J=8 Hz); 4,01 (s, 2H,
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-COOH).
SM: M-1 = 319
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1h
Se obtiene el producto según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 1g) a partir del ácido
6-(deciltio)hexanoico (ejemplo 1c). Rendimiento del 87%.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
9-1): 0,15
IR: ácido vCO 1689 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,85-0,96 (t, 3H, -CH_{3}, J = 6,5 Hz);
1,22-1,40 (pesado, 12 H, -CH_{2}-);
1,40-1,61 (pesado, 4H,
-SO_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-);
1,65-1,95 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH):
2,35-2,46 (m, 2H, -CH_{2}-COOH);
2,60-2,84 (m, 2H,
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,90-3,02 (m, 2H,
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1i
Se obtiene el producto según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 1a) a partir del ácido
mercaptoacético y del bromodocosano.
Rendimiento 90%
Rf (CH_{2}C)_{2}-MeOH
9-1): 0,62
IR: vCO ácido 1728 y 1685 cm^{-1}
\newpage
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,83-0,94 (t, 3H, -CH_{3}, J = 6,6 Hz);
1,18-1,48 (pesado, 38H, -CH_{2}-);
1,55-1,69 (quinteto, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-, J = 6,7 Hz);
2,63-2,72 (t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-S-, J =
7,3 Hz); 3,26 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Ejemplo
2a
En un matraz sumergido en un baño de hielo, se
disuelve ácido tetradeciltioacético (4 g, 13,86 mmoles) en
tetrahidrofurano (100 ml) antes que añadir el EDCI (2,658 g, 13,86
mmoles), dimetilaminopiridina (1,694 g, 13,86 mmoles) después
solketal (1,72 ml, 13,86 mmoles) en este orden. La mezcla de
reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 4
días. Se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en
diclorometano, se lava mediante una solución acuosa de HCl 1 N,
después con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% y por último
con una solución saturada en NaCl. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora al vacío. El residuo
aceitoso obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo-ciclohexano 1-9).
Se obtiene el producto en forma de aceite amarillo (rendimiento
80%).
Rf (ciclohexano-acetato de etilo
8-2): 0,65
IR: vCO éster 1736 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,86 (t, 3H,
-CH_{3}, J = 7,8 Hz); 1,25 (pesado, 20H, -CH_{2}-); 1,33 (s,
3H, CH_{3} isopropilideno); 1,37 (s, 3H, CH_{3} isopropilideno);
1,59 (m, 4H,
OCO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 2,62 (t,
2H,
-O-CO-CH_{2}-S-CH_{2}-,
J = 7,40 Hz); 3,25 (s, 2H,
-O-CO-CH_{2}-S-CH_{2}-);
3,75 (m, 1H,
-CO-O-CH_{2}-CH(isopropilideno));
4,08 (m, 2H,
-CO-O-CH_{2}CHCH_{2}
(isopropilideno)); 4,18 (m, 1H,
-CO-O-CH_{2}-isopropilideno), 4,35 (m, 1 H,
-CO-O-CH_{2}-isopropilideno).
El tetradeciltioacetato de
(2,3-O-isopropilideno)propilo
(4,163 g, 10,356 mmoles) se disuelve en ácido acético (60 ml) y se
deja en agitación a temperatura ambiente. Después de 11 días de
reacción, la mezcla de reacción se diluye en agua, a continuación se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una
solución acuosa saturada en NaCl, a continuación se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente. El polvo
blanco obtenido se recristaliza en heptano (rendimiento 90%).
Rf (acetato de etilo-ciclohexano
5-5): 0,30
F: 63-65ºC
IR: vCO éster 1720 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 3H,
-CH_{3}, J = 6,6 Hz); 1,28 (pesado, 20H, -CH_{2}-); 1,59
(pesado, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S-);
2,64 (t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-S-,
J = 7,23 Hz); 3,26 (s, 2H,
S-CH_{2}-COOH); 3,64 (m, 2H,
-COO-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH);
3,97 (m, 1H, -COO-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH);
4,27 (m, 2H,
-COO-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH).
SM: M+23 = 385 (M+Na^{+})(M+H no
detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2b
Este compuesto se sintetiza según el
procedimiento descrito anteriormente (ejemplo 2a) a partir del
solketal y del ácido palmítico.
rendimiento 55%
Rf (CH_{2}Cl_{2}): 0,35
F: 32-33ºC
IR: vCO éster 1733 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 3H,
-CH_{3}, J = 6,6 Hz); 1,27 (pesado, 24H, -CH_{2}-); 1,39 (s, 3H,
CH_{3} isopropilideno); 1,45 (s, 3H, CH_{3} isopropilideno);
1,62 (m, 4H,
OCO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-);
2,32 (t, 2H,
-O-CO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
J = 7,40 Hz); 3,75 (dd, 1H,
-CO-O-CH_{2}-CH(isopropilideno),
J=8,3 Hz y J=2,1 Hz); 4,10 (m, 2H,
-CO-O-CH_{2}-CHCH_{2}
(isopropilideno)); 4,18 (dd, 1H,
-CO-O-CH_{2}-isopropilideno, J=11,6 Hz y
J=4,6 Hz); 4,33 (m, 1H,
-CO-O-CH_{2}-isopropilideno).
rendimiento 84%
Rf (acetato de etilo-ciclohexano
5-5): 0,30
F: 72-74ºC
IR: vCO éster 1730 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 3H,
-CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,26 (pesado, 24H, -CH_{2}-); 1,64 (m,
2H, OCO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 2,36
(t, 2H,
-O-CO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
J = 7,40 Hz); 3,60 (dd, 1H,
-CO-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH,
J=11,8 Hz y J=6,1 Hz); 3,71 (dd, 1H,
-CO-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH,
J=11,8 Hz y J=3,9 Hz), 3,94 (m, 1H,
-CO-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH);
4,19 (m, 2H,
-CO-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c
Se disuelven glicerol (30 g; 0,326 moles),
benzaldehído (34,5 g; 0,326 moles) y ácido
p-toluensulfónico (50 mg) en 350 ml de tolueno y se
colocan a reflujo en un aparato de Dean-Stark
durante 18 horas. La mezcla de reacción se lleva a sequedad. El
producto residual se purifica por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8/2 después 7/3) después se
recristaliza (rendimiento: 20%)
Rf (acetato de etilo-ciclohexano
5-5): 0,34
IR: vOH 3286 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 3,19 (sl, 1H
intercambiable, -OH); 3,64 (sl, 1H,
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}O-);
3,99-4,16 (dd, 2H,
-O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-,
J=1,1 Hz y J=10,4 Hz); 4,17-4,23 (dd, 2H,
-O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-,
J=1,6 Hz y J=11,5 Hz); 5,57 (s, 1H, O-CH-)
7,34-7,45 (m, 3H, H aromáticos);
7,49-7,55 (m, 2H, H aromáticos).
En un matraz sumergido en un baño de hielo, se
disuelve ácido tetradeciltioacético (0,800 g, 2,774 mmoles) en THF
(75 ml) antes que añadir el EDCI (0,532 g, 2,774 mmoles), la
dimetilaminopiridina (0,339 g, 2,774 mmoles) después
1,3-bencilidenglicerol (0,5 g, 2,774 mmoles) en
este orden. La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se evapora el disolvente al vacío. Se
recoge el residuo en diclorometano, se lava mediante una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1 N, después con una solución acuosa de
carbonato potásico al 10% y por último con una solución saturada de
sal. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se lleva
a sequedad. El residuo se recoge en éter de petróleo. El
precipitado formado se filtra, después se purifica por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo-ciclohexano 2-8) y permite
obtener el producto deseado en forma de polvo blanco (rendimiento
50%).
Rf (acetato de etilo-ciclohexano
2-8): 0,53
F : 51-53ºC
IR: vCO éster 1723 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,85-0,96 (t, 3H, CH_{3}, J = 6,8 Hz);
1,19-1,44 (pesado, 20H, -CH_{2});
1,52-1,69 (pesado, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S);
2,62-2,80 (t, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S, J = 7,2 Hz);
3,34 (s, 2H,
-CH_{2}-S-CH_{2}-COO-);
4,12-4,29 (dd, 2H,
O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-,
J = 1,7 Hz y J = 13,1 Hz); 4,30-4,41 (dd, 2H,
O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J = 1,3
Hz y J = 13,1 Hz); 4,75-4,79 (t, 1H,
O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}O-,
J = 1,7 Hz); 5,59 (s, 1H, \Phi-CH-);
7,35-7,45 (m, 3H, H aromáticos);
7,48-7,57 (m, 2H, H aromáticos).
El tetradeciltioacetato
(1,3-O-benciliden)propilo
(0,576 g 1,278 mmoles) se disuelve en una mezcla de dioxano y de
borato de trietilo (50-50 v/v) antes de añadir ácido
bórico (0,317 g, 5,112 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a
100ºC durante 4 horas. Se añaden todavía 2 equivalentes de ácido
bórico (0,158 g, 2,556 mmoles) a continuación 2 equivalentes,
después de 5,5 horas y 7 horas de reacción. Después de 24 horas de
reacción, se evapora el borato de trietilo. Se recoge el residuo con
acetato de etilo y se lava con agua. Se neutraliza la fase acuosa
con NaHCO_{3}, después se extrae con diclorometano. Se lava la
fase orgánica con agua saturada de sal, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se lleva a sequedad. Se purifica el residuo por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo-ciclohexano 5-5) (rendimiento
62%).
Rf (acetato de etilo-ciclohexano
7-3) : 0,51
IR: vCO éster 1739 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,82-0,95 (t, 3H, -CH_{3}, J = 6,9 Hz);
1,15-1,35 (pesado, 22H, -CH_{2}-);
1,55-1,68 (m, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-); 2,23 (sl, 2H, OH);
2,65 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-S-);
3,26 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH); 3,64-3,73 (m,
4H, -COOH-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH); 3,97
(m, 1H,
-COO-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Ejemplo
3a
Se disuelven en diclorometano glycerol (10 g;
0,109 moles; 1 eq.), ácido palmítico (55,69 g; 0,217 moles; 2 eq.),
diciclohexilcarbodiimida (44,77 g; 0,217 moles; 2 eq.) y
dimetilaminopiridina (26,51 g; 0,217 moles; 2 eq.). La mezcla de
reacción se coloca en agitación a temperatura ambiente durante 48
horas. La diciclohexilurea formada se filtra y se lava varias veces
con diclorometano. El filtrado se lleva a sequedad. El producto
residual se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
diclorometano) (rendimiento: 45%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}): 0,30
Fº: 70-73ºC
IR: vCO éster 1735 y 1716 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-91 (t, 6H, -CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,27
(pesado, 48H, -CH_{2}); 1,60-1,65 (quinteto, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}, J=7,4 Hz), 2,32-2,38
(t, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,6 Hz);
2,51-2,52 (d, 1H, OH (intercambiable));
4,06-4,21 (pesado, 5H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-)
SM: M+23 = 591 (M+Na^{+}); M+39 = 607
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3b
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 3a) a partir del glicerol del ácido
linoleico. El producto se obtiene en forma de aceite incoloro
(rendimiento 26%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}): 0,30
IR: vCO éster 1743 y 1719 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,83-0,93 (t, 6H, -CH_{3}, J = 6,5 Hz);
1,15-1,44 (pesado, 28H, -CH_{2}-);
1,55-1,70 (quinteto, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,4 Hz); 1,90-2,15
(pesado, 8H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-);
2,30-2,41 (t, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-,
J=7,6 Hz); 2,48-2,52 (d, 1H, OH (intercambiable));
2,70-2,83 (t, 4H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-);
4,05-4,25 (pesado, 5H,
-CHaHb-CH-CHaHb-);
5,25-5,46 (m, 8H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-).
SM: M+23 = 639 (M+Na^{+}); M+39 = 655
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\newpage
Ejemplo
3c
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 3a) a partir del glicerol y del
ácido esteárico. El producto se obtiene en forma de polvo blanco
(rendimiento 21%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}): 0,30
IR: vCO éster 1735 y 1716 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,83-0,91 (t, 6H, -CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,27
(pesado, 56H, -CH_{2}-); 1,59-1,66 (quinteto, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,4 Hz); 2,33-2,38
(t, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,5 Hz);
2,45-2,47 (d, 1H, OH (intercambiable), J=4,3 Hz);
4,08-4,23 (pesado, 5H,
-CHaHb-CH-CHaHb).
SM: M+23 = 647 (M+Na^{+}); (M+H no
detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3d
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 3a) a partir del glicerol y del
ácido oleico. El producto se obtiene en forma de aceite incoloro
(rendimiento 15%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}): 0,23
IR: vCO éster 1743 y 1720 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 6H,
-CH_{3}, J = 7,2 Hz); 1,30 (pesado, 40H, -CH_{2}-); 1,64
(quinteto, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,4 Hz); 2,02
(pesado, 8H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-); 2,36
(t, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,2 Hz); 2,45 (d, 1H,
OH (intercambiable), J=4,2 Hz); 4,18 (pesado, 5H,
-CHaHb-CH-CHaHb); 5,35 (m, 4H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-).
SM: M+23 = 643 (M+Na^{+}); (M+H no
detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3e
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 3a) a partir del glicerol y del
ácido tetradecanoico. El producto se obtiene en forma de aceite
incoloro (rendimiento 30%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}) : 0,30
IR: vCO éster 1733 y 1707 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 6H,
-CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,26 (pesado, 40H, -CH_{2}-); 1,62
(quinteto, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,4 Hz); 2,36 (t,
4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,5 Hz); 2,45 (d, 1H, OH
(intercambiable), J=4,3 Hz); 4,15 (pesado, 5H,
-CHaHb-CH-CHaHb).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3f
El palmitato de glicerol (ejemplo 2b) (5,516 g;
0,017 moles) se disuelve en diclorometano (500 ml) antes de añadir
diciclohexilcarbodiimida (5,165 g; 0,025 moles),
dimetilaminopiridina (3,058 g; 0,025 moles) y ácido oleico (4,714 g;
0,017 moles). La mezcla de reacción se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtra el precipitado de
diciclohexilurea, se enjuaga con diclorometano y el filtrado se
evapora al vacío. El residuo obtenido se purifica por cromatografía
en gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}) y permite obtener el
compuesto deseado en forma de sólido blanco (rendimiento: 23%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}) : 0,24
Fº=30ºC
IR: vCO éster 1731 y 1710 cm^{-1}
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,87 (t, 6H,
-CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,26 (pesado, 44H, -CH_{2}-); 1,62
(quinteto, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,4 Hz); 2,01
(pesado, 4H, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-); 2,36 (t, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,3 Hz); 2,465 (d, 1H, OH
(intercambiable), J=4,3 Hz); 4,17 (pesado, 5H,
-CHaHb-CH-CHaHb-); 5,34 (m, 4H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-).
SM: M+23 = 617 (M+Na^{+}); (M+H no
detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Ejemplo
4a
Se disuelve el glicerol (1 g, 10,86 mmoles) en
diclorometano (200 ml) antes de añadir la diclohexilcarbodiimida
(7,84 g, 38,01 mmoles), dimetilaminopiridina (4,64 g, 38,01 mmoles)
y ácido tetradeciltioacético (9,40 g, 32,58 mmoles). La mezcla se
deja en agitación a temperatura ambiente. Después de 48 horas de
reacción, se filtra el precipitado de dicliclohexilurea, se lava
varias veces con diclorometano y el filtrado se evapora. Se purifica
el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano 4-6).
Se obtiene el 1,2,3-tritetradeciltioacetilglicerol
en forma de polvo blanco (rendimiento 65%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,47
Fº: 57ºC
IR: vCO éster 1738 y 1722 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 9H,
-CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,26 (pesado, 66H, -CH_{2}-); 1,62 (m,
6H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S-); 2,63 (t,
6H, CH_{2}-CH_{2}-S-, J=7,3 Hz); 3,23 (s, 6H,
S-CH_{2}-COOH); 4,27 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHal-Hb-,
J=12 Hz y J=6 Hz); 4,39 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=4,3 Hz);
5,34 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-)
SM: M+23 = 925 (M+Na^{+}); M+39 = 941
(M+K^{+}); 903 (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4b
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4a) a partir del ácido
6-(dodeciltio)butanoico (ejemplo 1c) y de glicerol.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,43
IR: vCO éster 1738 y 1727 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,84-0,92 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,3 Hz);
1,22-1,44 (pesado, 54H, -CH_{2}-);
1,50-1,64 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
1,83-1,97 (pesado, 6H,
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,42-2,59 (pesado, 18H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH;
4,11-4,20 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=5,9
Hz); 4,29-4,36 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=4,5 Hz);
5,22-5,32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-)
SM: M+23 = 925 (M+Na^{+}); M+39 = 941
(M+K^{+}); 903 (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4c
Este compuesto se obtiene según el
procedimiento descrito anteriormente (ejemplo 4a) a partir del ácido
4-(dodeciltio)butanoico (ejemplo 1b) y de glicerol.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3): 0,43
IR: vCO éster 1730 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,85-0,92 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,5 Hz);
1,21-1,50 (pesado, 48H, -CH_{2}-);
1,51-1,72 (pesado, 18H,
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,28-2,40 (pesado, 6H,
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH);
2,45-2,57 (pesado, 12H,
-CH_{2}-S-CH_{2}); 4,10-4,20 (dd,
2H, -CHaHb-CH-CHaHb-,
J=12 Hz y J=6 Hz); 4,25-4,38 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=4,3
Hz); 5,22-5,32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-)
\global\parskip1.000000\baselineskip
SM: M+23 = 925 (M+Na^{+}); M+39 = 941
(M+K^{+}); 903 (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4d
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4a) a partir del ácido
tetradecilsulfoxiacético (ejemplo 1e) y del glicerol.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3): 0,33
IR: vCO éster 1730 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,84-0,92 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,7 Hz);
1,22-1,39 (pesado, 66H, -CH_{2}-);
1,40-1,54 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO-);
2,82-2,89 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO-CH_{2}-COO-);
3,68 (s, 6H, -CH_{2}-SO-CH_{2}-COOH);
4,20-4,30 (pesado, 5H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-).
SM: M+1 = 9,51; M+23 = 974 (M+Na^{+}); M+39 =
990 (M+K^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4e
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4a) a partir del ácido
tetradecilsulfonilacético (ejemplo 1g) y del glicerol.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,50
IR: vCO éster 1741 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,84-0,92 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,7 Hz);
1,22-1,38 (pesado, 60H, -CH_{2}-);
1,39-1,48 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-);
1,81-1,94 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-);
3,21-3,30 (t, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-COOH,
J=8 Hz); 3,95 (t, 6H,
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-COOH);
4,23-4,33 (pesado, 5H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4f
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4a) a partir del ácido
tetradecilselenoacético (ejemplo 1d) y del glicerol.
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,74
IR: vCO éster 1737 y 1721 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,85-0,92 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,2 Hz);
1,23-1,46 (pesado, 66H, -CH_{2}-);
1,62-1,76 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-Se);
2,72-2,79 (t, 6H, -CH_{2}-CH_{2}-Se,
J=7,4 Hz); 3,15 (s, 6H, Se-CH_{2}-COOH);
4,13-4,23 (pesado, 5H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4g
El 1,3-dipalmitoilglicerol (5,64
g; 9,9 mmoles; 1 eq.) el ácido tetradeciltioacético (5,74 g; 19,8
mmoles; 2 eq.), la diciclohexilcarbodiimida (4,1 g; 19,8 mmoles; 2
eq.) y la dimetilaminopiridina (2,42 g; 19,8 mmoles; 2 eq.) se
colocan en solución en diclorometano. La mezcla de reacción se deja
en agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La
diciclohexilurea se filtra y se lava varias veces con
diclorometano. El filtrado se lleva a sequedad. El producto residual
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/ciclohexano 4/6) (rendimiento: 80%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,32
Fº: 60-62ºC
IR: vCO éster 1744 y 1730 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-0,91 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,6 Hz);
1,10-1,45 (pesado, 70H, -CH_{2}-);
1,57-1,64 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S
y OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,30-2,35 (t, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,4 Hz);
2,60-2,66 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S-, J = 7,4 Hz);
3,23 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH); 4,14-4,21 (dd,
2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y
J=5,8 Hz); 4,30-4,36 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=4 Hz);
5,26-5,33 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
SM: M+23 = 861 (M+Na^{+}); M+39 = 877
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4h
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4g) a partir del
1,3-dilinoleilglicerol (ejemplo 3b) y del ácido
tetradeciltioacético (ejemplo 1a). El producto se obtiene en forma
de aceite viscoso incoloro (rendimiento: 56%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,32
IR: vCO éster 1745 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,82-0,93 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,6 Hz);
1,15-1,45 (pesado, 50H, -CH_{2}-);
1,52-1,70 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S
y OCOCH_{2}-CH_{2}); 1,93-2,14 (pesado,
8H, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-);
2,28-2,37 (t, 4H, OCOCH_{2}-CH_{2}-,
J=7,5 Hz); 2,59-2,67 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S-, J = 7,4 Hz); 2,70-2,83
(t, 4H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-);
3,22 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH); 4,12-4,23 (dd,
2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12
Hz y J=6,2 Hz); 4,28-4,37 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=4 Hz);
5,24-5,45 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
SM: M+23 = 909 (M+Na^{+}); M+39 = 925
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4i
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4g) a partir del
1,3-diestearilglicerol (compuesto 3c) y del ácido
tetradeciltioacético (compuesto 1a).
rendimiento: 41%
Rf (CH_{2}Cl_{2}): 0,32
IR: vCO éster 1744 y 1731 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-0,91 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,6 Hz);
1,10-1,45 (pesado, 78H, -CH_{2}-);
1,57-1,64 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S y
OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,29-2,35 (t, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}, J=7,4 Hz); 2,60-2,66
(t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-S-, J =
7,4 Hz); 3,23 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH);
4,14-4,21 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12
Hz y J=5,8 Hz); 4,30-4,36 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y J=4 Hz);
5,26-5,32 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4j
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4g) a partir del
1,3-dioleilglicerol (compuesto 3d) y del ácido
tetradeciltioacético (compuesto 1a).
El producto se obtiene en forma de aceite
viscoso incoloro (rendimiento: 32%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3) : 0,50
IR: vCO éster 1746 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 9H,
-CH_{3}, J = 6,4 Hz); 1,31 (pesado, 62H, -CH_{2}-); 1,60
(pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S
y OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,02 (pesado, 8H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-); 2,33 (t, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,3 Hz); 2,63 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S-, J = 7,7 Hz); 3,23 (s, 2H,
S-CH_{2}-COOH); 4,18 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-,
J=12,4 Hz y J=6,4 Hz); 4,33 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12,4 Hz y J=4,5
Hz); 5,33 (pesado, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb- y
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-)
SM: M+23 = 913 (M+Na^{+}); M+39 = 929
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
4k
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito anteriormente (ejemplo 4g) a partir del
1,3-ditetradecanoilglicerol (compuesto 3e) y del
ácido tetradeciltioacético (compuesto 1a). (rendimiento: 28%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3): 0,30
Fº: 60-62ºC
IR: vCO éster 1744 y 1730 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,87 (t, 9H,
-CH_{3}, J = 7,2 Hz); 1,27 (pesado, 62H, -CH_{2}-); 1,60
(pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S
y OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,33 (t, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}-, J=7,7 Hz); 2,63 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S-, J = 7,2 Hz); 3,23 (s,
2H, S-CH_{2}-COOH); 4,18 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12
Hz y J=5,8 Hz); 4,33 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=11,5 Hz
y J=5,8 Hz); 5,30 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
SM: M+23 = 805 (M+Na^{+}); (M+H no
detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4l
Se disuelve el 1-palmitato de
glicerol (4,804 g, 0,014 mmoles) en diclorometano (300 ml) antes de
añadir la diclohexilcarbodiimida (7,498 g, 0,036 moles),
dimetilaminopiridina (4,439 g, 0,036 moles) y ácido
tetradeciltioacético (8,386 g, 0,029 mmoles). La mezcla de reacción
se coloca en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. Se
filtra el precipitado de dicliclohexilurea, se lava con
diclorometano. El filtrado se lleva a sequedad. Se purifica el
residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice
(diclorometano-ciclohexano 4-6) y da
el compuesto deseado en forma de polvo blanco (rendimiento
42%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3): 0,31
F: 57-59ºC
IR: vCO éster 1736 y 1722 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 9H,
-CH_{3}, J = 6,6 Hz); 1,27 (pesado, 68H, -CH_{2}-); 1,60
(pesado, 6H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S-
y OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,33 (t, 2H,
-OCO-CH_{2}-CH_{2}, J=7 Hz); 2,63 (t, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-S, J=8,9 Hz); 3,23 (s, 4H,
S-CH_{2}-COOH); 4,23 (M, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-); 4,37 (m, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-); 5,31 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
SM: M+23 = 893 (M+Na^{+}); M+39 = 909
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4m
Se disuelve el
3-oleil-1-palmitoilglicerol
(2 g, 0,003 moles) en diclorometano (150 ml) antes de añadir la
diclohexilcarbodiimida (1,040 g, 0,005 moles), dimetilaminopiridina
(0,616 g, 0,005 moles) y ácido tetradeciltioacético (1,455 g, 0,005
moles). La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se filtra el precipitado de dicliclohexilurea, se
enjuaga con diclorometano y se concentra el filtrado. Se purifica
el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano 4-6) y
permite obtener el compuesto deseado en forma de aceite (rendimiento
49%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3): 0,45
F < 4ºC
IR: vCO éster 1742 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,89 (t, 9H,
-CH_{3}, J = 6,5 Hz); 1,26 (pesado, 66H, -CH_{2}-); 1,60
(pesado, 6H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S- y
OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,03 (pesado, 4H,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-); 2,33 (t, 4H,
-OCOCH_{2}-CH_{2}, J=7,4 Hz); 2,63 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S, J=7,4 Hz); 3,23 (s, 2H,
S-CH_{2}-COOH); 4,18 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-,
J=12,2 Hz y J=6,1 Hz); 4,33 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12,2 Hz y J=4,4
Hz); 5,32 (pesado, 3H,
-CHaHb-CH-CHaHb- y
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-)
SM: M+23 = 887 (M+Na^{+}); M+39 = 903
(M+K^{+}); (M+H no detectada)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4n
El producto se prepara según el procedimiento
descrito (ejemplo 4g) a partir del
1,3-dipalmitoilglicerol (ejemplo 3a) y del ácido
docosiltioacético (ejemplo 1i). Rendimiento: 77%
Rf (CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano
7-3): 0,32
IR: vCO éster 1745 y 1730 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,86-0,91 (t, 9H, -CH_{3}, J = 6,6 Hz);
1,10-1,45 (pesado, 86H, -CH_{2}-);
1,57-1,64 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S y
OCOCH_{2}-CH_{2}); 2,29-2,34 (t, 4H,
OCOCH_{2}-CH_{2}, J=7,5 Hz); 2,60-2,66
(t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-S-, J = 7,4 Hz); 3,23 (s, 2H,
S-CH_{2}-COOH);
4,13-4,22 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12
Hz y J=5,8 Hz); 4,30-4,36 (dd, 2H,
-CHaHb-CH-CHaHb-, J=12 Hz y
J=4 Hz); 5,27-5,34 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Ejemplo
5a
El ácido tetradeciltioacético (2,878 g; 0,010
moles) y el
2-amino-1,3-propanodiol
(1 g; 0,011 moles) se colocan en un matraz y se calientan a 190ºC
durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el
medio se recoge con cloroformo y se lava con agua. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, después se evapora para
proporcionar un residuo sólido ocre. El residuo se coloca en
agitación en éter dietílico durante 12 horas. El producto se aísla
por filtración y proporciona un polvo blanco (rendimiento: 6%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}-metanol
9-1): 0,60
Fº: 95-97ºC
IR: vCO amida 1640 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,84-0,93 (t, 3H, -CH_{3}, J = 6,4 Hz);
1,21-1,45 (pesado, 22H, -CH_{2}-);
1,54-1,72 (m, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S);
2,52-2,59 (t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-S-, J =
7,1 Hz); 2,63 (sl, 2H, OH); 3,27 (s, 2H, S-CH_{2}-COOH);
3,77-3,96 (pesado, 4H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-); 3,97-4,04
(m, 1H, -CH_{2}-CH-CH_{2}-);
7,55 (d, 1H, -CONH-, J=6,7 Hz).
SM: M+362; M+23 = 384 (M+Na^{+}); M+39 = 400
(M+K^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5b
Se disuelve el
2-tetradeciltioacetamidopropan-1,3-diol
(1 g; 2,77 mmoles) (ejemplo 5a) en diclorometano (180 ml) después
diciclohexilcarbodiimida (1,427 g; 6,91 mmoles),
dimetilaminopiridina (0,845 g; 6,91 mmoles) y ácido
tetradeciltioacético (1,995 g; 6,91 mmoles) (ejemplo 1a) se añaden
en este orden. La mezcla de reacción se deja en agitación a
temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado de
diciclohexilurea se filtra y se lava con diclorometano y se
concentra el filtrado. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano-ciclohexano 7-3). El
compuesto deseado se obtiene en forma de polvo blanco (rendimiento:
66%).
Rf (CH_{2}Cl_{2} 10): 0,18
Fº: 82-84ºC
IR: vCO ester 1715 y 1730 cm^{-1}; vCO amida
1648 cm^{-1}
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,84-0,95 (t, 3H, -CH_{3}, J = 6,6 Hz);
1,221-1,45 (pesado, 66H, -CH_{2}-);
1,54-1,69 (pesado, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S);
2,48-2,55 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CONH,
J = 7,5 Hz); 2,59-2,70 (t, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-COO-,
J = 7,2 Hz); 3,24 (s, 6H,
S-CH_{2}-CO-);
4,18-4,35 (pesado, 4H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-);
4,47-4,60 (m, 1H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-); 7,23 (d,
1H, -CONH-, J=8,5 Hz).
SM: M+23 = 924 (M+Na^{+}); (M+1 no
detectada)
Ejemplo
6
Los compuestos según la invención descritos en
los ejemplos 2 a 5 pueden disolverse como se describe para el
ejemplo 4a.
Esta solubilización es útil para llevar a cabo
los experimentos in vitro.
Se prepara una emulsión que comprende el ejemplo
4a y fosfatidilcolina (PC) según el protocolo de Spooner et
al. (Spooner et al. JBC, 1988, vol. 263, págs.
1444-1453). El ejemplo 4a se mezcla con la PC según
una relación 4:1 (p/p) en cloroformo, la mezcla se seca en
nitrógeno, a continuación se evapora toda la noche al vacío, el
polvo que resulta se recoge en KCl 0,16 M que contiene EDTA 0,01 M,
a continuación se dispersan las partículas lipídicas mediante
ultrasonidos durante 30 minutos a 37ºC. Los liposomas formados se
separan a continuación por ultracentrifugación (ultracentrifugadora
XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, Francia) a 25.000 rev./min.
durante 45 minutos para recuperar los liposomas cuyo tamaño es
superior a 100 nm y se aproxima al de las kilomicras. Los liposomas
constituidos únicamente por PC se preparan en paralelo para servir
de testigo negativo.
La composición de los liposomas en ejemplo
ejemplo 4a se estima utilizando el kit de dosificación
enzimocolorimétrica de triglicéridos. La dosificación se efectúa
contra una gamma patrón, preparada gracias al calibrador de lípidos
CFAS Ref. nº 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Alemania). La gamma
patrón se ha construido de 16 a 500 \mug/ml. Se depositan 100
\mul de cada dilución de muestra de gamma patrón en los pocillos
de una placa de filtración (96 pocillos). A continuación se añaden
200 \mul de reactivos triglicéridos Ref. 701912 (Boehringer
Mannheim, GmbH, Alemania) en cada pocillo, y el conjunto de la placa
se incuba durante 30 min. a 37ºC. La lectura de las Densidades
Ópticas (DO) se efectúa a 492 nm en el espectrofotómetro. Las
concentraciones en triglicéridos de cada muestra se calculan después
de la construcción de una curva patrón según una función lineal
y=ax+b, en la que y representa las DO y x las concentraciones en
triglicéridos.
Los liposomas del ejemplo 4a, preparados de este
modo, pueden utilizarse en los experimentos in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Los compuestos según la investigación probados
son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 a
5 anteriores.
Los receptores nucleares miembros de la
subfamilia de PPAR que se activan por dos clases principales de
fármacos, los fibratos y las glitazonas, utilizadas abundantemente
en clínica humana para el tratamiento de las dislipidemias y de la
diabetes, desempeñan una función importante en la homeostasis
lipídica y glucídica. Específicamente, el receptor PPAR\alpha
modula, entre otras, la expresión de los genes que codifican las
apolipoproteínas implicadas en el transporte de los lípidos y la
expresión de los genes ACO por una parte y CPT-I y
CPT-II por otra parte, implicados respectivamente
en la \beta-oxidación peroxisomática y
mitocondrial. Los ejemplos siguientes muestran que los compuestos
según la invención activan a PPAR\alpha y PPAR\gamma in
vitro.
La activación de las PPAR se evalúa in
vitro en hepatocitos de rata en cultivo primario mediante la
medición de la expresión de los genes diana de las PPAR y mediante
la medida de la actividad de la transcripción de híbridos
constituidos por el dominio de unión al ADN del factor de
transcripción Gal4 de levadura y del dominio de unión del ligando de
las diferentes PPAR. Estos últimos resultados se confirman a
continuación en los linajes celulares según los protocolos
siguientes.
Los hepatocitos de rata se aíslan por perfusión
de hígados de rata Wistar OFA macho (Charles River, L'Arbresle,
Francia) cuyo peso corporal está comprendido entre 175 y 225 g con
ayuda de una mezcla de colagenasa y de termolisina (Blendzyma 3,
Roche, Basilea, Suiza). El hígado de las ratas anestesiadas con
pentobarbital se perfunde por la vena porta, al principio con 100
ml de un tampón de lavado (medio de perfusión de hígado, Gibco,
Paisley, UK) y a continuación con 200 ml del medio de digestión
siguiente: HBSS desprovisto de CaCl_{2} y MgSO_{4} (Sigma, St.
Louis, MI, US) enriquecido con Hepes 10 mM, pH 7,6, CaCl_{2} 4 mM
y 7 mg de Blendzyme 3, siguiendo una modificación del protocolo
descrito anteriormente (Raspé et al., J. Lipid Res.
40, 2099-2110, 1999). Cuando la viabilidad de las
células determinada por la prueba de azul de Tripano (Sigma, St.
Louis, MI, US) supera el 80%, los hepatocitos se extienden en
placas de cultivo de 24 pocillos a razón de 7,5\times10^{4}
células/cm^{2} para los experimentos de transfección o en placas
de cultivo de 6 pocillos a razón de 10^{5} células/cm^{2} para
los experimentos de cuantificación de los ARN mensajeros. Se
siembran las células y se incuban durante 4 horas en un medio de
cultivo Williams E enriquecido con 100 U/ml de penicilina (Gibco,
Paisley, UK), L-glutamina 2 mM (Gibco, Paisley,
UK), UltroSER SF al 2% vol/vol (Biosepra, Cergy St.-Christophe,
Francia), albúmina sérica bovina al 0,2% masa/vol (Sigma, St.
Louis, MI, EUA), dexametasona 1 \muM (Sigma, St.-Louis, MI, EUA) y
T3 100 nM (Sigma, St. Louis, MI, EUA). El experimento se prosigue a
continuación en el mismo medio de cultivo desprovisto de Ultroser.
Los compuestos probados se añaden a la concentración indicada
directamente en el medio de cultivo.
Los hepatocitos de ratas que se han aislado y
colocado en cultivo como se describe anteriormente son
transfectados en el medio de cultivo desprovisto de Ultroser durante
una noche con el plásmido indicador pG5TkpGL3 (10 ng/pocillo), los
vectores de expresión pGal4-\Phi,
pGal4-mPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma,
pGal4-hPPAR\delta (10 ng/pocillo) y el vector de
control de eficacia de transfección pRL-Null (1
ng/pocillo) (Promega Madison, WI, EUA) con ayuda de lipofectina
(Gibco, Paisley, UK) o de Effecten (QIAGEN, Courtaboeuf, Francia)
siguiendo el protocolo descrito por el suministrador. Después de la
transfección, se tratan las células y se incuban durante 36 horas
como se describe anteriormente (Raspé et al., J. Lipid
Res. 40, 2099-2110, 1999). Al final del
experimento, las células se lisan y se determinan las actividades
de luciferasa con ayuda del kit de dosificación
Dual-Luciferase^{TM} Reporter Assay System
(Promega, Madison, WI, EUA) según el prospecto del suministrador
como se describe anteriormente (Raspé et al., J. Lipid
Res. 40, 2099-2110, 1999). El contenido en
proteínas de los extractos celulares se evalúa a continuación con
ayuda del kit de dosificación Bio-Rad Protein Assay
(Bio-Rad, Munich, Alemania) según el prospecto del
suministrador.
Los plásmidos pG5TkpGL3,
pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma y pGal4-\Phi
se han descrito anteriormente (Raspé et al., J. Lipid
Res. 40, 2099-2110, 1999). Las construcciones
pGal4-mPPAR\alpha y
pGal4-hPPAR\delta se han obtenido por clonación
en el vector pGal4-\Phi de los fragmentos de ADN
ampliados por PCR correspondientes a los dominios DEF de los
receptores nucleares PPAR\alpha de los ratones y PPAR\delta
humano.
Los ARN mensajeros se han extraído de los
hepatocitos de rata en cultivo primario con ayuda del reactivo
Tri-Reagent (Sigma, St. Louis, MI, EUA) siguiendo
las instrucciones del suministrador, se han dosificado por
espectrofotometría y se han cuantificado por RT-PCR
semicuantitativa o cuantitativa con la ayuda del kit Light Cycler
Fast Start DNA Master Sybr Green 1 kit (Hoffman-La
Roche, Basilea, Suiza) en un aparato Light Cycler System
(Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza). Se han
utilizado como sondas pares específicos de genes ACO y Apo AII,
dianas de PPAR\alpha. Se han utilizado como sondas testigo pares
de fragmentos específicos de genes 36B4,
\beta-actina y GAPDH (véase la tabla I a
continuación).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las células HepG2 y RK13 provienen de ECACC
(Porton Down, UK) y se cultivan en medio DMEM enriquecido con suero
de ternero fetal al 10% vol/vol, 100 U/ml de penicilina (Gibco,
Paisley, UK) y L-glutamina 2 mM (Gibco, Paisley,
UK). El medio de cultivo se cambia cada dos días. Las células se
conservan a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}
y 95% de aire.
Las células HepG2 y RK13 sembradas en placas de
cultivo de 24 pocillos a razón de 10^{5} células/pocillo para las
HepG2 y 5x10^{4} células/pocillo para las células RK13 se
transfectan durante 2 horas con el plásmido indicador pG5TkpGL3 (10
ng/pocillo), los vectores de expresión pGal4-\Phi,
pGal4-mPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma,
pGal4-hPPAR\delta (10 ng/pocillo) y el vector de
control de eficacia de transfección pRL-Null
(Promega Madison, WI, EUA) (20 ng/pocillo) siguiendo el protocolo
descrito anteriormente (Raspé et al., J. Lipid Res.
40, 2099-2110, 1999) y se incuban durante 36 horas
con los compuestos probados. Al final del experimento, se lisan las
células (Gibco, Paisley, UK) y se determinan las actividades de
luciferasa con ayuda del kit de dosificación
Dual-Luciferase^{TM} Reporter Assay System
(Promega, Madison, WI, EUA) según el prospecto del suministrador
como se describe anteriormente (Raspé et al., J. Lipid
Res. 40, 2099-2110, 1999). El contenido en
proteínas de los extractos celulares se evalúa a continuación con
ayuda del kit de dosificación Bio-Rad Protein Assay
(Bio-Rad, Munich, Alemania) según el prospecto del
suministrador.
Los resultados obtenidos se presentan en la
Figura 11, y demuestran que los compuestos probados son capaces de
activar muy fuertemente al receptor nuclear PPAR\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Los compuestos según la investigación probados
son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 a
5 anteriores.
Los fibratos, utilizados abundantemente en
clínica humana para el tratamiento de las lipidemias implicadas en
el desarrollo de la aterosclerosis, una de las causas principales
de mortalidad y de morbilidad en las sociedades occidentales, son
potentes activadores del receptor nuclear PPAR\alpha. Éste regula
la expresión de los genes implicados en el transporte (apoliproteína
tales como Apo AI, ApoAII y ApoC-III,
transportadores membranarios tales como FAT) o el catabolismo de los
lípidos (ACO, CPT-I o CPT-II). Un
tratamiento para los activadores de PPAR\alpha se traduce pues en
el roedor en una diminución de las tasas circulantes de colesterol
y de triglicéridos.
Los protocolos siguientes permiten poner de
manifiesto una disminución de la tasa de triglicéridos y de la tasa
de colesterol circulante, así como el interés de los compuestos
según la invención en el cuadro de la prevención y/o del tratamiento
de las enfermedades cardiovasculares.
Ratas Sprague-Dawley o Wistar de
200 a 230 g (Charles River, L'Arbresle, Francia) se mantienen en un
ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a una temperatura constante de 20
\pm 3ºC. Después de una aclimatación de una semana, se pesan las
ratas y se reúnen en grupos de 8 animales seleccionados de tal
manera que la distribución de las tasas plasmáticas de colesterol y
de triglicéridos sean uniformes. Los compuestos probados se ponen
en suspensión en carboximetilcelulosa y se administran por sonda
intragástrica, a razón de una vez al día durante 15 días en las
dosis indicadas. Los animales tienen acceso libre al agua y al
alimento. Al final del experimento los animales se pesan y
sacrifican bajo anestesia después de un ayuno de 5 horas. Se recoge
la sangre en EDTA. Se prepara el plasma por centrifugación a 3.000
revoluciones/minuto durante 20 minutos. Se toman muestras de hígado
y se conservan congeladas en nitrógeno líquido para análisis
ulterior.
Se miden las concentraciones plasmáticas de
lípidos (colesterol total y colesterol libre, triglicéridos y
fosfolípidos) por dosificación colorimétrica
(Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, Francia) según las
indicaciones del suministrador. Las concentraciones plasmáticas de
las apolipoproteínas AII, AI y CIII se miden según los
procedimientos descritos anteriormente (Raspé et al., J.
Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G. et
al., Lipids, 34, 39-44, 1999).
Para separar las lipoproteínas por su tamaño, se
inyectan 300 \mul de plasma en una columna Sepharose 6HR 10/30
(Pharmacia, Uppsala, Suecia) y se eluyen a caudal constante (0,2
ml/minuto) con PBS (pH 7,2). Se registra la densidad óptica del
efluente a 280 nm. Se recoge el efluente por fracción de 0,3 ml. Se
miden las concentraciones de lípidos en diferentes fracciones por
dosificación colorimétrica (Bio-Mérieux, Marcy
l'Etoile, Francia) según las indicaciones del suministrador.
Los resultados obtenidos se presentan en las
figuras 2, 3, 4, 9A y 9B.
El ARN completo se ha aislado de los fragmentos
de hígado por extracción con ayuda de la mezcla de tiocianato de
guanidina/fenol ácido/cloroformo según el protocolo descrito
anteriormente (Raspé et al., J. Lipid Res. 40,
2099-2110, 1999). Los ARN mensajeros se han
cuantificado por RT-PCR semicuantitativa o
cuantitativa con ayuda del kit Light Cycler Fast Start DNA Master
Sybr Green I Kit (Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza)
en un aparato Light Cycler System (Hoffman-La Roche,
Basilea, Suiza). Pares de fragmentos específicos de los genes ACO,
Apo CIII, Apo AI, CPT-I y CPT-II se
han utilizado como sondas. Pares de fragmentos específicos de los
genes 36B4, \beta-actina y GAPDH se han utilizado
como sondas testigos (véase la tabla I).
Los resultados obtenidos se presentan en las
figuras 5 y 9C.
Ejemplo
9
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
La oxidación de los LDL está en la base del
proceso inflamatorio que conduce a la aterosclerosis y a las
enfermedades cardiovasculares. Los compuestos que retardan o inhiben
esta oxidación presentan pues efectos protectores beneficiosos.
La oxidación de las LDL es una modificación
importante y desempeña una función preponderante en la puesta en
práctica y en el desarrollo de la ateroesclerosis (Jurgens, Hoff
et al., 1987). El protocolo siguiente permite la puesta a
prueba de las propiedades antioxidantes de los compuestos. Salvo
mención diferente, los reactivos proceden de Sigma (St. Quentin,
Francia).
Las LDL se preparan según el procedimiento
descrito por Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al.
2000).
Las soluciones de los compuestos que deben
analizarse se preparan para que tengan concentraciones finales que
oscilan entre 1 y 100 \muM para una concentración total de etanol
de 1% (v/v).
Antes de la oxidación, se retira el EDTA de la
preparación de LDL por diálisis contra PBS. La cinética de oxidación
tiene lugar a continuación a 30ºC añadiendo 20 \mul de una
solución de CuSO_{4} 16,6 \muM o de AAPH 2 mM a 160 \mul de
LDL (125 \mug de proteínas/ml) y 20 \mul de una solución de
compuesto a analizar. La formación de dienos, especie a observar,
se mide por densidad óptica a 234 nm en muestras tratadas con los
compuestos pero con o sin cobre (o AAPH). La medición de la
densidad óptica a 234 nm se realiza cada 10 minutos durante 8 horas
con ayuda de un espectrofotómetro termostatizado (Kontron Uvikon
930). Los análisis se realizan por triplicado. La actividad de los
compuestos se expresa en porcentaje de desviación de
"lag-fase" (fase de latencia antes del arranque
de la oxidación) en comparación con la de control. Los autores
consideran que los compuestos tienen una actividad antioxidante del
100% cuando duplican la desviación de la fase lag de la muestra
testigo. Los inventores ponen de manifiesto que los compuestos
según la invención, descritos en los ejemplos 2 a 5, retardan la
oxidación de las LDL (inducida por el cobre), lo que indica que los
compuestos según la invención poseen un carácter antioxidante
intrínseco.
La medición de la oxidación de los LDL se
realiza por el procedimiento de las TBARS. Según el mismo principio
que el descrito anteriormente, las LDL se oxidan con CuSO_{4} y se
determina la peroxidación lipídica de la manera siguiente:
Las TBARS se miden con ayuda de un procedimiento
espectrofotométrico, la hidroperoxidación lipídica se mide
utilizando la oxidación peróxido-lípido dependiente
del yoduro en yodo. Los resultados se expresan en nmoles de
malondialdehído (MDA) o en nmoles de hidroperóxido/mg de
proteínas.
Los resultados obtenidos anteriormente,
midiendo la inhibición de la formación de dienos conjugados, se
confirman por los experimentos de medición de peroxidación lipídica
de los LDL. Los compuestos según la invención protegen igualmente
de manera eficaz los LDL contra la peroxidación lipídica inducida
por el cobre (agente oxidante).
El ejemplo 9 indica que los compuestos según la
invención inhiben la modificación oxidativa de los LDL.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 a 5
anteriores.
Los ácidos grasos constituyen una reserva
esencial de energía. La \beta-oxidación
mitocondrial y peroxisomática de los ácidos grasos son las
principales rutas del catabolismo de los ácidos grasos responsables
de la movilización de esta energía. Estos dos procesos representan
un papel primordial en el control de las tasas séricas de los
ácidos grasos libres así como en la regulación de la síntesis de los
triglicéridos. La enzima que determina la velocidad de la
\beta-oxidación peroxisomática es la ACO. La
\beta-oxidación mitocondrial está limitada por el
transporte de los ácidos grasos en el seno de la mitocondria. Esto
depende de la actividad de las enzimas CPT-I y
CPT-II. La regulación de la expresión de las enzimas
ACO, CPT-I y CPT-II desempeña un
papel primordial en el control de la
\beta-oxidación peroxisomática y mitocondrial,
respectivamente.
Los compuestos según la invención inducen la
expresión de la ACO, de CPT-I y de
CPT-II. Esta actividad se pone de manifiesto de la
manera siguiente:
El ARN aislado de los hepatocitos en cultivo
primario descritos en el ejemplo 7 o de fragmento de hígado
extraído de las ratas tratadas con los compuestos probados como se
describe en el ejemplo 8 son cuantificados por
RT-PCR semicuantitativo o cuantitativo como se
describe en los ejemplos 7 y 8 con ayuda de pares de fragmentos
específicos de los genes ACO, CPT-I y
CPT-II.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 a 5
anteriores
Las capacidades de oxidación de los ácidos
grasos determinan las tasas séricas de los ácidos grasos libres así
como la posibilidad de síntesis de triglicéridos. Una acumulación
de ácidos grasos libres en la sangre o de triglicéridos fuera del
tejido adiposo favorecen la resistencia a la insulina. Por otra
parte, una elevación de las tasas plasmáticas de triglicéridos se
considera actualmente como un factor de riesgo de enfermedades
cardiovasculares. Un aumento de las capacidades de oxidación de los
ácidos grasos presenta pues interés terapéutico.
Los compuestos según la invención activan la
oxidación de los ácidos grasos por las mitocondrias y los
peroxisomas. Esta capacidad se pone de manifiesto de la manera
siguiente:
Se determinan las actividades de
CPT-I y CPT-II mitocondriales según
el protocolo descrito por Madsen et al., 1999, Biochem.
Pharmacol. 57, 1011-1019.
Se determina la actividad de ACO según el
protocolo descrito por Asiedu et al., 1995, Eur. J.
Biochem., 227, 715-722.
Se determina la
\beta-oxidación mitocondrial y peroxisomática de
los ácidos grasos según el protocolo descrito por Hovik et
al., 1990, Biochem. J. 270, 167-173.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 a 5
anteriores.
La correlación negativa entre las tasas de
HDL-colesterol y las enfermedades cardiovasculares
es bien conocida actualmente. La capacidad de un compuesto para
aumentar el transporte inverso del colesterol (RCT) se considera
como un mecanismo mediante el cual los HDL protegen de la
aterosclerosis.
El RCT es un proceso que permite al colesterol,
en exceso en los tejidos extrahepáticos, ser recuperado y exportado
hacia el hígado o es convertido en ácidos biliares antes de ser
excretado en la bilis.
La presencia de células espumosas procedentes de
macrófagos es una de las características de las primeras etapas de
la formación de la lesión de aterosclerosis.
La salida del colesterol de los macrófagos es
por consiguiente una fase crítica para la prevención de la
formación de las células espumosas y, por consiguiente, presenta un
efecto protector frente a la aterosclerosis. La etapa crucial del
RCT es la transferencia del colesterol en exceso a los fosfolípidos
de las membranas celulares en los HDL nacientes. A este respecto, el
transportador ABCA1 (ATP binding cassette A1) desempeña una función
clave en el proceso y su expresión se correlaciona con la reducción
del desarrollo de la placa de aterosclerosis estimulando la salida
del colesterol en los macrófagos.
Por otra parte, se ha demostrado recientemente
que ABCA1 es un gen diana del receptor nuclear LXR\alpha, el
propio gen diana de los receptores PPAR\alpha y de
PPAR\gamma.
Los compuestos según la invención inducen la
expresión de LXR\alpha y de ABCA1 y estimulan la salida del
colesterol en 2 modelos in vitro de macrófagos THP1 y
primarios.
Se extienden monocitos THP-1
(ATCC, Rockville, Maryland) en placas de cultivo de 6 pocillos en
presencia de PMA (miristato acetato de Phorbol) y de suero de
ternero fetal y se incuban a 37ºC durante 48 h, lo que permite su
diferenciación en macrófagos.
En cuanto a los macrófagos primarios, se aíslan
células mononucleares a partir de sangre humana como se describió
anteriormente (Chinetti et al., Nat. Medecine
7(1), 53-58, 2001) y se extienden sobre
placas de 6 pocillos y se cultivan durante 10 días en presencia de
suero humano para obtener la adherencia y la diferenciación de los
monocitos primarios en macrófagos.
El tratamiento con ayuda de diferentes
compuestos se realiza durante 48 h en un medio sin suero humano o
de vaca fetal pero enriquecido con suero Nutridota HU (Boehringer)
al 1%.
Los ARN completos se han extraído de macrófagos
tratados con ayuda del kit RNeasy mini (QIAGEN, Hilden, Alemania)
siguiendo las instrucciones del suministrador, se extrae por
espectrometría y se cuantifica por RT-PCR
cuantitativa con ayuda del kit Light Cycler Fast DNA Master Green 1
(Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza) en un aparato
Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basilea,
Suiza). Se han utilizado como sondas parejas de fragmentos
específicos de genes ABCA1 y LXR\alpha.
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 12.
Los macrófagos se diferencian a partir de
monocitos THP-1 o primarios como en la experiencia
anterior (1/medición de la expresión de ABCA1 y de LXR\alpha)
Se pretratan macrófagos durante 24 h con los
compuestos, pero también cada 24 h durante toda la
duración del experimento. Se cargan en colesterol en una incubación
de 48 h en presencia de LDL acetilados (50 \mug/ml que contienen
colesterol marcado con tritio) en un medio RPMI 1640 enriquecido
con 1% de Nutridoma HU (Boehringer).
Después de esta etapa, se lavan las células 2
veces con PBS y se incuban durante 24 h en medio RPMI sin Nutridoma
con o sin apolipoproteína A-I. Al final de esta
etapa, el medio se recupera y los lípidos intracelulares se extraen
en una mezcla de hexano/isopropanol, y se secan en nitrógeno.
La salida se cuantifica con ayuda de un lector
de centelleo Tri-Carb® 2100 TR (Packard, Meriden,
CT, EUA) dividiendo el número de golpes contados en el medio por el
número de golpes totales contados en el medio y en las células.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Los compuestos según la investigación probados
son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 a
5 anteriores.
La resistencia a la insulina constituye la base
del síndrome metabólico caracterizado por una intolerancia a la
glucosa, una hiperinsulinemia, una dislipidemia y la hipertensión.
La combinación de varios factores de riesgo cardiovascular que se
traduce en un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares
consecutivas a la aterosclerosis es responsable de la mayoría de la
mortalidad y de la mortalidad ligada a la diabetes de tipo II. Los
tratamientos sanitarios del síndrome metabólico tienen pues por
principal objetivo la resistencia a la insulina.
Los compuestos según la invención reducen las
manifestaciones del síndrome metabólico (Síndrome X) tales como la
elevación de los ácidos libres, la hiperinsulinemia, la
hiperglucemia y la respuesta insulinémica a la glucosa (prueba de
tolerancia a la glucosa) y la diabetes en dos modelos animales que
representan una resistencia a la insulina en el origen del síndrome
metabólico, los ratones C57BL/6 mantenidos bajo régimen rico en
grasa y la rata Zucker obesa (fa/fa). Estas propiedades se ponen de
manifiesto de la manera siguiente:
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ratones C57BL/6 (Charles River, L'Arbresle,
Francia) machos de 6 semanas de vida al principio del experimento se
han agrupado al azar en grupos de 6 animales seleccionados de tal
manera que la distribución de su peso corporal sea uniforme. Los
ratones han recibido un régimen pobre en grasa (UAR AO4), un régimen
enriquecido en grasa (aceite de coco 29% peso/peso) o el mismo
régimen enriquecido completo con los compuestos estudiados. En las
ratas Zucker macho obesas (fa/fa) o no obesas (fa/+) de 5 semanas o
de 21 semanas de vida (Charles River, L'Arbresle, Francia)
agrupadas en grupos de 8 animales seleccionados de tal manera que la
distribución de las tasas plasmáticas de colesterol y de
triglicéridos sean uniformes se mantienen en régimen habitual. Los
animales se mantienen bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a
una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los animales tienen
acceso libre al agua y al alimento. La toma de alimento y la
ganancia de peso se registran. Los compuestos probados se ponen en
suspensión en carboximetilcelulosa y se administran por sonda
intragástrica, a razón de una vez al día durante 15 días a las
dosis indicadas. Al final del experimento, determinados animales
experimentan una prueba de tolerancia a la glucosa como se describió
anteriormente. Al final del experimento los demás animales se pesan
y sacrifican bajo anestesia después de un ayuno de 5 horas. Se
recoge la sangre en EDTA. Se prepara el plasma por centrifugación a
3.000 revoluciones/minuto durante 20 minutos. Se toman muestras de
hígado y se conservan congeladas en nitrógeno líquido para análisis
ulteriores.
Las tasas de ácidos grasos libres son variables
en las ratas diabéticas. La concentración en ácidos grasos libres
en el suero o el plasma, se mide por reacción enzimática
colorimétrica "NEFA/FFA" WAKO (Labo immuno systems, Neuss,
Alemania) en suero o plasma.
Las concentraciones plasmáticas de lípidos
(colesterol total y triglicéridos) se miden por dosificación
colorimétrica (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile,
Francia) según las instrucciones del suministrador.
Los resultados obtenidos se presentan en las
figuras 6 y 10.
La medida de la glucemia se efectúa mediante una
reacción enzimática colorimétrica (Sigma Aldrich, St. Louis, MO).
Los resultados obtenidos se presentan en la figura 7.
A fin de poner de manifiesto una
hiperinsulinemia característica de las enfermedades metabólicas,
las tasas de insulina se dosifican utilizando el kit de dosificación
radioactivo (Mercodia, Uppsala, Suecia). La insulinemia se
determina en sueros o plasmas recogidos sobre EDTA.
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 7.
Los animales se han anestesiado tras un ayuno de
8 h por inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (50
mg/kg). Para iniciar la prueba de tolerancia a la glucosa, se
realiza una inyección de glucosa (1 g/kg) en la cavidad
intraperitoneal antes de recoger muestras de sangre a nivel de la
vena caudal en tubos heparinados 0, 15, 30, 45 y 60 minutos después
de la carga en glucosa. Las muestras se conservan en hielo, el
plasma se aísla y se conserva a -20ºC antes del análisis.
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Los compuestos según la invención probados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
La obesidad está asociada a un aumento de la
resistencia a la insulina, a la diabetes de tipo II y a un aumento
del riesgo cardiovascular y de cáncer.
Desempeña pues una función central en varias
patologías típicas de las sociedades occidentales y este hecho
representa un desafío farmacológico importante.
Los compuestos según la invención reducen la
ganancia de peso en dos modelos animales que representan una
obesidad, los ratones C57BU6 mantenidos en régimen rico en grasa y
la rata Zucker obesa (fa/fa). Estas propiedades se ponen de
manifiesto de la manera siguiente:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ratones C57BU6 (Iffa Credo, L'Arbresle, Francia)
machos de 6 semanas de vida al principio del experimento se han
agrupado al azar en grupos de 6 animales seleccionados de tal
manera que la distribución de su peso corporal sea uniforme. Los
ratones han recibido un régimen pobre en grasa (UAR AO4), un
régimen enriquecido en grasa (aceite de coco 29% peso/peso) o el
mismo régimen enriquecido completo con los compuestos estudiados.
En las ratas Zucker macho obesas (fa/fa) o no obesas (fa/+) de 5
semanas (Iffa Credo, L'Arbresle, Francia) agrupadas en grupos de 8
animales seleccionados de tal manera que la distribución de las
tasas plasmáticas de colesterol y de triglicéridos sean uniformes se
mantienen en régimen habitual completado con los compuestos
estudiados durante 15 días. Los animales se mantienen bajo un ciclo
de luz/oscuridad de 12 horas a una temperatura constante de 20
\pm 3ºC. Los animales tienen acceso libre al agua y al alimento.
La toma de alimento y la ganancia de peso se registran. Al final del
experimento los animales se pesan y sacrifican bajo anestesia. Se
prepara el plasma por centrifugación a 3.000 revoluciones/minuto
durante 20 minutos.
Se toman muestras de hígado y se conservan
congeladas en nitrógeno líquido para análisis ulteriores.
La leptina, marcador de desarrollo de obesidad,
se mide con ayuda del kit de dosificación "Rat Leptin assay" de
Linco Research (St. Charles, MI, EUA).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
Los compuestos según la invención disminuyen el
crecimiento de las células tumorales.
Esta actividad puede ser constatada utilizando
el protocolo descrito por Hvattum et al., Biochem. J.
294, 917-921, 1993.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
La proliferación de las células musculares lisas
es uno de los principales componentes de la aterogénesis, de la
restenosis y de la hipertensión asociadas a enfermedades
cardiovasculares. La identificación de inhibidores de esta
proliferación representa pues un desafío farmacológico
interesante.
Los compuestos según la invención disminuyen el
crecimiento de las células musculares lisas vasculares in
vitro y reducen la restenosis in vivo en el modelo de
angioplastia coronaria con globo en la rata. Estas propiedades se
ponen de manifiesto de la manera siguiente
Las células musculares lisas de la arteria
coronaria o de la aorta proceden de Promocell (Heidelberg, Alemania)
y se cultivan según las indicaciones del suministrador en un medio
de cultivo seleccionado para las células musculares lisas en
presencia de 10% de suero de ternero fetal. Las células cultivadas
al 50% de confluencia se vuelven estables por omisión de suero
durante 24 horas. Las células se tratan a continuación durante 3 a 6
días en presencia de mitógenos (10% de suero, 20 ng/ml de bFGF o 2
U/ml de \alpha-trombina) y compuestos según la
invención. Al final del experimento, las células se tripsinizan y
se hace el recuento con el hemocitómetro.
Ratas Sprague-Dawley adultas de
200 a 300 g (Iffa Credo, L'Arbresle, Francia) se mantienen bajo un
ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a una temperatura constante de
20 \pm 3ºC. Después de una aclimatación de una semana, las ratas
se pesan y se reúnen en grupos de 6 animales seleccionados de tal
manera que la distribución de su peso corporal sea uniforme. La
arteria coronaria interna izquierda se hiere con ayuda de un globo
como se describió anteriormente (Ruef et al.,
Arteriosci., Thromb. And Vasc. Biol. 20,
1745-1758, 2000). Los compuestos según la invención
se ponen en suspensión en carboximetilcelulosa y se administran por
sonda intragástrica, a razón de una vez al día durante 4, 10 y 21
días a diferentes dosis. El tratamiento comienza un día antes de la
intervención con el globo. Los animales tienen acceso libre al agua
y al alimento. Los animales se sacrifican a continuación y las
arterias coronarias se fijan y analizan como se describió
anteriormente (Ruef et al., Arteriosci., Thromb. And
Vasc. Biol. 20, 1745-1758,
2000).
2000).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
La hipertensión arterial es un factor de riesgo
importante de enfermedades cardiovasculares y representa un desafío
farmacológico importante.
Los compuestos según la invención disminuyen la
presión sanguínea in vivo cuando se administran a ratas
espontáneamente hipertensas (rata SHR) utilizadas como modelo de
hipertensión. Estas propiedades se ponen de manifiesto de la manera
siguiente:
Ratas adultas SHR de 200 a 300 g (Harlan France,
Gannat, Francia) se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Tras una
aclimatación de una semana, las ratas se pesan y se agrupan en
grupos de 6 animales seleccionados de tal manera que la distribución
de su peso corporal sea uniforme. Los compuestos según la invención
se ponen en suspensión en carboximetilcelulosa y se administran por
sonda intragástrica, a razón de una vez al día durante 7 días a
diferentes dosis. Los animales tienen acceso libre al agua y
al
alimento.
alimento.
La presión sanguínea se mide según el protocolo
descrito anteriormente (Siragy y Carey, J. Clin. Invest. 100,
264-269, 1997)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
Los cultivos de queratinocitos normales (KHN) se
realizan a partir de muestreos de piel. El muestreo se enjuaga en un
primer momento 4 veces en PBS (Phosphate Buffered Saline -
Invitrogen, Francia). Se descontamina a continuación a remojo en
dos baños sucesivos de etanol al 70% durante 30 segundos. Se
recortan entonces tiritas de 3 mm de longitud teniendo cuidado de
eliminar un máximo de tejido adiposo y de dermis. Las tiritas se
colocan entonces durante 4 h a 37ºC en una solución de tripsina al
0,25% (Invitrogen, Francia).
Tras la separación de la epidermis de la dermis,
la preparación epidérmica se filtra y centrifuga durante 5 minutos
a 1.000 revoluciones/min. El fondo se recoge en medio
KNH-D (DMEM + 10% de suero de ternero fetal (SVF) +
0,4 \mug/ml de hidrocortisona + 10 ng/ml de EGF + toxina de cólera
10^{-9}M, (Sigma, St. Quentin, Francia)). Se cuentan las células
a continuación sembradas a razón de 10\times10^{6} células/75
cm^{2}.
Tras 24 h de cultivo, se cambia el medio, se
enjuagan las células con PBS y se utiliza a continuación cultivo del
medio de proliferación K-SFM (Invitrogen, Francia).
Las células se siembran a continuación a la densidad deseada. El
medio de células se cambia cada 48 h y se cultivan a 37ºC con
CO_{2} al 5%. El tratamiento de las células con o sin los
compuestos según la invención se efectúa antes de la confluencia
(70-80%), los compuestos se añaden a concentraciones
variables de 1 a 100 \muM directamente en el medio de
cultivo.
Los cultivos de fibroblastos humanos normales se
realizan a partir de muestreos de piel. El muestreo se enjuaga en un
primer momento 4 veces en PBS (Phosphate Buffered Saline -
Invitrogen, Francia). Se descontamina a continuación empapándole en
dos baños sucesivos de etanol al 70% durante 30 segundos. Se
depositan fragmentos de dermis de una superficie de alrededor de 5
mm^{2} en el fondo de una placa de Petri. Una vez los fragmentos
se han adherido al soporte (alrededor de 5 min.), se recubren de 4
ml de DMEM al 20% de SVF. Se renueva el medio cada dos días. Las
células salen del explante al cabo de una semana y colonizan
entonces la placa de Petri. Cuando las células han colonizado el
soporte se tripsinizan, se vuelven a sembrar y se cultivan en medio
de cultivo DMEM al 10% SVF a 37ºC y 5% de CO_{2} (Invitrogen,
Francia). El tratamiento de las células se efectúa en la confluencia
de éstas, los compuestos según la invención se añaden a
concentraciones variables de 1 a 100 \muM directamente en el
medio de
cultivo.
cultivo.
Los ARNm se han extraído de queratinocitos y de
fibroblastos humanos normales en cultivo tratados o no con los
compuestos según la invención. La extracción se realiza con ayuda de
reactivos del kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit
(Stratagene, Francia) según las indicaciones del suministrador. Los
ARNm se dosifican a continuación por espectrometría y se cuantifican
por RT-PCR cuantitativa con ayuda del kit Light
Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I (Roche) en un aparato
Light Cycler System (Roche, Francia). Se han utilizado como sondas
pares de fragmentos específicos de genes de la Super Oxido
Dismutasa (SOD) y de la Glutatión Peroxidasa (GPx), enzimas
antioxidantes. Se han utilizado como sondas testigo pares de
fragmentos específicos de los genes 36B4,
\beta-actina y GAPDH (véase la tabla I).
La actividad de la Glutathion peroxidasa se
determina a partir de extractos proteicos de células
(queratinocitos, fibroblastos) tratados o no con compuestos según la
invención a concentraciones variables de 1 a 100 \muM. La
medición de la actividad de la GPx se realiza asimismo en
condiciones estresantes para las células, paraquat 0,5 mM o
H_{2}O_{2} 0,6 mM (inductores de especies oxigenadas
reactivas). La medición de la actividad de los extractos proteicos
se hace con ayuda del kit Glutathione Peroxidase
Cellular-Activity Assay Kit (Sigma) según las
indicaciones del suministrador. La medición indirecta se basa en la
oxidación del glutatión en glutatión oxidado catalizado por la
glutatión peroxidasa. La vuelta a la forma no oxidada está
catalizada por la glutatión reductasa y el NADPH
(\beta-nicotinamida Adenina Dinucleótido
Fosfato). La disminución de la absorbancia del NADPH se mide a 340
nm con ayuda de un espectrofluorímetro Shimazu 1501 (Shimadzu
Corporation, Kyoto, Japón) y refleja la actividad de la GPx, puesto
que la GPx es el factor limitativo de esta reacción.
Los reactivos proceden de Sigma (St. Quentin,
Francia) salvo cuando se mencione de otra manera.
La peroxidación lipídica se mide por
dosificación de malondialdehído (MDA) por el ácido tiobarbitúrico
(TBA). Después de los tratamientos, se recoge el sobrenadante de
las células (900 \mul) y se añaden 90 \mul de hidroxitolueno
butilado (Morliere P. et al. (1991).
UVA-induced lipid peroxidation in cultured human
fibroblasts. Biochim. Biophys. Acta 1084,
261-8). Se añade asimismo al sobrenadante un ml de
una solución de TBA al 0,375% en HCl 0,25 M que contiene 15% de
ácido tricloroacético. Se calienta la mezcla a 80% durante 15 min.,
se vuelve a enfriar en hielo y la fase orgánica se extrae con
butanol. El análisis de la fase orgánica se hace por
espectrofluorometría (\lambdaexc=515 nm y \lambdaem= 550 nm),
utilizando un espectrofluorímetro Shimazu 1501 (Shimadzu
Corporation, Kyoto, Japón). Los TBAR se expresan en equivalentes de
MDA utilizando como patrón el tetraetoxipropano. Los resultados se
normalizan con respecto al contenido en proteínas de las células. La
inducción de la peroxidación lipídica se obtiene en tratamientos de
células con paraquat 0,5 mM (inductor de especies oxigenadas
reactivas) o con peróxido de hidrógeno 0,6 mM durante 4 h. La
protección antirradical de los compuestos según la invención a
concentraciones variables de 1 a 100 \muM se evalúa mediante un
pretratamiento de 24 h, con inducción de la peroxidación
lipídica.
lipídica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Las epidermis reconstruidas son proporcionadas
por la sociedad SkinEthic (Niza, Francia). Las epidermis se
utilizan el día 17 (0,63 cm^{2}) cuando la capa córnea está
presente y que la ultraestructura del epitelio se acerca a la de la
epidermis humana in vivo. Las epidermis reconstruidas se
mantienen en cultivo según las indicaciones del suministrador. Las
dosis de compuesto según la invención empleadas para el tratamiento
de las epidermis reconstruidas varían entre 2 y 10 mg/cm^{2}
durante 24 y 72 h.
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
Las epidermis reconstruidas se preincuban con
los compuestos según la invención a concentraciones que varían de 2
a 10 mg/cm^{2} durante 24 h., después se tratan durante 6 h con
SDS al 0,4% o 1 \mug de TPA
(12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato).
El potencial antiinflamatorio de los compuestos se evalúa con ayuda
de la técnica ELISA. Los medios de cultivo (subyacentes) de
epidermis controladas o tratadas se recogen y congelan a -20ºC. La
cuantificación de la interleucina 1-\alpha
(IL1-\alpha) se realiza con ayuda del kit de
detección ELISA IL1-\alpha Kit (R&D system,
UK) según las indicaciones del suministrador.
Los ARNm se han extraído de epidermis
reconstruidas tratadas con o sin los compuestos según la invención
en las mismas condiciones que anteriormente. La extracción se
realiza con ayuda de reactivos del kit Absolutely RNA
RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, Francia) según las
indicaciones del suministrador, los ARNm se dosifican a continuación
por espectrometría y se cuantifican por RT-PCR
cuantitativa con ayuda del kit Light Cycler Fast start DNA Master
Sybr Green I kit (Roche) en un aparato Light Cycler System (Roche,
Francia). Se han utilizado como sondas pares de fragmentos
específicos de genes IL1 (Interleucina 1) e IL6. Se han utilizado
como sondas testigo pares de fragmentos específicos de los genes
36B4, \beta-actina y GAPDH (véase la tabla I).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Las epidermis reconstruidas son proporcionadas
por la sociedad SkinEthic (Niza, Francia). Las epidermis se
utilizan el día 17 (0,63 cm^{2}) cuando la capa córnea está
presente y que la ultraestructura del epitelio se aproxima a la de
la epidermis humana in vivo. Las epidermis reconstruidas se
mantienen en cultivo según las indicaciones del suministrador. Las
dosis de los compuestos según la invención empleadas para el
tratamiento de las epidermis reconstruidas varían entre 2 y 10
mg/cm^{2} durante 24 y 72 h.
Los compuestos según la invención analizados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos 2 y 5
anteriores.
Los ARNm se han extraído de queratinocitos
(procedentes de epidermis reconstruidas tratadas con o sin los
compuestos según la invención). La extracción se realiza con ayuda
de reactivos del kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep
Kit (Stratagene) según las indicaciones del suministrador, los ARNm
se dosifican a continuación por espectrometría y se cuantifican por
RT-PCR cuantitativa con ayuda del kit Light Cycler
Fast start DNA Master Sybr Green Kit (Roche) en un aparato Light
Cycler System (Roche, Francia). Se han utilizado como sondas pares
de fragmentos específicos de genes de la Super Óxido Dismutasa
(SOD) y de la Glutatión Peroxidasa (GPx), enzimas antioxidantes. Se
han utilizado como sondas testigo pares de fragmentos específicos
de los genes 36B4, \beta-actina y GAPDH (véase la
tabla I).
La actividad de la Glutathion peroxidasa se
determina a partir de extractos proteicos de células tratados o no
con compuestos según la invención (2 a 10 mg/cm^{2}). La medición
de la actividad de la GPx se realiza asimismo en condiciones
estresantes para las células, paraquat 0,5 mM (inductor de especies
oxigenadas reactivas). La medición de la actividad de los extractos
proteicos se hace con ayuda del kit Glutathione Peroxidase Cellular
Activity Assay Kit (Sigma) según las indicaciones del
suministrador. La medición indirecta se basa en la oxidación del
glutatión en glutatión oxidado catalizado por la glutatión
peroxidasa. La vuelta a la forma no oxidada está catalizada por la
glutatión reductasa y el NADPH
(\beta-nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato).
La disminución de la absorbancia del NADPH se mide a 340 nm con
ayuda de un espectrofluorímetro Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation,
Kyoto, Japón) y refleja la actividad de la GPx, puesto que la GPx
es el factor limitativo de esta
reacción.
reacción.
\newpage
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Claims (36)
1. Compuesto de fórmula general (I):
en la
que:
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene de 13 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionado de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO y un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el o los grupos R, idénticos o
diferentes, representan preferentemente un grupo alquilo lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no, cuya cadena
principal tiene 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 7 a 17
átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el o los grupos R', idénticos o
diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado,
saturado o insaturado, sustituido o no, cuya cadena principal tiene
13 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 14 a 17 átomos de
carbono.
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el o los grupos R, idénticos o
diferentes, se seleccionan de entre C_{7}H_{15},
C_{10}H_{21}, C_{11}H_{23}, C_{13}H_{27},
C_{14}H_{29}, C_{16}H_{33}, C_{17}H_{35},
C_{15}H_{31}, C_{20;5}(5, 8, 11, 14, 17),
C_{22:6}(4, 7, 10, 13, 16, 19), C_{14}H_{27},
C_{14}H_{25}, C_{15}H_{29}, C_{17}H_{29},
C_{17}H_{31}, C_{17}H_{33}, C_{19}H_{29},
C_{19}H_{31}, C_{21}H_{31}, C_{21}H_{35},
C_{21}H_{37}, C_{21}H_{39}, C_{23}H_{45},
(CH_{2})_{n'}-CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
(CH=C(CH_{3})(CH_{2})_{2})_{n''}-CH=C(CH_{3})_{2}
y
(CH_{2})_{2x+1}-C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{n'''}-CH_{3}
siendo x un número entero igual a o comprendido entre 1 y 11,
siendo n' un número entero igual a o comprendido entre 1 y 22,
siendo n'' un número entero igual a o comprendido entre 1 y 5,
siendo n''' un número entero igual a o comprendido entre 0 y 22, y
siendo (2x+n''') inferior o igual a 22.
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 3,
caracterizado porque el o los grupos R', idénticos o
diferentes, se seleccionan de entre C_{13}H_{27},
C_{14}H_{29}, C_{16}H_{33}, C_{17}H_{35},
C_{15}H_{31}, C_{20;5}(5, 8, 11, 14, 17),
C_{22:6}(4, 7, 10, 13, 16, 19), C_{14}H_{27},
C_{14}H_{25}, C_{15}H_{29}, C_{17}H_{29},
C_{17}H_{31}, C_{17}H_{33}, C_{19}H_{29},
C_{19}H_{31}, C_{21}H_{31}, C_{21}H_{35},
C_{21}H_{37}, C_{21}H_{39}, C_{23}H_{45},
(CH_{2})_{n'}-CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
(CH=C(CH_{3})(CH_{2})_{2})_{n''}-CH=C(CH_{3})_{2}
y
(CH_{2})_{2x+1}-C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{n'''}-CH_{3}
siendo X un número entero igual a o comprendido entre 1 y 11,
siendo n' un número entero igual a o comprendido entre 1 y 22,
siendo n'' un número entero igual a o comprendido entre 1 y 5,
siendo n''' un número entero igual a o comprendido entre 0 y 22, y
siendo (2x+n''') inferior o igual a 20.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el o los grupos R, idénticos o
diferentes, representan un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6
átomos de carbono.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores,caracterizado porque el o los
grupos R', idénticos o diferentes, son grupos alquilo saturados y
lineales, que tienen de 13 a 17 átomos de carbono, preferentemente
de 14 a 16, más preferentemente 14.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los grupos
alquilo están sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno (yodo, cloro,
flúor o bromo) y un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN,
CH_{2}-O, CH_{2}OCH_{3}, CF_{3} y COOZ en el
que Z un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X es un
átomo de azufre o de selenio, preferentemente un átomo de
azufre.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo G
representa un átomo de oxígeno o un grupo N-R4 y,
cuando G es N-R4, R4 representa preferentemente un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
11. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque en el grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
n es diferente de 1 y es en particular igual a 0.
12. Compuesto de fórmula general (I) según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que por lo
menos uno de los grupos R1, R2 y R3 representa un grupo
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R'
en el que X representa un átomo de selenio o preferentemente de
azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y lineal que comprende
de 13 a 17 átomos de carbono, preferentemente de 14 a 16, aún más
preferentemente 14 átomos de carbono.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es un
grupo de fórmula
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
preferentemente en la que X representa un átomo de selenio o
preferentemente de azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y
lineal que comprende 13 a 17 átomos de carbono, más preferentemente
en los que n es igual a 0, en particular un grupo de fórmula
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
14. Compuesto según la reivindicación 13,
caracterizado porque R1 y R3, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo
CO-R.
15. Compuesto según la reivindicación 14,
caracterizado porque R1 y R3, idénticos o diferentes,
representan un grupo CO-R.
16. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 12, caracterizado porque dos de los grupos R1, R2 y R3
son grupos
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
idénticos o diferentes, preferentemente en los que X representa un
átomo de selenio o preferentemente de azufre y/o R' es un grupo
alquilo saturado y lineal que comprende 13 a 17 átomos de carbono,
más preferentemente en los que n es igual a 0, en particular grupos
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
17. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 12, caracterizado porque R1, R2 y R3, idénticos o
diferentes, preferentemente idénticos, son grupos
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
preferentemente en los que X representa un átomo de selenio o
preferentemente de azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y
lineal que comprende 13 a 17 átomos de carbono, más preferentemente
en los que n es igual a 0, en particular grupos
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
18. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 12, caracterizado porque R1 es un grupo de fórmula
CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R',
preferentemente en la que X representa un átomo de selenio o
preferentemente de azufre y/o R' es un grupo alquilo saturado y
lineal que comprende 13 a 17 átomos de carbono, más preferentemente
en los que n es igual a 0, en particular un grupo
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
19. Compuesto según la reivindicación 18,
caracterizado porque uno y/o los dos grupos R2 y R3
representan un átomo de hidrógeno.
20. Compuesto según la reivindicación 18,
caracterizado porque uno y/o los dos grupos R2 y R3
representan un grupo CO-R, idéntico o no.
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 y 18 a 20, caracterizado porque uno
de los sustituyentes R1, R2 o R3 es un grupo COCH_{3}.
22. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque G representa un átomo de oxígeno y en el
que los grupos R1, R2 o R3, idénticos, representan grupos
CO-CH_{2}-S-C_{14}H_{29}.
23. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende, en un vehículo aceptable en
el campo farmacéutico, por lo menos un compuesto de fórmula general
(I) tal como el descrito en la reivindicación 1, en la que
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
24. Composición cosmética caracterizada
porque comprende, en un vehículo aceptable en el campo cosmético,
por lo menos un compuesto de fórmula general (I) tal como el
descrito en la reivindicación 1, en la que
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
25. Composición nutritiva caracterizada
porque comprende, en un vehículo aceptable en el campo de la
nutrición, por lo menos un compuesto de fórmula general (I) tal
como el descrito en la reivindicación 1, en la que
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se ha definido anteriormente.
26. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 25, caracterizado porque el compuesto
es de fórmula (I) en la que R' es un grupo alquilo lineal o
ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena
principal tiene de 9 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o
varios heterogrupos.
27. Composición según una de las
reivindicaciones 23 a 26, caracterizada porque el compuesto
de fórmula (I) es tal como se define en una de las reivindicaciones
1 a 22.
28. Composición según reivindicación 27,
caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es tal como
se define en la reivindicación 22.
29. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según la reivindicación 1, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a la prevención y/o el
tratamiento de dislipidemias, de enfermedades cardiovasculares, del
síndrome X, de la restenosis, de la diabetes, de la obesidad, de la
hipertensión, de cánceres o de enfermedades dermatológicas, siendo
el compuesto de fórmula (I) en la que:
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
30. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según la reivindicación 1, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a la prevención y/o el
tratamiento del envejecimiento cutáneos y de sus efectos, de la
protección de la piel, de la aparición o del desarrollo de arrugas,
siendo el compuesto de fórmula (I) en la que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
31. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según la reivindicación 1, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a disminuir las tasas de
triglicéridos y/o de colesterol circulantes o a inhibir la
modificación oxidativa de las LDL, siendo el compuesto de fórmula
(I) en la que:
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
32. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según la reivindicación 1, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a provocar la expresión de las
enzimas implicadas en la \beta-oxidación
mitocondrial y peroxisomática y/o a aumentar las capacidades de
oxidación de los ácidos grasos hepáticos y/o a provocar el
crecimiento de las mitocondrias de las fibras musculares de tipo I
y II y/o a activar a PPAR\alpha y PPAR\gamma, siendo el
compuesto de fórmula (I) en la que:
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
33. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a disminuir el crecimiento de las
células naturales, siendo el compuesto de fórmula (I) en la
que:
- -
- G representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-R4 en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
- -
- R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo CO-R en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, en el que la cadena principal tiene 1 a 25 átomos de carbono, o (iii) un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' en la que X es un átomo de azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, n es un número entero comprendido entre 0 y 11, preferentemente igual a 0 ó 1 y aún más preferentemente a 0, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena principal tiene de 2 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o varios heterogrupos, preferentemente 0, 1 ó 2, más preferentemente 0 ó 1, seleccionados de entre un átomo de oxígeno, un átomo azufre, un átomo de selenio, un grupo SO o un grupo SO_{2}, siendo uno o al menos los grupos R1, R2 y R3 un grupo de fórmula CO-(CH_{2})_{2n+1}-X-R' tal como se definió anteriormente.
34. Utilización según una de las
reivindicaciones 29 a 33, caracterizada porque el compuesto
es de fórmula (I) en la que R' es un grupo alquilo lineal o
ramificado, saturado o no, opcionalmente sustituido, cuya cadena
principal tiene de 9 a 23 átomos de carbono y opcionalmente uno o
varios heterogrupos.
35. Utilización según una de las
reivindicaciones 29 a 34, caracterizada porque el compuesto
de fórmula (I) es tal como el definido en una de las
reivindicaciones 1 a 22.
36. Utilización según la reivindicación 35,
caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es tal como
el definido en la reivindicación 22.
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